KR20100005663A - 건조 리포솜 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴이 안정하게 배합된 건조 리포솜 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.

상기 과제를 해결하기 위해 본 발명의 건조 리포솜 제제는, 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산 및/또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

건조 리포솜 제제{Dehydrated liposome formulation}

본 발명은 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 안정하게 배합한 건조 리포솜 제제의 기술에 관한 것이다.

자극 저감을 목적으로 한 레티노이드류 또는 카로티노이드류를 포함하는 리포솜이 알려져 있다(특허문헌 1: 일본국 특허공개 소62-215513호 공보). α-토코페롤 등의 친유성 항산화제를 지질층에 첨가하고, 아스코르브산 등의 수용성 항산화제를 수성상에 첨가하는 것이 유리한 것으로 알려지고, 또한 리포솜을 동결 건조하여 지질 분말로 하면, 변성되지 않고 장기간 보존할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 레티노이드류 또는 카로티노이드류의 안정성은 평가되어 있지 않다.

본 발명에서 사용하는 팔미트산 레티놀은 여드름 치료나 주름 개선을 목적으로서, 크림이나 유액 등의 피부 외용제에 이용되어 왔다. 팔미트산 레티놀은 레티놀과 비교하여 안정성이 높지만, 산소나 자외선에 의해 변질되는 결점을 갖는다. 팔미트산 레티놀을 안정화한 제제기술이 요망되고 있다.

물과 불혼화성인 카로티노이드를 물과 혼화시키기 위해, 카로티노이드를 충전한 리포솜이 알려져 있다(특허문헌 2: 일본국 특허공표 제2004-518707호 공보). 카로티노이드로서 아스타크산틴이 예시되어 있고, 리포솜을 동결 건조하는 것도 기재되어 있다. 그러나, 카로티노이드의 안정성은 평가되어 있지 않다.

아스타크산틴류와 항산화제를 함유하는 조성물이 알려져 있다(특허문헌 3: 일본국 특허공개 평9-143063호 공보). 항산화제로서 비타민 A류, 비타민 C가 예시되어 있다. 그러나, 아스타크산틴류와 항산화제의 안정성은 평가되어 있지 않다.

아스타크산틴은 노화방지효과, 항염증효과, 항산화효과가 우수하여, 피부 외용제에 이용되고 있다. 그러나, 아스타크산틴은 열, 빛, 산소 등에 의해 용이하게 분해되어 보존시의 안정성이 나쁘다는 결점을 가져, 아스타크산틴을 안정하게 배합하는 제제화 기술이 요구되고 있다.

아스타크산틴에 아스코르브산을 첨가함으로써 아스타크산틴의 보존 안정성이 향상되는 것(특허문헌 4: 일본국 특허공개 평6-264055호 공보), 아스타크산틴을 탈산소제와 함께 밀봉하여, 아스타크산틴의 보존 안정성을 향상시키는 기술(특허문헌 5: 일본국 특허공개 평8-12896호 공보)이 알려져 있다.

리포솜의 수분산액을 분무 건조하여 조제한 리포솜 제제는 매우 불안정하여, 안정성을 향상시키기 위해, 당류를 함유시켜, 이온 농도를 약 20 mM 이하로 한 리포솜의 수분산액을 분무 건조하여 조제한 리포솜 제제가 알려져 있다(특허문헌 6: 일본국 특허공개 소64-3115호 공보).

[특허문헌 1] 일본국 특허공개 소62-215513호 공보

[특허문헌 2] 일본국 특허공표 제2004-518707호 공보

[특허문헌 3] 일본국 특허공개 평9-143063호 공보

[특허문헌 4] 일본국 특허공개 평6-264055호 공보

[특허문헌 5] 일본국 특허공개 평8-12896호 공보

[특허문헌 6] 일본국 특허공개 소64-3115호 공보

팔미트산 레티놀과 아스타크산틴이 안정하게 배합된 건조 리포솜 제제를 제공하는 것이다.

본 발명의 주된 구성은 다음과 같다.

(1) 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산 및/또는 그의 염을 함유하는 건조 리포솜 제제.

(2) 팔미트산 레티놀의 배합량을 100 중량부로 했을 때, 아스타크산틴의 배합량이 1~10 중량부, 아스코르브산의 배합량이 40~200 중량부인 (1)에 기재된 건조 리포솜 제제.

(3) 추가적으로 수크로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2)에 기재된 건조 리포솜 제제.

(4) 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 함유하는 리포솜이 분산된 아스코르브산 수용액을 동결 건조 또는 분무 건조하여 조제한 것을 특징으로 하는 (1)~(3) 중 어느 하나에 기재된 건조 리포솜 제제.

(5) (1)~(4) 중 어느 하나에 기재된 건조 리포솜 제제를 제1 제(劑)로 하고, 수성 제제를 제2 제로 하여, 사용시에 제1 제와 제2 제를 혼합하여 리포솜 분산액으로 하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.

(6) 팔미트산 레티놀의 배합량을 100 중량부로 했을 때, 아스타크산틴의 배합량이 3 중량부, 아스코르브산의 배합량이 70 중량부인 (1)에 기재된 건조 리포솜 제제.

팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산을 병용한 리포솜 분산액을 건조하여 얻어진 건조 리포솜 제제는 보존 안정성이 향상되어, 재용해한 경우에 팔미트산 레티놀 및 아스타크산틴의 열화(劣化)가 억제되어 재현성이 높다. 팔미트산 레티놀의 배합량을 100 중량부로 했을 때, 아스타크산틴의 배합량이 1~10 중량부, 아스코르브산의 배합량이 40~200 중량부인 것이 적합하다. 수크로오스의 첨가는 리포솜의 동결 건조로부터의 보호에 기여할 수 있다.

본원 발명의 건조 리포솜 제제는 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 함유하는 리포솜이 분산된 아스코르브산 수용액을 동결 건조 또는 분무 건조함으로써 얻어진다.

본원 발명의 건조 리포솜 제제는 사용시에 수용액이나 유액에 분산함으로써, 초기 함유량에 가까운 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 피부에 도포하여 적용할 수 있다.

본 발명에 사용하는 팔미트산 레티놀은 레티놀의 팔미트산 에스테르이다. 팔미트산 레티놀은 담황색~황적색의 고체 또는 유상의 물질로, 융점은 28~29℃이다. 유용성(油溶性)으로, 물에는 거의 용해되지 않는다. 팔미트산 레티놀은 시판품을 사용할 수 있다. 예를 들면, DSM 뉴트리션 재팬(주)제: 비타민 A 팔미테이트, 리켄 비타민(주)제: 리켄 A 팔미테이트 1000(E)를 들 수 있다.

본 발명에 사용하는 아스타크산틴은 가재의 알로부터 발견된 카로티노이드로, 게나 새우 등의 갑각류, 연어살, 금눈돔의 표피 등에 존재한다. 광택이 있는 자적색(紫赤色) 판상 결정으로 융점은 216℃이다. 아스타크산틴은 시판품을 사용할 수 있다. 예를 들면, 후지 화학공업(주)제: 아스타릴 오일 50F를 들 수 있다.

본 발명에 사용하는 아스코르브산은 비타민 C로도 불리는 물질로, 생체 내에서는 산화환원작용에 관여하고 있다. 또한, 아스코르브산은 수용성 항산화제로서 다용되고 있다. 아스코르브산은 단사(單斜) 판상 또는 침상 결정으로 융점은 190~192℃이다. 본 발명에 사용하는 아스코르브산은 알칼리금속염 등의 염으로서 사용할 수 있다. 아스코르브산 및/또는 그의 염은 시판품을 사용할 수 있다. 예를 들면 BASF 재팬(주)제: 일본약국방 아스코르브산 100 mesh, DSM 뉴트리션 재팬(주)제: L-아스코르브산 나트륨 결정(식품첨가)을 들 수 있다.

본 발명의 건조 리포솜 제제는 리포솜의 수분산액을 조제하여, 동결 건조, 분무 건조 등의 수법으로 건조시킨 것을 의미한다.

리포솜의 수분산액은 이하의 방법으로 제조할 수 있다. 일례를 구체적으로 설명하면, 리포솜의 막성분 물질과 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 에탄올로 용해하고, 아스코르브산, 수크로오스, pH 조정제 등을 용해한 수용액을 첨가하여 65℃로 가온하면서 호모믹서로 유화한다. 이 유화한 현탁액을 가압 여과하여 리포솜의 수분산액을 제조할 수 있다.

막성분 물질 1 중량부에 대해, 팔미트산 레티놀은 0.01~0.1 중량부, 아스타크산틴은 0.0005~0.005 중량부, 아스코르브산은 0.02~0.1 중량부 배합하는 것이 바 람직하다. 리포솜의 수분산액을 조제할 때에는, 물 1 중량부에 대해, 막성분 지질이 0.001~0.05 중량부의 비율로 현탁시키는 것이 바람직하다.

상기 막성분 물질에 대해서는 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 리소포스파티딜콜린, 스핑고미엘린, 난황 레시틴, 대두 레시틴 등으로 대표되는 인지질 외에, 당지질, 디알킬형 계면활성제의 1종 이상의 혼합물이 주체가 된다. 그리고, 여기에 막 안정화제로서 콜레스테롤, 콜레스타놀 등의 스테롤류를, 전하물질로서 디세틸포스페이트, 포스파티드산, 강글리오시드, 스테아릴아민 등을, 추가적으로 산화방지제로서 α-토코페롤 등을 첨가하여 막성분 물질을 형성시켜도 된다.

이와 같이 하여 얻어진 리포솜의 수분산액은 동결 건조, 분무 건조 등의 방법으로 건조 리포솜 제제로 할 수 있다. 예를 들면, 동결 건조법으로서는 상기의 리포솜의 수분산액을 바이알 등의 용기에 소구분하여 충전한 후, 통상의 동결 건조조작을 행하면 된다. 동결 건조에 있어서의 바람직한 조작으로서는 동결온도가 -20~-80℃, 바람직하게는 -60℃로 급속하게 동결시키는 것 및 10 Pa(0.075 Torr) 이하의 감압 조건으로 물을 승화시키는 것을 들 수 있다. 또한, 분무 건조법으로서는 상기의 리포솜 수분산액을 분무 건조로 용매를 제거한 후, 무균적으로 분말을 소구분하여, 밀봉하면 되고, 분무 건조에 있어서의 바람직한 조작으로서는 입구 온도를 110~200℃, 바람직하게는 120℃~150℃로 하는 것을 들 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 건조 리포솜 제제는 리포솜 구조 및 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴이 안정화되어 있기 때문에, 사용시에 수성 제제에 분산하여 사용 함으로써, 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴의 효과를 유효하게 발휘시킬 수 있다. 특히, 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴의 보존 안정성에 대해서 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴, 아스코르브산(염)의 상승(相乘)효과에 의해 현저하게 안정성이 향상되었다.

건조 리포솜 제제를 분산시키는 수성 제제는 수용액, 외상(外相)이 수용액인 유화 조성물, 또는 외상이 수용액인 분산 조성물 등이고, 예를 들면 화장수, O/W 유액, O/W 크림, 수성 젤, 미용액, 팩제 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 건조 리포솜 제제를 수분을 포함하지 않는 분말원료, 예를 들면 말토오스, 수크로오스 등의 당류, 아미노산, 비타민 C 등의 약제 등과 사전에 혼합하여 보관해 두고, 사용시에 수성 제제에 분산하여 사용하는 것도 가능하다. 본 발명의 건조 리포솜 제제 또는 본 발명의 건조 리포솜 제제를 수성 제제에 분산하여 조제한 리포솜 분산액은 화장료, 의약부외품, 의약품 등의 피부 외용제로서 사용할 수 있다.

리포솜 분산액의 조제

표 1의 조성으로 성분 1~4를 에탄올에 혼합 용해하였다. 용해시는 65℃로 가온하여 완전히 용해되어 있는 것을 확인하였다. 30% 팔미트산 레티놀은 리켄 비타민(주)제: 리켄 A 팔미테이트 1000(E)를 사용하였다. 리켄 A 팔미테이트 1000(E)는 30%의 팔미트산 레티놀을 함유한다. 5% 아스타크산틴 오일은 후지 화학공업(주)제: 아스타릴 오일 50F를 사용하였다. 5% 아스타크산틴 오일은 5%(w/w)의 아스타크산틴을 함유한다.

다음으로, 이 용해액에 표 1의 성분 6~9를 용해한 수용액을 첨가하여, 65℃ 에서 가온하면서, 호모믹서로 10,000 rpm, 15분간 교반하여 분산시켰다. 그 후, 폴리카보네이트제 멤브레인 필터로 고압하 여과하여, 실시예 1용 리포솜 분산액, 비교예 1~8용 리포솜 분산액을 조제하였다.

건조 리포솜 제제의 조제

얻어진 실시예 1용 리포솜 분산액, 비교예 1~8용 리포솜 분산액을 바이알에 1.75 mL씩 소구분하여 충전하고 반타전(半打栓)한 후, 사전에 선반 온도를 -60℃로 냉각해 둔 동결 건조기에 넣고, 통상의 동결 건조조건으로 시료를 동결 건조시켰다. 건조 후, 질소 치환하여 타전을 하고, 실시예 1, 비교예 1~8의 건조 리포솜 제제로 하였다. 건조 리포솜 제제의 조성(중량%)을 표 2에 나타낸다. 실시예 1의 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴, 아스코르브산의 배합비율은 100:3:70이다.

보존 안정성의 평가

실시예 1, 비교예 1~8의 건조 리포솜 제제를 40℃에서 3개월 보관하고, 1개월마다 건조 리포솜 제제 각 3개씩을 1 바이알당 5.0 mL의 물로 복수(復水)하여, 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴의 농도와 입경 및 pH를 측정하였다.

팔미트산 레티놀, 아스타크산틴의 농도 측정에는, 각 복수한 분산액을 에탄올로 정확하게 20배 희석한 용액을, 0.45 ㎛ 비수계 필터로 여과한 액체를 시료로 하였다. 팔미트산 레티놀 농도측정의 경우는, 희석시에 사전에 일정량의 내부표준용액(초산 dl-α-토코페롤/에탄올 용액 또는 글리시레틴산 스테아릴/에탄올 용액)을 정확하게 첨가하였다.

각각 표준용액을 사용시 조제하고, 팔미트산 레티놀의 경우는 표준용액의 내부표준에 대한 면적비로부터, 아스타크산틴의 경우는 표준용액의 흡광도로부터 각 농도를 산출하여, 개시시의 농도에 대한 비율(대 개시시%)을 구하였다.

팔미트산 레티놀의 분석조건을 이하에 나타낸다.

액체 크로마토그래피 분석조건

분석 칼럼: YMC-Pack, ODS-AQ(AQ-302) 4.6 ㎜φ×150 ㎜

칼럼조 온도: 40℃

용리액: 메탄올:물 = 95:5

용리액 유량: 1.0 mL/min 시료 주입량: 5 μL

검출기: UV 280 ㎚

아스타크산틴의 분석조건을 이하에 나타낸다.

흡광도법 분석조건

측정파장: 478.0 ㎚

대조 셀: 에탄올

입경의 측정에는, 각 복수한 분산액을 물로 20배 희석한 액체를 시료로 하여, NICOMP 380 ZLS(Particle Sizing Systems사)를 사용하여 동적 광산란법(volume weighted Gaussian distribution법)으로 입경 평균을 측정하였다.

pH는 각 복수한 분산액을 직접 측정하였다.

색 안정성의 평가는 5℃ 3개월 보관품을 기준으로 하여, 40℃ 3개월 보관품의 색의 변화를 평가하였다. 색의 변화가 없고, 색 안정성에 문제가 없는 것을 「○」, 색이 약간 변화한 것을 「△」, 색이 변화하고, 안정성에 문제가 있는 것을 「×」로 평가하였다.

건조 리포솜 제제의 복수 후의 조성(중량%) 및 보존 안정성 평가결과를 표 3에 나타낸다.

팔미트산 레티놀, 아스타크산틴은 각각 단체(單體)로 동결 건조 리포솜에 배합하면 안정성이 매우 낮다. 비교예 1에 나타내는 바와 같이, 팔미트산 레티놀을 단체로 배합한 동결 건조 리포솜에 있어서, 40℃ 3개월 보관 후에는 팔미트산 레티놀의 농도가 56.6%로 저하된다. 또한, 비교예 2에 나타내는 바와 같이, 아스타크산틴을 단독으로 배합한 동결 건조 리포솜에 있어서, 40℃ 3개월 보관 후에는 아스타크산틴의 농도가 85.4%로 저하된다.

그리고, 주름 개선효과가 우수한 것으로 알려져 있는 팔미트산 레티놀과 노화방지효과가 우수한 것으로 알려져 있는 아스타크산틴을 동시에 동결 건조 리포솜 제제에 배합한 바(비교예 3), 팔미트산 레티놀의 40℃ 3개월 보관 후의 잔존량은 67.2%가 되어, 팔미트산 레티놀을 단독으로 배합한 것(56.6%)과 비교하여 안정성이 향상되었지만, 아스타크산틴에 대해서는 40℃ 3개월 보관 후의 잔존량이 69.3%가 되어, 아스타크산틴을 단독으로 배합한 것(85.4%)과 비교하여, 안정성이 크게 저하되었다. 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴 각각 단체로 동결 건조 리포솜에 배합했을 때, 안정성이 낮은 문제를 갖는데, 그들을 공존시켰을 때, 특히 아스타크산틴의 안정성이 저하되는 문제가 발생하였다.

팔미트산 레티놀, 아스타크산틴 각각과 아스코르브산을 동결 건조 리포솜에 배합하면 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴의 안정성이 향상된다. 비교예 4에 나타낸 바와 같이 팔미트산 레티놀에 아스코르브산을 공존시키면 40℃ 3개월 보관 후의 팔미트산 레티놀의 잔존량은 85.5%가 되어, 안정성이 향상된다. 그러나, 40℃ 3개월 보관에 있어서 색이 변화하는 문제가 발생하였다. 비교예 5에 나타낸 바와 같이 아스타크산틴에 아스코르브산을 공존시키면 40℃ 3개월 보관 후의 아스타크산틴의 잔존량은 93.2%로 현저하게 향상된다.

팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 공존시킨 비교예 3에 대해서, 아스타크산틴의 안정성이 저하되는 문제가 발생하였지만, 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산의 3종류를 동결 건조 리포솜에 배합한 바, 팔미트산 레티놀, 아스타크산틴 중 어느 것에 대해서도 안정성이 현저하게 향상된 동결 건조 리포솜 제제가 얻어지는 것을 알 수 있었다(실시예 1). 실시예 1에 나타낸 바와 같이, 40℃ 3개월 보관 후의 팔미트산 레티놀의 잔존량은 90.2%, 아스타크산틴의 잔존량은 94.4%가 되어, 매우 높은 안정성을 나타내었다. 비교예 3의 지견(知見)으로부터 실시예 1의 아스타크산틴의 안정성이 저하될 것이라는 예상에 반하여, 아스타크산틴의 안정성은 비교예 5의 아스타크산틴과 아스코르브산을 배합했을 때의 40℃ 3개월 보관 후의 아스타크산틴 잔존량 93.2%로부터, 실시예 1에서는 추가적으로 팔미트산 레티놀을 배합함으로써, 아스타크산틴의 잔존량이 94.4%로 향상되었다. 또한, 팔미트산 레티놀에 대해서도 비교예 4의 팔미트산 레티놀과 아스코르브산을 배합했을 때의 40℃ 3개월 보관 후의 팔미트산 레티놀 잔존량 85.5%로부터, 실시예 1에서는 90.2%로 향상되었다. 그리고, 실시예 1의 동결 건조 리포솜은 색 안정성이 우수하다.

안정제로서 알려져 있는 α-토코페롤의 효과도 검토하였다. 비교예 6에서 팔미트산 레티놀과 α-토코페롤을 동결 건조 리포솜에 배합하였다. 비교예 6의 팔미트산 레티놀의 40℃ 3개월 보관 후의 잔존량은 60.8%로, 팔미트산 레티놀 단독으로 배합한 비교예 1(팔미트산 레티놀 잔존량 56.6%)과 비교하여 안정성이 향상되었다. 그러나, 팔미트산 레티놀, 아스코르브산, α-토코페롤을 동결 건조 리포솜에 배합한 비교예 7에서는 40℃ 3개월 보관한 팔미트산 레티놀의 잔존량이 83.1%로, 팔미트산 레티놀과 아스코르브산을 배합한 비교예 4의 팔미트산 레티놀의 잔존량 85.5%와 비교하여, 안정성이 저하되었다. α-토코페롤은 아스코르브산의 팔미트산 레티놀의 안정화 효과를 저해한다.

[처방예 1]

제1 제

실시예 1에서 조제한 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산을 함유하는 동결 건조 리포솜 0.09 g

제2 제

하기 조성의 화장수 0.91 g

성분 질량%

글리세린 2.0

1,2-펜탄디올 5.0

트리메틸글리신 0.5

히알루론산 나트륨 0.0001

구연산 나트륨 적량

구연산 적량

정제수 잔여

사용법

사용시에 제1 제를 제2 제에 용해한다.

[처방예 2]

제1 제

실시예 1에서 조제한 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산을 함유하는 동결 건조 리포솜 0.03 g

제2 제

하기 조성의 유액 0.97 g

성분 질량%

글리세린 5.0

디프로필렌글리콜 10.0

히알루론산 나트륨 0.0001

크산탄검 0.1

스쿠알렌 5.0

디메티콘 1.0

호호바오일 1.0

라우로일글루타민산 디(피토스테릴/옥틸도데실) 1.0

스테아르산 소르비탄 0.2

야자유 지방산 수크로오스 0.1

PEG-60 수소 첨가 피마자유 0.5

카르보머 K 0.05

정제수 잔여

사용법

사용시에 제1 제를 제2 제에 용해한다.

[처방예 3]

제1 제

실시예 1에서 조제한 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산을 함유하는 동결 건조 리포솜 0.09 g

제2 제

하기 조성의 미용액 0.91 g

성분 질량%

글리세린 8.0

1,3-부틸렌글리콜 5.0

디프로필렌글리콜 5.0

히알루론산 나트륨 0.001

스클레로티움 검 0.01

디메티콘 1.0

마카다미아 너트 오일 0.5

마카다미아 너트 지방산 피토스테릴 0.5

수소 첨가 레시틴 0.5

스테아르산 폴리글리세릴-10 0.5

에탄올 5.0

정제수 잔여

사용법

사용시에 제1 제를 제2 제에 용해한다.

Claims (5)

1. 팔미트산 레티놀과 아스타크산틴과 아스코르브산 및/또는 그의 염을 함유하는 건조 리포솜 제제.
2. 제1항에 있어서,

   팔미트산 레티놀의 배합량을 100 중량부로 했을 때, 아스타크산틴의 배합량이 1~10 중량부, 아스코르브산의 배합량이 40~200 중량부인 건조 리포솜 제제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,

   추가적으로 수크로오스를 함유하는 것을 특징으로 하는 건조 리포솜 제제.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서.

   팔미트산 레티놀과 아스타크산틴을 함유하는 리포솜이 분산된 아스코르브산 수용액을 동결 건조 또는 분무 건조하여 조제한 것을 특징으로 하는 건조 리포솜 제제.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 건조 리포솜 제제를 제1 제로 하고, 수성 제제를 제2 제로 하여, 사용시에 제1 제와 제2 제를 혼합하여 리포솜 분산액으로 하는 것을 특징으로 하는 피부 외용제.