KR20090112685A - 미소구조 입자를 이용한 염증성 및/또는 세균성 질환 치료 방법 - Google Patents

미소구조 입자를 이용한 염증성 및/또는 세균성 질환 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증 및/또는 세균 질환 치료 방법을 제공하는데, 티타늄, 티타늄 합금, 최소 한가지 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하고, 최소 한가지 산화 티타늄으로 구성된 부분을 가진 표면이 있는 미소구조 입자를 염증 또는 세균 질환을 나타내는 최소 한 군데 감염 부위에 주사, 삽입 또는 이식을 통하여 사람 또는 동물 체내로 유입시켜 접촉시킨다. 게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 입자와 유체 비이클을 포함하는 주사용 현탁액을 약물로 이용하는 것에 관계한다. 최종적으로, 본 발명은 주사용 현탁액의 형태로 약물 제조에 본 발명의 미소구조 입자의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 주사용 현탁액으로 치료될 질환의 예로는 치주염, 임플란트 주위염, 골염이 된다.

Description

미소구조 입자를 이용한 염증성 및/또는 세균성 질환 치료 방법{TREATMENT OF INFLAMMATORY AND/OR BACTERIAL CONDITIONS WITH PARTICLES OF MICROSTRUCTURE}
본 발명은 염증 및/또는 세균성 질환을 미소구조 입자(microstructure particles)로 치료하는 방법 및 미소구조입자와 이들 입자를 포함하는 주사용 현탁액을 염증 및/또는 세균성 질환, 예를 들면, 치주염(periodontitis), 임플란트 주위염(periimplantitis) 및 골염(osteitis)을 치료하는 약물로 이용하는 것에 관계한다.
신체에 움직임 및 상처는 종종 염증 및/또는 감염을 야기하는데, 이는 임플란트, 특히 골 조직, 예를 들면, 엉덩이 관절 및 치과에서 실시하는 임플란트와 연관이 있다는 것은 공지의 사실이다.
티타늄이 공기 또는 물에 노출되면, 산화 층이 자발적으로 형성된다. 이와 같이 자발적으로 형성된 산화 층의 두께는 4-10nm이며, 주로 TiO2, Ti(IV)로 구성되며, 산화물내에 Ti(Ⅲ), Ti(Ⅱ)(참고문헌 1, 3, 4) 소량이 포함된다.
티타늄의 항-염증 및 항균 효과는 표면에 있는 TiO2의 화학적 성질에 근거하는데, 이는 몇 가지 상이한 방식으로 작용할 수 있으며, 이들 모두는 노출된 표면 적과 관련있다. 이미 알려진 바와 같이(참고문헌 2), TiO2는 ROS(유해활성 산소종)을 직접적으로 소거하는 능력을 가진다. 한 가지 가능한 기전은 이산화 티타늄 표면상에 과산화수소, 과산화물 및 퍼옥시나이트라이트(peroxynitrite)를 파괴하는 것으로 파악되는 일련의 촉매 산화환원 반응을 통하는 것이다(참고문헌 2와 5):
2TiO2 + 2O2 - + 2H+ → Ti2O3 + 2O2 + H2O (1a)
2TiO2 + H2O2 →Ti2O3 +O2 + H2O(1b)
Ti2O3 + OONO- → 2TiO2 + NO2 - (2a)
Ti2O3 + H2O2 → 2TiO2 + H2O (2b)
티타늄의 항균 효과에서 특별히 관심이 가는 부분은 TiO2가 H2O2와 직접적으로 반응하여 산화물 표면에 Ti-퍼옥시 겔, TiOOH(H2O)n,을 형성할 수 있는 가능성이다. ESR (electron spin resonance) 측정에 의하면 과산화 라디컬이 Ti-퍼옥시 겔에 존재하면, 이는 겔상에 과산화물이 트랩되어 있거나 또는 Ti-퍼옥시 겔에서 과산화물과 Ti(IV)사이에 직접적인 반응이 있다는 것을 나타낸다(참고문헌 5-7). Ti-퍼옥시 겔과 유사한 복합물이 TiO2와 퍼옥시나이트라이트사이에서 형성될 수도 있다. 최근에 밝혀진 바에 의하면, 과산화아질산(peroxynitrous acid)(양성자화된 퍼옥시나이트라이트(pKa = 6.8))가 산성 조건하에서 Ti-퍼옥시 겔과 Ti(IV)와 유사한 복합체를 형성한다(참고문헌 8). 또한, 티타늄 임플란트 주변 조직에서 종종 블루 틴트(blue tint)가 발견되는데, 이것은 TiIV)가 ROS와 반응하여, 안정적인 Ti(III) 복합체를 형성한다는 것을 말해주는 것이다(참고문헌 9). 임플란트에서 산화 티타늄 층의 두께는 in vivo에서 시간이 지남에 따라 증가된다는 것도 확인된 바 있고(참고문헌 10), 이는 Ti 금속이 산소종의 싱크(sink)로 작용한다는 것을 말하는 것일 수 있다. 이들 모든 반응은 TiO2 표면상에 발생되는 ROS의 직접적인 분해 그리고 연관된 항염증 효과와 관련이 있을 것이다.
티타늄(즉 산화 티타늄의 표면 층에 티타늄 금속)은 염증을 감소시키는 것으로 보고된 바 있고(Overgaard, Danielsen et al. 1998), 다른 물질보다 감염에 덜 민감한 것으로 보고된 바 있다(Johansson, Lindgren et al. 1999). 유해산소종(ROS)과 화학적 반응으로 인한 티타늄의 독특한 성질을 설명한다는 보고도 있다. 티타늄의 촉매 성질은 산화 티타늄으로만 구성된 표면상에 존재하는 산화타타늄과 관련이 있는 것으로 밝혀졌다(Sahlin 2006 et al). 이와 같은 촉매 성질은 미국 특허 출원 2005074602(Bjursten et al)에서 설명되고, 또 항염증 성질(Larsson, Persson et al. 2004)과 살균 성질(Tengvall, Hornsten et al. 1990)을 가지는 퍼옥시 티타늄 화합물 생성(Tengvall, Elwing et al. 1989; Tengvall, Lundstrom et al. 1989)에서 설명된 바 있다. 상기 티타늄의 유익한 성질들은 살아있는 조직 환경과 이의 화학적 상호작용에 관련된 것으로 보인다.
티타늄을 이용하는 임플란트의 경우, US 5,015,256 (Bruce et al)에서는 긴 보철 가령, 대퇴 보철 스템(stem)를 살아있는 조직에 고정시키는 수단 및 방법을 설명하는데, 조직에는 공동(cavity) 주변에 보철 길이를 수용하는 갭이 있는 특징을 가진다. 기본적으로 전체 갭은 생체 적합성 물질로 된 성기게(loose) 채워진 결정체(grain)로 채워져 있는데, 이 결정은 서로 맞물린다(interlocking). 과립형 재질 티타늄을 예로 언급한 것이나, 결정은 부정형, 기본적으로 비-탄성이며, 바람직하게는 다공성인데, 다공성은 뼈(osseous) 벽으로부터 생장하는 골 조직의 생장을 촉진시킨다. 공동(cavity)내 결정 베드(bed)로 스템을 진동시키고 스템에 최종 일격을 가함으로써 결정의 맞물림이 이루어진다.
WO00/64504 (Bruce et al)에서는 생체적합성이며, 가소성 또는 필수적으로 비-탄성, 다공체 예를 들면, 연속 다공을 가진 결정을 개진하며, 다공의 개구부 및 이를 연결하는 통로는 골 조직을 위해 폭이 약 50㎛를 넘는다. “연속(continuous)”이란 의미는 다공체를 따라 골 조직이 생장할 수 있도록 허용하는 다공성을 의미한다. 다공체는 티타늄일 수 있다.
US 5,015,256 및 WO00/64504의 단점들 중에 하나는 이들 발명에 따른 결정은 항염증 및/또는 항균 효과에 대해 활용할 수 없다는 것이다. 실제, US 5,015,256 및 WO00/64504에서는 여기에서 개시하는 결정의 임의 가능한 항염증 및/또는 항균 효과에 대해 어느 것도 개진하지 않고 있다. US 5,015,256 및 WO00/64504에 따른 결정의 응용 분야는 정형외과 장치로써, 예를 들면 고정 및 골이 안으로 자랄 수 있도록(“ingrowth”-이하 “내생장”으로 칭함), “전체(whole-body)” 보철로 이용되거나, 치과 분야, 그리고 골 조직이 안으로 자라는 것을 증가시키기 위한 경우, 그리고 티타늄 나사와 같은 치과용 임플란트의 안정성 및 고정을 위한 용도이 다. US 5,015,256 및 WO00/64504에 따른 “전체 임플란트 또는 보철”은 언급한 것과 같이, 티타늄 나사 또는 치아이며, 이들에 공통점은 최소 한 가지 잠금(fastening) 또는 고정 요소를 가진다는 것이다. 이해하는 바와 같이, US 5,015,256에 따른 결정과 WO00/64504 “전체” 보철과 같은 주변은 이와 같은 용도를 주요 대상으로 하지 않기 때문에 항염증 및/또는 항균 효과를 발휘하는데 활용할 수 없다. 이들 결정의 구조 및 크기 예를 들면 높은 다공성은 골의 내생장을 강화시키는데 활용할 수 있지만, 항-염증 및/또는 항균 효과에는 활용할 수 없고, 특히, 특정 염증 및 세균성 질환 관련 이와 같은 효과를 기대할 수 없고, 실제, 이와 같은 질환에서 실제 감염 부위에 어떻게 도달하는 지에 대한 실질적인 문제가 남아있다.
본 발명은 항-염증 및 항균 효과의 강화와 실질적인 장점을 가지면서 이와 같은 질환을 효과적으로 치료하는 방법을 제공함으로써 상기 문제점을 해결하는 것을 목적으로 한다.
발명의 요약
상기에서 언급된 문제점들은 염증 및/또는 세균성 질환 치료 방법을 제공하는 본 발명에 의해 해결되는데, 이때, 미소구조 입자는 티타늄, 티타늄 합금, 최소 한 가지 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하며, 최소 한 가지 타입의 산화 티타늄으로 구성된 일부분이 있는 표면이 있으며, 이 입자를 삽입, 주사 또는 이식을 통하여 사람 또는 동물의 채내 염증 및/또는 세균성 질환을 보이는 최소 한 군데 감염 부위에 접촉시키는 것으로 구성된다.
본 발명에 따른 입자의 중요한 차이들중 일부는 US 5,015,256 및 WOOO/64504에서 설명하는 과립 또는 결정체와 비교하여 기하학적 구조, 크기 및 외양을 가진다. 본 발명에 따른 입자는 매우 작은 크기의 미소구조로써, 매우 미세하여 상당히 높은 특정 비표면적(specific surface area)을 제공하게 된다. 또한, 이들 입자들의 미소구조로 인하여 여러 다른 부위에 제공하는데 매우 용이하다. 환언하면, 본 발명에 따른 입자는 고운 모래같아서 US 5,015,256 및 WOOO/64504의 다공성 과립 또는 결정체와 비교된다. 이는 본 발명에 따른 다양한 입자는 분말과 같은 외양과 거동을 가지고 있어, 금속 돌 또는 산호군에 더 가까운 과립형의 US 5,015,256 및 WOOO/64504의 경우와는 다르다.
이와 같은 사실 때문에, 이들 상이한 구조의 응용 분야가 완전히 다르다. 상기에서 언급된 바와 같이, US 5,015,256 및 WOOO/64504의 과립 또는 결정체는 뼈의 내생장에 적합하여 보철 주변의 구멍을 메우는데 적합하다. 이들 과립의 크기 때문에 이와 같은 용도에 사용하여 과립 베드(bed)를 만들어줌으로써 안정성을 제공한다. 또한, WOOO/64504에 따른 과립의 경우, 공동의 개구부 및 이를 열결하는 통로(골 조직을 위해 약 50㎛의 폭을 가짐)로 뼈의 내생장 효과를 강화시킨다. 공동의 일부 최소 크기는 과립의 기하학적 구조가 미소구조 입자와는 크기에 있어서 명백히 다르며 전반적인 외양도 상이하다.
외과용 목적의 티타늄 나사와 같은, “전체” 보철을 지지하는 부분에서 본 발명에 따른 미소구조 입자는 이들 구조의 베드가 보철주변에 견고한 구조를 제공하지 못하기 때문에 효과를 못 볼 수도 있지만, 이것이 본 발명의 목적은 아니다. 입자의 작은 크기로 인하여 비표면적을 크게 유지할 수 있으며, 이것이 항염증 및 항세균 효과에 대해서는 가장 중요한 변수들 중에 하나가 된다. 높은 비표면적은 항염증 및 항균 효과가 높다. 작은 크기 덕분에 사람 또는 동물 신체를 통하여 감염된 부위에 접촉시킬 수 있다. 동일한 목적으로, US 5,015,256 및 WO00/64504에 따른 결정체로 시도할 수는 있겠지만, 동일한 정도 또는 동일한 결과를 가져올 수는 없다. 이는 미소구조가 아니고, 일부 주사용도에 사용하기에는 너무 크기 때문이다. 또한, 이와 같은 과립은 높은 항-염증 및 항균 효과를 나타내지도 못하여, 본 발명에 따른 치료 방법을 US 5,015,256 및 WO00/64504에 따른 과립으로 실시하는 것이 불가능하다.
본 발명에 따른 특정 구체예는 하기에서 상세하게 설명될 것이다. 이와 같은 구체예는 특정 예로 간주되어야 하며, 이에 본 발명을 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위로 한정된다. 입자의 재료는 입자의 가능 조성물로써, 티타늄이 항상 존재하는 요소가 된다. 그러나, 티타늄 계 금속이 본 발명에 따른 입자에는 합금, 순수 금속 티타늄-소량의 불순물이 있는 것은 가능함, 산화 티타늄 또는 이의 복합물로 존재할 수 있다는 것을 인지해야 한다. 순수 티타늄에 존재할 수 있는 소량의 불순물은 통상 산화물 또는 일부 금속이 될 수 있지만, 다른 화학물질로 구성될 수도 있다. 게다가, 산화 티타늄은 입자 표면상에 어느 정도로 항상 존재한다. 상기에서 상이한 타입의 가망 산화 티타늄도 개시한 바 있다. 게다가, 표면상에서 산화물 형성을 유도하는 기전도 설명되었다.
둘째, “미소구조”라는 표현에 대해 상기에서 언급된 바와 같이 기하학적 구조 및 크기도 중요하다. 따라서, 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 본 발명의 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 <1mm이다. 좀더 구체적으로, 본 발명에 따른 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 <0.5mm이며, 좀더 구체적으로는 <0.2mm이며, 좀더 특이적으로는 <0.1mm이다. 본 발명의 한 가지 특정 구체예에서, 본 발명에 따른 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 0.01-0.1 mm, 좀더 특이적으로는 < 0.01 mm.이다.
기하학적 구조 및 외양에서 또 다른 중요한 인자는 입자의 실제 기하학적 모양이다. 본 발명의 한 특정 구체예에 따르면, 미소구조 입자는 구, 스파이크, 플레이크, 칩 또는 유사한 또는 이의 복합 모양을 하고 있다. 미소구조 뿐만 아니라 모양이 비표면적에 영향을 주는 변수로써, 비표면적상의 직접적인 단위 및 항염증 및 항균 효과의 단위가 된다. US 5,015,256 및 WO00/64504에 따른 과립과 비교하였을 때 이들 변수들 모두 본 발명에 따른 입자와 크기, 모양 및 항-염증 및 항균 성질이 상이하다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에 따른 입자를 사람 또는 동물 신체에 존재하는 염증 및/또는 세균성 질환 치료에 이용할 경우 실질적인 장점들이 있다. 이들 입자들의 작은 크기로 인하여, 비교적 완전하게 상이한 부위에 있는 감염 부위로의 접촉이 용이하다. 특정 예는 치과에서 입 또는 치아에 근겁하게 있는 감염 부위와 내장 또는 완전히 다른 기관 또는 조직에 있는 감염 부위이다. 중요한 예가 골 조직이다.
이들 특정 응용 분야의 일부 경우, 원하는 감염 부위로 입자를 운반시킬 수 있는 일부 비이클내에 입자를 제공하는 것도 중요하다. 따라서, 본 발명의 한 가지 특정 구체예에서, 염증 및/또는 세균성 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 이때 본 발명에 다른 입자를 유체 비이클과 혼합하여 사람 또는 동물 신체로 삽입, 주사 또는 이식하기 전에, 또는 동시에 주사용 현탁액을 만든다. 가능한 특정 유체 비이클로는 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물이 될 수 있다. 단백질 용액의 한 가지 예는 알부민과 같은 유체 비이클로 작용할 수 있는 것이다. 본 발명의 또 다른 특정 구체예에서, 유체 비이클은 실온이상 37℃(체온)이하 범위에서 용융점을 가지는 겔로 구성되는데, 겔은 선택적으로 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액을 포함할 수 있다. 이와 같은 겔은 겔과 입자를 포함하는 겔이 실온에서는 고형상태여서 주사에 용이하면서 동시에 정상적인 체온에서는 유체가 되어 바로 신속하게 재흡수 될 수 있다는 관점에서 특히 유용할 수 있다. 이와 같은 용융 온도를 가지는 겔의 예로는 사람 또는 동물 체내로 주사하였을 때 용해되는 겔의 적정 농도에 히알루론산으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 입자를 사람 또는 동물 신체내 원하는 감염 부위에 접촉시킬 수 있는 여러 가지 가능한 방법들이 있다. 본 발명의 한 가지 특정 구체예에 따르면, 염증 및/또는 세균성 질환을 치료하는 방법이 제공되는데, 본 발명에 따른 미소구조 입자 또는 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물로 구성된 군에서 선택된 유체 비이클과 혼합된 미소구조 입자로 된 주사용 현탁액을 최소 한 가지 감염 부위로 접촉시켜, 외과술 동안 사람 또는 동물의 신체에 존재하는 공동을 메운다.
본 발명에 따른 또 다른 특정 구체예에 따르면, 상기에서와 같은 염증 및/또는 세균성 질환 치료방법을 제공하는데, 미소구조 입자 또는 이의 주사가능한 현탁액을 200-500nm λ 파장을 가진 UV 조사를 통하여 in vivo에서 추가로 처리될 수 있다. UV 조사로 라디칼이 생성될 때 항-염증 및/또는 항균 효과를 강화시킬 수 있기 때문에 일부의 경우에 바람직하다. 많은 경우에 UV 조사의 적절한 파장 범위는 250-350nm이다.
또 다른 특정 구체예에 따르면, 상기 언급된 공동을 실링(sealing) 조성물을 사용하여 실질적으로 메울 수 있다. 이와 같은 실링 조성물은 폴리머 재료의 막, 피브린 글루(glue) 또는 콜라겐이다.
본 발명에 따른 한 가지 특정 구체예에 따르면, 미소구조 입자를 포함하는 주사용 현탁액을 사람 또는 동물 체내로 주사함으로써 최소 한 군데 감염 부위에 접촉시킬 수 있다. 또한, 한 특정 구체예에 따르면, 미소구조 입자 또는 이의 주사용 현탁액은 항-염증 및/또는 항균 효과를 유지시키기 위하여 일정 간격으로 최소 한 군데 감염 부위에 접촉시킬 수 있다. 특정 질환의 예로는 치주염, 임플란트 주변염증 및 골염이다.
다른 이유로 사람 또는 동물의 비-염증 부위 또는 비-감염 부위, 예를 들면 in vitro 또는 in vivo의 사람 또는 동물의 특정 부분 또는 기관으로 본 발명의 미소구조 입자 또는 주사용 현탁액을 삽입 또는 주사하는 것도 주목을 받을 수 있다. 이와 같은 부위 또는 기관은 내장, 간, 비장, 췌장 또는 신장이 될 수도 있다. 본 발명에 따른 주사용 현탁액 또는 미소구조 입자의 용도의 일예는 사람 또는 동물의 신체 특정 부위에 약물의 캐리어로 사용되는 것으로, 입자가 캐리어로 작용하거나 또는 접촉하고자 하는 부위에 다른 약물과 복합된 활성 성분으로 작용할 수도 있다. 이전에 언급된 것과 같이, 본 발명에는 치료 방법 뿐만 아니라 주사용 현탁액이 포함되는데, 이 현탁액은
- 티타늄, 티타늄 합금, 최소한 한 가지 타입의 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하는 미소구조 입자를 포함하고, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 1 mm이며; 그리고
- 약물로 이용할 경우 유체 비이클을 포함한다.
본 발명에 따른 상이한 현탁액의 다른 특정 구체예는 본 발명의 특정 구체적 방법에 대해 상기에서 개시하였는데, 입자의 평균 크기는 가변적이며, 한 특정 구체예에 따른 유체 비이클은 여러 가지 형태의 타입에서 선택될 수 있다. 또한, 현탁액은 페스트(paste) 형이 될 수도 있고, 추가로 비이킬은 겔이 될 수도 있다. 이와 같은 경우, 액체 현탁액과 비교하여, 본 발명에 따른 입자는 크기가 더 크고, 균질하게 분산된다. 본 발명에 따른 입자는 현탁액에 한 가지 이상의 유체 비이클과 복합되는 것도 가능하다. 상이한 목적의 다른 물질을 주사용 현탁액에 혼합할 수도 있다. 이와 같은 물질은 예를 들면 생물학적으로 활성이 있을 수 있다. 특정 일예로 항생제, 조직 생장 또는 재생을 촉진시키는 인자, 이의 복합물 예를 들면, 골 형성 인자, 섬유아세포 생장 인자, 안드로네이트(andronate), 알파-케토 글루타레이트, 심바스타틴, 젠타마이신 또는 합성 타입 I 콜라겐 등이 있다. 다른 가능성 있는 예로는 최소 한 가지 에나멜 물질이 되는데, 활성 에나멜 물질은 에나멜 매트릭스, 에나멜 메트릭스 유도체 또는 에나멜 매트릭스 단백질 또는 이의 복합물질 가령, Emdogain이 된다. 따라서, 본 발명의 일예에 따르면, 본 발명은 주사용 현탁액을 제공하는데, 이때 현탁액에는 최소 한 가지 물질이 혼합되는데, 최소 한 가지 물질은 항생제, 조직 생장을 촉진시키는 물질 및 조직 재생을 촉진시키는 물질에서 선택된다.
본 발명에 따른 입자에 물질을 결합시키는 또는 이러한 입자를 변형시키는 여러 가지 방법이 있다. 물리적 그리고 화학적 표면 변형 방법은 세 가지 다른 방법으로 분류될 수 있는데, 비-공유적 코팅, 공유적으로 부착된 코팅 및 고유 표면의 변형이 있다.
비공유적 코팅에 이용되는 방법은 적절하게는 용매 코팅, 표면 활성 첨가물또는 탄소 및 금속의 증기 증착이 있는데, 후자의 경우에 어느 정도 공유 반응이 일어날 수도 있다. 공유적으로 부착된 코팅의 적절한 방법은 RFGD 플라즈마 증착인데; 이 경우, 실온 부근에서 일반적으로 저압 이온화된 가스, 다른 플라즈마 가스 공정, 기체상 증착, 화학적 기상 증착(CVD), 화학적 그라프팅 및 생물학적 변형(생분자 고정)등이다. 고유 표면의 변형 방법은 비-특정 산화와 같은 화학 반응에 의한 이온 교환, 화학적 컨버젼 코팅 등이다.
일부 성질을 개선시키기 위해, 이와 같은 사항이 중요한 경우, 현탁액에 입자를 넣기 전에 다른 여러 방법으로 입자를 처리하는 것도 가능하다. 한 가지 예를 들면, 개별 입자의 비표면적을 증가시키기 위해 입자를 에칭하는 것도 가능하다. 비표면적의 증가는 이것이 항염증 및/또는 항균 효과의 측도이기 때문에 관심을 받을 수 있다. 이와 같은 에칭 처리는 입자를 불소 화합물, 염산, 황산, 인산, 과산화수소(H2O2), 유기 과산화물에서 선택된 과산화물, 옥살산 또는 이의 복합물중 최소 한 가지로 처리하거나 불소화(fluorinated) 또는 염소화(chlorinated) 가스로 드라이 에칭을 시켜 실행할 수 있다. 이와 같은 불소 화합물은 불소산, 염소산, 질산, 불화암모늄, 이플로오르화 암모늄(질산과 함께) 또는 불화수소(HF)중 임의 타입이 된다. 화학물질의 예시적인 농도는 불산(fluoride acid)의 경우 0.05% 내지 1.0%, 과산화수소의 경우 0.5% 내지 30.0%, 그리고 옥살산의 경우 0.2% 내지 20.0%가 된다. 따라서, 본 발명의 한 특정 예에 따르면, 입자는 최소 한 가지 화학물질, 예를 들면, 불소 화합물, 염화수소, 황산, 인산, 과산화수소(H2O2), 유기 과산화물에서 선택된 과산화물, 옥살산 또는 이의 복합물중 선택된 최소 한가지 물질로 선처리되거나 또는 불소화 기체 또는 염소화 기체로 건조 에칭에 의해 선처리된다.
입자의 다른 가능한 처리는 산화인데, 가령, 20℃ 내지 1000℃ 사이의 온도 범위에서 산화 대기에서 열처리하거나 전기화학적 과정에 의한 처리로 실행되는 산화이다. 전기 화학 과정은 방전 가공(spark erosion)을 이용한 양극 산화(anodical oxidation)에 의해 가능하다. 이는 표면적을 증가시키기 위해 실행되기도 한다. 방전 가공 과정을 이용하면 유익한 성질을 얻을 수도 있다. 표면을 방전 가공에 노출시키고, 쉐이빙(shaving), 그라인딩(grinding) 또는 필링(filing)과 같은 기계적인 과정으로 입자들이 만들어진다.
다른 처리의 예는 비활성 대기에서 열처리 또는 500℃ 또는 그 이상의 온도에서 진공에서 열처리이나, 티타늄 또는 티타늄 합금 입자들의 경우, 티타늄 또는 티타늄 합금의 각 용융점 아래에서 처리된다.
일부 치과용의 경우에 마취 목적으로 처리될 수도 있다. 따라서, 티타늄 또는 티타늄 합금 입자는 최소 500nm의 실질적인 두께를 가지는 표면적 상에 산화티타늄 층을 제공하도록 산화될 수도 있다. 이들 입자들은 일부 치과용으로 유익할 수 있는 노란빛을 띄는 또는 흰색을 띄도록 만들어진다.
본 발명에서, 입자의 용도를 개시한다. 한 특정 구체예에서, 티타늄, 티타늄 합금, 최소 한가지 타입의 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하고, 최소 한 자기 타입의 산화 티타늄으로 구성된 일부면을 포함하는 표면을 가지는 미소구조 입자는 주사용 현탁액 형태의 약물제조에 이용되는데, 현탁액은 미소구조 입자와 유체 비이클을 포함하며, 이와 같은 약물은 이식 부위에 조직의 재생을 촉진하거나 염증 및/또는 세균성 질환을 경감 또는 제거할 수 있다.
본 발명에 따른 입자를 주사용 현탁액 형태의 약물 제조에 사용하는 것과 연관된 특정 구체예는 본 발명의 방법 및 본 발명의 주사용 현탁액을 언급하는 여러 다른 특정 구체예로 상기에서 설명한다. 본 발명의 한 가지 특정 구체예에 따르면, 티타늄, 티타늄 합금, 최소 한가지 타입의 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하고, 최소 한 자기 타입의 산화 티타늄으로 구성된 일부면을 포함하는 표면을 가지는 미소구조 입자는 주사용 현탁액 형태의 약물제조에 이용되는데, 현탁액은 미소구조 입자와 유체 비이클을 포함하며, 이와 같은 약물은 이식 부위에 조직의 재생을 촉진하거나 염증 및/또는 세균성 질환을 경감 또는 제거할 수 있는데, 이때 유체 비이클은 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 예로 유체 비이클은 실온이상 및 37℃(체온이하)의 용융점을 가지는 겔을 포함하고, 겔에는 선택적으로, 최소 한가지 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액을 포함한다. 이와 같은 질환의 특정 예로는 치주염, 임플란트 주위염, 골염이다.
결론
본 발명의 방법에 따르면, 미소구조 입자는 염증 및/또는 세균성 질환 치료에 이용되는데, 이와 같은 질환 치료를 위한 효과적인 방법을 제공한다. 게다가, 본 발명에 따른 입자 재료는 당분야에 다른 재질에 비해 강화된 항염증 및/또는 항균 효과를 나타낸다. 게다가, 크기와 모양적 구조뿐만 아니라 화학적 조성으로 인한 강화된 성질에 추가로, 본 발명에 따른 방법 및 개시된 주사용 현탁액을 이용하면 실질적인 명백한 장점이 있다. 본 발명에 따른 주사용 현탁액과 입자덕분에, 항염증 및/또는 항균 약물이 사람 또는 동물 체내에 있는 감염 부위와 접촉도록 하는 효과적인 방법을 제공한다.
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Claims (44)

  1. 염증 및/또는 세균성 질환 치료 방법에서,
    티타늄, 티타늄 합금, 최소 한 가지 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하고, 최소 한 가지 타입의 산화 티타늄으로 구성된 일부를 가진 표면적이 있는 미소구조 입자를 삽입, 주사 또는 이식을 통하여 사람 또는 동물 신체내 최소 한군데 감염 부위에 접촉되도록 하고, 이때, 최소 한 군데 감염 부위는 염증 및/또는 세균성 질환을 나타내는 것을 특징으로 하는 염증 및/또는 세균성 질환 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 1 mm인 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.5mm인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.2mm인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.1mm인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 0.01mm-0.1mm인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.01mm인 방법.
  8. 전술한 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 구, 스파이크, 플레이크, 칩 또는 유사한 또는 이의 복합 모양을 하고 있는 방법.
  9. 전술한 어느 한 항에 있어서, 입자는 삽입, 주사 또는 이식전 또는 이와 동시에 유체 비이클과 혼합되어 주사용 현탁액을 만드는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 유체 비이클은 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물에서 선택되는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10항에 있어서, 유체 비이클은 실온이상 37℃(체온)이하 범위에서 용융점을 가지는 겔로 구성되는데, 겔은 선택적으로 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액을 포함하는 방법.
  12. 제 1항 내지 제8항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자 또는 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물로 구성된 군에서 선택된 유체 비이클과 혼합된 입자로 된 주사용 현탁액을 최소 한 가지 감염 부위로 접촉시켜, 외과술 동안 사람 또는 동물의 신체에 존재하는 공동을 메우는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 공동은 실링(sealing) 조성물에 의해 실질적으로 메워지는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 실링 조성물은 피브린 글루(glue), 막 또는 콜라겐에서 선택되는 방법.
  15. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자를 포함하는 주사용 현탁액을 사람 또는 동물 체내로 주사함으로써 최소 한 군데 감염 부위에 접촉시키는 방법.
  16. 전술한 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자 또는 이의 주사용 현탁액은 항-염증 및/또는 항균 효과를 유지시키기 위하여 일정 간격으로 최소 한 군데 감염 부위에 접촉시키는 방법.
  17. 전술한 어느 한 항에 있어서, 질환은 치주염, 임플란트 주위염 및 골염에서 선택된 염증 및/또는 세균성 질환인 방법.
  18. 전술한 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자 또는 이의 주사가능한 현탁액을 추가로 200-500nm λ 파장을 가진 UV 조사를 통하여 in vivo에서 추가로 처리되는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, UV 조사는 파장 범위 250-350nm를 가지는 방법.
  20. - 티타늄, 티타늄 합금, 최소한 한 가지 타입의 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하는 미소구조 입자를 포함하고, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 1 mm이며; 그리고
    - 약물로 이용할 경우 유체 비이클을 포함하는 주사용 현탁액.
  21. 제 20 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심 을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.5mm인 주사용 현탁액.
  22. 제 20 항 내지 제 21항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.2mm인 주사용 현탁액.
  23. 제 20 항 내지 제22항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.1mm인 주사용 현탁액.
  24. 제 20 항 내지 제 23항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 0.01mm-0.1mm인 주사용 현탁액.
  25. 제 20 항 내지 제 24항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.01mm인 주사용 현탁액.
  26. 제20항 내지 제25항중 어느 한항에 있어서, 미소구조 입자는 구, 스파이크, 플레이크, 칩 또는 유사한 또는 이의 복합 모양을 하고 있는 주사용 현탁액.
  27. 제20항 내지 제26항중 어느 한 항에 있어서, 유체 비이클은 NaCl(aq), 히알 루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물에서 선택되는 주사용 현탁액.
  28. 제 20 항 내지 제 27항중 어느 한 항에 있어서, 유체 비이클은 실온이상 37℃(체온)이하 범위에서 용융점을 가지는 겔로 구성되는데, 겔은 선택적으로 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액을 포함하는 주사용 현탁액.
  29. 제20항 내지 제28항중 어느 한 항에 있어서, 항생제, 조직 생장 또는 재생을 촉진시키는 인자에서 선택된 최소 한 가지 물질이 혼합된 주사용 현탁액.
  30. 제29항에 있어서, 최소 한가지 물질은 골 형성 인자, 섬유아세포 생장 인자, 안드로네이트(andronate), 알파-케토 글루타레이트, 심바스타틴, 젠타마이신 또는 합성 타입 I 콜라겐, 최소 한 가지 에나멜 물질에서 선택되며, 이때 활성 에나멜 물질은 에나멜 매트릭스, 에나멜 메트릭스 유도체 또는 에나멜 매트릭스 단백질 또는 이의 복합물질이 되는 주사용 현탁액.
  31. 제20항 내지 제30항중 어느 한 항에 있어서, 입자를 불소 화합물, 염산, 황 산, 인산, 과산화수소(H2O2), 유기 과산화물에서 선택된 과산화물, 옥살산 또는 이의 복합물중 최소 한 가지로 처리하거나 불소화(fluorinated) 또는 염소화(chlorinated) 가스로 드라이 에칭을 시켜 전처리시킨 주사용 현탁액.
  32. 티타늄, 티타늄 합금, 최소 한가지 타입의 산화 티타늄 또는 이의 복합물을 포함하고, 최소 한 자기 타입의 산화 티타늄으로 구성된 일부면을 포함하는 표면을 가지는 미소구조 입자는 이식 부위에 조직의 재생을 촉진하거나 염증 및/또는 세균성 질환을 경감 또는 제거할 수 있는, 미소구조 입자와 유체 비이클을 포함하는 주사용 현탁액 형태의 약물 제조에 이용되는 미소구조 입자의 용도.
  33. 제 32항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.5mm인 용도.
  34. 제 33 항 또는 제 34항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.2mm인 용도.
  35. 제 32-34항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.1mm인 용도.
  36. 제 32-35항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 0.01mm-0.1mm인 용도.
  37. 제 32-36항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 한 측면에서 반대 측면(기하학적 중심을 두고)까지의 평균 길이가 < 0.01mm인 용도.
  38. 제32-37항중 어느 한 항에 있어서, 미소구조 입자는 구, 스파이크, 플레이크, 칩 또는 유사한 또는 이의 복합 모양을 하고 있는 용도.
  39. 제32-38항중 어느 한 항에 있어서, 유체 비이클은 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액 또는 이의 복합물에서 선택되는 용도.
  40. 제32-39항중 어느 한 항에 있어서, 유체 비이클은 실온이상 37℃(체온)이하 범위에서 용융점을 가지는 겔로 구성되는데, 겔은 선택적으로 NaCl(aq), 히알루론산, PEG, 프로필렌 글리콜, 글리콜 알지네이트(PGA), 티타늄 퍼옥시 겔, 메틸 셀룰로오즈, 카르보메틸 셀룰로오즈, 덱스트란, 고점성 폴리머 겔, 단백질 용액을 포함하는 용도.
  41. 제32-40항중 어느 한 항에 있어서, 주사용 현탁액에는 항생제, 조직 생장 및 재생을 촉진시키는 인자에서 선택된 최소 한 가지 물질이 혼합된 용도.
  42. 제41항에 있어서, 최소 한가지 물질은 골 형성 인자, 섬유아세포 생장 인자, 안드로네이트(andronate), 알파-케토 글루타레이트, 심바스타틴, 젠타마이신 또는 합성 타입 I 콜라겐, 최소 한 가지 에나멜 물질에서 선택되며, 이때 활성 에나멜 물질은 에나멜 매트릭스, 에나멜 메트릭스 유도체 또는 에나멜 매트릭스 단백질 또는 이의 복합물질이 되는, 용도.
  43. 제32-42항중 어느 한 항에 있어서, 입자를 불소 화합물, 염산, 황산, 인산, 과산화수소(H2O2), 유기 과산화물에서 선택된 과산화물, 옥살산 또는 이의 복합물중 최소 한 가지로 처리하거나 불소화(fluorinated) 또는 염소화(chlorinated) 가스로 드라이 에칭을 시켜 전처리시킨, 용도.
  44. 제32-43항중 어느 한 항에 있어서, 치주염, 임플란트 주위염, 골염에서 선택된 염증 및/또는 세균성 질환 치료용 약물로 이용되는 용도.
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