ES2181593B2 - Metodo para la obtencion de implantes bioactivos utiles como sistemas de liberacion controlada de antibioticos. - Google Patents
Metodo para la obtencion de implantes bioactivos utiles como sistemas de liberacion controlada de antibioticos.Info
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Abstract
Método para la obtención de implantes bioactivos útiles como sistemas de liberación controlada de antibióticos. La invención consiste en un método en el que se lleva a cabo el control del tamaño de grano de un vidrio bioactivo, la mezcla de dicho vidrio con un antibiótico, el conformado de la mezcla aplicando presión de tipo uniaxial y posterior prensado isostático. Se obtienen piezas compactas para ser implantadas en el tejido óseo capaces de proporcionar dosis efectivas de antibiótico a nivel local. Los implantes presentan capacidad para promover la regeneración ósea. De aplicación en cirugía ortopédica para relleno de defectos óseos de cualquier etiología y en la prevención y tratamiento de infecciones óseas de origen bacteriano.
Description
Método para la obtención de implantes bioactivos
útiles como sistemas de liberación controlada de antibióticos.
La presente invención se encuadra dentro del
campo técnico de fabricación de implantes para cirugía ortopédica.
De forma más concreta, la invención se refiere a la obtención de
piezas compuestas de vidrio bioactivo y de un antibiótico, que
actúen como sistemas de liberación controlada del antibiótico a
nivel local. Estos implantes además presentan la capacidad de
promover la regeneración del tejido óseo.
La utilización de transportadores o vectores para
la liberación local de antibióticos es un aspecto muy interesante
tanto en terapéutica como en el campo de la cirugía ortopédica,
debido a que la meticulosidad y precisión quirúrgica han demostrado
no ser suficientes para el tratamiento de situaciones clínicas donde
se ha detectado la presencia de microorganismos infecciosos.
En la bibliografía científica se describe una
amplia variedad de sistemas de liberación controlada de fármacos,
generalmente constituidos por una matriz polimérica (véase por
ejemplo M.F. Yagmurlu el al., J Biomed Mater Res 1999,
46:494-503) o por diversos sustratos a los que
se les añade el fármaco por impregnación (K. Kawanabeet et al., J
Bone Joint Surg 1998, 80:52 7-530).
En el campo de la cirugía ortopédica, las formas
más habituales de administrar el antibiótico son mezclar el fármaco
con el cemento de fijación, en el caso de las prótesis cementadas
(M. Takechi el al., J Biomed Mater Res 1998,
39:308-316) o bien introducir cuentas de bolas
de polimetil metacrilato (PMMA) impregnadas del antibiótico (H.
Wahlig el al., J Bone Joint Surg Br 1978;
60:270-275; V Vecsei el al., Clin Orthop 1981;159:
201-207). En ambos casos, tanto la problemática
de alcanzar dosis eficaces durante periodos prolongados como la
cantidad de fármaco que permanece retenido está sin resolver en la
actualidad. Además, en el caso de las cuentas de PMMA, se requiere
de una nueva intervención quirúrgica para retirarlas, lo que implica
riesgos y molestias adicionales a los pacientes.
Otros sistemas de liberación controlada implican
procedimientos complicados de impregnación (P.B. van Wachem et
al., J Biomed Mater Res 1997, 35:217-232). Estos
consisten en preparar disoluciones saturadas del medicamento en las
que se sumergen los sustratos. De este modo, un porcentaje elevado
del fármaco queda adsorbido en la superficie del sustrato, lo que
conduce en muchos casos a la rápida liberación del fármaco cuando se
implanta en el organismo.
Por otra parte, entre los materiales utilizados
para relleno y sustitución ósea, los vidrios bioactivos han mostrado
poseer excelentes propiedades respecto a su biocompatibilidad y
bioactividad, es decir, son capaces de unirse íntimamente al hueso
sin interposición de tejido fibroso, promoviendo de este modo la
regeneración del mismo (M. Vallet-Regí. J Chem
Soc, Dalton Trans. 2001, 97-108; J Zhong, D. C.
Greenspan US Pat. No 6,171,986). Estos vidrios suelen aplicarse
en forma de granulado, lo que en ocasiones dificulta la labor del
cirujano por diseminación del material durante la intervención
quirúrgica.
Se pueden preparar piezas con estos vidrios y con
antibióticos para su liberación controlada si se combinan con
polímeros bioestables ( CV Ragel el al., J Biomed Mater Res 2000,
51: 424-429; D. Arcos et al., Biomaterials 2001, 22:
701-708), pero presentan el inconveniente que el
componente polimérico tiene que permanecer en el organismo.
La idea de incorporar un fármaco en el seno de un
vidrio bioactivo ha sido propuesta por P. Ducheyne et al (US
pat. No 5,874,109). En dicha patente se describe la incorporación
del compuesto farmacológicamente activo en un vidrio obtenido por el
método sol-gel. El fármaco se adiciona durante la
mezcla de los precursores del sol. Sin embargo, este método no
permite la estabilización del gel ya que para ello se requieren
temperaturas entre 600-800ºC; dicho tratamiento
térmico es inviable cuando se incorporan la mayoría de las
sustancias farmacológicamente activas.
Con el fin de superar los inconvenientes
mencionados, la presente invención proporciona un método para
obtener piezas constituidas exclusivamente por un vidrio bioactivo y
un antibiótico, sin presencia de componentes poliméricos. Dichas
piezas permiten una liberación controlada de un antibiótico a nivel
local durante periodos prolongados, estimulan la regeneración del
tejido óseo y no requieren de su posterior retirada, ya que todos
sus componentes son reabsorbibles a medio plazo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de sistemas de liberación controlada
de antibióticos a nivel local en el tejido óseo, que a su vez
promueve la regeneración de dicho tejido. El implante obtenido es
una pieza compacta que evita las complicaciones técnicas por
dispersión del material durante su implantación quirúrgica,
garantiza una concentración superior a la concentración mínima
inhibitorio (CMI) en el hueso, para la mayoría de microorganismos
causantes de la osteomielitis y no requiere de posterior retirada
por ser bioactivo y reabsorbible a medio plazo.
El método de obtención comprende las siguientes
etapas:
- A)
- Molienda del vidrio bioactivo hasta obtener un granulado. Se recomienda llevar a cabo la molienda en un molino de bolas rotatorio, El tiempo de molienda será de 1 a 3 horas dependiendo de la fragilidad del material.
- B)
- Tamización del vidrio recogiendo la fracción de grano comprendida entre 10 \mum y 100 \mum.
- C)
- Mezclado por vía seca del vidrio tamizado con la dosis de antibiótico que se desea incluir. A modo de ejemplo sin carácter limitativo, para el caso del sulfato de gentamicina la proporción en peso vidrio/ antibiótico estará comprendida entre 20/1 y 40/1.
- D)
- Conformado de la mezcla en forma de pieza, aplicando una presión entre 50 MPa y 100 MPa y ejercida uniaxialmente sobre el granulado introducido en un troquel de tamaño y forma variable. La dimensión final de la pieza depende de las dimensiones del troquel utilizado, de la masa de mezcla introducida y de la presión ejercida en este paso. A modo de ejemplo sin carácter limitativo, para la obtención de pequeños implantes cilíndricos de 6 mm de diámetro por 6 mm de altura, se requieren 200 mg de mezcla y presión de 50 MPa.
- E)
- Protección de la pieza envolviéndola al vacío con látex.
- F)
- Prensado isostático de la pieza protegida por el látex. Para ello se introduce la pieza en un fluido sobre el que se aplica la presión mediante una prensa isostática, Las presiones aplicadas estarán comprendidas entre 100 MPa y 500 MPa.
Con el fin de facilitar la explicación de la
invención y formando parte integrante de la memoria descriptiva, se
acompañan una serie de figuras. Con carácter ilustrativo y no
limitativo se ha representado lo siguiente:
La figura 1 muestra esquemáticamente los pasos a
seguir para la obtención del vidrio granulado y su mezcla con el
antibiótico.
En dicha figura se representa con 1 el vidrio
bioactivo, con 2 el vidrio granulado tras el proceso de molienda,
con 3 el vidrio con tamaño de grano entre 10-100
\mum tras la tamización, con 5 la mezcla de vidrio con el
antibiótico (4), con 6 la pieza resultante de compactar la mezcla
(5) por prensado uniaxial, con 8 la pieza envuelta en látex (7) y al
vacío, con 9 el producto final tras someter (8) a presión
isostática.
La figura 2 esquematiza los dos métodos de
presión utilizados para el conformado del material. En la figura 2a
se representan el pistón (10) y el troquel (11) de la prensa
uniaxial en la que se introduce la mezcla (5). En la figura 2b se
muestra, además de los componentes 10 (pistón) y 11 (troquel), la
mezcla aceite/agua (12) en la que se sumerge el material (8) para el
prensado isostático.
La figura 3a esquematiza el defecto óseo (13) en
diferentes localizaciones del hueso (14) antes de la aplicación
quirúrgica del implante (9). La figura 3b esquematiza el hueso (14)
después de la inserción del implante (9).
La figura 4 muestra las radiografías obtenidas de
fémur de conejo tras diferentes periodos de tiempo de implantación
(1, 4, 8 y 12 semanas) de las piezas en el defecto óseo.
La figura 5 muestra un corte histológico de la
zona del implante al cabo de una semana en la región próxima al
hueso trabecular.
La figura 6 muestra un corte histológico de la
zona del implante al cabo de una semana en la región próxima a la
médula ósea trabecular.
La figura 7 muestra un corte histológico de la
zona del implante al cabo de 4 semanas de implantación.
La figura 8 muestra un corte histológico de la
zona del implante al cabo de 8 semanas de implantación.
La figura 9 representa los niveles de gentamicina
encontrados en diferentes órganos en función del tiempo de
implantación.
La presente invención, método para la obtención
de implantes bioactivos útiles como sistemas de liberación
controlada de antibióticos, se ilustra adicionalmente mediante un
ejemplo de aplicación con carácter ilustrativo y no limitativo.
La metodología a seguir para la obtención de este
tipo de implantes, toma como punto de partida un vidrio bioactivo,
como se muestra en la figura 1.
A continuación:
- -
- Molienda del vidrio. Se recomienda utilizar para ello un molino de bolas rotatorio así como períodos de molienda de entre 30 minutos y tres horas, sin que esto implique una limitación en el rango de aplicación de la invención.
- -
- Tamizado del granulado, utilizando para ello tamices con luz de malla entre 1 \mum y 200 \mum recogiendo la fracción comprendida entre 10-100 \mum.
- -
- Mezclado con el antibiótico. Se recomienda para esta etapa la utilización de molinos vibratorios de bola, a baja amplitud de vibración durante 1 hora, sin que esto implique una limitación en el rango de aplicación de la invención. A modo de ejemplo ilustrativo y no limitativo, la composición de una mezcla de vidrio con sulfato de gentamicina deberá tener una relación vidrio/antibiótico comprendida entre 20/1 y 40/1.
- -
- Prensado uniaxial de la mezcla, utilizando troqueles con capacidad y forma variable para obtener la geometría deseada (cilíndrica, cúbica, paralelepípeda, etc). A modo de ejemplo ilustrativo y no limitativo, para la obtención de implantes cilíndricos de 6 mm de altura se requieren 200 mg de mezcla sobre las que se aplican 70 MPa de presión uniaxial de la forma esquematizada en la figura 2.a, dando lugar a una pieza como la representada en la figura 1 por 5.
- -
- Impermeabilización de la pieza. A modo de ejemplo ilustrativo y no limitativo, puede emplearse una envoltura de látex. Se recomienda que dicho recubrimiento se lleve a cabo al vacío sin que esto implique una limitación en el rango de aplicación de la invención.
- -
- Prensado isostático de la pieza impermeabilizada. La pieza impermeabilizada se sumerge en un fluido sobre el que se ejerce la presión. El fluido comprime a la pieza isostáticamente sobre toda la superficie aplicando una presión comprendida entre 100 MPa y 500 MPa. A modo de ejemplo, la pieza cilíndrica impermeabilizada que se representa en la figura 1 con 8, se presiona a 355 MPa tras ser sumergida en una mezcla agua/aceite en proporción 20/1, sin que esto implique una limitación en el rango de aplicación.
La pieza resultante está diseñada para su
aplicación en cirugía ortopédica como relleno de defectos óseos de
cualquier etiología y en el tratamiento de infecciones óseas por
microorganismos sensibles, aplicación esquematizada de modo
ilustrativo y no limitativo en la figura 3.
A modo de ejemplos ilustrativos y no limitativos,
en las figuras 4-8 se muestran las respuestas
biológicas obtenidas a los implantes descritos introducidos en fémur
de conejos de Nueva Zelanda, durante 1, 4, 8 y 12 semanas.
La respuesta del hueso al implante es de perfecta
osteointegración, crecimiento de tejido óseo cortical y esponjoso
que restaura el defecto, disposición de dicho tejido sobre la
superficie del implante sin interposición de tejido fibroso y
reabsorción parcial del implante a medio plazo (figura 4).
En la primera semana hay reacción inflamatorio en
torno al implante con presencia de células gigantes multinucleadas y
proliferación fibroblástica en tomo al implante (figuras 5 y 6). Al
cabo de 4 semanas hay actividad osteogénica manifiesta,
caracterizada por la presencia de trabéculas óseas neoformadas con
revestimiento continuo de células osteoblásticas (figura 7). Al cabo
de 8 semanas el tejido óseo coloniza el implante sin interposición
de tejido fibroso (figura 8).
La figura 9 muestra los niveles de gentamicina
detectados en diversos órganos así como en hueso distal y proximal
al área de implantación frente al tiempo de implantación. Los
niveles locales de gentamicina detectados en tejido óseo son
superiores a la concentración mínima inhibitoria (CMI) para la
gentamicina y son suficientemente efectivos pues se considerarían
tóxicos incluso para la mayor parte de microorganismos resistentes.
El descenso progresivo de los valores de gentamicina en tejido óseo
con el transcurso del tiempo no impide que se mantengan superiores a
la CMI hasta el final del ensayo, lo que proporciona un área local
amplia suficiente para inhibir el crecimiento de microorganismos
sensibles al antibiótico.
La circulación local a nivel del defecto queda,
al menos en parte, restablecida durante la primera semana tal como
lo demuestra la presencia de altas concentraciones de antibiótico en
órganos como el riñón. La circulación intraósea mejora a partir del
segundo mes, cuando se observa una mayor concentración de
gentamicina en el hueso distal.
Claims (4)
1. Método para la obtención de implantes
bioactivos útiles como sistemas de liberación controlada de
antibióticos, caracterizado por combinar exclusivamente
vidrio bioactivo con un antibiótico y cuyo proceso tiene lugar en 6
etapas fundamentales (A a F) en las que se lleva a cabo:
- A)
- Molienda del vidrio bioactivo hasta conseguir un material en forma de granulado
- B)
- Tamización del vidrio granulado recogiendo la fracción comprendida entre 10 y 100 \mum.
- C)
- Mezclado por vía sólida del vidrio con el antibiótico hasta total homogeneización.
- D)
- Conformado de la mezcla utilizando una presión uniaxial comprendida entre 50 MPa y 100 MPa y ejercida sobre la mezcla en polvo.
- E)
- Impermeabilización de la pieza resultante mediante una o varias envolturas de látex.
- F)
- Prensado de la pieza resultante en (D) utilizando una presión isostática comprendida entre 100 MPa y 500 MPa.
2. Método para la obtención de implantes
bioactivos útiles como sistemas de liberación controlada de
antibióticos según reivindicación 1, caracterizado por
combinar vidrio bioactivo con un antibiótico del tipo sulfato de
gentamicina.
3. Método para la obtención de implantes
bioactivos útiles como sistemas de liberación controlada de
antibióticos, según reivindicaciones anteriores,
caracterizado por obtener implantes en forma de piezas
compactas.
4. Uso del implante bioactivo, según
reivindicaciones anteriores, para la liberación controlada de
antibióticos.
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