KR20090083667A - 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 결정화 용매를 사용하지 않고 결정형의 안정한 덱시부프로펜 알지닌염을 제조하는 방법 및 이에 의하여 제조된 결정형 덱시부프로펜 알지닌염을 제공한다.

이부프로펜, 덱시부프로펜, 덱시부프로펜 알지닌, 진통소염제, 결정형

Description

덱시부프로펜 알지닌염의 제조방법{Manufacturing method of dexibuprofen arginate}

본 발명은 덱시부프로펜 알지닌염(dexibuprofen arginate)의 제조 기술에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 결정화 용매를 사용하지 않고 안정한 결정형 덱시부프로펜 알지닌염을 제조하는 방법 및 이에 의하여 제조된 결정형 덱시부프로펜 알지닌염에 관한 것이다.

이부프로펜은 대표적인 진통 소염 해열제로서 라세믹(racemic)화합물이다.

덱시부프로펜은 이부프로펜의 S형 이성질체로서, 다음의 화학식 I의 구조를 갖는다.

[화학식 I]

현재까지 덱시부프로펜 알지닌염(화학식 II)의 제조 방법 및 결정형(crystal form)등에 대해서는 구체적으로 알려진 바가 없다.

[화학식 II]

ㆍNH2CNHNH(CH2)3CH(NH2)COOH

미국특허 4,994,604호에서는 덱시부프로펜염 중의 하나인 덱시부프로펜 리신염이 개시되어 있다. 상기 특허 문헌에서는 라세믹 이부프로펜으로부터 (S)-이부프로펜-(S)-리신(덱시부프로펜 리신)을 분리(resolution) 및 제조하는 방법이 기재되어 있다. 상기 특허 문헌에 개시된 분리 및 제조방법은, 우선 라세믹 이부프로펜과 (S)-리신을 물/에탄올에 가한 후, 생성된 슬러리를 30℃에서 24시간 동안 교반 및 숙성하고 여과하여, 과포화 여액을 이미 제조되어 있는 99.4% (S)-이부프로펜-(S)-리신 슬러리에 접종(seeding)하여 생성물을 얻는 방법으로, 매우 복잡한 공정을 거치고 있다. 여기서, 사용된 용매는 에탄올/물, 메탄올/물, 이소프로판올/물, 또는 아세톤/물로, 특히 에탄올/물로 덱시부프로펜 리신을 결정화하고 있다.

본 발명에서는 미국특허 4,994,604호의 덱시부프로펜 리신과는 달리 결정화 용매를 사용하지 않고 결정성 덱시부프로펜 알지닌염을 제조할 수 있다.

본 발명의 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 물에 대한 용해도가 높아서 물에 대한 용출율이 우수하여 덱시부프로펜에 비해 약학적으로 유리한 특성을 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 흡습하지 않아 수분의 변화가 없으며 색상의 변화가 없는 안정성이 우수하다는 특성을 갖는다.

이에, 본 발명자들은 안정하고 용출율이 우수한 결정형 덱시부프로펜 알지닌염의 제조 방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 결정화용매를 사용하지 않으면서 결정형 덱시부프로펜 덱시부프로펜 알지닌염의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법을 이용하여 제조된 안정하고 용출율이 우수한 결정형 덱시부프로펜 알지닌염을 제공하는 것이다.

본 발명은 결정화 용매를 사용하지 않고 결정형 덱시부프로펜 알지닌염을 제조하는 방법 및 이에 의하여 제조된 결정형 덱시부프로펜 알지닌염에 관한 것이다.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 발명에 따른 결정형 덱시부프로펜 알지닌염의 제조 방법은

1) 덱시부프로펜을 반응용매에 녹여 용액을 제조하는 단계;

2) 상기 얻어진 용액에 물을 가하는 단계;

3) L-알지닌을 가하여 결정물을 생성시키는 단계; 및

4) 상기 얻어진 결정물을 여과, 세척 및 건조시키는 단계

를 포함한다.

또한, 본 발명의 제조 방법은 단계 4)에서 여과를 쉽게하기 위하여 결정물이 녹지 않는 용매를 가할 수도 있다. 또한, 상기 건조된 결정물의 입자크기를 균일하게 하기 위하여, 상기 단계 4) 이후에 체 처리 단계를 추가로 포함할 수 있다 [단계 5)].

상기 제조 방법을 단계 별로 보다 상세히 설명하면 다음과 같다:

1) 덱시부프로펜을 반응용매에 녹여 용액을 제조하는 단계

상기 반응용매는 덱시부프로펜을 용해시킬 용매로서, 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것일 수 있으며, 특히 이소프로판올 또는 이소프로판올과 물과의 혼합물이 바람직하다. 상기 반응용매의 사용량은, 특별히 제한되지 않으며, 덱시부프로펜을 녹일 수 있는 양이면 충분하다. 예컨대, 상기 이소프로판올의 경우에는 덱시부프로펜에 대한 용해성이 커서 주된 반응용매로 사용되며, 이소프로판올 등의 상기 반응용매의 사용량은 덱시부프로펜 중량에 대하여 1 (v/w) 내지 30 배 (v/w)일 수 있고, 보다 구체적으로 덱시부프로펜중량에 대하여 1 배(v/w) 이상 20 배(v/w) 미만, 바람직하게는 1.5 배(v/w) 내지 10배 (v/w)일 수 있다.

2) 상기 얻어진 용액에 물을 가하는 단계

물의 사용량은 다음 단계에 가해지는 L-알지닌의 용해성을 증가시킬 수 있도록 적절하게 결정될 수 있으나, 너무 과량이 가해지면 최종 생성물인 덱시부프로펜 알지닌염이 완전히 결정화되지 않는 죽상이 될 수 있다. 따라서, 상기 물의 사용량은 부피 기준으로 상기 단계 1)의 반응용매, 바람직하게는 이소프로판올의 사용량의 0.001 배 내지 1 배, 바람직하게는 0.01배 내지 0.8배, 보다 바람직하게는 0.03배 내지 0.08배일 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.

3) L- 알지닌을 가하여 결정물을 생성시키는 단계

상기 L-알지닌은 덱시부프로펜 1당량에 대하여 0.1 내지 1.5 당량, 더욱 바람직하게는 0.8 이상 1당량 미만으로 사용될 수 있다. 상기 L-알지닌 사용량은 L-알지닌과 덱시부프로펜이 1:1의 당량비로 반응하는 반응 효율을 최대화하기 위한 것으로, 반응 후 에틸아세테이트 등으로 세척시, 과량의 L-알지닌은 세척되지 않고 그대로 잔존하는 반면, 과량의 덱시부프로펜은 쉽게 세척되기 때문에, 상기와 같이 L-알지닌의 사용량을 덱시부프로펜 1당량에 대하여 1당량 미만으로 사용하여야 보다 정확한 1:1 염을 제조할 수 있다. 상기 L-알지닌은 100%(w/v) L-알지닌 형태로 첨가되거나, 100%(w/v) L-알지닌에 물을 가하여 수욕액 형태로 첨가될 수 있으나, 수용액을 제조하기 위해서는 많은 양의 물이 첨가되는 경우, 이러한 과량의 물은 최종 생성물인 덱시부프로펜 알지닌염의 결정화를 방해할 수 있으므로, 100%(w/v) L-알지닌 또는 80 내지 99.9%(w/v) L-알지닌 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.

4) 결정물을 여과, 세척 및 건조시키는 단계

상기 얻어진 덱시부프로펜 알지닌염을 그대로 여과하거나, 여과의 편리성을 위하여 용매를 첨가하여 여과할 수 있다. 상기 여과를 위하여 첨가되는 용매로는, 덱시부프로펜 알지닌염을 녹이지 않는 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트를 사용할 수 있다.

이 때, 상기 용매, 바람직하게는 에틸아세테이트의 사용량은 상기 단계 1)의 반응용매, 바람직하게는 이소프로판올 부피에 대하여 부피비로 약 0.01배(v/v) 내지 10배(v/v)일 수 있다. 바람직하게는 0.1배 내지 5배(v/v)일 수 있다.

상기 얻어진 결정물의 세척 및 건조 단계는 특별한 제한이 없으며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 모든 방법이 사용 가능하다. 예컨대, 에틸아세테이트로 세척하고, 20 내지 100℃, 바람직하게는 30 내지 80℃에서 2 내지 30시간동안 건조하여 수행할 수 있다. 상기 건조 방법에는 특별한 제한이 없으며, 통상적으로 사용되는 진공건조, 통풍건조, 적외선건조 등을 사용할 수 있다.

5) 체 처리 단계

상기 건조된 결정물의 체 처리함으로써 입자를 균일하게 할 수 있다.

체 처리시 사용되는 체는 호수가 4메쉬 내지 50메쉬인 것을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 12메쉬 내지 30메쉬인 것을 사용하여 입자를 균일하게 할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 아래의 화학식 II의 구조를 갖는다.

[화학식 II]

ㆍNH2CNHNH(CH2)3CH(NH2)COOH

본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 결정 성이며, 예컨대, 도 1 내지 2에 나타낸 바와 같은 결정성을 갖는다. 본 발명의 경우의 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 물에 대한 용해성이 좋아서 제제화시 우수한 용출율 (20분 이내에 약 70% 이상의 용출률)을 나타낸다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 위내 환경과 유사한 pH에서의 용해성도 우수하여, 생체이용률이 우수하다는 이점도 갖는다. 또한, 본 발명의 제조방법에 의하여 제조된 결정성 덱시부프로펜 알지닌염은 상대습도 40±5%의 조건에서 흡습하지 않고 수분의 변화가 거의 없어서 안정성이 우수하다는 특성을 갖는다.

본 발명에서는 결정형 덱시부프로펜 알지닌염을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에서는 덱시부프로펜 알지닌염을 결정화용매를 사용하지 않으면서 제조되는 방법을 제공하며, 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 결정성을 나타내고, 색상 또한 흰색으로 안정적으로 유지되며, 용해도도 우수하여, 다양한 제약 분야에서 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명을 다음 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하지만 본 발명이 다음의 실시예로 한정하는 것은 아니다.

<실시예 1>

덱시부프로펜 20.628g(0.1 mol)을 이소프로판올 100ml에 녹이고 물 5ml를 가 하였다. 여기에 L-알지닌(L-Arginine) 17.4g(0.0999mol)을 가하여 약 1시간간 교반하여 결정물을 생성하였다. 여기에 에틸아세테이트 100ml를 가하여 약 1시간 교반 한 후 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 60℃에서 5시간 진공건조하여 덱시부프로펜 알지닌염 37g(수득율: 97.4%)을 얻었다.

적외선흡수스펙트럼: 1570cm^-1 (카르보닐기)

<실시예 2>

덱시부프로펜 20.628g(0.1 mol)에 이소프로판올 100ml와 물 5ml를 가하여 녹였다. 여기에 L-알지닌(L-Arginine) 17.4g(0.0999mol)을 가하여 약 1시간 교반하여 결정물을 생성하였다. 여기에 에틸아세테이트 100ml를 가하여 약 1시간 교반 한 후 여과하고 에틸아세테이트로 세척하였다. 60℃에서 5시간 진공건조하여 덱시부프로펜 알지닌염 37.2g(수득율: 97.9%)을 얻었다.

적외선흡수스펙트럼: 1570cm^-1(카르보닐기)

<실험예 1: 색상변화시험 및 흡습성시험>

상기 실시예 1 및 2에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염을 각각 약 3g을 petri dish에 고르게 편 후 알루미늄 호일을 덮고 그 위에 구멍을 내어 40℃ / RH 75 % (RH : 상대 습도) 보관조건에서 각각 60일간 방치하고 색상 변화를 관찰하여 그 결과를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

성 분	초기 색상	60일 후 색상
실시 예 1	흰색	흰색
실시 예 2	흰색	흰색

상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 초기 뿐 아니라 상당한 기간이 지난 후에도 흰색을 유지하고 있음을 알 수 있다.

또한, 제조된 덱시부프로펜 알지닌염의 흡습성 여부를 시험하기 위하여, 상기 실시예 1 및 2에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염에 대하여 칼 피셔 (제조사: METTLER TOLEDO, 모델명: METTLER TOLEDO DL31)로 초기 및 60일 후의 수분량을 측정하여 그 결과를 아래의 표 2에 나타내었다.

[표 2]

성 분	초기 수분(%)	60일 후 수분(%)
실시 예 1	0.1979	0.2057
실시 예 2	0.1724	0.1884

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 60일 정도의 상당한 기간이 지나도 수분 함량에 변함이 없는 것으로 나타났다.

상기 결과로 보아, 본 발명에 따라서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 장기간 색상 변화가 없고 흡습하지 않는 안정한 화합물임을 알 수 있다.

<실험예 2 : X-선 회절 분석>

실시예 1 및 2에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염을 X-선 회절 분석기(제조사: RIGAKU, 모델명: D/MAX-ⅢB)를 이용하여 X-선 회절 분석하여 얻은 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1 및 2에 나타낸 상기 X-선 회절 분석 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 의하여 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 모두 뚜렷한 결정형을 보이고 있음을 확인할 수 있다.

<실험예 3 : 용해도 시험>

물 및 위내 환경과 유사한 pH=1.2 용액(염화나트륨 2g + 진한 염산 7mL에 물을 넣어 총 1 L가 되도록 하여 제조한 용액)에서 실시예 1의 덱시부프로펜 알지닌염의 용해도를 덱시부프로펜(SUZHOU NO.4, PHARMCEUTICAL FACTORY, 중국)과 비교시험하였다. 구체적으로, 본 실험은 대한약전에 소개된 방법에 따라, 각각의 화합물을 증류수(물)와 pH=1.2 용액에 포화되도록 용해시킨 후 상기 용액을 액체크로마토그라피로 분석하여 용해된 양을 측정하여 수행하였으며 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

성 분	용해도(물)	용해도(pH=1.2)
덱시부프로펜	0.102mg/mL	0.076mg/mL
실시 예 1	1,000mg/mL 이상	1,000mg/mL 이상
실시 예 2	1,000mg/mL 이상	1,000mg/mL 이상

상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 따라 제조된 덱시부프로펜 알지닌염은 덱시부프로펜에 비해 물 및 pH=1.2에서 월등한 용해도를 나타내어 체내 흡수율이 높음을 보여줄 수 있다.

<실험예 4: 용출율 측정>

실시예 1의 덱시부프로펜 알지닌염 553mg(덱시부프로펜으로 300mg)을 에탄올 3mL로 연합한 후 50℃에서 3시간 건조한다. 건조된 연합물을 18메쉬 체로 거른 후 전분글리콜산나트륨 60mg, 경질무수규산 10mg, 스테아린산마그네슘 10mg 및 탈크 10mg을 가하여 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.

상기 방법으로 제조된 정제와 시판 중인 덱시부프로펜 300mg 정제를 대한약전 8개정 일반시험법중 용출시험법에 따라 물에서의 용출율을 측정하였다. 각 용출 시간대에 채취된 시액을 하기의 액체크로마토그라피 조작조건으로 용출율을 측정하였다.

검출기: 자외부흡광광도계(측정파장 : 254nm)

칼 럼: 안지름 약 4mm, 길이 25Cm의 스테인레스관에 5㎛의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴화한 실리카겔을 충전한 칼럼

이동상: 클로로아세트산 4.0g, 물 400mL 및 아세토니트릴 600mL을 암모니아수로 pH=3으로 조절한 액

칼럼온도: 40℃

유 량: 2.0mL/분

주입량: 50㎕

상기 액체크로마토그라피 조건에 의하여 용출된 결과를 도 3에 나타내었다.

도 3에서 알 수 있듯이 약리학적 측면인 용출율을 볼 때 본원 발명의 덱시부프로펜 알지닌염(실시예 1)으로 제조된 정제(실험예 4)는 시판중인 덱시부프로펜보다 높은 용출율을 보여 주고 있어 진통·소염·해열 효과가 우수하다고 할 수 있 다.

도 1은 실시예 1에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,

도 2는 실시예 2에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염의 X-선 회절분석 결과를 나타낸 것이고,

도 3은 실험 예 4에서 제조된 덱시부프로펜 알지닌염 정제와 시판중인 덱시부프로펜 정제를 물에서 용출율을 비교한 결과이다.

Claims (5)

1) 덱시부프로펜을 반응용매에 녹이는 단계;

2) 상기 단계 1)에서 얻어진 용액에 물을 가하는 단계; 및

3) 상기 단계 2)에서 얻어진 용액에을 가하여 결정물을 생성시키는 단계; 및

4) 상기 결정물을 여과, 세척 및 건조시키는 단계를 포함하는,

결정형 덱시부프로펜 알지닌염의 제조 방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 1)에 사용되는 반응용매는 이소프로판올, 에탄올, 메탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것인 제조 방법.

제2항에 있어서,

상기 반응용매의 사용량은 덱시부프로펜 중량에 대하여 1 배(v/w) 내지 30 배(v/w)인, 제조 방법.

제1항에 있어서,

상기 단계 2)에 사용되는 물의 사용량은 부피를 기준으로 반응용매의 사용량의 0.001배 내지 1배인, 제조 방법.

제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법에 의하여 제조되고, 하기 화학식 II의 구조를 가지며, 도 1 및 도 2 중 어느 하나로 표현되는 결정형을 갖는 것을 특징으로 하는, 결정형 덱시부프로펜 알지닌염.

[화학식 II]

ㆍNH2CNHNH(CH2)3CH(NH2)COOH

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