KR20090077063A

KR20090077063A - 진통 활성을 가짐으로써 통증의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸릴 유도체

Info

Publication number: KR20090077063A
Application number: KR1020097009099A
Authority: KR
Inventors: 알프 클래손
Original assignee: 아스트라제네카 아베
Priority date: 2006-11-01
Filing date: 2007-10-31
Publication date: 2009-07-14
Also published as: AU2007314657A1; EP2091540A1; US20080108633A1; EP2091540A4; JP2010508345A; CN101534830A; CA2668321A1; RU2009112013A; WO2008054291A1; MX2009004561A; BRPI0718003A2; TW200823196A

Abstract

본 발명은 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물에서 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서, 진통 활성을 보유하는 것으로 나타났으며 따라서 인간 또는 동물 신체에서 통증 증상의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸릴 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염의 신규 용도에 관한 것이다.

피라졸릴 유도체, 통증, 온혈 동물.

Description

진통 활성을 가짐으로써 통증의 치료 또는 예방에 유용한 피라졸릴 유도체 {PYRAZOLYL DERIVATIVES WITH ANALGESIC ACTIVITY AND THEREFORE USEFUL IN THE TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF PAIN}

본 발명은 진통 활성을 보유하는 것으로 밝혀졌으며, 따라서 인간 또는 동물 신체의 통증 증상의 치료 또는 예방, 예를 들어 인간과 같은 온혈 동물의 통증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약물의 제조에 유용한 피라졸릴 유도체 및 그의 제약상 허용가능한 염의 신규 용도에 관한 것이다.

통증 증상에 관한 현재의 치료 요법은 매우 제한된 범위의 약리학적 기전을 이용하는 화합물을 사용한다. 한가지 종류의 화합물인 아편유사제는 내인성 엔돌핀 시스템을 자극하는데, 이러한 종류의 한 예는 모르핀이다. 아편유사제 종류의 화합물은 그의 사용을 제한하는 여러 단점을 갖는데, 예로는 구토 및 변비 작용, 및 호흡 능력에 대한 부정적인 영향이 있다. 또한 이러한 화합물의 사용은 그의 중독 경향으로 인해 제한된다. 다른 주요한 종류의 진통제인 COX-1 또는 COX-2 유형의 비-스테로이드성 항-염증성 진통제는 또한 심한 통증 증상들에서 불충분한 효능과 같은 경향을 가지며, 장기간 사용시 COX-1 억제제는 점막의 궤양을 유발한다. 현재 사용되는 다른 의약의 진통 작용 기전은 불충분하게 특성화되었고/되었으며 제한된 치료 잠재력을 갖는다.

수용체 티로신 키나제 (RTK)는 세포 신호전달에서 중요한 역할을 수행하며 세포 증식, 생존, 혈관신생 및 전이를 비롯한 다양한 암 관련 프로세스에 관여하는 단백질 키나제의 하위 군이다. 현재 트로포미오신-관련 키나제 (Trk)를 비롯한 100개 이하의 상이한 RTK들이 확인되었다.

Trk는 뉴로트로핀 (NT)이라 불리는 일군의 가용성 성장 인자에 의해 활성화된 고 친화성 수용체이다. Trk 수용체 패밀리는 3개의 구성원, 즉 TrkA, TrkB 및 TrkC를 갖는다. NT 중에서, (i) TrkA를 활성화하는 신경 성장 인자 (NGF), (ii) TrkB를 활성화하는 뇌 유래 성장 인자 (BDNF) 및 NT-4/5, 및 (iii) TrkC를 활성화하는 NT3이 존재한다. 각 Trk 수용체는 세포외 도메인 (리간드 결합), 막횡단 영역 및 세포내 도메인 (키나제 도메인 포함)을 함유한다. 리간드의 결합시, 키나제는 자가 인산화를 촉매하며, 하류 신호 전달 경로를 개시한다.

Trk는 신경세포 조직에서 그의 발달 동안 폭넓게 발현되는데, Trk는 이러한 세포의 유지 및 생존에 있어서 중요하다. 그러나, Trk/뉴로트로핀 축 (또는 경로)에 대한 후 배아의 역할은 의문인 채로 남아있다. Trk가 신경계의 발달 및 기능 둘 다에서 중요한 역할을 수행한다는 것을 보여주는 보고서들이 있다 [Patapoutian, A. et al Current Opinion in Neurobiology, 2001, 11, 272-280].

과거 10년간, Trk 신호전달과 통증 유도를 연관짓는 많은 과학 보고서들이 간행되었다. NGF의 수준은 염증 후에 증가되며, NGF는 기저 및 자극-유도성 통각과민에 기여한다 (예를 들어, 문헌 [Safieh-Garabedianof et al. British Journal of Pharmacology 1995, 115, 1265]). 염증 후, BDNF 수준은 mRNA 수준 증가에 의해 나타나는 바와 같이 후근신경절에서 증가된다 [Cho et al. Brain Research 1997, 749, 358]. 통증에서 TrkA/TrkB 및 이들의 리간드인 NGF/BDNF의 관련에 대한 강력한 지지는, NGF에 대한 항체 또는 NGF 또는 BDNF를 제거하는(scavenge) 이뮤노글로불린과 Trk 수용체의 융합 단백질을 이용하는 연구로부터 유래한다. 이러한 여러 연구 결과, 염증이 유도된 동물에서 진통 효과가 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Lewin et al. European Journal of Neuroscience 1994, 6, 1903]; [McMahon et al. Nature Medicine 1995, 1, 774] 참조). 상기 연구는 Trk 수용체 키나제 그 자체에 대해 다루지는 않지만, NGF 또는 BDNF 수용체 커플링된 티로신 키나제의 억제가 진통 효과를 나타낼 수 있음을 암시한다.

또한 최근의 문헌은 NGF를 이용한 TrkA의 활성화가, 염증을 경험하는 신경 종말로부터 전기 신호전달을 증가시킴으로써 통증을 유도하는데 있어서 중요한 특정 이온 채널의 하류 상향조절을 유발함을 암시한다 (예를 들어, 문헌 [VR-1, Winston et al. Pain 2001, 89, 181]; [Sodium channels, Choi et al. Molecular and Cellular Biology 2001, 21, 2695]; [ASIC, Mamet et al. Journal of Biological Chemistry 2003, 278, 48907]).

또한 NGF는 건선 및 소양증 (가려움)을 유발하는 인자로서 관련되는데, 이는 TrkA 억제제가 이러한 적응증에 사용될 수 있음을 암시한다 [British Journal of Dermatology 2006, 155, 876].

본 발명자들은 놀랍게도 특정 피라졸릴 유도체가 TrkA 및 TrkB의 억제제로서 작용함으로써 강력한 진통 활성을 보유한다는 사실을 발견하였다.

TrkA 및 TrkB에 대하여 고도로 선택적인 선택적 Trk 티로신 키나제 억제제에 대한 몇몇 보고가 있다. 세팔론은 CEP-751, CEP-701 [George, D. et al Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401] 및 다른 인돌로카르바졸 유사체 (WO 0114380)를 Trk 억제제로서 기술하였다. CEP-701/751과 관련되는 알칼로이드 K252a는 췌장염이 있는 래트에게 주사되는 경우 기계적 과민증을 억제할 수 있는 것으로 나타났다 [Winston et al. Journal of Pain 2003, 4, 329].

특허 출원 JP 2003-231687에는 4,5-위치에서 시클로알킬렌과 축합된 피라졸 화합물이 뉴로트로핀 수용체 억제제로서 작용하며 진통제로서 사용될 수 있다고 개시되어 있다. 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)은 TrkA 억제제이며 통증 및 암의 치료에 유용한 특정 옥스인돌(oxindole) 화합물을 개시하였다 (WO 0220479, WO0220513).

베텍스 파마슈티컬스(Vertex Pharmaceuticals)의 특허 출원 WO 0250065 및 WO 0262789에는 피라졸 화합물이 GSK3, 오로라(Aurora) 등의 억제제이며 암의 치료에 유용하다고 개시되어 있다. 아스트라제네카 피엘씨(AstraZeneca PLC)는 IGF-1 수용체 키나제의 억제제로서 피라졸 화합물을 보고하였다 (WO 0348133).

도 1은 여러 투여량들에서의 후족부(hindpaw) 중량 분포를 나타낸다.

본 발명은 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서

(S)-5-브로모-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-브로모-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-5-플루오로-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-브로모-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민; 및

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

상기 언급된 본 발명의 화합물은 WO 2006/123113에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 예를 들어 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산부가염, 예를 들어 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 히드로브롬산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산부가염이다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염, 또는 생리학적으로 허용가능한 양이온을 제공하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스(2-히드록시에틸)아민과의 염이다. 본 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 화합물, 특히 실시예들 중 어느 하나로부터 선택된 화합물의 적합한 제약상 허용가능한 염은 벤조산, 2-(벤조일아미노)아세트산, 1,2-에탄 디술폰산, 푸마르산, 말레산, 만달산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 인산, 숙신산, 황산 또는 운데스-10-엔산으로부터 선택된 산을 사용해서 형성된 염이다. 한 측면에서, 염은 포스페이트이다. 다른 실시양태에서, 염은 술페이트이다. 추가의 측면에서, 염은 푸마레이트이다. 추가의 실시양태에서, 염은 말레에이트이다.

산부가염의 다른 예로는 아세테이트, 아디페이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비카르보네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 콜린, 시트레이트, 시클로헥실 술파메이트, 디에틸렌디아민, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 2-히드록시에틸술포네이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 히드록시말레에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 메글루민, 2-나프탈렌술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 포스페이트, 디포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 퀴네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술파메이트, 술파닐레이트, 술페이트, 타르트레이트, 토실레이트 (p-톨루엔술포네이트), 트리플루오로아세테이트, 및 운데카노에이트를 들 수 있다.

염기 염의 예로는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예를 들면 나트륨, 리튬 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예를 들면 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예를 들면 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민, 및 아미노산, 예를 들면 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸과 같은 디알킬 술페이트; 디아밀 술페이트; 장쇄 할라이드, 예를 들면 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 할라이드; 벤질 브로마이드와 같은 아르알킬 할라이드 등과 같은 작용제를 사용해서 4급화할 수 있다. 비독성의 생리학적으로 허용가능한 염이 바람직하지만, 생성물을 단리 또는 정제하는데 있어서와 같은 경우 다른 염들도 또한 유용하다.

염은 통상의 수단에 의해, 예를 들면 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서 또는 물과 같은 용매 (진공에서 또는 동결 건조에 의해 제거됨) 중에서 유리 염기 형태의 생성물을 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시킴으로써 또는 적합한 이온 교환 수지 상에서 기존의 염의 음이온을 다른 음이온으로 교환함으로써 형성시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화된 형태 및 비용매화된 형태, 예를 들어 수화된 형태로 존재할 수 있다고 이해된다. 본 발명은 이러한 용매화된 형태들 모두를 포괄하는 것으로 이해된다.

용도

키나제 억제 활성을 보유하는 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염은 통증 증상의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 생각되며 따라서 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 유용한 것으로 여겨진다. 또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도 및 인간과 같은 온혈 동물에서 진통 효과를 나타내기 위한 약물의 제조에 있어서의 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 이러한 화합물의 제약상 허용가능한 염 또는 전구약물의 용도를 포함한다.

청구된 발명에 따라 사용된 화합물의 특성은 요법에서, 특히 다양한 여러 기원 및 원인을 가질 수 있으며 급성 및 만성 통증 상태를 포함하는 통증의 치료 및/또는 예방에 유용한 것으로 예상된다. 예로는 화학적, 기계적, 방사선, 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 유발된 통증이 있다. 추가의 예로는 외상 후 통증, 두통 및 편두통, 다양한 관절염성 및 염증성 증상, 예를 들면 골관절염 및 류마티스성 관절염, 만성 염증과 관련된 근막 통증 및 요통, 골 질환, 및 세포 증식, 예를 들면 암 (충실성 종양 및 백혈병)이 있다.

또한 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용해서 중추 또는 말초 기원의 신경병성 증상을 치료 또는 예방할 수 있다. 이러한 통증 증상의 예로는 삼차신경통, 대상포진후신경통 (PHN), 통증성 당뇨병성 단일/다발 신경병, 및 신경 손상, 척수 손상, 졸중 후 중추성 통증, 다발성 경화증, 건선, 소양증 및 파킨슨 질환과 관련된 통증이 있다.

다른 통증은 궤양, 월경통, 자궁내막증, IBS, 소화불량 등에 의해 유발된 통증과 같은 내장 기원을 가질 수 있으며, 또한 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용해서 치료 또는 예방할 수 있다.

본 발명의 한 실시양태는 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 다른 실시양태는 염증성 통증 또는 신경병성 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 실시양태에서, 염증성 통증은 만성 염증성 통증이다.

본 발명의 다른 실시양태에서, 용도는 치료에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 용도는 예방에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 통증은 화학적, 기계적, 방사선, 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상에 의해 유발된 통증으로부터 선택된다.

본 발명의 추가의 실시양태에서, 상기 통증은 외상 후 통증, 또는 두통 및 편두통에 의해 유발된 통증, 골관절염 및 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증으로부터 선택된 관절염성 및 염증성 증상, 만성 염증, 골 질환 또는 세포 증식, 예를 들면 암 (충실성 종양 및 백혈병)과 관련된 근막 통증 및 요통이다.

본 발명의 또 다른 실시양태에서, 상기 통증은 삼차신경통, 대상포진후신경통 (PHN), 통증성 당뇨병성 단일/다발 신경병에 의해 유발된 통증, 및 신경 손상, 졸중 후 중추성 척수 손상, 다발성 경화증 또는 파킨슨 질환과 관련된 통증으로부터 선택된 중추 또는 말초 기원의 통증이다.

본 발명의 한 실시양태에서, 상기 통증은 궤양, 월경통, 자궁내막증, IBS 및 소화불량에 의해 유발된 통증으로부터 선택된 내장 기원의 통증이다.

본 발명의 다른 실시양태는 통증, (만성) 염증성 통증 또는 신경병성 통증, 및 상기 언급된 임의의 통증으로 고통받거나 상기 질환의 위험이 있는 환자에게, 치료 유효량의 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증, (만성) 염증성 통증 또는 신경병성 통증, 및 상기 언급된 임의의 통증을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

추가의 실시양태는 활성 성분으로서 상기 언급된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 포함하는, 통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병성 통증, 및 상기 언급된 임의의 통증의 치료 또는 예방을 위한 작용제에 관한 것이다.

투여량은 투여 경로, 질환의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 질환, 및 특정 환자에 대해 가장 적절한 개별 치료 및 투여 수준을 결정하는 경우에 주치의에 의해 일반적으로 고려되는 다른 인자들에 의존할 것이다.

통증의 요법에 사용하기 위해 본 발명에 따라 사용된 화합물의 유효량은 온혈 동물, 특히 인간에서 통증의 감각을 증상적으로 완화시키거나, 통증 감각의 진행을 늦추거나, 또는 통증이 있는 환자에서 심한 통증을 경험할 위험을 감소시키기에 충분한 양이다.

일반적으로, 투여량은 하루에 활성 물질 1 내지 1000 mg의 범위일 것이다.

본 발명의 다른 실시양태는 상기 언급된 화합물의 일일 투여량이 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위인 것인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 실시양태는 상기 언급된 화합물의 일일 투여량이 약 1 mg 내지 약 750 mg의 범위인 것인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.

본 발명의 한 실시양태는 상기 언급된 화합물의 일일 투여량이 약 1 mg 내지 약 500 mg의 범위인 것인 상기 언급된 용도에 관한 것이다.

"일일 투여량"이라는 어구는 피라졸릴 화합물이 정제 또는 캡슐제와 같은 단위 투여량으로 1일 1회 제공될 수 있거나 또는 별법으로 피라졸릴 화합물이 1일 2회 제공될 수 있는 것으로 정의된다. 일일 투여량은 상기 언급된 투여 범위내에서 달라질 수 있으며, 치료에 대한 환자의 개별 반응에 따라 달라진다.

"치료 처치"라는 어구는, 본원에 사용된 바와 같이, 통증이 시작되자 마자 통증으로 고통받는 환자에게 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 투여하여 통증 감각을 완화시킴으로써 통증이 치료됨을 의미한다. 이는 상기 화합물의 사용이 화학적, 기계적, 방사선, 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 유발된 통증과 같은 전체적으로 또는 부분적으로 발생된 통증 증상에 대한 요법을 제공함을 의미한다.

"예방 처치"라는 어구는, 본원에 사용된 바와 같이, 본 발명에 따른 피라졸릴 유도체를 개체에게 투여하여 통증 발생 빈도를 방지하고 통증 발생의 심각성 또는 지속시간을 감소시킬 수 있음을 의미한다. 또한, 통증 발생이 시작되어 완전한 증상 또는 단지 약간의 증상을 나타내기 전에 본 발명에 따른 피라졸릴 유도체를 투여할 수 있다.

제약 조성물

본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 사용하여 인간을 비롯한 포유동물을 치료 처치 (예방 처치를 포함함)하기 위해, 상기 화합물 또는 염은 통상적으로 표준 제약 실무에 따라 제약 조성물로서 제제화된다.

본 발명의 한 실시양태는 통증, 만성 염증성 또는 신경병성 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 상기 언급된 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 구강, 질, 직장, 흡입, 통기, 설하, 근육내, 피하, 국소, 비내, 복강내, 흉곽내, 정맥내, 경막외, 경막내, 뇌실내로, 및 관절내 주사에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는데 있어서, 불활성의 제약상 허용가능한 담체는 고체 및 액체일 수 있다. 고체 형태 제제로는 분말제, 정제, 분산성 과립제, 캡슐제, 사세제, 및 좌제를 들 수 있다.

고체 담체는 하나 이상의 물질일 수 있고, 이는 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 또는 정제 붕해제로 작용할 수도 있으며; 또한 캡슐화 물질일 수도 있다.

분말제에서, 담체는 미분된 고체이며, 이는 미분된 활성 성분과의 혼합물로 존재한다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되어 바람직한 형태 및 크기로 압착된다.

좌제 조성물을 제조하는 경우, 지방산 글리세라이드 및 코코아 버터의 혼합물과 같은 저-용융성 왁스를 먼저 용융시키고, 여기에 활성 성분을 예를 들어 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각 및 고화시킨다.

적합한 담체/희석제로는 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토스, 슈가, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 저-용융성 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다.

액체 형태 조성물로는 용액제, 현탁액제, 및 에멀젼제를 들 수 있다. 활성 화합물의 무균 수(water) 또는 수-프로필렌 글리콜 용액제는 비경구 투여에 적합한 액체 제제의 예로서 언급될 수 있다. 액체 조성물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액 중의 용액으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여를 위한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 합성 검, 레진, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 및 제약 조성물 분야에 공지된 다른 현탁화제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.

제약 조성물은 단위 투여 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태에서, 조성물은 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 분할된다. 단위 투여 형태는 포장된 제제, 분리된 양의 제제를 함유하는 포장물, 예를 들어 패킷화(packeted) 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플 내의 분말제일 수 있다. 단위 투여 형태는 캡슐제, 사세제, 또는 정제 그 자체일 수도 있거나 또는 단위 투여 형태는 이들 포장된 형태들 중에서 적절한 수의 임의의 형태일 수 있다. 　　　

조합물

본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 본원에 언급된 하나 이상의 질환 증상을 치료하는데 있어서 유용한 하나 이상의 약리학적 물질을 함유할 수 있거나 또는 상기 물질과 공동으로 투여될 수 있다.

본원에 정의된 통증 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나 또는 본 발명에 따라 사용된 화합물 이외에 다른 진통제 또는 보조제 요법의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 요법은 예를 들어 하기 목록의 통증 완화 성분들 중 하나 이상을 동시, 별도 또는 연속으로 병행 사용하는 것을 포함할 수 있다.

a) 아편유사 진통제, 예를 들어 모르핀, 케토베미돈 또는 펜타닐

b) NSAID 또는 COX-1 또는 COX-2 종류의 진통제, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 셀레콕시브 또는 아세틸살리실산, 및 산화질소-공여 기를 함유하는 이들의 유사체

c) 진통 보조제, 예를 들면 아미트립틸린, 이미프라민, 둘록세틴 또는 멕실레틴

d) NMDA 길항제, 예를 들어 케타민, 메만틴 또는 덱스트로메토르판

e) 나트륨 채널 차단제, 예를 들어 리도카인 또는 멕실레틴

f) 항경련제, 예를 들어 카르바마제핀, 토피라메이트 또는 라모트리진

g) 항경련제/진통제 아미노산, 예를 들면 가바펜틴 또는 프레가발린

h) 카나비노이드

i) NGF 또는 TNF-알파에 대해 지시되는 항체

생물학적 시험

생체내 실험

본 발명에 따라 사용된 화합물은 마우스 또는 래트에게 전신 투여에 의해 제공되는 경우 문헌 [Tonussi and Ferreira (Pain 1992, 48, 421-427)]에 기술된 바와 같은 래트 카라게난(carageenan) 시험에서 통증을 특이적으로 감소시켰다.

따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 기원의 통증을 완화시키기 위한 치료제로서 사용될 수 있다고 추론될 수 있다.

카라게난에 의해 유도된 단일관절염(monoarthritis)

카라게난을 래트 무릎 관절에 직접 1회 단일 주사했더니 3 내지 4 시간의 시점에서 증상이 최고점에 달하였고 1 내지 2 일 동안 지속되었으며, 이는 대부분의 통각억제성 약물에 의한 치료에 대하여 민감하였다 [Tonussi and Ferreira, Pain 1992, 48, 421-427].

실험 절차

이소플루란 마취하에, 50 ㎕의 카라게난 (7.5 mg/mL)을 등쪽으로부터 좌측 정강-발목(tibio-tarsal)(발목) 관절로 주사하였다. 이 주사는 국소 염증을 유발하였는데, 이는 유도 후 4 시간 내지 8 시간의 시점에서 최대로 증가하였고, 이후 점차적으로 감소하였으며, 동물은 감소된 체중 부하 및 사지 보호를 나타냈다.

시험 절차: 족부(Paw) 프린트 설정

족부 프린트 소로(walkway)는 하나의 짧은 말단에서 접근점을 갖고 다른 말단에서 출구를 갖는 100 x 10 cm 통로로 구성되었으며, 래트는 신속하고 연속적으로 통과하도록 훈련받았다. 상기 소로는 광(light)이 광 섬유를 통해 하나의 긴 가장자리로 투사되는 유리 바닥을 가졌다. 이러한 방식으로 광을 투사함으로써 유리 바닥내에서 사실상 완전히 내부 반사되도록 하였다. 래트 족부를 배치하는 것과 같이 물체가 유리를 건드리는 경우에만, 광이 접촉점에서 산란되어 조명된 프린트를 생성시켰으며 [Betts, Duckworth, Eng. Med. 1978, 7, 223-228], 이를 소로 하에 배치된 광각 카메라에 의해 기록하였다. 조명의 광 강도 (범위 0 - 255)는 바닥에 대한 접촉 정도에 따라 달라지며, 압력을 가했을 때 증가하였다 [Clarke, Physiology & Behavior 1995, 58, 415-419]. 족부 프린트 설정은 문헌 [Hamers, Lankhorst, van Laar, Veldhuis, Gispen (J. Neurotrauma 2001, 18, 187-201)]에 의해 도입된 변형된 형태의 캣워크(CatWalk)이었으며, 래트의 걸음걸이 패턴 및 체중 부하와 관련된 여러 매개변수들을 추출하는 컴퓨터화 걸음걸이 검출 알고리듬을 가졌다.

동물들은 단일관절염의 유도에 앞서 1일 및 2일의 시점에서 소로를 2회 횡단하도록 훈련받았다. 이어서, 기록은 시험 당일, 카라게난 주사 직전, 및 카라게난 주사 후 3 시간 및 5 시간의 시점 (시험 화합물의 경구 투여 후 2 시간 및 4 시간에 상응함)에서 작성하였다. 하기 매개변수들을 분석을 위해 사용하였다:

족부 당 체중 부하 = 하나의 족부의 프린트내 모든 픽셀에 대한 최대 광 강도의 총합을 프린트 영역의 픽셀의 수와 곱하였다. 족부 배치는 특정 역치 값 (본 연구에서는 80임)을 초과하는 광 강도를 갖는 다수의 픽셀로 구성되었다. 하나의 족부 배치의 시간 동안, 각 픽셀에 대하여 광 강도의 최대값을 기록하였다.

체중 부하 결과를 기초로, 족부 프린트 알고리듬은 하나의 소로 횡단에서 족부 당 중위(median) 프린트를 선택하였다. 각 족부의 중위 체중 부하는 4개의 족부 모두의 중위 체중 부하 결과들의 합의 백분율을 구성하였다. 2개의 후족부들 사이의 체중 부하 백분율의 차이는 (보행 통증("Walking pain"))으로 나타내었다.

단일관절염의 유도 후 60 분의 시점에서 시험 화합물을 투여하였다.

데이타 분석

값들은 평균값 ± SEM으로 나타냈다. 투여 후 각 시점에서 얻어진 데이터에 대하여 치료군들을 비교하기 위해 1-원(Way) ANOVA에 이어서 뉴만-쿠엘스(Newman-Keuls)를 이용해서 결과를 분석하였다. 유의 수준은 p<0.05 (SigmaStat(등록상표) 2.03)로 설정하였다.

결과

족부 프린트 설정

단일관절염의 유도 전 각 족부의 체중 부하(족부 프린트 알고리듬에 의해 제공된 바와 같이 모든 족부들의 중위 체중 부하 결과들의 합의 백분율을 구성함)는 후족부에 대하여 각각 21.8 ± 1.6 및 24.6 ± 1.1 ％ (평균 ± SEM)의 범위이었다. 카라게난에 의한 단일관절염의 유도 후 3 시간 및 5 시간의 시점에서, 후족부 중량 분포는 여러 시험 시간에서 30.2 ± 3.2 및 34.9 ± 2.8 ％ (평균 ± SEM), 및 22.1 ± 4.6 및 39.0 ± 2.1 ％ (평균 ± SEM)이었으며, 이는 카라게난 주사 전 -0.2 ± 1.8 및 -2.6 ± 1.0 (평균 ± SEM)의 후족부 중량 분포의 값들과 비교되었다. 도 1은 족부 프린트 설정에서 평가된, 래트의 카라게난-유도성 단일관절염에서 2개의 후족부들 사이의 체중 부하의 분포에 대한 5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 효과를 나타냈다. 각 족부의 중위 체중 부하는 4개의 족부 모두의 중위 체중 부하 결과들의 합의 백분율을 구성하였다. 2개의 후족부들 사이의 체중 부하 백분율의 차이가 나타나 있다. 카라게난에 의한 관절염의 유도 후 1 시간의 시점에서 경구를 통해 5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민을 투여하였다 (그룹 당 n=8). 모든 쌍을 이룬 다중 비교를 위해 1원 ANOVA에 이어서 뉴만-케울 방법에 의해 통계적 분석을 수행하였다. 5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로 처리된 여러 투여 군들을 비히클 처리된 래트의 대조군과 통계적으로 비교하였다. 유의 수준 (^*)은 p<0.05로 설정되었다.

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민의 3가지 투여량, 즉 30, 60 및 120 μmol/kg의 모두는 경구 투여 후 2 시간 및 4 시간의 시점 둘 다에서 비히클 군에 비해 후족부 중량 분포를 유의하게 감소시켰다. 시험된 투여 간격에서, 분명한 투여량 의존성은 관찰되지 않았다. 따라서, 30 μmol/kg의 투여량은 후족부들 사이의 체중 부하의 차이를 30.2 ± 3.2 ％ (비히클 군에서 카라게난 후 3 시간의 시점)로부터 9.2 ± 4.0 ％로 감소시켰으며, 반면 120 μmol/kg의 투여량은 체중 부하의 차이를 14.9 ± 4.4 ％ (평균 ± SEM)로 감소시켰다.

결론

결과는, 카라게난의 발목 관절내 주사에 의해 유도된 염증성 통증에 대하여 TrkA 길항제인 5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민이 모든 투여량 (30 μmol/kg, 60 μmol/kg 및 30 μmol/kg 경구)에서 유의한 효과가 있었음을 입증한다. 카라게난은 족부 프린트 컴퓨터화 걸음걸이 검출 알고리듬을 사용해서 측정된 감소된 체중 부하를 유도하였다.

Trk A 검정 포맷

일반적인 폴리펩티드 기질 내의 합성 티로신 잔기를 인산화하는 능력에 대하여 앰플리파이드 루미네슨트 프록시머티(Amplified Luminescent Proximity) 검정 (Alphascreen) 기술 (PerkinElmer, 549 Albany Street, Boston, MA)을 이용해서 Trk A 키나제 활성을 측정하였다.

Trk A 키나제 활성을 측정하기 위해, HIS-태그된(tagged) 인간 Trk A 키나제 (Trk A의 아미노산 442-796, Swiss-Prot Primary Accession Number P04629)의 세포내 도메인을 SF9 세포에서 발현시켰으며, 표준 니켈 컬럼 크로마토그래피를 이용해서 정제하였다. 실온에서 20 분 동안 비오티닐화된 기질 및 아데노신 트리포스페이트 (ATP)와 함께 키나제를 인큐베이션한 다음, 30 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)을 가하여 키나제 반응을 중단시켰다. 384 웰 미량역가 플레이트에서 반응을 수행하였으며, 스트렙타비딘 코팅된 도너 비즈(Donor Beads) 및 포스포티로신-특이적 항체 코팅된 어셉터 비즈(Acceptor Beads)를 가하고 실온에서 밤새 인큐베이션한 다음 엔비젼 멀티라벨 플레이트 리더(EnVision Multilabel Plate Reader)를 사용해서 반응 생성물을 검출하였다.

상기 언급된 바와 같은 본 발명의 화합물의 약리학적 특성들은 구조적 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 상기 언급된 본 발명의 화합물에 의해 보유된 활성은 IC₅₀ 농도 (50％ 억제를 달성하는 농도) 또는 (0.01 μM 내지 10 μM) 범위의 투여량에서 입증될 수 있었다.

상기 시험관내 검정에서 시험하는 경우, 하기 실시예 화합물의 Trk 억제 활성은 하기 IC₅₀으로 측정되었다.

Claims

통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서

(S)-5-브로모-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-브로모-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

5-플루오로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)-5-플루오로-N⁴-(5-이소프로폭시-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-브로모-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민;

(S)-5-클로로-N⁴-(5-시클로프로필-1H-피라졸-3-일)-N²-(1-(3,5-디플루오로피리딘-2-일)에틸)피리미딘-2,4-디아민; 또는

5-클로로-N²-[(1S)-1-(5-플루오로피리딘-2-일)에틸]-N⁴-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)피리미딘-2,4-디아민으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도.
제1항에 있어서, 상기 통증이 만성 염증성 통증 또는 신경병성 통증으로부터 선택되는 것인 용도.
통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병성 통증의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 제1항에 정의된 바와 같은 화합물을 제약상 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물의 용도.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용가능한 염이 술페이트 또는 말레에이트인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 용도인 용도.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 예방 용도인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 화학적, 기계적, 방사선, 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상에 의해 유발되는 것인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 외상 후 통증, 또는 두통 및 편두통에 의해 유발된 통증, 골관절염 및 류마티스성 관절염에 의해 유발된 통증으로부터 선택된 관절염성 및 염증성 증상, 만성 염증, 골 질환 또는 암과 관련된 근막 통증 및 요통인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 삼차신경통, 대상포진후신경통, 통증성 당뇨병성 단일/다발 신경병에 의해 유발된 통증 및 신경 손상, 졸중 후 중추성 척수 손상, 다발성 경화증 또는 파킨슨 질환과 관련된 통증으로부터 선택된 중추 또는 말초 기원의 통증인 용도.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 통증이 궤양, 월경통, 자궁내막증, IBS 및 소화불량에 의해 유발된 통증으로부터 선택된 내장 기원의 통증인 용도.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 일일 투여량이 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 범위인 용도.
제10항에 있어서, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 일일 투여량이 약 1 mg 내지 약 750 mg의 범위인 용도.
제12항에 있어서, 제1항에 정의된 바와 같은 화합물의 일일 투여량이 약 1 mg 내지 약 500 mg의 범위인 용도.
통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병성 통증으로 고통받거나 또는 상기 질환의 위험이 있는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 통증, 만성 염증성 통증 또는 신경병성 통증을 치료 또는 예방하는 방법.
제14항에 있어서, 상기 통증이 화학적, 기계적, 방사선, 열성, 감염성 또는 염증성 조직 외상 또는 암에 의해 유발된 통증으로부터 선택된 것인 방법.