KR20090052088A - 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염치료용 조성물 - Google Patents
화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 부작용을 유발하지 않으면서도 효과적으로 아토피성 피부염을 치료하기 위하여 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 아토피성 피부염에서 보이는 가려움증, 발적, 홍반 등의 증상을 감소시키고, 염증 세포 분포의 변화를 억제하며, 혈중 IgE 및 림프절내 IL-4 수치를 감소시켜 아토피성 피부염을 치료하면서도 간세포 등에 어떠한 독성도 유발하지 않는다.
화피 추출물, 아토피성 피부염
Description
본 발명은 아토피 피부염 치료용 조성물에 관한 것으로 보다 자세하게는 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피 피부염은 유전적, 환경적, 면역학적 원인으로 인하여 피부의 가장 바깥에 위치한 피부 보호벽인 각질층에 이상이 생겨서 발생하는 질환으로 건조한 기후에서는 더욱 심해지는 경향이 있다. 이러한 아토피 피부염은 다양한 원인이 복잡하게 뒤엉켜 발생하고 완화와 재발을 반복한다. 아토피 소인에 의한 알레르기 질환으로 알레르기성 피부염, 알레르기성 비염, 천식, 알레르기성 결막염, 아토피성 두드러기 등이 있으며, 이들 질환은 단독으로 또는 다른 질환과 동시에 나타날 수 있다.
아토피 피부염은 상당히 많은 사람들이 앓고 있는데, 전 인구의 0.5 내지 1%, 어린이의 경우 5 내지 10%가 아토피 피부염으로 고통 받고 있다. 환자의 50%는 두 돌 이내에 치유되나 25%는 청소년기까지 이어지며, 나머지 25%는 성인이 되 어도 아토피 피부염이 없어지지 않고 계속된다.
이러한 아토피 피부염의 원인은 명확하게 알려져 있지 않으나 주로 유전적인 요인이 많고 면역계 결핍과 관련 있는 것으로 밝혀져 있다. 그 외에 건조한 피부, 정상인에 비해 쉽게 피부 가려움증을 느끼는 특성, 세균 · 바이러스 · 곰팡이 등에 의한 감염, 정서적 요인, 환경적 요인 등이 서로 복합적으로 작용하여 일어나는 것으로 보인다.
아토피 피부염의 주요 증상은 심한 가려움증, 피부 건조, 발진, 진물, 부스럼딱지, 비늘 같은 껍질이 있는 피부 (인비늘) 등이다. 특히 아토피 피부염의 극심한 가려움증은 정신적으로도 피해를 일으키며 정상적인 생활을 어렵게 한다.
아토피 체질은 근본적으로 치료할 수 없으므로 아토피 피부염은 완치를 목표로 하기 보다는 유발 인자를 피하고 적절한 치료를 통해 조절해 나가는 질병이라고 할 수 있다. 아토피 피부염에 대한 처방은 스테로이드제, 항히스타민제, 항생제 등과 같은 약물요법이 주로 이루어지고 있다. 스테로이드제(부신피질호르몬제)는 크게 소염작용과 면역억제 작용이 있으며 효과가 우수하지만, 장기간 바르면 피부약화, 전신 호르몬 증상, 중독성 등의 부작용이 나타날 수 있다. 항히스타민제는 비만세포에서 히스타민이 유리되지 못하도록 하여 가려운 증상을 경감시키지만, 임시방편으로 이용되는 것으로서 장기간 복용시에는 불면, 불안, 식욕감퇴 등의 부작용이 있을 수 있다.
이에 아토피 피부염에 효과가 있으면서도 부작용이 없는 새로운 개념의 아토피 피부염 치료용 조성물이 요구되고 있다. 이러한 요구에 맞추어 다양한 천연물 질로부터 유래된 추출물을 이용한 아토피 피부염 치료용 조성물이 개발되고 있다.
대한민국등록특허 제10-0517465호는 종래의 화장료 조성물에 영지버섯, 유근피, 감초, 백복령, 백지마 및 백년초로부터 추출한 한방 식물 추출물을 0.5 내지 5.0 중량% 함유하는 아토피 피부용 한방 화장용 조성물을 개시하고 있다.
대한민국등록특허 제10-0431076호는 백급, 자소, 에키나시아 및 바실러스 섭틸리스균에 의해 발효된 대두를 2~30 : 1~25 : 1~25 : 6~35의 중량비로 혼합하여 추출한 추출물이 함유된 아토피 치유 개선 효과를 지닌 화장료를 개시하고 있다.
대한민국등록특허 제10-0597997호는 라벤더 오일, 유칼립투스 오일, 티트리오일, 캐리어 오일, 구운 소금을 포함하는 것을 특징으로 하는 허브를 함유하는 아토피성 피부질환 치료제를 개시하고 있다.
대한민국등록특허 제10-0519215호는 생솔잎, 느릅나무유피, 생오가피, 생인동초, 생뽕잎, 대나무수액, 생칡, 생쑥, 생함초, 생밤, 감초, 생마늘, 녹차잎, 다시마, 생질경의 생약재료가 혼합된 추출물이 액상 또는 고형으로 조성된 아토피성 피부염 예방 및 치료용 생약 조성물을 개시하고 있다.
대한민국등록특허 제10-0633041호는 메밀 40~60 중량%, 유근피 5~15 중량%, 감초 3~9 중량%, 어성초 1~5 중량%, 당귀 1~5 중량%, 차조기 20~30 중량%의 비율로 혼합하여 추출한 추출물이 포함되어 이루어지는 아토피 피부염 개선용 한방 화장료 조성물을 개시하고 있다.
대한민국공개특허 제2006-0092373호는 화분, 백강잠, 동충하초, 사상자로 구성되는 생약 추출물, 또는 그의 건조 분말을 함유하는 아토피 피부염의 예방 개선 용 생약 조성물을 개시하고 있다.
본 발명자들은 부작용을 유발하지 않으면서도 효과적으로 아토피성 피부염을 치료할 수 있는 물질을 찾던 중 화피의 추출물이 아토피성 피부염에서 보이는 가려움증, 발적, 홍반 등의 증상을 감소시키고, 염증 세포 분포의 변화를 억제하며, 혈중 IgE 수치 및 림프절내 IL-4 수치를 감소시켜 아토피성 피부염을 치료하면서도 간세포 등에 어떠한 독성도 유발하지 않는다 것을 확인하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명은 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피성 피부염 치료용 조성물을 제공한다.
"화피" 또는 백화피는 자작나무의 (Betula platyphylla var. japonica; Asian White Birch, AWB) 껍질을 의미한다. 자작나무는 깊은 산 양지쪽에서 잘 자라며, 높이 20m에 달하고 나무껍질은 흰색이며 옆으로 얇게 벗겨진다. 통상 자작나무의 수액은 건위, 이뇨, 식욕촉진, 신경안정, 위장병 및 여성 산후증 등에 효과가 있는 것으로 알려져 민간요법으로 널리 이용되어 왔다. 자작나무 껍질 즉, 화피는 맛이 쓰고 성질이 차다. 간경에 작용하며 열을 내리고 습을 없애며 기침을 멈추고 담을 삭이는 작용이 있다. 또한, 해독 작용도 탁월하고 염증을 없애는 효과도 있으며, 이뇨작용이 있어서 신장염이나 부종을 고치는 데에도 사용되고 있다. 일반적으로 한의학과 민간에서 화피는 황달, 설사, 신장염, 폐결핵, 위염,피부염, 피부옹종 등의 치료에 이용되어 왔다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 함유되는 화피 추출물은 (1) 화피를 물, 바람직하게는 증류수로 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 달이는 단계 및 (2) 상기 단계 (1)로부터 얻은 추출물을 여과하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다. 바람직하게는 추가로 상기 단계 (2)로부터 얻은 여과액을 1000 내지 10000g로 1 내지 10℃에서 10 내지 50분 동안 원심분리하여 상등액만을 분리하는 단계를 거쳐서 제조할 수 있다. 더 나아가, 상기 화피 추출물을 동결 건조함으로써 보관, 저장 및 추후 이용의 용이함을 높일 수 있다.
본 발명의 발명자들은 화피에 다량의 베툴린 (betulin) 및 이의 유도체 [예, 베툴린산 (betulinic acid)]가 포함되어 있다는 것을 확인하고, 본 발명에 따른 화피 추출물의 아토피 피부염 치료 효과가 베툴린 및 이의 유도체로부터 기인할 것으로 예상한다.
본 발명에 따른 화피 추출물은 아토피 피부염의 주요 증상이라고 할 수 있는 홍반, 부종 및 건조증을 완화시키며, 가려움증을 완화시키기 때문에 그로 인하여 유발되는 스크래칭 (scratching) 행위 등을 예방한다. 또한, 화피 추출물은 표피의 비대, 각화과다증 및 염증세포의 침윤 등을 억제한다. 아울러, 화피 추출물은 혈중 IgE 및 림프절내 IL-4의 수치를 낮추어 아토피 피부염을 보다 근본적으로 치료한다. 이와 동시에 간세포에 어떠한 독성도 유발하지 않는다.
이에 따라 본 발명에 따른 화피 추출물은 그 자체로 아토피 피부염 치료에 이용해도 무방하지만, 상기 화피 추출물을 다양한 투여 경로를 통하여 아토피 피부 염 환자에게 전달하기 위해서 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제에 혼입시키는 형태로 이용되는 것이 바람직하다.
이러한 약제학적 조성물 중 화피 추출물은 조성물 전체 중량당 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 화피 추출물을 함유하는 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 멸균 주사용액, 좌제 및 경피 투여용 제제, 훈연훈증기에 훈연하는 훈제로 제형화하여 사용될 수 있다. 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 필요에 따라 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제형화한다.
본 발명의 화피 추출물은 경구 투여되어 아토피 피부염을 치료하였기 때문에 화피 추출물을 함유한 약제학적 조성물은 경구 투여용 고상 제제로 제형화되는 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 고상 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되는데, 이러한 고상 제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 또는 락토오스, 젤라틴 등을 혼합하여 제형화된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
또한, 화피 추출물을 함유한 약제학적 조성물은 경구 투여용 액상 제제로 제형화되는 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 이러한 액상 제제에는 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들면 정제수, 에탄올, 리퀴드 파라핀) 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 화피 추출물을 함유한 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 제제로 제형화될 수도 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 멸균된 수용액으로는 한스 용액 (Hank's solution), 링거 용액 (Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 적절한 완충 용액을 이용할 수 있으며, 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 이용될 수 있다. 필요에 따라 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 이용할 수도 있다. 한편, 좌제의 경우에는 이의 통상적인 기제인 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화피 추출물을 함유한 약제학적 조성물은 아토피 피부염의 병변에 직접 적용하기 위하여 통상적인 경피 투여용 제제로 제형화될 수도 있다. 그러한 제제로는 이에 제한되는 것은 아니지만, 연고제, 겔제, 크림제, 리니멘트제, 로션 제 등이 포함된다.
본 발명의 경피 투여용 제제의 한 양태는 연고제로 이 제제는 연고기제, 화피 추출물, 기타 첨가물 등을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 연고기제는 예를 들면, 고급지방산 또는 그 에스테르류 (예, 아디프산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 아디프산에스테르, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바스산디메틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸), 납류 (예, 경랍, 밀랍, 셀레신), 계면활성제 (예, 폴리옥시에틸렌알킬에테르인산에스테르), 고급알코올 (예, 세탄올, 스테아릴알코올, 세토스테아릴알코올), 실리콘유 (예, 디메틸폴리실록산, 메틸페닐폴리실록산, 글리콜메틸폴리실록산, 실리콘글리콜폴리머), 탄화수소류 (예, 친수와세린, 백색와세린, 정제라놀린, 유동파라핀), 물, 보습제 (예, 글리세린, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 소르비톨), 감염방지제 등에서 적절히 선택하여 사용할 수 있다.
다른 양태는 겔제로 이 제제는 겔 기제, 화피 추출물, 기타 첨가물을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 겔 기제는 예를 들면, 저급알코올 (예, 에탄올, 이소프로필알코올), 물, 겔화제 (예, 카르복시비닐중합체, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀롤로스, 알긴산프로필렌글리콜에스테르), 중화제 (예, 트리에탄올아민, 디이소프로판올아민, 수산화나트륨), 계면활성제 (예, 세스퀴올레산소르비탄, 트리올레산소르비탄, 모노올레산소르비탄, 모노스테아르산소르비탄, 모노라우르산소르비탄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌노닐페닐에테르, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르), 감염방지제 등을 들 수 있으며, 이들 중에서 적절히 선택할 수 있다.
또 다른 양태는 크림제로, 이 제제는 크림기제, 화피 추출물, 기타 첨가물을 적절히 배합 처리함으로써 제조할 수 있다. 크림기제는 예를 들면, 고급지방산에스테르류 (예, 미리스트산에스테르, 팔미트산에스테르, 세바스산디에틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸), 저급알코올 (예, 에탄올, 이소프로판올), 탄수화물(예, 유동파라핀, 스쿠알란), 다가알코올 (예, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜), 고급알코올 (예, 2-헥실데칸올, 세탄올, 2-옥틸도데칸올), 유화제 (예, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 지방산에스테르류, 폴리에틸렌글리콜지방산에스테르), 방부제 (예, 파라옥시벤조산에스테르), 감염방지제 등을 들 수 있고, 이들 중에서 적절히 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 화피 추출물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 제형 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 본 발명의 추출물은 1일 0.01 내지 2000mg/kg으로, 바람직하게는 0.1 내지 1000mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명에 따른 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료용 조성물은 아토피성 피부염에서 보이는 가려움증, 발적, 홍반 등의 증상을 감소시키고, 염증 세포 분포의 변화를 억제하며, 혈중 IgE 수치 및 림프절내 IL-4 수치를 감소시켜 아토피성 피부염을 치료하면서도 간세포 등에 어떠한 독성도 유발하지 않 는다.
이하, 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 실험동물의 사육
4주령의 NC/Nga 암컷 마우스 (25±2g)를 SLC(일본)로부터 구입하여 실험 개시 전 1주일 동안 냉방이 되는 동물실에 12시간의 낮/밤 주기(08:00-20:00 낮, 20:00-08:00 밤)로 23±2℃의 온도 및 50±10%의 습도에서 수용하였다. 상기 마우스는 물과 식이를 자유롭게 공급받았다. 상기 마우스들은 식염수를 경구 투여받을 1) 대조군 (n = 7)과 화피(AWB) 추출물을 각각 25, 100 및 250mg/kg의 용량으로 경구 투여받을 2) AWB25 그룹 (n = 8); 3) AWB100 그룹 (n = 8); 4) AWB250 그룹 (n = 8)으로 나누었다. 본 실험은 경희대학교 실험동물운영위원회 (IACUC)의 승인을 받았고 모든 절차는 NIH (National Institutes of Health)의 규정을 준수하여 진행되었다.
실시예 2: 아토피성 피부염의 유발
1-클로로-2,4,6-트리니트로벤젠 (PC, Tocris Japan으로부터 구입)은 에탄올 로 재결정화한 후에 이용하였다. NC/Nga 마우스에서 PC에 의한 피부염은 Charls River Japan에 의해 제공된 표준 지침에 따라 유발하였다. 즉, 에탄올과 아세톤의 혼합물 (4:1)에 용해된 5%의 PC 150㎕로 마우스의 복부와 귀를 경피내 감작시켰다. 상기 감작 후 7일 째에 마우스의 등 피부를 올리브 오일에 용해된 1%의 PC 150㎕로 시험감염(challenge)시켰다. 첫 번째 시험감염 후에 1%의 PC 용액을 마우스의 등 피부에 일주일 간격으로 8차례 반복적으로 적용하였다.
실시예 3: 화피 추출물의 제조 및 투여
화피의 추출물은 100g의 건조 약재 (Betula platyphylla var. japonica, Hara; 중국 길림성 산지의 자작나무 껍질)를 500ml의 증류수로 약 3시간 동안 달인 후에 나일론 메쉬를 통하여 여과하였다. 5000g로 4℃에서 20분 동안 원심분리한 후 상등액을 회수하여 동결건조시킨 후에 4℃에서 보관하였다. 출발 물질로부터 건조 추출물의 수율은 약 8%이었다. 식염수로 희석하고 0.4㎛ 시린지 필터를 통하여 여과시켰다. 화피 추출물의 현탁액을 (25, 100 및 250mg/kg, 0.2ml/일)은 감작 후 1주일째부터 시작하여 총 8주 동안 1주일당 5일씩 동물 식이용 바늘을 이용한 위삽관법에 의해 경구 투여하였다. 대조군은 식염수를 경구 투여하였다 (0.2ml/일).
실시예 4: 피부염의 심도 확인
피부염의 심도는 육안으로 다음과 같은 스코어링 절차를 이용하여 평가하였 다. 피부염 심도의 총 스코어는 귀, 등, 목 및 얼굴 영역에서 4가지 징후 및 증상, 즉 홍반 (출혈), 부종, 찰상 (미란) 및 스케일링 (건조증)에 대하여 각 증상별로 해당 증상이 없을 경우 0, 약하게 있을 경우 1, 중간 정도일 경우 2, 심한 경우에 3으로 각각 스코어를 매긴 후 이들을 모두 합한 값으로 판단하였다.
먼저, 마우스의 임상학적 상태를 확인하였다 (도 1a 내지 1d). 대조군 마우스의 경우 감작 후 9주에 주둥이쪽 병소에 약한 습진과 출혈 및 목과 등 피부에 아토피와 스케일링이 관찰되었다 (도 1a). 그러나, 화피 추출물 (25, 100 및 250mg/kg)을 경구 투여한 마우스의 경우에는 이러한 피부 증상의 출현이 억제되었다 (도 1b, 1c 및 1d).
감작 후 9주에 확인된 피부염 심도 결과는 도 2에 나타내었다. 대조군과 비교하였을 때 화피 추출물의 경구 투여는 피부염의 심도를 유의적으로 감소하였다 (AWB 25 대 대조군, P<0.01; AWB 100 또는 AWB 250 대 대조군, P<0.001).
실시예 5: 스크래칭 행위의 분석
마우스를 개별적으로 플라스틱 재질의 케이지에 위치시키고 이들의 행동을 감작 후 9주에 걸쳐서 30분 동안 비디오로 촬영하였다. 촬영 결과 마우스가 주둥이 부분을 긁고 꼬리 부분을 무는 행위들이 관측되었다. 뒷다리 발톱에 의한 긁은 행위는 마우스가 뒷다리 발톱을 핥거나 바닥에 뒷다리 발톱을 내려놓았을 때 1회로 카운트하였고, 일련의 무는 행위는 마우스가 정면으로 되돌아왔을 때 1회로 카운트하였다. 이러한 카운팅 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이 대조군과 비교하였을 때 화피 추출물의 경구 투여는 스크래칭 행위를 유의적으로 감소하였다 (도 3, P<0.001).
실시예 6: 조직학적 분석
마우스를 희생시키고 귀 조직을 분리하여 10% 포르말린에 고정시킨 후 파라핀으로 포매하고, 이어서 10㎛로 박절한 후 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 조직 검사 결과는 도 4a 및 4b에 나타내었다.
도 4a에 나타난 바와 같이 대조군에서 표피의 비대와 각화과다증 및 염증 세포의 침윤이 관찰된데 반하여 도 4b에 나타난 바와 같이 화피 추출물의 투여군에서는 이러한 염증성 변화가 억제되었다.
실시예 7: 혈청 중 IgE의 수치 측정
앞서 희생된 NC/Nga 마우스의 눈뒤 신경총 (retro-orbital plexus)으로부터 혈액을 수집하였다. 수집된 혈액을 원심분리하여 혈청 시료를 얻었고 필요할 때까지 -70℃에서 보관하였다. 혈청 중 총 IgE의 수치는 샌드위치 효소 결합 면역흡수법(ELISA) 키트(R & D system Inc. Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 제조업자의 지시에 따라 측정하였다. 이렇게 측정된 IgE의 수치는 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이 혈청 중 IgE의 수치는 대조군과 비교하였을 때 화피 추출물 투여군에서 유의적으로 감소하였다. 그러나, 화피 추출물 투여군들 간에 혈청 중 IgE의 수치는 유의적 차이를 보이지 않았다 (AWB25 또는 AWB250 대 대 조군, P<0.05; AWB100 대 대조군, P<0.01).
실시예 8: 림프절내 IL-4 및 IFN-γ mRNA의 검출
각 마우스의 전체 장골 및 경추 림프절에서 인터루킨 (IL)-4 및 인터페론 (IFN)-γ의 발현을 확인하였다. 전체 절개된 림프절을 이소젠 (Isogen; Nippon Gene, Tokyo, Japan)에서 HG 30 호모게나이저 (Hitachi, Tokyo, Japan)를 이용하여 90초 (30초씩 3회) 동안 균질화하였다. 1 ml의 균질화물을 200 ㎕의 클로로포름 (Nacalai Tesque, Kyoto, Japan)과 혼합한 후에 마이크로원심분리기 (Laboratory Centrifuge 1900, Kubota Co., Tokyo, Japan)를 이용하여 4℃에서 13000g로 15분 동안 원심분리하였다. 수상을 분리하였고 상기 상에 있는 RNA는 0.5 ml의 2-프로판올 (Nacalai Tesque)과 혼합하여 침전시켰다. 침전물을 75% 에탄올 (Nacalai Tesque)로 세정하고 건조한 후 디에틸 피로카르보네이트 (DEPC) 처리수 (Nacalai Tesque)로 용해하였다. 총 RNA 함량은 260 nm에서의 흡광도를 기반으로 계산하였고 전기영동으로 분석하였다.
IL-4 및 IFN-γ mRNA 검출을 위하여 RT-PCR을 이용하였다. 먼저 1 ㎍ RNA, DEPC-처리수 및 랜덤 프라이머 (GIBCO BRL, Grand Island, NY, USA)를 함유한 11 ㎕의 혼합물을 70℃에서 10분 동안 가열한 후 4 ㎕의 5×폴스트 스트랜드 버퍼 (GIBCO), 1 ㎕의 10 mM 데옥시뉴클레오사이드 트리포스페이트 (dNTP, GIBCO) 및 2 ㎕의 0.1M 디티오트레티올 (GIBCO)과 혼합하였다. 25℃에서 5분이 경과한 후 1 ㎕의 역전사효소 (Superscript II, GIBCO)를 첨가한 후 트리오-서모블록 (Trio- Thermoblock; Biometra, Goettingen, Germany) 상에서 25℃에서 10분, 42℃에서 50분, 70℃에서 15분 동안 유지하였다.
본 실시예의 RT-PCR에 이용된 프라이머 서열은 다음과 같다. β-액틴에 대한 프라이머로서 포워드 프라이머: 5'-GTGGGCCGCTAGGCACCA-3' (서열번호: 1) 및 리버스 프라이머: 5'-CGGTTGGCCTTAGGGTTCAGGGGGG-3' (서열번호: 2)를 이용하고, IL-4에 대한 프라이머로서 포워드 프라이머: 5'- ACGGAGATGGATGTGCCAAACGTC-3'(서열번호: 3) 및 리버스 프라이머: 5'-CGAGTAATCCATTTGCATGATGC-3' (서열번호: 4)를 이용하고, IFN-γ에 대한 프라이머로서 포워드 프라이머: 5'-TACTGCCACGGCACAGTCATTGAA-3' (서열번호: 5) 및 리버스 프라이머: 5'- GCAGCGACTCCTTTTCCGCTTCC-3'(서열번호: 6)를 이용하였다.
이어서, 1 ㎕의 cDNA를 100 mM TrisHCl (pH 8.3), 500 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 0.01% 젤라틴, 10 mM dNTP, 5 U/ml ampliTaq DNA 폴리머라제 (TaKaRa Taq, Takara, Kyoto, Japan) 및 1 μM 프라이머 (Stratagene, La Jolla, CA, USA)와 혼합하고 트리오-서모블록 상에서 PCR (94 ℃에서 1.5분 동안 변성, 62 ℃에서 1.5분 동안 어닐링 및 72 ℃에서 1.5분 동안 연장, 35 사이클)을 수행하였다. PCR 산물을 에티듐 브로마이드를 함유한 2% 아가로스 겔 상에서 전기영동하였다. 밴드는 폴라로이드 카메라 (Polaroid 665 film, Nippon Polaroid, Tokyo, Japan)로 촬영하였고 (도 6a 참조), 반정량적 분석을 위하여 밀도측정이 되도록 스캐닝한 후 결과는 β-액틴의 발현양에 의해 표준화하였다.
도 6b에 나타낸 바와 같이 화피 추출물을 투여한 마우스의 림프절에서는 IL-4 mRNA 발현이 검출되지 않은 반면에 대조군 마우스의 림프절에서는 IL-4 mRNA 발현이 명료하게 확인되었다. 도 6c에 나타낸 바와 같이 IFN-γ mRNA는 대조군과 화피 추출물 투여군 모두에서 검출되지 않았다.
실시예 9: 간 기능 검사
간 기능에 영향을 미치는지 확인하기 위하여 혈청내 플라즈마 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 및 아스파레이트 아미노트랜스퍼라제(AST) 활성이 측정하었다. ALT 활성은 ALT/GPT 키트(Sigma)로 결정하였다. 구체적으로 설명하면, 각 샘플 10 ㎕를 96-구판의 각 구에 넣고 이어서 50 ㎕의 GST 기질 용액을 첨가하였다. 37℃에서 1시간 동안 배양한 후 50 ㎕의 발색 시약을 각 구에 첨가하고 판을 20분 동안 실온에서 정치하였다. 그 다음 0.5N NaOH 용액 200 ㎕를 첨가하고 5분 후에 플레이트 리더를 사용하여 492 nm에서 흡광도를 확인하였다. AST는 AST/GOT 키트(Sigma)로 결정되었다. 구체적으로 설명하면, 각 샘플 10 ㎕를 96-구판의 각 구에 넣고 이어서 50 ㎕의 GOT 기질 용액을 첨가하였다. 이후 과정은 앞서 ALT를 측정하는 절차와 동일하게 진행되었다.
화피 추출물을 투여받은 그룹에서 플라즈마 ALT 및 AST 수치의 어떠한 상승도 나타나지 않았다. 이는 화피 추출물이 간에 해로운 영향을 미치지 않는다는 것을 의미한다. 대조군, AWB25, AWB100 및 AWB250 그룹에서 평균±SEM ALT 수치는 각각 10.0±0.5, 9.9±1.4, 9.4±1.8 및 10.0±0.6 IU/L 이었다 (P>0.05). 대조군, AWB25, AWB100 및 AWB250 그룹에서 평균±SEM AST 수치는 각각 14.1±0.5, 13.8±1.6, 14.2±1.0 및 13.8±0.7 IU/L 이었다 (P>0.05).
실시예 10: 본 발명에 따른 화피 추출물의 HPLC에 의한 성분 분석
본 발명에 따른 화피 추출물을 제조하는데 이용된 자작나무 약재가 실제로 화피 (자작나무 줄기 껍질)가 맞는지를 확인하기 위하여 실시예 3에서 이용한 자작나무의 피질 0.490 g을 정확하게 무게를 달아서 50 ml의 메탄올에 용해하였다. 이 샘플을 15분 동안 초음파 처리하고 15,000 rpm으로 10분 동안 원심분리한 후 상등액을 0.45 ㎛의 시린지 필터 (PVDF, GELMAN, U.S.A.)를 통하여 여과하였다. 화피에 대한 정성 분석을 위하여 표준 물질로서 베툴린을 Sigma-Aldrich 사로부터 구입하였다. 베툴린 1 mg을 정확하게 무게를 달아서 1 ml의 메탄올에 용해하였다. 용해된 표준 용액은 1.0, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625 mg/ml로 각각 희석하였다.
HPLC 분석은 717+ 오토샘플러, 2996 포토다이오드 어레이 검출기 (PDA) 2487 이중의 λ 흡광도 검출기 및 1525 이중의 HPLC 펌프를 구비한 Waters system (Waters Co., Milford, MA, USA)을 이용하여 수행하였고, Waters Millennium32 System (Waters Co., Milford, MA, USA)이 데이터의 습득 및 통합을 위하여 이용되었다. 분리는 (XTerraTM C18, 4.6 x 150 mm i.d., 5㎛, Waters Co., USA) 상에서 수행하였다. A (아세토니트릴) 및 B (물)로 이루어진 구배진 이동상이 분리를 진행시키기 위하여 이용되었다. 용출 프로그램은 다음과 같이 설정되었다: 30분에 30%A / 70%B로부터 100% A까지, 온도: 35℃, 유속: 1.0 mL/분, 주입한 부피: 25 L; UV 검출: 210 nm.
농도와 피크 영역간의 관계는 최소 제곱법에 의해 측정되었다 (R2 value). 베툴린의 표준 검정 곡선은 도 7에 나타낸 바와 같이 Y = 8368957X + 223501.4 (R2 = 0.999)이다. 베툴린은 도 8에 나타낸 바와 같이 체류 시간 22.361분을 보였다. 베툴린의 평균 함유량은 상기 식에 의하여 59.0±0.35 mg/g (n = 3)으로 계산되었다 (도 9).
도 1a는 대조군, 도 1b는 25mg/kg의 화피 추출물 투여군, 도 1c는 100mg/kg의 화피 추출물 투여군, 도 1d는 250mg/kg의 화피 추출물 투여군의 임상학적 상태를 각각 보여주는 사진이다.
도 2는 화피 추출물의 투여에 의해 아토피 피부염의 심도가 감소되는 것을 보여주는 그래프이다 (AWB25: 25mg/kg의 화피 추출물 투여군, AWB100: 100mg/kg의 화피 추출물 투여군, AWB250: 250mg/kg의 화피 추출물 투여군).
도 3은 화피 추출물의 투여에 의해 스크래칭 행위의 수가 감소되는 것을 보여주는 그래프이다.
도 4a는 대조군, 도 4b는 25mg/kg의 화피 추출물 투여군, 도 4c는 100mg/kg의 화피 추출물 투여군, 도 4d는 250mg/kg의 화피 추출물 투여군의 조직학적 특징을 보여주는 사진이다.
도 5는 화피 추출물의 투여에 의한 혈청 중 IgE의 수치 변화를 나타낸 그래프이다.
도 6a는 화피 추출물의 투여에 의한 림프절내 IL-4 및 IFN-γ의 수치 변화를 전기영동으로 확인한 결과를 나타낸다.
도 6b는 AWB 추출물의 투여에 의한 IL-4의 수치 변화, 도 6c는 AWB 추출물의 투여에 의한 IFN-γ의 수치 변화를 각각 나타낸 그래프이다.
도 7은 베툴린의 표준 검정 곡선을 나타낸 것이다.
도 8은 베툴린에 대한 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명에 따른 추출물에 대한 HPLC 크로마토그램을 나타낸 것이다.
<110> LEE, Hyoung-Suk
<120> Composition for Treatment of Atopic Dermatitis Containing Extract
from Betula platyphylla var. japonica
<160> 6
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 1
gtgggccgct aggcacca 18
<210> 2
<211> 25
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 2
cggttggcct tagggttcag ggggg 25
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 3
acggagatgg atgtgccaaa cgtc 24
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 4
cgagtaatcc atttgcatga tgc 23
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 5
tactgccacg gcacagtcat tgaa 24
<210> 6
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 6
gcagcgactc cttttccgct tcc 23
Claims (8)
- 화피 추출물을 유효성분으로 함유하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,화피 추출물은 조성물 전체 중량당 0.01 내지 100 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,화피 추출물은 (1) 화피를 물로 1 내지 10시간 동안 달이는 단계 및 (2) 상기 단계 (1)로부터 얻은 추출물을 여과하는 단계를 포함한 제조방법을 통하여 수득한 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 3항에 있어서,상기 단계 (2)로부터 얻은 여과액을 1000 내지 10000g로 1 내지 10℃에서 10 내지 50분 동안 원심분리하여 상등액만을 분리하는 단계를 추가로 포함한 제조방법을 통하여 수득한 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서,상기 화피 추출물은 베툴린 및 이의 유도체 중 적어도 하나를 함유하는 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,경구 투여용 제제로 제형화된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,경피 투여용 제제로 제형화된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
- 제 1항에 있어서,훈연훈증기에 훈연하는 훈제로 제형화된 것을 특징으로 하는 아토피 피부염 치료용 조성물.
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|---|---|---|---|---|
| US20120223157A1 (en) * | 2011-03-02 | 2012-09-06 | Leslie Marie Radentz | Botanical formulation derived from birch bark |
| KR101330686B1 (ko) * | 2011-03-29 | 2013-11-18 | 경희대학교 산학협력단 | 복합 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 피부염 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101400638B1 (ko) * | 2012-12-21 | 2014-05-29 | 주식회사 휴메딕스 | 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 기저귀 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2007
- 2007-11-20 KR KR1020070118621A patent/KR20090052088A/ko not_active Application Discontinuation
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| US8658227B2 (en) * | 2011-03-02 | 2014-02-25 | Leslie Marie Radentz | Botanical formulation derived from birch bark |
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| KR101400638B1 (ko) * | 2012-12-21 | 2014-05-29 | 주식회사 휴메딕스 | 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 기저귀 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| WO2014098516A1 (ko) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | 주식회사 휴메딕스 | 페길레이션된 베튤린 유도체를 포함하는 기저귀 피부염의 예방 또는 치료용 조성물 |
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