KR20090050075A - 5,6-비스아릴-2-피리딘-카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제로서 치료법에서의 용도 - Google Patents

5,6-비스아릴-2-피리딘-카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 유로텐신 ⅱ 수용체 길항제로서 치료법에서의 용도 Download PDF

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쟝-미쉘 알텐버거
발레리 포세이
길버트 라샐르
프레데릭 쁘띠뜨
쟝-클라우드 버니에르스
필립 자니악
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물, 그의 제조법 및 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009014496052-PCT00074
상기 식에서 X, Y, U, A, B, W, Z, R1 및 R2는 본원에 정의된 바와 같다.
유로텐신 II 수용체, 유로텐신 II 수용체 길항제, GPR14, 구토

Description

5,6-비스아릴-2-피리딘-카르복스아미드 유도체, 그의 제조법 및 그의 유로텐신 Ⅱ 수용체 길항제로서 치료법에서의 용도{5,6-BISARYL-2-PYRIDINE-CARBOXAMIDE DERIVATIVES, PREPARATION AND APPLICATION THEREOF IN THERAPEUTICS AS UROTENSIN Ⅱ RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 5,6-비스아릴-2-피리딘-카르복스아미드의 유도체, 그의 제조법 및 그의 유로텐신 II 수용체 길항제로서 치료법에서의 용도에 관한 것이다.
유로텐신 II는 11개 아미노산을 포함하는 시클릭 펩티드이고, 지금까지 알려진 가장 강력한 혈관수축제 중 하나로 고려되고 있다 (문헌 [Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286]). 그의 생물학적 활성은, 국제 기초 임상 약리학 연합 (International Union of Basic and Clinical Pharmacology (IUPHAR))에 의해 UT (Urotensin II receptor: 유로텐신 II 수용체)라 개칭된 GPR14라 불리는 단백질 G와 연결된 7개 트랜스멤브레인 도메인을 갖는 수용체의 활성화에 의해 매개된다. 유로텐신 II 수용체의 활성화는 세포 내 칼슘의 이동을 유도한다. 유로텐신 II 및 그의 수용체는 심혈관계에서 뿐만 아니라 신장 및 대뇌 수준으로 및 내분비계에서도 강하게 발현된다 (문헌 [Richards and Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802]). 단리된 혈관 상에서, 인간 유로텐신 II은 혈관수축을 야기하며, 그의 강 도는 특정 부위 및 종에 따라 달라진다 (문헌 [Douglas et al., 2000, Br. J. Phamacol. 131, 1262-1274]). 마취된 영장류에서의 유로텐신 II의 투여는 말초 혈관 저항 증가, 수축성 저하 및 심박출량 저하를 유도하며, 이는 높은 투여량에서 심혈관 허탈을 유도하여 종국에는 동물을 죽음에까지 이르게 할 수 있다 (문헌 [Ames et al., 1999, Nature 401, 282-286]). 또한, 유로텐신 II는 혈관 평활근 세포의 증식을 자극하고 세로토닌 및 산화된 LDL (저밀도 지단백질: Low Density Lipoproteins)의 유사분열 활성과 상승적으로 작용한다 (문헌 [Watanabe et al., 2001, Circulation 104; 16-18]). 배양물 중 심근세포 상에서, 유로텐신 II는 세포 비대 및 세포외 기질의 합성의 증가를 유도한다 (문헌 [Tzanidis A. et al., 2003, Circ. Res. 93, 246-253]).
유로텐신 II의 혈장 및 뇨 수준은 인간에서의 몇몇 심혈관, 신장, 대사 병리상태에서 증가되는 것으로 보고되어 있다. 이러한 병리상태는 동맥 고혈압, 심부전, 신부전, 당뇨병 및 간경변을 포함한다 (문헌 [Richards and Charles, 2004, Peptides 25, 1795-1802; Doggrell, 2004, Expert Opin Investig Drugs 13, 479-487]).
유로텐신 II의 주요 효과가 또한 문헌 [Matsumoto Y. et al., Neurosci. Lett., 2004, 358, 99]에 기재되어 있다 .
마지막으로, 일부 종양 세포주가 유로텐신 II 수용체를 과발현시키는 것으로 제시되어 있다 (문헌 [Takahashi K. et al., Peptides, 2003, 24, 301]).
유로텐신 II 수용체의 길항제는 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 심근 경 색증, 심장 비대증 및 섬유증, 관상동맥 질환 및 죽상동맥경화증, 전신 및 폐 동맥 고혈압, 혈관성형술-후 재협착, 당뇨병 및/또는 고혈압에 의해 유발된 급성 및 만성 신부전, 당뇨병, 혈관 염증 및 동맥류의 치료에 유용할 수 있다. 또한, 유로텐신 II 수용체의 길항제는 중추신경계 장애, 예컨대 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 스트레스, 불안증, 공격성, 우울증 및 정신분열증 뿐만 아니라 구토 및 수면 장애의 치료에 유용할 수 있다.
마지막으로, 유로텐신 II 수용체의 길항제는 또한 특정 암의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 화학식 I에 상응한다.
Figure 112009014496052-PCT00001
상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고;
U는 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기 이고;
A는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고;
W는 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내고;
Z는 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬렌기 또는 알킬렌기를 나타내고;
B는
-NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
Figure 112009014496052-PCT00002
(여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-CO-알킬 및 아실기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되고;
p는 0 또는 1인 정수를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 따라서 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태일 수 있다. 이들 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 염기의 상태일 수 있거나 또는 산 또는 염기, 특히 제약상 허용되는 산 또는 염기에 의해 염화될 수 있다. 상기 부가 염은 발명의 일부를 형성한다.
이들 염은 유리하게는 제약상 허용되는 산과 함께 제조될 수 있으나, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리를 위하여 사용될 수 있는 다른 산의 염 또한 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있으며, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 회합물 또는 조합물의 형태일 수 있다. 상기 수화물 및 용매화물은 또한 발명의 일부를 형성한다.
화학식 I의 화합물 중, 화학식 I'의 화합물을 언급할 수 있다.
[화학식 I']
Figure 112009014496052-PCT00003
상기 식에서,
X 및 Y는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고;
A는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬, -SO- 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고;
W는 할로겐 원자, 알킬기 또는 플루오로알킬기를 나타내고;
Z는 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬렌기 또는 알킬렌기를 나타내고;
B는
-NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
Figure 112009014496052-PCT00004
(여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, 포르밀 및 아세틸기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고;
p는 0 또는 1을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, 하기와 같이 정의된 화합물의 하위군을 언급할 수 있다:
X 및 Y는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내고/거나;
U는 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기이고/거나;
A는 페닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-(CH2)p-O-알킬, 할로알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고, p는 1 내지 5의 정수, 보다 특히 1 내지 3의 정수이고/거나;
W는 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내고/거나;
Z는 결합 또는 할로겐 원자 및 알킬 및 히드록시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬렌기를 나타내고/거나;
B는
-NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 히드록시알킬기를 나타 내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고/거나;
Figure 112009014496052-PCT00005
(여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 알킬, 히드록시, 아세틸 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되고/거나;
p는 0 또는 1인 정수를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알 콕시기를 나타내는 화합물의 제2 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제2 하위군의 화학식 I의 화합물 중, X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 원자 또는 알콕시기를 나타내는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기를 나타내는 화합물의 제3 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, A가 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내는 화합물의 제4 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제4 하위군의 화학식 I의 화합물 중, A가 페닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 할로겐 원자 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-(CH2)p-O-알킬, 할로알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬, -SO- 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고, p가 1 내지 5의 정수인 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제4 하위군의 화학식 I의 화합물 중, A가 페닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 기를 나타내며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-(CH2)p-O-알킬, 할로알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 1 내지 3개의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고, p가 1 내지 3의 정수인 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, W가 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내는 화합물의 제5 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, Z가 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 1 또는 2개의 기로 임의로 치환된 시클로알킬렌기 또는 알킬렌기를 나타내는 화합물의 제6 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제6 하위군의 화학식 I의 화합물 중, Z가 결합 또는 할로겐 원자 및 알킬 및 히드록시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬렌기를 나타내는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중,
B가
-NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내는 화합물의 제7 하위군을 언급할 수 있다.
Figure 112009014496052-PCT00006
(여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
보다 특히, 본 발명에 따른 제7 하위군의 화학식 I의 화합물 중, B가 -NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)를 나타내는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제7 하위군의 화학식 I의 화합물 중, B가 -NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)를 나타내는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제7 하위군의 화학식 I의 화합물 중, B가 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
Figure 112009014496052-PCT00007
(여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중,
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-CO-알킬 및 아실기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되는 화합물의 제8 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것인 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것인 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 탄소 원자 상에서 임의로 치환되는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
보다 더 특히, 본 발명에 따른 제8 하위군의 화학식 I의 화합물 중, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 알킬 및 아실기로부터 선택되는 하나의 기로 질소 원자 상에서 임의로 치환되는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 중, p가 0 또는 1인 정수를 나타내는 화합물의 제9 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명의 범위 내에서, 및 본문에서 달리 명시하지 않는 한, 하기 정의를 사용한다:
- 할로겐 원자: 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자;
- 알킬기: 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 포화 선형 지방족기, 또는 알킬 쇄가 3개 이상의 탄소 원자를 갖는 경우에, 이는 선형, 분지형 또는 부분 고리 형이 될 수 있음. 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert부틸, 펜틸, 메틸렌-시클로프로필기를 언급할 수 있음;
- 알킬렌기: 2가인 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 예로서, 디메틸렌 (-CH2-CH2-), 프로필렌, 부틸렌, 에틸렌, 또는 2-메틸프로필렌기를 언급할 수 있음;
- 시클로알킬기: 3 내지 8개의 탄소 원자를 가지며 시클릭인 포화 시클릭기. 예로서, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸기를 언급할 수 있음;
- 헤테로시클로알킬기: 1 내지 2개의 탄소원자가 질소 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기. 예로서, 피롤리디논기 및 피페리딘기를 언급할 수 있음;
- 아릴 기: 5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노시클릭 방향족기, 예를 들어 페닐기;
- 헤테로아릴기: 5 또는 6개의 원자를 포함하며, 그 중 1개 이상은 N 및/또는 S와 같은 헤테로원자인 시클릭 방향족기. 헤테로아릴기의 예로서, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴기를 언급할 수 있음;
- 시클로알킬렌기: 2가인 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기;
- 플루오로알킬기: 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기. 예로서, 트리플루오로메틸기를 언급할 수 있음;
- 알콕시기: 알킬기가 상기 정의된 바와 같은 화학식 -O-알킬의 알킬기.
본 발명에 기재된 화합물 중,
X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 CH기를 나타내고;
A가 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자 및 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 N,N-디메틸아민기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 특정 위치에서 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피롤리디논기를 나타내고;
U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자이고;
W가 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
Z가 결합 또는 메틸기로 임의로 치환된 알킬렌기를 나타내고;
B가
-NR4R5기 (여기서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
Figure 112009014496052-PCT00008
(여기서 m = 1 또는 2이고 R6은 에틸 또는 메틸기를 나타냄)
R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 이소프로필, tert부틸기를 나타내거나,
또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 (예컨대, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸), 테트라히드로피라닐, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 시클로알킬기는 메틸, 히드록시 또는 메톡시기 또는 불소와 같은 1 또는 2개의 할로겐 원자로 위치 3 및 4에서 임의로 치환되고;
p가 0 또는 1을 나타내는 화학식 I에 상응하는 화합물의 하위군을 언급할 수 있다.
또한,
X가 질소 원자를 나타내고 Y가 CH기를 나타내고;
A가 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자 및 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 알킬기, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 N,N-디메틸아민로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 위치 2, 4, 5 및 6에서 치환된 페닐 또는 피리디닐기를 나타내고;
U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자이고;
W가 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
Z가 결합 또는 에틸렌, 프로필렌 또는 메틸프로필렌기를 나타내고;
B가
-NR4R5기 (여기서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
Figure 112009014496052-PCT00009
R1이 수소 원자이고, R2가 이소프로필, tert부틸기를 나타내며, R1 및 R2기를 보유하는 탄소 원자는 절대 배위 S를 채택하거나;
또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 (예컨대, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸) 및 아다만틸을 형성하며, 상기 시클로알킬기는 메틸, 히드록시 또는 메톡시기로 위치 3 및 4에서 임의로 치환되고;
p가 0 또는 1을 나타내는 화학식 I에 상응하는 바람직한 화합물 중 화합물의 제2 하위군을 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 중, 특히 하기 화합물을 언급할 수 있다:
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-4-메톡시-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(5-에톡시-2-메틸페 닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-플루오로-6-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-메틸-5-(1-메틸에틸)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-클로로-5-(2-메톡시에톡시)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-클로로-5-(1-메틸에톡시)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시 페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(5-[2-클로로-5-(디메틸아미노)페닐]-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-에틸-6-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸-5-프로필페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(디플루오로메틸)-4-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-에톡시-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[3-아미노-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)-2-플루오로프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(디플루오로메틸)-5-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[5-(2-메톡시에톡시)-2-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[5-(메톡시메틸)-2-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-메틸-5-(1-메틸에톡시)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-메틸-5-(2-메틸프로폭시)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[5-(시클로프로필메톡시)-2-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸-5-프로폭시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-카르복실산
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로펜탄카르복실산
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
N-{[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}페닐알라닌
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-페닐부탄산
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-(1H-인돌-3-일)부탄산
({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)(페닐)아세트산
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-시클로헥실프로판산
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐) 피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산
N-{[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}-알파-메틸페닐알라닌
N-{[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}-3-메틸이소발린
2-({[6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[(1-에틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-페닐피리딘-2-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1- 일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
9-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(2-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-3.4'-바이피리딘-6-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
3-[({4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-ter페닐-4'-일}카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산
3-({[5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
N-{[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}-3-히드록시페닐알라닌 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[2-(1-메틸피페리딘-2-일)에톡시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-(4-클로로-3-{3-[시클로프로필(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
4-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)테트라히드로-2H-피란-4-카르복실산 히드로클로라이드
(3R)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
2-[({6-[4-클로로-3-(3-피페리딘-1-일프로폭시)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일}카르보닐)아미노]아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)부톡시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-[({6-[4-클로로-3-(2-피페리딘-1-일에톡시)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일}카르보닐)아미노]아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
2-[({6-[4-클로로-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일}카르보닐)아미노]아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-[({6-[4-클로로-3-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일}카르보닐)아미노]아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-3-메틸-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)-1-메틸프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4-메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-(4-클로로-3-{[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-(4-클로로-3-{[(2S)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]옥시}페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
아세틸-4-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드
2-({[6-{4-클로로-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(디플루오로메틸) 페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
[1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥실]아세트산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(3-아미노-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
시스-1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메톡시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
트랜스-1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메톡시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
트랜스-1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(메틸술포닐)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(메틸술포닐)페 닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-3-메틸-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(5-[2-(아세틸아미노)페닐]-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
N-{[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}-D-발린 히드로클로라이드
1-{[(2-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2'-메틸-3,3'-바이피리딘-6-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(2-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-4'-메틸-3,3'-바이피리딘-6-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-[({6-[4-클로로-3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일}카르보닐)아미노]-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-(4-클로로-3-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[4-(디메틸아미노)부톡시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(1-메틸에틸)페 닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(5-클로로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,5-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-(4-클로로-3-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-(4-클로로-3-{3-[메틸(프로필)아미노]프로폭시}페닐)-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피 리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-(4-클로로-3-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)-2-메틸프로폭시]페닐}-5-(2-에틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-프로필페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-플루오로-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[3-클로로-2'-(4-클로로-3-{3-[에틸(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-2,3'-바이피리딘-6'-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,5-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘 -2-일]카르보닐}아미노)시클로헵탄카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-에틸페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-시클로부틸프로판산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸티오펜-3-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-3-시클로프로필프로판산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4-히드록 시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4,5-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(5-메틸-1,3-티아졸-4-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
4-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)옥소판-4-카르복실산 히드로클로라이드
3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-시아노페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(4-히드록시-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(5-히드록시-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-6-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-(4-클로로-3-{3-[(2-히드록시에틸)(메틸)아미노]프로폭시}페닐)-5- (2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3-히드록시-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(4,5-디플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(6-메틸-1,3-벤조디옥솔-5-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[5-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-3-(디플루오로메틸)-2,3'-바이피리딘-6'-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-메틸페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-메틸페닐]-3-[메틸아미노]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(5-에틸-3-메틸-1H- 피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(5-[2-클로로-4-(디메틸아미노)페닐]-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-클로로-5-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[3-아미노-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-3-(메틸아미노)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-4-메톡시 페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
1-{[(6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-[2-(디플루오로메틸) 페닐]피리딘-2-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 XI의 출발 화합물에서, X가 질소 원자를 나타내고, Y가 탄소 원자 (즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바와 같은 화학식 -CR3-기)를 나타내고, U가 수소 원자를 나타내거나, 또는 다르게는 X가 탄소 원자를 나타내고, Y가 질소 원자를 나타내고, U가 수소 원자를 나타내거나, 또는 다르게는 X 및 Y가 질소 원자를 나타내고, U가 수소 원자를 나타내는 경우에 단계 (i) 인산칼륨과 같은 염기의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 용매 중에서 약 95℃의 온도에서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) [Pd(PPh3)4]와 같은 팔라듐 (0) 유도체에 의해 촉매되는 화학식 XI (여기서 Q = OH 또는 Br 및 T = 할로겐 원자, 예컨대 브롬 또는 요오드 원자)의 화합물 및 화학식 IX (여기서 GP는 하나 이상의 알콕시기로 치환된 벤질기를 나타냄)의 보론산 간의 스즈키 (SUZUKI) 유형의 커플링 반응을 수행할 수 있다. 이 반응은 관능기 T를 페녹시 핵으로 위치선택적으로 치환시켜 화합물 (VIII)을 제공한다.
이어서 단계 (ii)에서 트리에틸아민 (TEA)과 같은 염기의 존재 하에 디클로로메탄 (DCM)과 같은 용매 중에서 트리플루오로메탄술폰산 무수물에 의해 화합물 (VIII)의 OH 관능기를 트리플루오로메탄술포네이트 (OTf)와 같은 이탈기로 전환시켜, 화학식 VII의 화합물을 제공한다.
이와 같이 얻어진 트리플루오로메탄술포네이트기는 이의 반응성으로 인해 단계 (iii)에서 핵 A를 하기 유형의 유기팔라듐 커플링 반응에 의해 도입할 수 있다:
- 촉매량의 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 유도체 존재 하에 인산칼륨과 같은 염기 및 DMF와 같은 용매의 존재 하에 90℃의 온도에서 화합물 (VII) 및 각각의 화학식이 A-B(OH)2 또는
Figure 112009014496052-PCT00010
인 보론산 또는 에스테르 간의 스즈키 유형;
- 촉매량의 구리 요오다이드 (CuI) 및 [1,1'-비스(시클로펜타디에닐디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 디클로라이드 [PdCl2(dppf)]와 같은 팔라듐 (II)의 유도체 및 1,4-디옥산과 같은 용매의 존재 하에 90℃의 온도에서 화합물 (VII) 및 아릴트리부틸스탄난 또는 헤테로아릴스탄난 유도체 ASnBu3 간의 스틸 (STILLE) 유형;
- 촉매량의 9,9-디메틸-4,5-비스-(디페닐포스피노)크산텐 (크산트포스(XantPhos))과 같은 포스핀 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) [Pd2(dba)3]과 같은 팔라듐 (0)의 유도체의 존재 하에 탄산세슘과 같은 염기를 사용하여, DMF와 같은 용매의 존재 하에 70℃의 온도에서 화합물 (VII) 및 2-피롤리디논과 같은 아미드 간의 하르트비크-부흐발트 (HARTWIG-BUCHWALD) 유형.
이와 같이 화합물 (VI)을 수득한다.
별법으로, 화학식 XI의 출발 화합물에서, X 및 Y가 탄소 원자를 나타내고 U가 수소 원자를 나타내고, Q가 요오드 원자이고 T가 브롬 원자이거나, 또는 다르게는 X 및 Y가 질소 원자를 나타내고 U가 NHR기 (본 발명에 따른 화학식 I의 화합물과 관련하여 정의된 바 있음)를 나타내고, Q 및 T 원자가 염소, 브롬 또는 요오드인 경우에, 출발 페닐 핵 상에서 A기 및 페녹시기의 도입 순서는 반대로 한다 (반응식 1).
이 경우에, 보론산 A-B(OH)2를 사용하는 스즈키 유형의 제1 반응 (단계 (iv))은 할로겐 원자 Q 대신에 A기의 선택적인 도입을 가능하게 한다. 이 반응은 촉매량의 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 유도체 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에서 90℃의 온도에서 수행한다. 이어서 스즈키 유형의 제2 반응 (단계 (v))은 촉매량의 Pd(PPh3)4와 같은 팔라듐 유도체 및 탄산세슘과 같은 염기의 존재 하에, DMF와 같은 용매 중에서 90℃의 온도에서 보론산 에스테르 (XII) 또는 보론산 (IX) 및 화합물 (X) 간에 수행한다. 이와 같이 화합물 (VI)을 수득한다.
-78℃에서 보론 트리브로마이드에 의한, 실온에서 트리플루오로아세트산 (TFA)에 의한 또는 0℃에서 DCM 중 염화수소에 의한 화학식 VI의 화합물의 페놀 관능기의 탈보호 (단계 (vi))는 화학식 V의 화합물을 제공한다.
단계 (vii)에서의 Z-B기의 도입은
- 탄산세슘과 같은 약한 무기 염기의 존재 하에 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 80 내지 100℃의 온도, 예컨대 90℃에서 염소 유도체 Cl-Z-B를 사용한 화합물 (V)의 알킬화에 의해,
- 또는 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 촉매량의 TEA와 같은 약한 무기 염기의 존재 하에 0℃에서 테트라히드로푸란 (THF)과 같은 비양성자성 용매 중에서 화합물 (V) 및 화학식 HO-Z-B의 알콜 간의 미츠노부 (MITSUNOBU) 반응에 의해 수행할 수 있다.
이어서 화학식 IV의 화합물은 단계 (viii)에서 실온 (RT)에서 유지되거나 또는 환류 하에 가열된 물/메탄올 혼합물 중 수산화칼륨과 같은 강한 무기 염기에 의해 비누화한 후, 1 N 염산 (HCl)과 같은 강한 산으로 산성화시켜 화합물 (III)을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서, 실온은 20 내지 25℃의 온도를 의미한다.
펩티드 커플링 반응 (단계 (ix))은 카르보닐디이미다졸 (CDI), N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄암미늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) 또는 N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC.HCl)와 같은 커플링제 및 N,N'-디이소프로필에틸아민 (DIEA)과 같은 유기 염기의 존재 하에 DMF와 같은 극성 비양성자성 용매 중에서 실온에서 화합물 (III) 및 화학식 II의 아민 간의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 제공한다.
반응식 2는 보론산 유도체 (IX) 및 (XII)의 합성을 기술한다.
· W = CF3인 경우
2-아미노-5-니트로페놀 (XVI)을 수성 환경 중 0℃에서, 나트륨 요오다이드의 존재 하에 및 디메틸술폭사이드 (DMSO)와 같은 조용매와 함께 샌드마이어 (SANDMEYER) 반응에 의해 요오드 유도체 (XV)로 전환시킨다. 벤질기에 의한 페놀 관능기의 보호 (단계 (i))는 DMF와 같은 용매 중 탄산칼륨 (K2CO3)과 같은 염기의 존재 하에 60℃에서 벤질 브로마이드와 같은 할로겐 유도체에 의해 수행한다. 요오드 원자의 트리플루오로메틸기로의 치환 (문헌 [Eur . J. Org . Chem . (2003) pp . 1559-1568])은 N-메틸피롤리디논 (NMP)과 같은 용매 중 CuI 및 칼륨 플루오라이드의 존재 하에 45℃에서 트리플루오로메틸트리메틸실란을 사용하여 수행하여 (단계 (ii)), 화합물 (XIV)을 제공하고, 이를 70℃에서 에탄올 (EtOH)/물/아세트산 (AcOH) 혼합물 중 철과 같은 환원제에 의해 니트로 관능기의 아미노 관능기로의 환원 후, 제2의 샌드마이어 반응에 의하여 요오드 유도체 (XIII)로 전환시킨다 (단계 (iii)).
단계 (iv)에서, -50℃에서 THF와 같은 용매 중에서 화합물 (XIII) 및 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (iPrMgCl)간에 수행되는 금속-할로겐 교환 반응, 이어서 트리이소프로필보레이트의 첨가는 5 N HCl과 같은 산으로 가산분해 후에 보론산 (IX)를 제공한다.
· W = Cl인 경우
단계 (i)에서 기술한 바와 같은 벤질 또는 파라-메톡시벤질기에 의해 수행한 2-클로로-5-요오도페놀 (XVIIa)의 보호는 요오드 유도체 (XVII)을 제공하며, 이는
- 단계 (iv)에서 상기한 바와 같은 보론산 (IX)로,
- 또는, 단계 (v)에서, 100℃에서 DMSO와 같은 용매 중 칼륨 아세테이트 (KOAc)와 같은 염기 및 촉매량의 [PdCl2(dppf)]와 같은 팔라듐 유도체 (II)의 존재 하에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-디옥사보롤란에 의한 커플링 반응에 의해 보론산 에스테르 (XII)로 전환시킬 수 있다.
별법으로, A가 2,6-디메톡시벤젠 핵을 나타내는 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물의 하위군은 하기 방법으로 제조하였다 (반응식 3):
- 톨루엔과 같은 용매의 환류 하에 가열하면서, 암모늄 아세테이트 및 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 2-시아노아세트산 상에서 2,6-디메톡시벤즈알데히드의 축합 (단계 (i))은 유도체 (XX)을 제공한다.
- 이어서 유도체 (XX)을 0℃에서 톨루엔과 같은 용매 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H)로 처리한다. 이와 같이 얻어진 알데히드는 -10℃에서 에탄올과 같은 용매 중 나트륨 에톡시드와 같은 염기의 존재 하에 에틸 2-아지도 아세테이트와 반응시켜 (단계 (ii)) 디엔 (XIX)를 제공한다. 단계 (iii)에서, 디엔 (XIX)를 RT에서 DCM과 같은 용매 중 트리페닐포스핀으로 처리하여 아자트리페닐포스포라닐리덴 (XVIII)을 제공한다.
- 아세토니트릴과 같은 용매 중 유도체 (XVIII) 및 알데히드 (XVII) 간의 반응 (단계 (iv))은 100℃에서 일렉트로시클릭 고리화 / 탈수소화 다단계 공정에 따 른 중간체 이민의 계 내 고리화를 통해 피리딘 유도체 (IVa)를 제공한다.
- 상기 반응식 1에 기재되어 있고 유도체 (IVa)에 적용된 알킬화 또는 미츠노부 반응 (단계 (v)), 비누화 (단계 (vi)), 이어서 펩티드 커플링 (단계 (vii))의 절차는 본 발명에 따른 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
반응식 1 및 2에서, 출발 화합물, 중간체 및 시약의 제조 방법이 기재되어 있지 않은 경우에, 이들은 상업적으로 구할 수 있거나 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 다르게는 당업자들에게 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112009014496052-PCT00011
Figure 112009014496052-PCT00012
Figure 112009014496052-PCT00013
하기 실시예는 본 발명에 따른 일부 화합물들의 제조를 예시한다. 실시예에서의 화합물들의 번호는 본 발명에 따른 일부 화합물들의 화학적 구조 및 물리적 특성을 나타내는 이후에 주어진 표에 나타나 있다.
하기 약어들을 사용하였다:
EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
BSA N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드
CDI 카르보닐디이미다졸
CuI 구리 요오다이드
DCM 디클로로메탄
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DME 디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 술폭사이드
EDC.HCl N-[3-(디메틸아미노)프로필-N'-에틸 카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOH 에탄올
h 시간
HCl 염산
K2CO3 탄산칼륨
KOAc 칼륨 아세테이트
K3PO4 인산칼륨 또는 트리칼륨 테트라옥소포스페이트
Na2CO3 탄산나트륨
NH4Cl 암모늄 클로라이드
NaHCO3 중탄산나트륨
Na2SO4 황산나트륨
NMP N-메틸피롤리디논
PdCl2 (dppf) [1,1'-비스(시클로펜타디에닐디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 (II) 디클로라이드
Pd(PPh3)4 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0)
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)
TBTU N-[(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)메틸리덴]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
RT 실온
실시예 1: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산
(화합물 번호 12)
1.1. (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴로니트릴
암모늄 아세테이트 1.13 g (14.7 mmol), 피리딘 40.4 mL (500 mmol) 및 2-시아노아세트산 31.2 g (367 mmol)을 차례대로 톨루엔 360 mL 중 2,6-디메톡시벤즈알데히드 61 g (367 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 딘-스타크(Dean-Stark) 장치 중에서 톨루엔-물 공비혼합물을 증류시켰다. 톨루엔 500 mL 및 피리딘 40 mL 중에 상기 용액을 용해시키고, 다시 딘-스타크 장치 중에서 48시간 동안 환류시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 디클로로메탄 (DCM) 800 mL 중에 용해시키고, 1 N HCl 수용액 1 L, 탄산나트륨 (Na2CO3) 포화 수용액 500 mL 및 물 1 L로 연속해서 세척하였다. 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후에, (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 62 g을 갈색 오일 형태로 수득하였고, 이를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
수율 = 89％
1.2. (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴알데히드
톨루엔 중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H) 1 M 용액 355 mL (355 mmol)를 아르곤 하에 0℃로 냉각된 무수 톨루엔 600 mL 중 (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴로니트릴 61 g (322 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃의 온도를 유지하였다. 이후에, 반응 혼합물을 실온 (RT)으로 만들고, 3시간 동안 교반하였다. 이후에, 메탄올 13 mL (322 mmol)를 첨가하고, 이어서 10　중량％의 황산 수용액 170 g (174 mmol)을 적가하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 후에, 셀라이트 층 상에서 여과시켰다. 여액을 물 500 mL로 세척한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 DCM 500 mL 중에 용해시키고, DCM으로 용리시키는 실리카 컬럼 중에 여과시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴알데히드 37 g을 무색 오일의 형태로 수득하였다.
수율 = 60％.
1.3. 에틸 (2E,4E)-2-아지도-5-(2,6-디메톡시페닐)펜타-2,4-디에노에이트
무수 에탄올 EtOH 200 mL 중 (2E)-3-(2,6-디메톡시페닐)아크릴알데히드 37 g (192 mmol) 및 에틸 2-아지도아세테이트 85.7 g (664 mmol)의 용액을 -10℃로 냉각되고 아르곤 하에 유지된 무수 EtOH 500 mL 중 나트륨 15.5 g (673 mmol)의 용액에 교반하면서 적가하고, -10℃에서 온도를 유지하였다. -10℃에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이어서 30　중량％의 암모늄 클로라이드 (NH4Cl) 수용액 600 mL에 부었다. 프릿 상에서 여과시키고 물 200 mL × 2로 세정한 후에, 침전물을 DCM 600 mL 중에 용해시키고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 에틸 (2E,4E)-2-아지도-5-(2,6-디메톡시페닐)펜타-2,4-디에노에이트 42 g을 황색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 80％
M.p.(℃) = 138.
1.4 에틸 (2E,4E)-5-(2,6-디메톡시페닐)-2-[(트리페닐포스포라닐리덴)아미노]펜타-2,4-디에노에이트
DCM 60 mL 중 에틸 (2E,4E)-2-아지도-5-(2,6-디메톡시페닐)펜타-2,4-디에노에이트 5 g (16.5 mmol)의 용액을 DCM 40 mL 중 트리페닐포스핀 4.37 g (16.7 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 이소프로필 에테르 100 mL 중에서 고화시킨 후에, 프릿 상에서 여과시키고, 이소프로필 에테르 50 mL로 세정하여 에틸 (2E,4E)-5-(2,6-디메톡시페닐)-2-[(트리페닐포스포라닐리덴)아미노]펜타-2,4-디에노에이트 7.9 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 91％
M.p.(℃) = 172
1.5. 에틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트
무수 아세토니트릴 280 mL 중 에틸 (2E,4E)-5-(2,6-디메톡시페닐)-2-[(트리페닐포스포라닐리덴)아미노]펜타-2,4-디에노에이트 7.54 g (14 mmol) 및 4-클로로-3-히드록시벤즈알데히드 2.42 g (15.4 mmol)의 용액을 96시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 시클로헥산/에틸 아세테이트 (EtOAc) 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 에틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 2.4 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 41％
M.p.(℃) = 182
1.6. 에틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트
3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 0.257 g (2.11 mmol) 및 탄산세슘 3.40 g (1.34 mmol)을 아르곤 하에 무수 DMF 20 mL 중 에틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 0.5 g (1.21 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 5％의 시트르산 수용액 1 mL를 첨가하고, 전체를 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 50 mL 중에 용해시키고, Na2CO3 5％ 용액 10 mL으로, 이어서 물 10 mL로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 1에서 15％ 메탄올로의 DCM/메탄올 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 에틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 0.55 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 91％
1.7. 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실산
수산화칼륨 3.16 g (56.38 mmol)을 EtOH 132 mL 중 에틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 5.63 g (11.28 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 물 10 mL 중에 용해시킨 후에, 1 N HCl 수용액 56.5 mL (56.5 mmol)로 중화시켰다. 얻어진 침전물을 프릿 상에서 여과시키고, 물 2 × 10 mL로 세정하였다. 감압하에 건조시킨 후에, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실산 5.25 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 100％
M.p.(℃) = 215
1.8. 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산
아르곤 하에, 디이소프로필에틸아민 0.74 mL (0.41 mmol) 및 TBTU 409 mg (1.28 mmol)을 무수 DMF 50 mL 중 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실산 200 mg (0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 동시에, 아르곤 하에 교반하면서, 무수 아세토니트릴 5 mL 중 2-아미노시클로헥산-2-카르복실산 84 mg (0.59 mmol) 및 N,O-비스 (트리메틸실릴) 아세트아미드 (BSA) 0.18 mL (0.76 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 완전히 용해시켰다. 실온으로 용액을 냉각시킨 후에, 이를 TBTU로 활성화된 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2 카르복실산의 용액에 첨가하였다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에, 0.5 N HCl 수용액 10 mL를 첨가하고, 3시간 동안 교반을 계속하였다. 이후에, 반응 혼합물을 1:1 EtOAc/에테르 20 mL 및 물 10 mL의 혼합물 중에 분배시켰다. 추출한 후에, 수성상을 다시 1:1 에테르/EtOAc 혼합물 10 mL로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물 2 × 10 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이후에, 잔류물을 5％에서 100％ 아세토니트릴로의 0.01 N HCl/아세토니트릴 구배로 용리시키는 역상 HPLC (RP18)로 정제하였다. 감압하에 농축시키고 동결건조시킨 후에, 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 106 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 41％
M.p.(℃) > 200.
Figure 112009014496052-PCT00014
실시예 2: 9-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 25)
2.1. 9-아미노바이시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴
물 21 mL, 시안화나트륨 1.12 g (22.8 mmol), 12 N 암모니아 수용액 4.52 mL (54.27 mmol) 및 NH4Cl 2.32 g (43.41 mmol)을 연속하여 EtOH 40 mL 중 바이시클 로[3.3.1]노난-9-온 3 g (21.7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 12 N 암모니아 수용액 5 mL를 첨가하고, 50℃에서 4시간 동안 다시 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 에테르/1 N 소다 수용액의 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배시켰다. 추출한 후에, 유기상을 물 3 × 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에테르 50 mL 중에 용해시킨 후에, 적당한 스트림의 염화수소로 1분 동안 처리하였다. 이에 따라 얻어진 히드로클로라이드를 여과시키고, 에테르 20 mL로 세척하고, DCM/Na2CO3 포화 수용액의 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배시켰다. 수성상을 다시 DCM 50 mL로 추출한 후에, 유기상들을 합하고, 물 2 × 20 mL으로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 9-아미노바이시클로[3.3.1.]노난-9-카르보니트릴 1.88 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 52％
2.2. N-(9-시아노바이시클로[3.3.1]논-9-일)벤즈아미드
물 30 mL 중 탄산칼륨 2.37 g (17.17 mmol)의 용액, 이어서 벤조일 클로라이드 1.37 mL (11.8 mmol)를 THF 20 mL 중 9-아미노바이시클로[3.3.1]노난-9-카르보니트릴 1.88 g (11.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, DCM/물의 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배시켰다. 유기상을 물 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 펜탄 100 mL 중에서 고화시키고, 여과시키고, 펜탄으로 세척한 후에, N-(9-시아노바이시 클로[3.3.1]논-9-일)벤즈아미드 2.81 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 92％
M.p.(℃) > 200
2.3. 9- 아미노바이시클로[3.3.1]노난 -9- 카르복실산
12 N HCl 수용액 200 mL를 THF 80 mL 중 N-(9-시아노바이시클로[3.3.1]논-9-일)벤즈아미드 2.8 g (10.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하니, 백색 침전물이 서서히 나타났다. 침전물을 프릿 상에서 여과시킨 후에, 물 3 × 200 mL로 세정하여 습윤성 9-벤조일아미노 바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 3.6 g을 수득하였다.
9-벤조일아미노 바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 3 g (10.44 mmol)을 AcOH 200 mL 및 6 N HCl 수용액 50 mL 중에 용해시키고, 혼합물을 18시간 동안 환류시킨 후에, 용매 150 mL를 증류시켜 부분적으로 농축시켰다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 여과시키고, 1 N HCl 수용액/에테르의 1:2 혼합물 150 mL 중에 분배하였다. 추출한 후에, 수성상을 농축시키고, 이어서 이를 12 N 소다 (NaOH) 수용액으로 적가하여 처리하여 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 이에 따라 침전된 아미노산을 여과시키고, 물 3 × 50 mL로 세척하고, 감압하에 건조시켜 9-아미노바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 1.88 g을 백색 결정 형태로 수득하였다.
수율 = 98％
M.p.(℃) > 250.
2.4. 9-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시 페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.8에 기재된 방법에 따라, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실산 400 mg (0.85 mmol) 및 9-아미노바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 218 mg (1.19 mmol)으로부터 출발하고, 역상 정제 및 동결건조 후에, 9-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)바이시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 히드로클로라이드 220 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 41％
M.p.(℃): 197
Figure 112009014496052-PCT00015
실시예 3: 2-({[6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 15)
3.1. 에틸 6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트
1-메틸-3-히드록시피롤리딘 88 mg (0.87 mmol), 트리페닐포스핀 246 mg (1.09 mmol) 및 TEA 0.01 mL (0.07 mmol)를 0℃로 냉각되고 아르곤 하에 두어진 무 수 THF 2.5 mL 중 에틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 300 mg (0.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용해시킨 후에, 0℃에서 무수 THF 2.5 mL 중 DIAD 0.24 mL (1.09 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 18시간 동안 교반한 후에, EtOAc 50 mL 중에 용해시켰다. 유기상을 중탄산나트륨 (NaHCO3) 포화 수용액 20 mL, 이어서 물 20 mL로 연속하여 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 0에서 20％ 메탄올로의 DCM/메탄올 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 에틸 6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 250 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 70％
3.2. 2-({[6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 에틸 6-{4-클로로-3-[(1-메틸피롤리딘-3-일)옥시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-카르복실레이트 250 mg (0.5 mmol) 및 2-아미노아다만탄-2-카르복실산 100 mg (0.51 mmol)으로부터 출발하여, 2-({[6-{4-클로로-3-[2-(디메틸아미노)에톡시]페닐}-5-(2,6-디메톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 160 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 47％
M.p.(℃) = 215
Figure 112009014496052-PCT00016
실시예 4: 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 18)
메틸 6-브로모-5-히드록시-2-피리딘 카르복실레이트를 문헌 (J. Org. Chem., 1996, 4623-4633)에 이미 기재된 방법에 따라 합성하였다.
4.1. 2-(벤질옥시)-1-클로로-4-요오도벤젠
무수 DMF 1.2 L 중 2-클로로-5-요오도페놀 300 g (1179 mmol) 및 벤질 브로마이드 140 mL (1179 mmol) 및 무수 탄산칼륨 195.5 g (1415 mmol)의 현탁액을 70℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 2:1 에테르/물 혼합물 3 L 중에 분배하였다. 유기상을 물 2 × 1 L로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 펜탄 중에 고화시켰다. 이에 따라, 2-(벤질옥시)-1-클로로-4-요오도벤젠 376 g을 베이지색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 92％
M.p.(℃) = 72.
4.2. [3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]보론산
THF 중 iPrMgCl 2 N 용액 374 mL (748 mmol)를 아르곤 하에 -50℃에서 교반된 무수 THF 1.2　L 중 2-(벤질옥시)-1-클로로-4-요오도벤젠 198 g (575 mmol)의 용액에 적가하고, -40 내지 -50℃ 온도로 유지하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 되돌려 놓고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 트리이소프로필 보레이트 172 mL (748 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 되돌렸다. 2시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 HCl 5 N 수용액 1 L로 처리하고, 이어서 에테르 (2 × 600 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 2 × 1 L로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 펜탄 중에 고화시키고, 프릿 상에서 여과시키고, 펜탄으로 세척하였다. 이에 따라, [3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]보론산 113 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 76％
M.p.(℃) = 148 (분해).
4.3. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트
무수 DMF 300 mL 중 메틸 6-브로모-5-히드록시-2-피리딘 카르복실레이트 37 g (163 mmol) 및 [3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]보론산 51 g (196 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링시키면서 15분 동안 교반한 후에, 무수 탄산세슘 63.8 g (196 mmol) 및 Pd(PPh3)4 5 g (4.33 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 90 ℃에서 10시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시킨 후에, 에테르/EtOAc 1:1 혼합물 1 L 및 0.5 N HCl 수용액 1 L 중에 분배하였다. 수성상을 다시 EtOAc/에테르 1:1 혼합물 500 mL로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물 4 × 500 mL로 세척하였다. Na2SO4로 건조시키고 감압하에 농축시킨 후에, 침전물을 펜탄/DCM의 7:3 혼합물 500 mL로 추출하고, 여과시키고, 펜탄으로 세척하였다. 이에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 32 g을 황색상의 오커색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 53％
M.p.(℃) = 202
4.4. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트
TEA 17.7 mL (126 mmol)를 DCM 200 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 38.8 g (105 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 서서히 용해시키고, 아르곤 하에 -5℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰산 무수물 19.42 mL (115.4 mmol)를 0℃에서 온도를 유지시키면서 적가하였다. 0℃에서 3시간 후에, 반응 혼합물을 DCM 300 mL 중에 용해시키고, 물 2 × 200 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 펜탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페 닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 47.5 g을 백색 결정 형태로 수득하였다.
수율 = 90％
M.p.(℃) = 89.
4.5. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
무수 DMF 200 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 25 g (48.8 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 8.8 g (64.8 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링시키면서 15분 동안 교반한 후에, 무수 인산칼륨 (K3PO4) 12.7 g (60 mmol) 및 Pd(PPh3)4 5.76 g (5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 하에 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 에테르/EtOAc 1:1 혼합물 600 mL 및 물 600 mL 중에 분배하였다. 추출한 후에, 수성상을 다시 EtOAc 100 mL로 추출하고, 유기상들을 합하고, 물 4 × 300 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 20％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 18 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 81％
4.6. 메틸 6-(4-클로로-3-히드록시]페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실 레이트
DCM 중 보론 트리브로마이드 1 N 용액 85.6 mL (85.6 mmol)를 아르곤 하에 -70℃로 냉각된 무수 DCM 70 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 19 g (42.8 mmol)의 용액에 1시간 30분 내로 적가하고, -65℃에서 온도를 유지하였다. -70℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 무수 메탄올 20 mL (520 mmol)를 적가하고, -65℃에서 온도를 유지하였다. 반응 혼합물을 실온으로 만든 후에, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔 100 mL 중에 용해시키고, 다시 농축시켰다. 상기 작업을 2회 더 반복하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 100 mL 중에 용해시키고, 0℃에서 아르곤 하에 냉각시킨 후에, 티오닐 클로라이드 9 mL (128 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 EtOAc 200 mL 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, NaHCO3 포화 수용액 300 mL로 처리하였다. 추출한 후에, 수성상을 다시 EtOAc 100 mL로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물 100 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 14.7 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 97％
M.p. (℃) = 190
4.7. 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 1.6에 기재된 방법에 따라, DMF 60 mL 중 메틸 6-(4-클로로-3-히드록시페닐)-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 5.4 g (15.26 mmol), 탄산세슘 9.95 g (30.53 mmol) 및 3-클로로-N,N-디메틸프로판-1-아민 히드로클로라이드 2.9 g (18.3 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 6 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 90％
4.8. 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 4.65 g (10.6 mmol) 및 2-아미노아다만탄-2-카르복실산 2.38 g (12.18 mmol)으로부터 출발하여, 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 4.1 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 54％
M.p.(℃): 224.
Figure 112009014496052-PCT00017
실시예 5: 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 23)
5.1. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트
무수 1,4-디옥산 10 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 500 mg (1 mmol), 2-피롤리디논 0.1 mL (1.1 mmol) 및 탄산세슘 450 mg (1.4 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링시키면서 10분 동안 교반한 후에, Pd2(dba)3 9 mg (0.01 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) 17 mg (0.03 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 교반하면서 70℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 에테르/EtOAc 1:1 혼합물 100 mL 및 NH4Cl 포화 수용액 50 mL 중에 분배하였다. 추출한 후에, 유기상을 물 2 × 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5- (2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 293 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 67％.
5.2. 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 511 mg (1.17 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 391 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 77％
5.3. 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 391 mg (0.91 mmol) 및 2-아미노아다만탄-2-카르복실산 265 mg (1.36 mmol)으로부터 출발하여, 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 241 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 39％
M.p.(℃): 199
Figure 112009014496052-PCT00018
실시예 6: 2-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 27)
6.1. 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
무수 DMF 2 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 0.5 g (1 mmol), 2-트리-n-부틸스탄닐피리딘 0.44 g (1.2 mmol) 및 무수 리튬 클로라이드 42 mg (1 mmol)의 현탁액을 아르곤으로 버블링시키면서 10분 동안 교반한 후에, CuI 9.5 mg (0.05 mmol), Pd2(dba)3 45 mg (0.05 mmol) 및 PdCl2 (dppf) 27 mg (0.05 mmol)을 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 90℃에서 5시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 30 mL 중에 용해시키고, 칼륨 플루오라이드 5　중량％ 수용액 30 mL로 15분 동안 처리 및 교반하였다. 이어서, 2상 혼합물을 셀라이트 층 상에서 여과시키고, 셀라이트를 EtOAc 30 mL로 세정하였다. 유기상을 물 4 × 60 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 15％ EtOAc로의 톨루엔/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제 하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 240 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 55％
6.2. 메틸 2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 680 mg (1.58 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 580 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 86％
6.3. 2-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 581 mg (1.36 mmol) 및 2-아미노아다만탄-2-카르복실산 365 mg (1.87 mmol)으로부터 출발하여, 2-{[(2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 435 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 48％
M.p.(℃): 209
Figure 112009014496052-PCT00019
실시예 7: 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 22)
7.1. 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-카르복실레이트 625 mg (1.35 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-카르복실레이트 173 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 28％
7.2. 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-카르복실레이트 290 mg (0.63 mmol) 및 2-아미노아다만탄-2-카르복실산 184 mg (0.94 mmol)으로부터 출발하여, 2-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5- (2-클로로페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 120 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 29％
M.p.(℃): 214
Figure 112009014496052-PCT00020
실시예 8: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 34)
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 4.7) 465 mg (1.06 mmol) 및 2-아미노시클로헥산-2-카르복실산 174 mg (1.22 mmol)으로부터 출발하여, 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 330 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 53％
M.p. (℃) = 146 내지 150
Figure 112009014496052-PCT00021
실시예 9: 시스-1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산 카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 147)
아르곤 하에 실온에서, N-히드록시숙신이미드 127 mg (1.1 mmol) 및 EDC.HCl 211 mg (1.1 mmol)을 무수 DMF 5 mL 중 6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 490 mg (1 mmol)의 혼합물에 연속하여 첨가하였다. 18시간 동안 교반한 후에, (밝은 황색, 투명한) 반응 혼합물에, DIEA 0.9 mL (5.4 mmol) 및 시스-1-아미노-4-히드록시시클로헥산 카르복실산 215 mg (1.1 mmol)을 연속하여 첨가하였다 (문헌 [J.Chem.Soc., Perkin Trans. 1 (1999) pp. 3375-3379]). 실온에서 18시간 동안 교반을 계속한 후에, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 얻어진 잔류물을 실온에서 18시간 동안 1 N HCl 7 mL (7 mmol)로 처리하고, 이어서 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 0％에서 100％ 아세토니트릴로의 10-2 N HCl/아세토니트릴 구배로 용리시키는 RP18 컬럼 상 HPLC로 정제하였다. 동결건조시킨 후에, 시스-1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디에틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-히드록시시클로헥산 카르복실산 히드로클로라이드 350 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 55％
M.p. (℃) = 168
Figure 112009014496052-PCT00022
실시예 10: 3-[({4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-일}카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
(화합물 번호 28)
10.1. 2-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
아르곤 하에 10분 동안 무수 DMSO 280 mL 중 2-벤질옥시-4-브로모-1-클로로벤젠 20 g (67.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 28 g (94 mmol) 및 칼륨 아세테이트 26.4 g (26.9 mmol)의 현탁액을 교반한 후에, PdCl2 (dppf) 2.46 g (3.4 mmol)을 첨가하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1:1 에테르/물 혼합물 1　L 중에 분배하고 셀라이트 층 상에 여과시킨 후에, 유기상을 물 100 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 10％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 2-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 17.5 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 74％.
10.2. 메틸 2-브로모-2',6'-디메톡시바이페닐-4-카르복실레이트
DMF 120 mL 및 탄산세슘 2 M 수용액 14.2 mL 중 메틸 3-브로모-4-요오도벤조에이트 (문헌 [J. Med. Chem., 1999, 42, 4088]) 4.84 g (14.2 mmol) 및 2,6-디메톡시페닐 보론산 3.88 g (21.29 mmol)의 용액을 아르곤 하에 15분 동안 교반한 후에, Pd(PPh3)4 984 mg (0.85 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 1:1 DCM/물 혼합물 600 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 100 mL로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 10％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 2-브로모-2',6'-디메톡시바이페닐-4-카르복실레이트 2.79 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 56％
10.3. 메틸 3"-(벤질옥시)-4"-클로로-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트
실시예 10.2에 기재된 방법에 따라, 메틸 2-브로모-2',6'-디메톡시바이페닐-4-카르복실레이트 2.79 g (7.94 mmol) 및 2-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 3.28 g (9.53 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 3"-(벤질옥시)-4"-클로로-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트 1.75 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 45％
10.4. 메틸 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 3"-(벤질옥시)-4"-클로로-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트 1.75 g (3.58 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트 900 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 52％
10.5. 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실산
실시예 1.7에 기재된 방법에 따라, 메틸 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실레이트 900 mg (1.86 mmol)으로부터 출발하여, 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실산 700 mg을 핑크색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 82％
M.p.(℃) = 230.
10.6. 3-[({4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-일}카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
CDI 141 mg (0.87 mmol)을 무수 THF 7 mL 중 4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-카르복실산 315 mg (0.67 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 아르곤 하에 교반하였다. 카르보닐-1,1'-디이미다졸 70 mg (0.43 mmol)을 첨가하고, 50℃에서 1시간 동안 반응을 계속하였다. 이어서, THF 4 mL 및 DMF 0.8 mL의 혼합물 중 라세미체 3-아미노-4-메틸펜탄산 97 mg (0.74 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 55℃에서 15시간 동안 교반을 계속하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 2:1 DCM/물 혼합물 30 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 10 mL로 세척하고, 황산마그네슘 (MgSO4)으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 5％ 메탄올로의 DCM/메탄올 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 에테르 중에 고화시키고, 프릿 상에서 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 이에 따라, 3-[({4"-클로로-3"-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2,6-디메톡시-1,1':2',1"-터페닐-4'-일}카르보닐)아미노]-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드 91 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 23％
M.p.(℃) = 152
Figure 112009014496052-PCT00023
실시예 11: 3-({[5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
(화합물 29)
11.1. 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트
디메톡시에탄 (DME) 160 mL, EtOH 80 mL 및 NaHCO3 포화 수용액 120 mL의 혼합물 중 메틸 5-요오도-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 4 g (14.35 mmol) 및 2-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 6.42 g (18.64 mmol)의 용액을 아르곤 하에 15분 동안 교반한 후에, Pd(PPh3)4 662 mg을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 30분 동안 가열하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 DCM 200 mL 및 물 10 mL의 혼합물 중에 분배하였다. 수성상을 다시 DCM 100 mL로 추출하고, 유기상들을 합하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 2％ 메탄올로의 DCM/메탄올 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 잔류물을 5/95 메탄올/에테르 혼합물 중에 고화시키고, 이어서 여과시키고, 에테르로 세척하였다. 이에 따라, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 1.99 g을 베이지색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 40％
M.p.(℃): 190
11.2. 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}니코티네이트
실시예 4.4에 기재된 방법에 따라, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 1.99 g (5.38 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 2.26 mL (13.45 mmol)로부터 출발하여, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}니코티네이트 1.6 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 60％
11.3. 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-(2-메틸페닐)니코티네이트
실시예 4.5에 기재된 방법에 따라, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}니코티네이트 1.5 g (2.99 mmol) 및 2-메틸페닐 보론산 508 mg (3.74 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-(2-메틸페닐)니코티네이트 1.26 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 95％
11.4. 메틸 5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)니코티네이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 5-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-6-(2-메틸페닐)니코티네이트 1.26 g (2.84 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)니코티네이트 843 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 68％
11.5. 3-({[5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐) 피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 10.6에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)니코티네이트 835 mg (1.90 mmol) 및 라세미체 3-아미노-4-메틸펜탄산 258 mg (1.97 mmol)으로부터 출발하여, 3-({[5-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-6-(2-메틸페닐)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드 130 mg을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 13％
M.p.(℃) = 139
Figure 112009014496052-PCT00024
실시예 12: 2-({[6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 43)
12.1. 2-요오도-5-니트로페놀
물 100 mL 중 나트륨 니트라이트 (NaNO2) 20.7 g (300 mmol)의 용액을 5℃로 냉각된 30　중량％의 황산 500 mL 및 DMSO 500 mL의 혼합물 중 2-아미노-5-니트로페놀 30.81 g (200 mmol)의 용액에 5℃에서 온도를 유지하면서 적가하였다. 5℃에서 30분 후에, 물 100 mL 중 나트륨 요오다이드 90 g (600 mmol)의 용액을 적가한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 만들었다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 에테르/나트륨 비술파이트 10　중량％ 수용액 1:1 혼합물 2 L 중에 분배하였다. 수성상을 다시 에테르 200 mL로 추출하고, 유기상들을 합하고, 물 3 × 1 L로 세척한 후에, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 0에서 10％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 2-요오도-5-니트로페놀 39.8 g을 갈색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 75％
M.p.(℃) = 150
12.2. 2-(벤질옥시)-1-요오도-4-니트로벤젠
실시예 4.1에 기재된 방법에 따라, 2-요오도-5-니트로페놀 20.8 g (78.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 9.3 mL (78.5 mmol)로부터 출발하여, 2-(벤질옥시)-1-요오도-4-니트로벤젠 25.2 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 90％
12.3. 2-(벤질옥시)-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠
트리플루오로메틸트리메틸실란 10.4 mL (70.18 mmol)를 무수 NMP 77 mL 중 무수 칼륨 플루오라이드 4.08 g (70.2 mmol) 및 무수 CuI 13.36 g (70.18 mmol) 및 2-(벤즈옥시)-1-요오도-니트로벤젠 19.17 g (54 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 아르 곤 하에 45℃에서 18시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 현탁액을 실온에서 1:1 에테르/물 혼합물 1 L 중에 분배한 후에, 유기상을 물 4 × 300 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 이에 따라, 2-(벤질옥시)-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 15 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 94％
12.4. 3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린
철 가루 14.1 g (252 mmol)을 EtOH 200 mL, AcOH 10 mL 및 물 100 mL 중 2-(벤질옥시)-4-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 15 g (50.3 mmol)의 혼합물에 첨가한 후에, 반응 혼합물을 70℃에서 20분 동안 강력하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르 300 mL 및 Na2CO3 포화 수용액 1 L의 혼합물에 서서히 첨가하였다. 중화시킨 후에, 수성상을 다시 에테르 2 × 100 mL로 추출하였다. 유기상들을 합하고, 물 100 mL로 세척하고, 염화칼슘으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 50％ EtOAc로의 펜탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 8.1 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 60％
12.5. 2-(벤질옥시)-4-요오도-1-(트리플루오로메틸)벤젠
실시예 12.1에 기재된 방법에 따라, 3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)아닐린 8 g (30 mmol)으로부터 출발하여, 2-(벤질옥시)-4-요오도-1-(트리플루오로메틸) 벤젠 8 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 70％
12.6. [3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산
실시예 4.2에 기재된 방법에 따라, 2-(벤질옥시)-4-요오도-1-(트리플루오로메틸)벤젠 8 g (21.2 mmol), iPrMgCl 11.1 mL (22.2 mmol) 및 트리이소프로필 보레이트 5 mL (21.6 mmol)로부터 출발하여, [3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 4.95 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 79％
12.7. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.3에 기재된 방법에 따라, [3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]보론산 4.95 g (16.7 mmol) 및 메틸 6-브로모-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 3.88 g (16.72 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 4.38 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 65％
M.p.(℃) = 82
12.8. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.4 및 4.5에 각각 기재된 트리플레이트/스즈키 커플링 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-히드록시피리딘-2-카르복실레이트 4.38 g (10.9 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 1.8 g (13.1 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 4.63 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 89％
M.p.(℃) = 226
12.9. 메틸 6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 2.57 g (5.38 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 2.26 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
수율 = 89％
M.p.(℃) = 142
12.10. 2-({[6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리 딘-2-카르복실레이트 565 mg (1.19 mmol) 및 2-아미노-아다만탄-2-카르복실산 256 mg (1.31 mmol)으로부터 출발하여, 2-({[6-[3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)아다만탄-2-카르복실산 히드로클로라이드 440 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 55％
M.p.(℃) = 231
Figure 112009014496052-PCT00025
실시예 13: 1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산 카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 55)
13.1. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트
무수 1,4-디옥산 50 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 5 g (10 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이-1,3,2-디옥사보롤란 2.78 g (11 mmol)의 용액을 아르곤으로 버블링시키면서 15분 동안 교반한 후에, 무수 칼륨 아세테이트 2.93 g (30 mmol) 및 PdCl2(dppf) 0.37 g (0.45 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 26시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc/염수 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 20％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 컬럼 상 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 3.2 g을 왁스 형태로 수득하였다.
수율 = 67％
13.2. 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3-클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
DME 4 mL 및 물 2 mL의 혼합물 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 850 mg (1.77 mmol) 및 2,3-디클로로피리딘 524 mg (3.54 mmol)의 용액을 아르곤 하에 15분 동안 교반한 후에, K2CO3 734 mg (5.32 mmol) 및 Pd(PPh3)4 61 mg (0.05 mmol)을 연속하여 첨가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc 10 mL와 염수 10 mL 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과시킨 후에, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 20％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 컬럼 상에서 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3-클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 237 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 28％
13.3. 메틸 3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3-클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 360 mg (0.77 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 130 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 37％
13.4. 1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산 카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 130 mg (0.28 mmol) 및 2-아미노시클로헥산카르복실산 44 mg (0.31 mmol)으로부터 출발하여, 1-{[(3-클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산 카르복실산 히드로클로라이드 120 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 70％
M.p.(℃) = 140
Figure 112009014496052-PCT00026
실시예 14: (3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
(화합물 번호 72)
14.1. 메틸 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 743 mg (1.55 mmol)으로부터 출발하여, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 530 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 72％
14.2. (3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 9에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-카르복 실레이트 385 mg (0.84 mmol) 및 (3S)-3-아미노-4-메틸펜탄산 (문헌 [J. Org. Chem., 1999, 6411-6417]) 130 mg (1 mmol)으로부터 출발하여, (3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4-메틸펜탄산 히드로클로라이드 333 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 67％
M.p.(℃) = 157
Figure 112009014496052-PCT00027
실시예 15: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 66)
15.1. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.5에 기재된 방법에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 1 g (2 mmol) 및 2,4-디메틸페닐보론산 418 mg (2.8 mmol) 간에 스즈키 커플링이 작용하여 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 820 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 90％
15.2. 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 4.6, 1.6 및 1.7에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화/비누화 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실레이트 820 mg (1.8 mmol)으로부터 출발하여, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 659 mg을 검 형태로 수득하였다.
수율 = 77％
15.3. 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.8에 기재된 방법에 따라, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 356 mg (0.75 mmol) 및 2-아미노시클로헥산-2-카르복실산 113 mg (0.79 mmol) 간에 펩티드 커플링이 작용하여 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 160 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 38％
M.p.(℃) = 158
Figure 112009014496052-PCT00028
실시예 16: (3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드
(화합물 번호 117)
실시예 9에 기재된 방법에 따라, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 950 mg (2 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-아미노-4,4-디메틸펜타노에이트 (문헌 [J.Org.Chem., 1999, 64, 6411-6417]) 412 mg (2.05 mmol) 간에 펩티드 커플링이 작용하여 (3S)-3-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2,4-디메틸페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)-4,4-디메틸펜탄산 히드로클로라이드 830 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 70％
M.p.(℃) = 130
Figure 112009014496052-PCT00029
실시예 17: 1-{[(3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 65)
17.1. 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3,5-디클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
실시예 13.2에 기재된 방법에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-카르복실레이트 4.4 g (9.17 mmol) 및 2-브로모-3,5-디클로로피리딘 2.5 g (11 mmol) 간에 스즈키-미아우라 커플링이 작용하여 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3,5-디클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 3 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 65％
17.2. 메틸 3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트
실시예 4.6 및 1.6에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화 단계에 따라, 메틸 2'-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-3,5-디클로로-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 3 g (6.2 mmol)으로부터 출발하여, 메틸 3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 1.8 g을 검 형태로 수득하였다.
수율 = 58％
17.3. 1-{[(3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.7 및 1.8에 각각 기재된 비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-카르복실레이트 1.8 g (3.62 mmol) 및 2-아미노시클로헥산-2-카르복실산 472 mg (3.3 mmol)으로부터 출발하여, 1-{[(3,5-디클로로-2'-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-2,3'-바이피리딘-6'-일)카르보닐]아미노}시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 1.12 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 50％
M.p.(℃) = 165
Figure 112009014496052-PCT00030
실시예 18: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 75)
18.1. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]피리딘-2-카르복실레이트
스크류-탑 보틀 중에 무수 톨루엔 10 mL 중 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로 페닐]-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 2 g (4 mmol)을 넣었다. 상기 용액에, 아르곤 하에, 벤조페논 히드라존 938 mg (4.78 mmol), 탄산세슘 1.95 g (6 mmol) 및 PdCl2 (dppf) 65 mg (0.08 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 90℃에서 3시간 동안 가열한 후에, 에테르/물 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 5％ 아세톤으로의 DCM/아세톤 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]피리딘-2-카르복실레이트 1.94 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 88％
18.2. 에틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-[2-(디페닐메틸리덴)히드라지노]피리딘-2-카르복실레이트 600 mg (1.08 mmol), 2,4-펜탄디온 378 mg (3.78 mmol), 파라톨루엔술폰산 186 mg (1.08 mmol) 및 에탄올 5 mL를 스크류-탑 보틀에 넣었다. 혼합물을 48시간 동안 교반하면서 120℃에서 가열한 후에, 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 EtOAc 50 mL 및 NaHCO3 포화 수용액 50 mL 중에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 50％ EtOAc로의 헵탄/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 에틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 235 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 47％
18.3. 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드
실시예 4.6, 1.6 및 1.7에 각각 기재된 탈벤질화/O-알킬화/비누화 단계에 따라, 에틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실레이트 1 g (2.25 mmol)으로부터 출발하여, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 460 mg을 수득하였다.
수율 = 43％
18.4. 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 9에 기재된 방법에 따라, 6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-카르복실산 히드로클로라이드 460 mg (1 mmol) 및 2-아미노시클로헥산-2-카르복실산 156 mg (1.09 mmol) 간에 펩티드 커플링이 작용하여 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 270 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 46％
M.p.(℃) = 202
Figure 112009014496052-PCT00031
실시예 19: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 80)
19.1. 5-아미노피라진-2-카르보니트릴
DMF 20 mL 중 시안화구리 1.85 g (20.7 mmol) 및 시안화나트륨 1 g (20.7 mmol)의 현탁액을 교반하면서 135℃로 가열하였다. 5-브로모피라진-2-아민 3.6 g (20.7 mmol)을 얻어진 용액에 첨가하고, 18시간 동안 135℃의 온도를 유지하였다. 이어서, 시안화나트륨 2 당량 및 시안화구리 2 당량을 첨가하고, 추가 24시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각시킨 후에, 0.3 N 시안화나트륨 수용액 100 mL를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반한 후에, 이를 EtOAc/물 1:1 혼합물 300 mL 중에 분배하였다. 물 2 × 100 mL으로 세척한 후에, 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 100％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 1.24 g을 오일 형태로 수득하였 다.
수율 = 50％
19.2. 메틸 5-아미노피라진-2-카르복실레이트
메탄올 50 mL 중 5-아미노피라진-2-카르보니트릴 2.24 g (18.65 mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 9.45 mL (74.40 mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 얻어진 잔류물을 EtOAc 200 mL 및 NaHCO3 포화 수용액 10 mL 중에 용해시켰다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 시클로헥산/EtOAc 1:1 혼합물로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 5-아미노피라진-2-카르복실레이트 1.4 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 49％
19.3. 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트
N-브로모숙신이미드 1.79 g (10.05 mmol)을 아세토니트릴 10 mL 중 메틸 5-아미노피라진-2-카르복실레이트 1.4 g (9.14 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, EtOAc/물 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 2 × 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 50％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 1.66 g을 황색 왁스 형태로 수득하 였다.
수율 = 78％
19.4. 메틸 5-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]피라진-2-카르복실레이트
톨루엔 7 mL 중 (비스-벤조니트릴)-팔라듐 II 디클로라이드 137 mg (0.36 mmol) 및 디페닐포스피노부탄 183 mg (0.43 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 아르곤으로 버블링시키면서, 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 1.66 g (7.15 mmol), [3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]보론산 1.97 g (7.51 mmol), 에탄올 2.4 mL 및 탄산나트륨 2 N 수용액 3.58 mL (7.15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 30분 동안 환류시킨 후에, 물/EtOAc 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 50에서 100％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 5-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]피라진-2-카르복실레이트 1.33 g을 황색 왁스 형태로 수득하였다.
수율 = 50％
19.5. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-브로모피라진-2-카르복실레이트
tert-부틸 니트라이트 0.82 mL (6.9 mmol)를 아르곤 하에 0℃로 냉각된 무수 아세토니트릴 10 mL 중 메틸 5-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]피라진-2-카르복실레이트 1.28 g (3.46 mmol)의 용액에 적가하였다. 0℃에서 2시간 후에, 구리 디브로마이드 1.54 g을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 65℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc/물 1:1 혼합물 100 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 3 × 50 mL 및 염수 50 mL로 세척한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-브로모피라진-2-카르복실레이트 645 mg을 황색 왁스 형태로 수득하였다.
수율 = 43％
19.6. 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트
실시예 4.5에 기재된 방법에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-브로모피라진-2-카르복실레이트 545 mg (1.26 mmol) 및 2-메틸페닐보론산 205 mg (1.51 mmol) 간에 스즈키 커플링이 작용하여 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 430 mg을 왁스 형태로 수득하였다.
수율 = 76％
19.7. 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 4.6, 1.6, 1.7 및 9에 기재된 탈벤질화/O-알킬화/비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 485 mg (1.09 mmol)으로부터 출발하여, 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 154 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 20％
M.p.(℃) = 162
Figure 112009014496052-PCT00032
실시예 20: 1-({[3-아미노-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 129)
20.1. 메틸 3-아미노-6-클로로-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트
스크류-탑 보틀 중에 무수 톨루엔 45 mL 중 메틸 3-아미노-5,6-디클로로피라진-2-카르복실레이트 5 g (22.5 mmol), 2-메틸페닐 보론산 3.2 g (23.65 mmol)을 넣었다. 용해시킨 후에, 탄산나트륨 2 N 수용액 34 mL (67.6 mmol)를 첨가하고, 2상 혼합물을 아르곤으로 버블링시키면서 30분 동안 탈기하였다. 이어서, Pd(PPh3)4 1.3 g (1.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 강력하게 교 반하였다. 냉각시킨 후에, 용액을 EtOAc/염수 1:1 혼합물 500 mL 중에 분배하고, 수성상을 다시 EtOAc 4 × 50 mL로 추출하였다. 유기상들을 합하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 20％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 3-아미노-6-클로로-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 2 g을 황색 왁스 형태로 수득하였다.
수율 = 50％
20.2. 메틸 3-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트
상기 기재된 방법에 따라 (실시예 20.1), 메틸 3-아미노-6-클로로-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 1.7 g (6.12 mmol) 및 메틸 5-아미노-6-브로모피라진-2-카르복실레이트 3.2 g (12.24 mmol) 간에 스즈키 커플링이 작용하여, [3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]보론산 1.97 g (7.51 mmol)으로부터 메틸 3-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 2.7 g을 검 형태로 수득하였다.
수율 = 80％
20.3. 1-({[3-아미노-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 4.6, 1.6, 1.7 및 9에 기재된 탈벤질화/O-알킬화/비누화/펩티드 커플 링 단계에 따라, 메틸 3-아미노-6-[3-(벤질옥시)-4-클로로페닐]-5-(2-메틸페닐)피라진-2-카르복실레이트 263 mg (0.57 mmol)으로부터 출발하여, 1-({[3-아미노-6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-메틸페닐)피라진-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 40 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 12.5％
M.p.(℃) = 138
Figure 112009014496052-PCT00033
실시예 21: 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
(화합물 번호 105)
21.1. 4-클로로-3-요오도페놀
실시예 12.4 및 12.1에 각각 기재된 환원/샌드메이어 반응 단계에 따라, 4-클로로-3-니트로페놀 25 g (144 mmol)으로부터 출발하여, 4-클로로-3-요오도페놀 24 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 66％
21.2. 1-클로로-2-요오도-4-에톡시벤젠
K2CO3 2 g (14.5 mmol) 및 요오도에탄 1.16 mL (14.5 mmol)를 DMF 30 mL 중 4-클로로-3-요오도페놀 2.45 g (9.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하면서 가열한 후에, 에테르/물 1:1 혼합물 200 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 3 × 50 mL로 세척한 후에, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 1-클로로-2-요오도-4-에톡시벤젠 2.38 g을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 87％
21.3. (2-클로로-5-에톡시페닐)보론산
헥산 중 부틸리튬 1.6 N 용액 5.5 mL (8.8 mmol)를 -78℃로 아르곤 하에 냉각된 무수 THF 50 mL 중 1-클로로-2-요오도-4-에톡시벤젠 2.38 g (8.4 mmol)의 용액에 30분 동안 적가하였다. -70℃에서 2시간 후에, 트리이소프로필 보레이트 1.74 g (9.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, EtOAc/수성 HCl 5 N 1:1 혼합물 200 mL 중에 분배하였다. 유기상을 물 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 10％ 메탄올로의 DCM/메탄올 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, (2-클로로-5-에톡시페닐)보론산 990 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 59％
21.4. 메틸 5-(2-클로로-5-에톡시페닐)-6-{4-클로로-3-[(4-메톡시벤질)옥시] 페닐}피리딘-2-카르복실레이트
실시예 4.5에 기재된 방법에 따라, (2-클로로-5-에톡시페닐)보론산 452 mg (2.26 mmol) 및 메틸 6-{4-클로로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 (실시예 4.2, 4.3 및 4.4에 각각 기재된 보릴화(borylation)/스즈키 커플링/트리플레이트 단계에 따라 1-클로로-4-요오도-2-[(4-메톡시벤질)옥시]벤젠으로부터 3 단계로 얻어짐) 1 g (1.88 mmol) 간에 스즈키 반응이 작용하여 메틸 5-(2-클로로-5-에톡시페닐)-6-{4-클로로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-2-카르복실레이트 700 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 70％
21.5. 메틸 5-(2-클로로-5-에톡시페닐)-6-(4-클로로-3-히드록시페닐)피리딘-2-카르복실레이트
트리플루오로아세트산 1 mL (13 mmol)를 0℃에서 교반된 DCM 10 mL 중 메틸 5-(2-클로로-5-에톡시페닐)-6-{4-클로로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}피리딘-2-카르복실레이트 700 mg (1.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반한 후에, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 50 mL 중에 용해시키고, NaHCO3 포화 수용액 50 mL로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 0에서 30％ EtOAc로의 시클로헥산/EtOAc 구배로 용리시키는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 감압하에 농축시킨 후에, 메틸 5-(2-클로로-5-에톡시페닐)-6-(4-클로로-3-히드록시페닐)피리딘-2-카르 복실레이트 524 mg을 오일 형태로 수득하였다.
수율 = 96％
21.6. 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드
실시예 1.6, 1.7 및 9에 기재된 O-알킬화/비누화/펩티드 커플링 단계에 따라, 메틸 6-{4-클로로-3-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}피리딘-2-카르복실레이트 524 mg (1.25 mmol)으로부터 출발하여, 1-({[6-{4-클로로-3-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐}-5-(2-클로로-5-에톡시페닐)피리딘-2-일]카르보닐}아미노)시클로헥산카르복실산 히드로클로라이드 125 mg을 백색 분말 형태로 수득하였다.
수율 = 18％
M.p.(℃) = 160
Figure 112009014496052-PCT00034
본 발명에 따른 일부 화합물 예들의 화학적 구조 및 물리적 특성이 하기 표에 나타나 있다.
표 화합물
<화학식 I>
Figure 112009014496052-PCT00035
Figure 112009014496052-PCT00036
Figure 112009014496052-PCT00037
Figure 112009014496052-PCT00038
Figure 112009014496052-PCT00039
Figure 112009014496052-PCT00040
Figure 112009014496052-PCT00041
Figure 112009014496052-PCT00042
Figure 112009014496052-PCT00043
Figure 112009014496052-PCT00044
Figure 112009014496052-PCT00045
Figure 112009014496052-PCT00046
Figure 112009014496052-PCT00047
Figure 112009014496052-PCT00048
Figure 112009014496052-PCT00049
Figure 112009014496052-PCT00050
Figure 112009014496052-PCT00051
Figure 112009014496052-PCT00052
Figure 112009014496052-PCT00053
Figure 112009014496052-PCT00054
Figure 112009014496052-PCT00055
Figure 112009014496052-PCT00056
Figure 112009014496052-PCT00057
표 화합물
<화학식 Ibis>
Figure 112009014496052-PCT00058
R8은
Figure 112009014496052-PCT00059
를 나타낸다.
Figure 112009014496052-PCT00060
Figure 112009014496052-PCT00061
Figure 112009014496052-PCT00062
Figure 112009014496052-PCT00063
본 발명에 따른 화합물에 대해 특히 하기의 것들을 비롯한 본 발명의 화합물의 특성을 측정하기 위한 약리학적 시험을 수행하였다:
ㆍ 인간 GPR14 수용체의 유로텐신 II 길항제 (본 발명의 화합물)를 이용하는 세포내 칼슘 이동의 시험관내 시험 (FlipR 시험),
ㆍ 본 발명의 화합물로 나타낸 유로텐신 II 길항제를 또한 이용하는 래트 대동맥 고리의 수축 기능 시험.
상기 두 시험을 하기에 설명하였다:
1. FlipR (형광광도법 영상 플레이트 판독기) 프로토콜
1.1. 목적
본 목적은 인간 유로텐신 II에 의한 GPR14 수용체의 활성화를 측정하는데 있다.
1.2. 시험 원리
GPR14는 7개의 막횡단형 도메인을 갖는 Gq-커플링된 수용체이다. 특정 리간드에 의한 그의 활성화는 PLC (포스포리파제 C), IP3 (이노시톨-1,4,5-트리포스페이트) DAG (디아실글리세롤) 경로를 통해 세포 내 Ca2+ 증가를 유발한다. 세포 내 Ca2+의 증가는 유리 Ca2+에 결합하고 520　nm에서 방출되는 Fluo4AM 투과 프로브 (모노-여기, 모노-방출 프로브)에 의해 측정하였다. 유리 프로브는 Ca2+의 부재시 비형광이다.
1.3. 프로토콜
실험 계획
1) D-1 (1일차) 또는 D-2에 세포를 시딩
2) 프로브의 도입/로딩 (D0) (1시간)
3) 생성물을 FlipR에 첨가 및 측정
4) 생성물의 존재하에 리간드를 FlipR에 첨가 및 측정
5) 데이터 가공 및 전달
CHOGPR14 세포
세포를 플라스크 T225 내 완전 배지 중에서 배양하였다. 실험을 위해, 96-웰 (검정색, 투명 바닥) 플레이트 내 세포 배지 200 ㎕ 중에 D+1 상 사용에 대해 60,000 세포/웰로, 또는 D+2 상 사용에 대해 40,000 세포/웰로 세포를 이식하였다.
Fluo 4 M의 도입
Fluo-4AM을 20　mM로 제조한 후에, 분취액을 취하고 (50　㎕), 빛을 차단하고 -20℃에서 저장하였다. DMSO 중 200 mg/ml의 플루론산 용액을 또한 제조하였다 (이는 빛을 차단하고 실온에서 1 주일의 저장 수명을 가짐).
세포에, 측정 완충액 중에 1/100으로 희석된 Fluo-4AM + 플루론산 혼합물 (분취액 50 ㎕ + 플루론산 50 ㎕)을 충전하였다.
웰을 측정 완충액 150　㎕로 세척한 후에 (부록과 비교), 세포를 하기와 같이 충전하였다:
- 각 웰에 측정 완충액 100 ㎕의 분배
- 1/100으로 희석된 Fluo-4AM + 플루론산 혼합물 10 ㎕의 첨가
세포를 빛을 차단하고 5％ CO2의 존재하에 인큐베이터 중에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다.
이어서, 세포를 측정 완충액 150　㎕로 3회 세척하여 잉여량의 프로브를 제거하였다. 완충액 150　㎕를 세척의 말미에 각 웰에 첨가하였다.
빛을 차단하고 실온에서 20분 동안 플레이트를 인큐베이션한 후에, 이를 형광 측정을 위해 FlipR 중에 위치시켰다.
Fluo-4의 기초 도입 수준을 제1 주입 전에 각 플레이트에 대해 체크하였다 (sd < 10％).
기본 신호의 안정화 후에, GPR14 억제 화합물을 측정 완충액 중 바이오멕(Biomek) 2000으로 수행되는 희석 플레이트로부터 50　㎕ 부피 하에 FlipR에 의해 주입하였다. 유로텐신 II (3 nM 최종, EC50과 동일한 농도)를, 측정 완충액 중에 희석된 15 nM의 원액 플레이트로부터 세포 상에서 FlipR에 의해 50　㎕ 부피 하에 첨가하였다. 데이터 기록은 실험 전반에 걸쳐 연속하여 수행하였다.
1.4. 데이터 분석
각 플레이트에 대해, 화합물 주입 전 기초 형광을 FlipR의 "공간 균일도 교정" 기능에 의해 표준화시켰다. 유로텐신 II의 주입 직전에 측정된 형광 값 (최소) 및 유로텐신 II의 효과의 피크에서 측정된 형광 값 (최대)을 엑셀(Excel)로 보냈다. 각 플레이트에서, 일련의 웰을 억제제 화합물의 부재하에 유로텐신 단독으로 처리하였다. 이들 웰에 대한 최소 및 최대 형광 값을 유로텐신 II의 100％ 효과를 정의하기 위해 평균내었다.
억제제의 각 농도에 대해 계산된 억제％는 하기와 같이 계산하였다:
- Uro II (유로텐신 II) + 억제제를 갖는 각 웰에 대해, 델타 생성물 값의 계산 = 최대 - 최소
- Uro II 단독을 갖는 웰에 대해, 델타 Uro II 값의 계산 (평균 최대 - 평균 최소)
생성물의 각 농도에 대한 억제％는 하기와 같이 계산하였다:
억제 (％) = 100 × (델타 Uro II - 델타 생성물)/델타 Uro II
1.5. 부가조건
측정 완충액의 조성 (광물제거된 물 중, 필요시 제조됨)
Qsf 500 mL QSF 1 L QSF 2 L
HBSS 50 mL 100 mL 200 mL
MgSO4 19.72 g/L 5 mL 10 mL 20 mL
Hepes 2.38 g 4.76 g 9.52 g
Na2CO3 35 g/L 5 mL 10 mL 20 mL
CaCl2 14.7 g/L 5 mL 10 mL 20 mL
BSA 10％ 50 mL 100 mL 200 mL
HBSS = 행크스(Hanks) 평형 염 용액
BSA = 소 혈청 알부민
다양한 염수 용액은 4℃에서 2개월 동안 저장할 수 있다.
H2O의 부피를 조정하고, 1 N 수산화나트륨 중에 용해된 프로베네시드를 첨가하였다.
+ 프로베네시드 1 N NaOH 5 mL 중 0.355 g 1 N NaOH 10 mL 중 0.71 g 1 N NaOH 20 mL 중 1.42 g
pH 7.4에 대해 체크하였다.
1.6. 기기 및 물질
인간 유로텐신 II (바쳄(Bachem) H-4768 )
Fluo-4AM (몰레큘러 프로브즈(Molecular Probes) (F14202 5 × 1 mg)
프로베네시드 (시그마(Sigma) P8761 100 g)
플루론산 (몰레큘러 프로브즈 P6867)
HBSS 10x (깁코(Gibco) 14185-045)
HEPES (산) (시그마 H3375 )
탄산나트륨 (시그마 S7795 ) Na2CO3
황산마그네슘 (시그마 M7774) MgSO4
염화칼슘 (시그마 C5080) CaCl2
블랙 팁 (몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices) 9000-0549)
블랙 플레이트, 96-웰 (벡튼 디킨슨(Beckton Dickinson) 356640)
DMSO (시그마 D 5879)
1.7. 결과
시험된 화합물은 FlipR 시험에서 10000 nM 미만의 IC50을 가졌다. 이들 화합물 중 일부는 FlipR 시험에서 100 nM 미만의 IC50을 가졌다. 예를 들어, 표 중 화합물 18, 34, 37, 58, 61, 65, 66, 67, 70, 71, 75, 79, 120, 123, 129는 각각 19, 25, 72, 28, 9, 32, 4.2, 13, 32, 24, 21, 31, 16, 4.2 및 15 nM의 IC50을 가졌다.
2. 래트 대동맥 수축
2.1. 프로토콜
수컷 스프래이그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (400 내지 500 g; C. River, France)를 복강내 주사 (0.4 내지 0.5 mL)에 의해 6％ 나트륨 펜토바르비탈 (세바 상떼 아니말(Ceva Sante Animale))로 마취시킨 후에, 실혈에 의해 안락사시켰다. 대동맥을 적출하고, 세척하고, 내피를 적출한 후에, 약 0.2 내지 0.3　cm의 4개의 고리로 절단하였다. 각 조각을 다음 조성 (mM) (NaCl 118; KCl 4.7; MgCl2 1.2; CaCl2 2.6; NaHCO3 25; 글루코스 11.1; (pH = 7.4))을 갖는 크렙스(Krebs) 용액 20 mL를 함유하는, 단리된 장기에 대한 컨테이너에 위치시켰다.
37℃에서 유지되고 카르보겐(carbogen) 기류 (95％ O2-5％ CO2)로 통기된 조직을 기본 스트레인(strain) 2 g 하의 그래스(Grass) FT03 등장성 센서, 및 스트레인의 변화를 기록하기 위한 굴드(Gould) 시리즈 6600 증폭기에 연결하였다. 데이터 수집을 엠카(Emka) 사로부터의 IOX 소프트웨어 (버전 2.2)를 사용하여 HP 컴팩(Compaq) PC 상에서 자동으로 수행하였다.
60분 동안 안정화시킨 후에, 제조물의 생존율을 60　mM KCl로 사전자극하여 시험하였다. 이러한 수축을 2회째에도 반복하였고, 전개된 스트레인은 유로텐신 II에 대한 반응을 표준화하기 위한 기준 (100％)으로서 기능할 것이다.
이어서, 유로텐신 II에 대한 농도 대 수축 반응 곡선을 최대 반응이 얻어질 때까지 누적하여 작도하였다.
단일 농도-반응 곡선을 유로텐신 II에 의해 유도된 탈감작 효과에 기인하여 기록하였다.
길항제 또는 비히클 (DMSO 0.15％ 최대)을 효능제 30분 전에 컨테이너에 첨가하였다.
2.2. 화합물
인간 유로텐신 II를 바쳄 엘티디(Bachem Ltd (UK))로부터 얻었고, 0.1％ BSA 중에 용해시켰다.
2.3. 데이터 분석
반응을 KCl로 관측된 최대 수축의 백분율로 나타내었다. 결과를 개별 반응의 평균 +/- sem으로 나타내었다. N은 뱃치 당 동물의 수와 상응한다.
에버스타트(Everstat) 소프트웨어를 사용한 S자형 곡선의 분석 (문헌 [De Lean A, Munson PJ, Rodbard D., Am J Physiol 1978; 235(2): E97-102.])으로 EC50 (최대 반응의 50％를 생성하는 농도) 및 Emax (최대 효과)를 측정할 수 있었다.
단일 농도에 기반한 길항제의 효능을 평가하기 위해, pKb를 다음 식에 따라 계산하였다: pKb = -log[길항제]M + log(농도비 - 1) (문헌 [Furchgott RF, Blaschko H, Muscholl E, editors. Handbook of Exp Pharmacol, Catecholamines, Springer, Berlin Heidelberg New York; 1972; 33:283-335]), 여기서, 농도비는 길항제 부재하의 효능제의 EC50으로 나눈 길항제 존재하의 효능제의 EC50이다.
길항제의 여러 농도가 시험된 경우, pA2 (±신뢰 한계)는 쉴트(Schild) 플롯 방법에 의해 계산하였다 (문헌 [Arunlakshana O and Schild HO, Br J Pharmacol, 1959; 14:48-58]).
2.4. 결과
시험된 화합물들은 5.5 내지 8.15의 pKb를 가졌다. 예로서, 표에서 화합물 번호 18, 34, 37, 58, 61, 65, 66, 67, 70, 71, 75, 79, 120, 123, 129는 각각 6.5; 7.1; 7.5; 6.6; 7.1; 6.5; 6.7; 6.7; 6.2; 6.3; 6.6; 6.8; 7.1; 6.5; 6.8의 pKb를 가졌다.
이에 따라, 본 발명에 따른 화합물은 의약품, 특히 유로텐신 II 수용체 억제제인 의약품의 제조를 위해 사용될 수 있다.
따라서, 또다른 그의 측면에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 포함하는 의약품에 관한 것이다.
이들 의약품은 특히 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 심근 경색증, 심장 비대증 및 섬유증, 관상동맥 질환 및 죽상동맥경화증, 전신성 동맥 고혈압, 폐동맥 고혈압, 문맥 고혈압, 혈관성형술-후 재협착, 신부전 및 보다 특히 당뇨병 및/또는 고혈압 기원의 급성 및 만성 신부전, 당뇨병, 일반적인 염증, 일반적인 섬유증 및 동맥류의 치료 및/또는 예방에 있어서 치료법에서의 용도를 제공할 수 있다.
이들 의약품은 또한 특히 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 스트레스, 불안증, 공격성, 우울증, 정신분열증 또는 수면 장애를 비롯한 중추신경계 장애의 치료 및/또는 예방에 있어서 치료법에서의 용도를 제공한다.
유로텐신 II의 길항제인 화합물, 예컨대 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 의약품은 또한 구토의 치료 및/또는 예방에 있어서 치료법에서의 용도를 제공한다.
이들 의약품은 또한 특정 암의 치료에 있어서 치료법에서의 용도를 제공한다.
이들 의약품은 또한 천식 및 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방에 있어서 치료법에서의 용도를 제공한다.
또다른 그의 측면에 따라, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이들 제약 조성물은 유효량의 하나 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 함유한다.
상기 부형제는 당업자에 의해 공지된 통상적인 부형제로부터, 제약 형태 및 원하는 투여 방법에 따라 선택되는다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비내, 경피 또는 직장내 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염은 상기 언급된 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에게, 통상적인 제약 부형제와 혼합하여 단위 투여형으로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여형은 경구적 경로에 의한 투여 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 캡슐, 산제, 과립 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비내 투여 형태, 흡입 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장내 투여 형태, 및 임플란트를 포함한다. 국소 적용을 위해, 본 발명에 따른 화합물은 크림, 겔, 연고 또는 로션으로 사용될 수 있다.
예로서, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여형은 다음 성분들을 포함할 수 있다:
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카르멜로스 나트륨 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
또다른 그의 측면에 따라, 본 발명은 또한 유효량의 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나를 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 병리증상의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 I에 상응하는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
    <화학식 I>
    Figure 112009014496052-PCT00064
    상기 식에서,
    X 및 Y는 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내고;
    U는 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기이고;
    A는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내고;
    W는 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내고;
    Z는 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬렌기 또는 알킬렌기를 나타내고;
    B는
    -NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
    또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
    Figure 112009014496052-PCT00065
    (여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-CO-알킬 및 아실기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되고;
    p는 0 또는 1인 정수를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알킬 또는 알콕시기를 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  3. 제1항에 있어서, U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기인 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 페닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 상기 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 할로겐 원자 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-(CH2)p-O-알킬, 할로알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬, -SO- 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고, p가 1 내지 5의 정수인 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  5. 제1항에 있어서, W가 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  6. 제1항에 있어서, Z가 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시 및 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 시클로알킬렌기 또는 알킬렌기를 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 -NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 플루오로알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 알킬기로 임의로 치환된 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함)를 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  8. 제1항에 있어서, B가 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
    Figure 112009014496052-PCT00066
    (여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
  9. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 알콕시, 히드록시 및 -O-CO-알킬기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것인 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  10. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 테트라히드로나프틸, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 할로겐 원자 및 알킬, 플루오로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-CO-알킬 및 아실기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  11. 제1항에 있어서,
    X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 -CR3-기를 나타내며, 여기서 R3은 수소 또는 할로겐 원자 또는 알콕시기를 나타내고;
    U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자 또는 알킬기이고;
    A가 페닐, 벤조디옥솔릴, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피라졸릴 및 피롤리디논기로부터 선택되는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐 원자 및 시아노, 알킬, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, -O-(CH2)p-O-알킬, 할로알콕시, -NRR', -NR-CO-알킬 및 -SO2-알킬기 (여기서 R 및 R'는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기를 나타냄)로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치에서 임의로 치환되고, p가 1 내지 5의 정수이고;
    W가 할로겐 원자, 알킬기 또는 할로알킬기를 나타내고;
    Z가 결합, 할로겐 원자 및 알킬, 히드록시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환된 알킬렌기를 나타내고;
    B가
    -NR4R5기 (여기서 R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬, 히드록시알킬기를 나타 내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리와 같은 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
    또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
    Figure 112009014496052-PCT00067
    (여기서 m 및 n은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2를 나타내고, R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬 또는 시클로알킬기를 나타냄)
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 시클로알킬, 페닐, 벤질 또는 -CH2-인돌릴기를 나타내며, 상기 기들은 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환되고, R1 및 R2 중 하나 이상은 수소 원자 이외의 것이거나,
    또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 인다닐, 테트라히드로피라닐, 피페리딘, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 모노- 또는 폴리시클릭 계는 알킬, 히드록시, 알콕시기로부터 선택되는 하나 이상의 기로 특정 위치 (적용가능한 경우, 질소 원자 상을 포함함)에서 임의로 치환되고;
    p가 0 또는 1인 정수를 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  12. 제1항에 있어서,
    X 및 Y가 서로 독립적으로 질소 원자 또는 CH기를 나타내고;
    A가 할로겐 원자 및 알킬, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 N,N-디메틸아민기로부터 선택되는 1 내지 2개의 기로 특정 위치에서 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피롤리디논기를 나타내고;
    U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자이고;
    W가 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
    Z가 결합 또는 메틸기로 임의로 치환된 알킬렌기를 나타내고;
    B가
    -NR4R5기 (여기서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 알킬기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
    또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
    Figure 112009014496052-PCT00068
    (여기서 m = 1 또는 2이고 R6은 에틸 또는 메틸기를 나타냄)
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 원자 또는 이소프로필, tert부틸기를 나타내거나,
    또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬, 테트라히드로피라닐, 바이시클로[2.2.1]헵틸, 바이시클로[3.3.1]노닐 및 아다만틸로부터 선택되 는 모노- 또는 폴리시클릭 계를 형성하며, 상기 시클로알킬기는 메틸, 히드록시 또는 메톡시기 또는 1 또는 2개의 할로겐 원자로 위치 3 및 4에서 임의로 치환되고;
    p가 0 또는 1을 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 질소 원자를 나타내고 Y가 CH기를 나타내고;
    A가 염소 또는 불소와 같은 할로겐 원자 및 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같은 알킬기, 트리플루오로메틸, 메톡시 및 N,N-디메틸아민로부터 선택되는 1 또는 2개의 기에 의해 위치 2, 4, 5 및 6에서 치환된 페닐, 피리디닐기를 나타내고;
    U가 수소 원자 또는 NHR7기를 나타내며, 여기서 R7은 수소 원자이고;
    W가 염소 원자 또는 트리플루오로메틸기를 나타내고;
    Z가 결합 또는 에틸렌, 프로필렌 또는 메틸프로필렌기를 나타내고;
    B가
    -NR4R5기 (여기서, R4 및 R5는 서로 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필기를 나타내거나, 또는 다르게는 R4 및 R5는 이들이 부착된 질소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성함),
    또는 하기 화학식의 헤테로사이클을 나타내고;
    Figure 112009014496052-PCT00069
    R1이 수소 원자이고, R2가 이소프로필, tert부틸기를 나타내며, R1 및 R2기를 보유하는 탄소 원자는 절대 배위 S를 채택하거나,
    또는 R1 및 R2가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬 (예컨대, 시클로헥실, 또는 시클로헵틸) 및 아다만틸을 형성하며, 상기 시클로알킬기는 메틸, 히드록시 또는 메톡시기로 위치 3 및 4에서 임의로 치환되고;
    p가 0 또는 1을 나타내는 화합물, 그의 염, 그의 수화물 또는 용매화물, 또는 그의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 라세미 혼합물.
  14. 하기 화학식 III의 화합물을 커플링제, 약한 유기 염기 및 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 실온에서 하기 화학식 II의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 13항 중 어느 항 한에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 III>
    Figure 112009014496052-PCT00070
    (여기서 X, Y, Z, W, A 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 II>
    Figure 112009014496052-PCT00071
    (여기서 p, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같음)
  15. a) 화학식 V의 화합물을
    - 극성 비양성자성 용매 중 약한 무기 염기의 존재 하에 80℃ 내지 100℃의 온도에서 염소 유도체 Cl-Z-B (여기서 Z 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음)와 반응시키거나,
    - 또는 비양성자성 용매 중 트리페닐포스핀, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 및 촉매량의 약한 유기 염기의 존재 하에 0℃에서 화학식 HO-Z-B (여기서 Z 및 B는 제1항에 정의된 바와 같음)의 알콜과 반응시켜,
    화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
    <화학식 V>
    Figure 112009014496052-PCT00072
    (여기서 X, Y, W 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 IV>
    Figure 112009014496052-PCT00073
    (여기서 X, Y, W, A, Z 및 B는 제1항에서 정의된 바와 같음)
    b) 상기 화학식 IV의 화합물을 실온에서 유지되거나 또는 환류 하에 가열된 물/메탄올 혼합물 중 강한 무기 염기에 의해 비누화한 다음에 산성화시켜, 제14항에 정의된 바와 같은 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계;
    c) 상기 화학식 III의 화합물을 제14항에 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물과 반응시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약품.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 상기 화 합물의 제약상 허용되는 산과의 부가 염, 또는 수화물 또는 용매화물 및 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  18. 울혈성 심부전, 허혈성 심장 질환, 심근 경색증, 심장 비대증 및 섬유증, 관상동맥 질환 및 죽상동맥경화증, 전신 및 폐 동맥 고혈압, 혈관성형술-후 재협착, 당뇨병 및/또는 고혈압에 의해 유발된 급성 및 만성 신부전, 당뇨병, 염증, 섬유증 및 동맥류, 중추신경계의 장애, 예컨대 신경퇴행성 질환, 뇌졸중, 스트레스, 불안증, 공격성, 우울증, 정신분열증 또는 수면 장애 및 암 또는 호흡기 질환, 천식의 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 구토의 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. 구토의 치료 및/또는 예방용 의약품을 제조하기 위한 유로텐신 II 길항제의 용도.
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