KR20090041022A - 라베프라졸 나트륨염 무정형의 개선된 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 라베프라졸 나트륨염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 라베프라졸을 물이 존재하지 않는 상태에서 알콜성 용매와 수산화나트륨을 이용하여 라베프라졸의 나트륨염을 합성하고, 그 염을 에스테르 용매와 탄소수가 홀수개인 알칸 용매를 이용한 침전법으로 평균 입자직경 4 ~ 5㎛의 무정형의 파우더로 얻어내는 제조방법에 관한 것이다.

라베프라졸, 나트륨염, 침전법, 무정형

Description

라베프라졸 나트륨염 무정형의 개선된 제조방법{An improved process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium}

화학식 Ⅰ로 표시되는 2-[[4-(3-메톡시프로폭시)-3-메틸피리딘-2-일]메틸술피닐]-1H-벤즈이미다졸 나트륨염(일반명 라베프라졸 나트륨염)은 위산분비 억제제, 항궤양제 등의 의약으로서 유용한 화합물이다.

미국특허 제 5045552에서 기술한 라베프라졸 나트륨염의 제조방법은 1) 라베프라졸을 에탄올과 수산화나트륨 수용액에서 반응시키고, 2) 감압하에서 공비농축하여 물을 제거하고, 3) 잔류물에 디에틸 에테르나 3-부틸 메틸에테르와 같이 극성이 낮은 용매를 가하여 결정화하는 방법이다.

이러한 방법은 다음과 같은 많은 단점들을 가지고 있다.

1) 물을 공비농축할 때 필요한 용매의 양이 많이 필요하고, 2) 물을 완전히 제거하기 어려우며, 물을 제거하는 과정에서 라베프라졸 나트륨염이 분해될 수 있고, 3) 농축 후 잔류물에 낮은 극성의 용매들을 가하면 굳어지거나 끈적거려서 교반이 잘 안되고 목적물을 용이하게 얻을 수 없다.

국제공개특허 03/101452에서는 라베프라졸을 수산화나트륨 수용액에서 반응시키고, 동결건조를 하여 라베프라졸 나트륨염을 합성하는 방법이 기술되어 있다.

이 방법도 다음과 같은 단점들을 가지고 있는데, 1) 공업적인 생산을 위해서는 대규모의 동결건조 전용설비가 필요하고 , 2) 라베프라졸 나트륨염은 수분에 불안정하므로 동결건조 후에도 별도 수분제거를 위한 건조공정이 더 필요하게 되는 등, 시간 또는 비용이 많이 들고, 3) 동결건조에 의해 얻어지는 무정형은 그 입자를 고르게 하는 것이 곤란하다.

국제공개특허 2004/085424에서는 라베프라졸 나트륨염의 아세톤 착제를 장시간 동안 높은 온도(바람직하게는 100~110℃)를 가하여 무정형의 라베프라졸 나트륨염으로 전환시키는 방법이 기술되어 있다. 하지만 라베프라졸과 같은 화합물들은 높은 온도에서 분해되어 유연물질이 증가하는 경향이 있기 때문에, 이 방법은 라베프라졸 나트륨염을 제조하는 방법으로 적당하지 못하다.

국제공개특허 2006/120701에서는 미국특허 제 5045552에서 기술한 방법과 유사하게 먼저 라베프라졸을 수산화나트륨 수용액에서 반응시킨 후 물을 제거하는 공정이 있으며, 그 다음에 잔류물을 에틸 아세테이트나 디클로로메탄으로 용해하고, 이것을 디이소프로필 에테르와 같은 에테르류의 용매에 가하여 침전시켜서 무정형의 라베프라졸 나트륨염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

이 방법은 앞에서 언급하였듯이 물을 제거하면서 라베프라졸 나트륨염이 분해될 위험이 있다. 또한 에테르류의 용매에서 침전을 형성시켜서 얻은 라베프라졸 나트륨은 여과공정에서 흡습을 매우 잘하여 공업적인 생산방법으로 적합하지 못하며, 장점으로 내세우는 건조시간도 20시간으로 결코 짧지 않고, 또한 수율도 85% 이하로 비교적 저조하다.

국제공개특허 2006/024890에서는 다음과 같은 공정으로 라베프라졸 나트륨염을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

1) 수산화나트륨을 메탄올에 용해하고, 라베프라졸을 가한 후, 45~50℃에서 4~5시간 동안 교반.

2) 활성탄 처리 후 여과, 감압농축.

3) 할로겐화 용매와 알칸(바람직하게는 노말 헥산)이나 에테르 용매를 이용하여 라베프라졸 나트륨염의 침전을 형성시킴.

하지만 라베프라졸은 온도에 민감하여 온도가 높을수록 분해가 잘 되기 때문에 45~50℃에서 장시간 반응을 진행하면 유연물질이 증가된다.

또한, 침전을 형성시키는 공정에서는 용매의 비율이 매우 중요한데, 이 특허의 실시예에는 실제로 사용된 용매들의 양이 모두 기재되어 있지 않고, 다만 통상적으로 사용할 수 있는 용매들이 나열되어 있다.

실제로 본 발명자들은 할로겐화 용매와 노말 헥산 또는 노말 헵탄의 여러 가지 비율에서 실험을 실시해 본 결과, 할로겐화 용매-노말 헥산에서는 침전이 생성되지 않았다.

할로겐화 용매-노말 헵탄의 경우에는 특정 비율(디클로로메탄:노말 헵탄 = 1:5)에서만 침전이 생성됨을 확인하였으나 이렇게 얻은 라베프라졸 나트륨도 여과공정에서 금방 흡습을 하여 일부가 용해되면서 완전한 고체상태로 얻을 수 없었다. 또한 건조 후에도 노말 헵탄은 제거되지 않았다 (표 2 참조)

그러므로 할로겐화 용매-노말 헥산 또는 노말 헵탄으로는 라베프라졸 나트륨염의 무정형을 공업적으로 대량생산하기가 어렵다.

게다가 노말 헥산이나 에테르와 같은 용매들은 비점이 낮고, 휘발성이 있고, 폭발의 위험성이 있다.

본 발명자들은 이상의 문제점들을 극복하고자 연구를 거듭하였다. 그 결과 낮은 온도에서 유연물질이 증가하지 않도록 하면서 순수한 라베프라졸 나트륨염을 제조하고, 이렇게 제조된 라베프라졸 나트륨염을 특정 에스테르 용매와 탄소수가 홀수인 알칸 용매를 이용하여 라베프라졸 나트륨염 무정형으로 제조하는 방법을 발견하였다.

하지만 특정 에스테르 용매들과 알칸 용매들 중에서 에틸 아세테이트와 노말 헥산 또는 에틸 아세테이트와 노말 옥탄으로 제조한 라베프라졸 나트륨염 무정형의 경우, 국제공개특허 2006/024890에서 할로겐화 용매-노말 헵탄으로 제조한 라베프라졸 나트륨염 무정형처럼 여과공정에서 비교적 흡습이 많이 되거나, 잔류용매가 제거되지 않아서 건조 후에도 잔류용매가 ICH 기준 허용치를 훨씬 초과하는 것이 확인되었다. 그 외 다른 조건들에서도 만족할만한 결과를 얻지 못했으나, 계속 진행된 연구에서 놀랍게도 에틸 아세테이트와 노말 헵탄(또는 노말 펜탄)을 사용하여 얻은 라베프라졸 나트륨염 무정형의 경우에만 여과할 때 흡습을 거의 하지 않고, 잔류용매 제거가 용이하여 건조 후에 ICH 기준 허용치에 적합한 것을 발견하였다. 게다가 수율도 95% 이상으로 매우 높았으며, 입도분포가 일정하게 좁으면서 작은 입도를 가진 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조할 수 있었다.

뿐만 아니라 사용된 에틸 아세테이트나 노말 헵탄은 취급하기에 위험하지 않고 저렴한 비용으로 대량구입이 가능하다. 그러므로 본 발명은 종래기술들의 문제점들을 모두 극복하고, 공업적인 대량생산에 매우 적합한 방법이라 할 수 있다.

본 발명의 목적은 라베프라졸 나트륨염의 무정형을 만드는 개선된 공정을 제공하는 것이다. 또한] 본 발명은 1) 공업적으로 생산이 용이하며, 위험하지 않고, 경제적인 방법을 제공하며, 2) 일정한 입자크기를 갖는 무정형의 라베프라졸 나트륨염을 95% 이상의 높은 수율로 안정적으로 얻을 수 있다. 3) 본 발명에 의해 얻은 무정형의 라베프라졸 나트륨염은 잔류용매 제거가 용이하다.

본 발명은 무정형의 라베프라졸 나트륨염을 만드는 다음과 같은 공정을 제공한다.

가) 라베프라졸을 알코올성 알칼리 용액으로 용해하고 1시간 동안 교반하고,

나) 감압하에서 농축하여 알코올 용매를 제거하고,

다) 잔류물에 에스테르 용매를 가하고 다시 30~40℃, 감압하에서 농축하고,

라) 잔류물에 다시 에스테르 용매를 가하고 용해되지 않는 고체를 여과한 후,

마) 30~40℃, 감압하에서 농축하여 용매를 제거하고,

바) 잔류물에 다시 일정량의 에스테르 용매를 가하고 20~30℃에서 30분간 교반 후,

사) 바)의 용액을 일정량의 알칸 용매에 서서히 가하여 침전을 형성시키고,

아) 침전물을 여과하고, 40~50℃에서 5~15시간 동안 진공으로 건조하여 무정형의 라베프라졸 나트륨염을 얻는다.

라베프라졸 나트륨염 합성반응에 사용된 알코올성 알칼리 용액은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 용매에 알칼리 금속인 수산화나트륨, 소디움 메톡사이드, 소디움 에톡사이드 등을 용해하여 만들어 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올에 수 산화나트륨을 용해한 것을 사용한다.

라베프라졸 나트륨염 합성반응 온도는 20~30℃ 사이에서 선택할 수 있으며, 바람직하게는 25℃이다.

에스테르 용매는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등의 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 사용한다.

에스테르 용매의 사용량은 라베프라졸의 2~6배 사이에서 선택할 수 있으며, 바람직하게는 4배이다.

알칸 용매는 특징적으로 탄소수가 홀수인 노말 펜탄이나 노말 헵탄만 사용하며, 바람직하게는 노말 헵탄을 사용한다.

알칸 용매의 사용량은 라베프라졸의 10~30배 사이에서 선택할 수 있으며, 바람직하게는 20배이다.

이하 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예

라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

참고 실시예 1(국제공개특허 2006/024890의 제조방법).

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

1.34g의 수산화나트륨을 96ml의 메탄올에 용해하고 강하게 교반. 여기에 12.0g의 라베프라졸을 가하고 45~50℃에서 4.5시간 교반 후 25℃로 냉각. 여기에 활성탄을 가하고 1시간 교반 후 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하여 메탄올을 제거하여 라베프라졸 나트륨염을 제조한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염을 36ml의 디클로로메탄으로 용해하고 빠르게 교반하고 있는 180ml 노말 헵탄에 서서히 가하여 침전을 형성시킨 후 여과하고, 진공상태로 45℃에서 7시간 동안 건조하여 11.9g(수율 93.3%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조한다.

참고 실시예 2(국제공개특허 2006/024890의 제조방법).

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

참고 실시예 1의 1)과 동일하게 실시한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염을 36ml의 디클로로메탄으로 용해하고 빠르게 교반하고 있는 180ml 노말 헥산에 서서히 가하였으나, 침전물이 굳어버림.

실시예 1.

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

37g의 수산화나트륨을 2.4L 메탄올로 용해하고, 25℃에서 300g의 라베프라졸을 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음 감압농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하여 용해한 후, 다시 감압농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 3L 에틸 아세테이트를 가한 후 30분간 교반하고, 고체를 여과한 다음, 여액을 감압농축하여 라베프라졸 나트륨염을 제조한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염에 1.2L 에틸 아세테이트를 가하고 30℃에서 30분간 교반하여 용해한다. 이 용액을 6L 노말 헵탄에 서서히 가하며 빠르게 교반하여 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하고 노말 헵탄으로 세척 후, 진공상태로 50℃에서 7시간 동안 건조하여 313g(수율 98.3%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제 조한다.

실시예 2.

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

31g의 수산화나트륨을 2L 메탄올로 용해하고, 25℃에서 250g의 라베프라졸을 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음 감압농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하여 용해한 후, 다시 감압농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 2.5L 에틸 아세테이트를 가한 후 30분간 교반하고, 고체를 여과한 다음, 여액을 감압농축하여 라베프라졸 나트륨염을 제조한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염에 1L 에틸 아세테이트를 가하고 30℃에서 30분간 교반하여 용해한다. 이 용액을 5L 노말 펜탄에 서서히 가하며 빠르게 교반하여 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하고 노말 펜탄으로 세척 후, 진공상태로 50℃에서 7시간 동안 건조하여 259g(수율 97.6%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조한다.

비교 실시예 1.

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

6.1g의 수산화나트륨을 400ml 메탄올로 용해하고, 25℃에서 50g의 라베프라졸을 가하고 같은 온도에서 1시간 동안 교반한다. 그 다음 감압농축하여 용매를 제거하고 잔류물에 에틸 아세테이트를 가하여 용해한 후, 다시 감압농축하여 용매를 제거한다. 잔류물에 500ml 에틸 아세테이트를 가한 후 30분간 교반하고, 고체를 여과한 다음, 여액을 감압농축하여 라베프라졸 나트륨염을 제조한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염에 200ml 에틸 아세테이트를 가하고 30℃에서 30분간 교반하여 용해한다. 이 용액을 1L 노말 헥산에 서서히 가하며 빠르게 교반하여 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하고 노말 헥산으로 세척 후, 진공상태로 50℃에서 7시간 동안 건조하여 51.4g(수율 96.9%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조한다.

비교 실시예 2.

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

비교 실시예 1의 1)과 동일하게 실시한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염에 200ml 에틸 아세테이트를 가하고 30℃에서 30분간 교반하여 용해한다. 이 용액을 750ml 노말 옥탄에 서서히 가하며 빠르게 교반하여 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하고 노말 옥탄으로 세척 후, 진공상태로 50℃에서 7시간 동안 건조하여 42.3g(수율 79.7%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조한다.

비교 실시예 3.

1) 라베프라졸 나트륨염의 제조

비교 실시예 1의 1)과 동일하게 실시한다.

2) 라베프라졸 나트륨염 무정형의 제조

1)에서 제조한 라베프라졸 나트륨염에 150ml 에틸 아세테이트를 가하고 30℃에서 30분간 교반하여 용해한다. 이 용액을 1.5L 에틸 에테르에 서서히 가하며 빠르게 교반하여 침전을 형성시킨다. 침전물을 여과하고 에틸 에테르로 세척 후, 진공상태로 50℃에서 7시간 동안 건조하여 47.6g(수율 89.7%)의 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조한다.

비교 실시예 4. 입도 분포의 측정

실시예 1, 실시예 2, 비교 실시예 1, 비교 실시예 3, 참고 실시예 1의 각각의 방법에 의해 얻은 라베프라졸 나트륨염 무정형에 대해 [맬버른 마스터싸이저 2000]을 사용하여 입도 분포를 측정하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.

표 1의 결과에서 실시예 1과 실시예 2에서 얻은 무정형의 라베프라졸 나트륨염이 비교적 입자직경이 작고, 입도분포가 좁은 것으로 나타났다.

비교 실시예 5. 잔류용매의 측정

실시예 1, 실시예 2 및 비교 실시예 1, 비교 실시예 2, 비교 실시예 3과 참고 실시예 1의 각각의 방법에 의해 얻은 라베프라졸 나트륨염 무정형에 대해 헤드스페이스 샘플러가 장착된 가스 크로마토그라피(HP-624 컬럼)를 이용하여 잔류용매를 측정하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.

표 2의 결과에서 실시예 1, 실시예 2와 비교 실시예 3에서 얻은 무정형의 라베프라졸 나트륨염만이 ICH 기준 허용치에 적합한 것으로 나타났으며, 참고 실시예 1의 경우에는 노말 헵탄이 ICH 기준 허용치를 크게 벗어나는 것으로 나타났다.

도면 1은 실시예 1의 방법으로 수득한 라베프라졸 나트륨염 무정형의 분말 X선 회절패턴을 도시하는 도면이다.

Claims (5)

1. 다음 화학식 1로 표시되는 라베프라졸 나트륨염을 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트중에서 선택된 에스테르 용매와 탄소수가 홀수개인 노말 펜탄 또는 노말 헵탄 중에서 선택된 알칸 용매중에서 침전시켜서 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조하는 방법.

   
2. 제 1 항에 있어서, 라베프라졸 나트륨염을 먼저 에스테르 용매로 용해하고, 이 용액을 탄소수가 홀수개인 알칸 용매에 가하여 라베프라졸 나트륨염 무정형을 제조하는 방법.
3. 제 1 항에 있어서, 에스테르 용매의 사용량은 라베프라졸의 2~6배량을 사용하고, 탄소수가 홀수개인 알칸 용매의 사용량은 라베프라졸의 10~30배량을 사용하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 제조된 무정형의 라베프라졸 나트륨염의 잔류용매를 제거하기 위해 40~50℃에서 5~15시간 동안 진공건조하는 방법.
5. 제 1 항에 있어서, 제조되는 라베프라졸 나트륨염 무정형의 평균 입자직경이 0.5~30㎛인 것.

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