KR20090040302A - 칼슘 알루미노실리케이트 약제 - Google Patents

Abstract

T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없는 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD")의 유효량을 투여하는 단계; 일정 시간 동안 기다리는 단계; 및 설사 증상이 완화될 때까지 상기 조성물의 투여를 반복하는 단계를 이용하여, 설사 증상을 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다. 상기 설사 증상은 만성 또는 감염성 질환, 염증성 단백질, 약물을 이용한 치료 또는 치료를 요하는 환자에서의 화학치료제를 이용한 치료와 관련이 있을 수 있다. 상기 분리된 CASAD는 염증성 단백질, 약물 대사산물 및 화학치료제에 결합할 수 있다. 상기 분리된 CASAD는 임의의 적합한 형태, 예컨대 정제, 산제 또는 현탁액제 형태로 투여될 수 있고, 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구로 투여될 수 있다.

칼슘 알루미노실리케이트 지사제(CASAD), CASAD 점토 제제, 다이옥신, 독성 중금속 오염물, 설사 증상의 치료

Description

칼슘 알루미노실리케이트 약제{Calcium aluminosilicate pharmaceutical}

본 출원은 2006년 6월 27일자로 출원된 발명의 명칭이 "칼슘 알루미노실리케이트 약제"인 미국 임시 특허출원 제60/816,827호에 대해 우선권을 주장하고, 상기 출원은 전문이 본원에 참조로서 인용된다.

연방정부의 연구지원을 받아 이루어진 발명에 대한 권리 진술

본 발명의 개발에는 연방정부의 어떠한 승인 또는 기금도 사용되지 않았다.

본 발명은 일반적으로 설사를 예방 및 치료하기 위한 점토계 조성물 및 방법에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은 환자의 화학치료제 치료와 관련이 있을 수 있는 설사를 치료하기 위한 지지 요법용 경구 조성물에 관한 것이다. 설사의 여타 가능한 원인에는 방사선, 만성 질환, 감염성 질환, 염증성 단백질, 예컨대 TNF-α, 및 환자에 설사를 유발하는 다른 약물 치료가 있다. 당해 조성물은 T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없는 분리된 칼륨 알루미노실리케이트 지사제("CASAD")의 유효량을 포함한다. 분리된 CASAD는 염증성 단백질 및 약물 대사산물 뿐만 아니라 화학치료제에도 결합할 수 있다. 당해 조성물과 방법은 임의의 적합한 형태, 예컨대 정제, 산제 또는 현탁액제 형태로 투여될 수 있고, 임의의 적당한 치료, 예컨대 경구 치료의 일부로서 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 점토는 음식에서 자연적으로 발견되는 중요한 비타민 및 미량영양소를 처리된 시스템이 활용하는 것을 방해하지 않는다. 본 발명의 분리된 CASAD는 위장관에서 높은 친화도와 결합능으로 화학치료제에 직접 결합할 수 있고, 그 결과 소화관 노출량이 현저히 감소한다.

설사

원인. 설사 질환은 전세계적으로 5가지 주요 사망 원인 중 하나이며, 소아기 사망의 주된 원인이다. 건강한 정상인에서는 설사가 "불편한 병"으로 간주되고 있는 미국에서도 이환률 및 사망률이 상당하다. 설사는 대변 양이 하루에 200g이 넘는 경우로 정의할 수 있다. 하지만, 이러한 정의는 임상적 가치가 거의 없는데, 그 이유는 임상 연구 상황을 제외하고는 대변의 수집이나 칭량을 실시하거나 요구하지 않기 때문이다. 괜찮은 통용되는 정의는 하루에 묽은 또는 수성 대변 3회 이상 또는 개체의 기준값을 기초로 하여 빈도의 증가와 분명한 굳기 감소이다. 설사가 14일 동안 지속되면, 지속성으로 간주될 수 있고; 만성 설사란 용어는 일반적으로 적어도 1개월 동안 지속되는 설사를 의미한다. 도 1은 급성 설사를 평가하는 흐름도를 도시한 것이다.

대체로, 설사의 주요 원인은 집단의 사회경제 상태에 따라 다르다. 개발도상 국에서 만성 설사는 흔히 만성 세균, 미코박테리아 및 기생균 감염이 원인이지만, 기능성 장애, 흡수장애, 크론병, 궤양성 대장염 및 염증성 장질환도 역시 일반적이다. 선진국에서, 일반적인 원인은 과민성 대장 증후군(IBS), 염증성 장질환, 흡수장애 증후군, 만성 감염(특히, 면역약화된 환자인 경우) 및 화학요법이나 방사선요법을 받고 있는 환자이다.

설사는 원인이 대장에 의한 수분 흡수 장애 및/또는 수분 분비 활성인지의 여부에 관계없이 대변의 수분 함량 증가를 나타낸다. 심각한 감염성 설사인 경우에는 배변이 20분 또는 30분마다 일어나, 대변 횟수가 하루에 20회 이상일 수 있다. 이러한 상황에서 1일 대변 총 양은 2리터를 넘을 수 있고, 그 결과 체액 결핍 및 저칼륨증을 초래할 수 있다. 대부분의 급성 설사 환자는 총 대변 양이 하루에 1리터 미만인, 하루에 3회 내지 7회의 배변을 본다.

미국 및 다른 선진국에서의 급성 설사의 총 부담은 분명하게 연구된 적이 없다. 즉, 설사의 경제적 영향은 특히 사회적 비용을 고려해서 분명하게 정량된 것이 없다. 1가지 추정값은 만성 설사 비용이 작업 손실만으로부터 연간 $350,000,000가 넘는다고 제안하고 있다(참조: Everhart, JE(Ed). Digestive Disease in the United States: Epidemiology and impact. NIH Publ 94-1447. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1994). 또한, 만성 설사는 삶의 질을 떨어뜨리는 것으로 밝혀져 있다. 하지만, 이것이 어느 정도 발생하는지는 정확하게 평가된 적이 없다. 그 이유에 대한 설명 중 하나는 분명히 확인된 질병 특이적 삶의 질 기구가 아직 개발된 것이 없다는 점이다. 더욱이, 환자의 대형 그룹에서 삶의 질을 측 정하는 연구는 시도된 적이 없다. 만성 설사는 HIV 감염 환자의 삶의 질 저하의 독립된 예고인자였다.

감염성 원인 또는 비감염성 원인이 급성 설사의 원인일 수 있고, 특정 환자에서는 두 원인이 동시에 나타날 수 있다. 설사의 비감염성 원인은 약물, 식품 알러지, 원발성 위장 질환, 예컨대 염증성 장 질환, 및 여타 질환 상태, 예컨대 갑상선중독증 및 유암종 증후군을 포함한다. 다양한 감염성 질환은 급성 설사를 유발한다. 도 2는 급성 위장관 질병을 흔히 유발하는 병원체를 보여준다.

일반적으로, 급성 설사의 대부분의 증례는 원인이 바이러스를 비롯한 감염이거나 비감염성인지에 관계없이 자기 한정적이다. 급성 설사는 대부분의 증례에서 식품매개성 질환으로 인해 일어나지만, 물놀이(예: 수영장 또는 어린이 풀장)와 관련된 수인성 발발에 의해 유도되는 급성 설사의 다른 원인도 있다. 이러한 발발의 약 1/2은 위장염을 수반하는 것으로 추정되었다. 이러한 발발은 취급된 수원 중의 크립토스포리듐(50%)과 담수원 중의 독소생산성 에스케리키아 콜라이(25%) 및 노로바이러스(25%)와 가장 관련이 많았다. 가장 일반적인 세균성 병원균의 빈도는 다음과 같았다: 캠필로박터 - 2.33%(분리물의 42%); 살모넬라 - 1.82%(분리물의 32%); 시겔라 - 1.06%(분리물의 19%); 주요 장출혈성 균주인 이. 콜라이 O157:H7 - 총 0.39%(분리물의 7%)이지만, 분명한 혈액 분리균에서는 훨씬 더 흔하다(7.8 대 분명한 혈액이 없는 표본에서 0.14%). 예르시니아, 리스테리아 및 비브리오는 각각 증례의 1% 미만에서 확인되었다. 이러한 데이터들에 대한 중요한 한계는 환자 중 소수만이 의학적 관심을 추구하고 조사되기 때문에 선택 편견이 있을 수 있다는 점이 다. 또한, 바이러스 위장염의 의학적으로 중요한 원인인 바이러스 인자는 노로바이러스(노르워크 유사 바이러스라고도 알려져 있음), 로타바이러스, 장관 아데노바이러스 및 아스트로바이러스와 같은 4가지 이상의 바이러스 인자이다.

또한, 기생충 병원균도 선진국에서의 설사의 병인 인자이다. 일부 기생충 병원균에는 원포자충, 람블편모충, 크립토스포리디움, 엔타모에바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica)가 있다. 당업자라면, 선택 집단이 장병원균에 의한 더 큰 감염 위험에 있을 수 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다. 예를 들어, 설사는 면역약화 숙주에서 공통적이고, 빈도는 면역적격 환자 및 면역약화 환자마다 상이할 수 있다. 림프종, 골수 이식 또는 사람 면역결핍바이러스(HIV) 감염과 같은 면역약화 질병이 있는 개체가 특히 위험할 수 있다. 설사는 선진국의 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 환자의 최고 60%에서, 개발도상국의 AIDS 환자의 95% 정도의 환자에서 보고되었다. AIDS 전에 가장 일반적인 병원균으로는 기생충성 유기체인 크립토스포리디움 파르붐(Cryptosporidium parvum), 이소스포라 벨리(Isospora belli), 원포자충 및 작은포자충, 세균성 병원균인 살모넬라 엔테리티디스, 캠필로박터, 시겔라 종 및 미코박테리움 아비움 컴플렉스, 및 바이러스 병원균, 사이토메갈로바이러스, 단순헤르페스 및 아데노바이러스가 있었다.

이러한 유기체가 AIDS 환자의 설사병의 원인으로서 동정된 빈도는 아마도 고활성 항레트로바이러스 요법(HAART)의 사용과 관련되어 줄어들고 있기는 하지만, 이 환자들의 공통된 증후군으로 설사병이 아직 남아 있다.

병원내 설사는 입원 허가후 적어도 72시간째의 새로운 설사 개시로서 정의된 다. 포괄적인 연구는 제한적이지만, 병원내 설사는 입원한 성인의 입원 기간을 평균 1주 이상, 장년층은 1개월 이상 증가시키는 것으로 나타난다. 발생률 및 사망률은 70세 이상의 환자에서 가장 크다.

씨.디피실(C. difficile)은 2세 이상의 개체에서는 드물지만 2세 미만의 소아 50%에서 장내정상세균총의 일부일 수 있는 포자 형성 세균이다. 씨.디피실은 위막성 결장염 및 항생제 관련 설사의 주요 원인이다. 씨.디피실 관련 질환은 장내정상세균총이 변경될 때 발생하여, 씨.디피실이 장관에서 번식하게 하여 수분 설사를 유발하는 독소를 생산한다. 반복적인 관장, 장기적인 코위영양관(nasogastric tube) 삽입 및 위장관 수술은 이 질병의 발생 위험을 증가시킨다. 또한, 항생제, 특히 페니실린(암피실린), 클린다마이신 및 세팔로스포린의 남용도 역시 장내정상세균총을 변경시켜 씨.디피실 설사의 발생 위험을 증가시킨다.

씨.디피실 질환의 가벼운 증례는 빈번한 악취성 수분 배변을 특징으로 한다. 위막성 결장염을 나타내는 더 심한 증상에는 혈액과 점액을 포함하는 설사, 및 복통이 있다. 비정상적인 심장 박동도 일어날 수 있다.

화학요법에 의해 유도된 설사(CID)는 해마다 수천명의 환자들에서 일어난다. CID는 플루오로피리미딘(특히 5-플루오로우라실[5-FU]), 이리노테칸, 메토트렉세이트 및 시스플라틴에서 일반적인 것으로 기술되어 있다. 하지만, 다른 화학요법제도 설사를 유발할 수 있다는 것을 당업자라면 잘 알고 있을 것이다. 설사는 종종 용량 한정적이며, 플루오로피리미딘, 이리노테칸 및/또는 여타 화학요법제를 포함하는 요법의 주요 독성의 기점이다.

예를 들어, 5-FU 및 이리노테칸은 장 점막에 급성 손상을 일으켜 상피의 상실을 유도한다. 5-FU는 장샘 세포의 유사분열 정지를 유발하여 성숙 융모 장세포에 대한 미성숙 분비 장샘 세포의 비를 증가시키지만, 이러한 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니다. 소장을 떠나는 체액량의 증가는 결장의 흡수능을 초과하여 임상적으로 유의적인 설사로 이어진다.

이리노테칸과 같은 화합물의 경우에는 환자의 45 내지 50%에서 약물 주입 동안 또는 약물 주입 후 수시간 내에 조기 발병 설사가 일어나고 콜린성으로 매개된다. 이 효과는 이 약물과 아세틸콜린의 구조적 유사성 때문인 것으로 생각된다. 이에 반해, 후기 이리노테칸 관련 설사는 콜린성으로 매개되지 않는다. 후기 설사의 병태생리는 장 점막에 미치는 직접적인 독성 효과뿐만 아니라 운동장애 및 분비 인자의 기여와 함께 다원적인 것으로 보인다.

이리노테칸은 상피 공포화와 같은 아폽토시스(apoptosis) 및 뮤신 과다분비를 시사하는 배상세포 과다형성과 관련이 있는 점막 변화를 생산한다. 이에 반해 실험 연구는 항생제에 의한 장 베타-글루쿠로니다제 활성 억제가 점막 손상을 보호하고 설사를 경감시킬 수 있다는 것을 입증했다.

안트라사이클린(독소루비신, 상표명 아드리아마이신(Adriamycin)®)의 사용은 위장 문제와 관련이 있을 수 있다. 급성 멀미와 구토가 자주 일어나고 심각할 수도 있다. 이것은 항구토제 치료에 의해 경감될 수 있다. 점막염(구내염 및 식도염)은 투여 후 5 내지 10일 후에 일어날 수 있다. 그 효과는 심각하여 궤양으로 이어질 수도 있고 중증 감염의 기원 부위를 나타낸다. 독소루비신의 연속 3일 투여로 이루어지는 투여량 요법은 점막염의 빈도와 병도를 증가시킨다. 결장, 특히 맹장의 괴사 및 궤양이 일어나, 치명적일 수 있는 출혈 또는 심한 감염으로 이어질 수 있다. 이 반응은 3일간 독소루비신과 함께 사이타라빈 치료를 받은 급성 비림프성 백혈병 환자에서 보고된 바 있다. 식욕부진 및 설사도 보고되어 있다.

시스플라틴은 두경부, 유방, 위, 폐, 식도, 자궁경부, 전립선 및 소세포폐 암; 호지킨 및 비호지킨 림프종; 신경아세포종; 육종, 골수종, 흑색종, 중피종 및 골육종의 치료에 사용되고 있다. 시스플라틴에 대한 부작용은 위장 멀미, 구토 및 설사를 포함한다.

CID는 쇠약하게 할 수 있고, 일부 경우에는 치명적일 수 있다. 이러한 환자에서의 소견으로는 체액 고갈, 신부전 및 전해질 장애, 예컨대 저칼륨혈증, 대사산증, 및 수분 흡수에 따라 저나트륨혈증(항이뇨 호르몬 방출에 대한 혈량감소성 자극으로 인해 배출될 수 없는 증가된 수분 흡수), 또는 고나트륨혈증(손실을 보충하는 불충분한 수분 흡수)을 포함한다. 또한, CID는 치료 지연, 치유 비용 증가, 삶의 질 저하 및 치료 요법의 순응도 저하로 이어질 수도 있다.

방사선 요법(RT)은 부인과, 비뇨생식기, 위장의 암 및 여타 암이 있는 환자의 일반적인 치료 형태이다. 이러한 환자의 급성 독성으로 가장 일반적인 형태는 주로 방사선 유도 설사(RID)에 의해 표시되는 장 독성이다. 방사선 요법은 단독으로 사용되거나 위장관에 1 내지 2개의 구멍을 내는 화학요법과 함께 사용될 수 있다. 방사선 유도 설사(RID)는 해마다 약 160,000명에서 일어난다. RID는 염증성 단백질 또는 사이토카인의 방출을 통해 장의 염증으로 인해 유발될 가능성이 있지만, 이러한 이론에 국한시키고자 하는 것은 아니다.

도 3은 전형적인 대변 특징별로 분류한 만성 설사의 주요 원인을 보여준다.

설사의 치료.

설사 환자의 관리는 수분공급과 식사 변경과 같은 일반적인 조치로 시작한다. 항생제 치료는 이 병이 보통 자기 한정적이기 때문에 대부분의 증례에서는 일반적으로 필요없다. 그럼에도 불구하고, 특정 상황에서는 실험적인 특정 항생체 치료가 고려될 수 있다.

설사병의 가장 일반적인 치료는 수분공급이며, 물, 염 및 당을 함유하는 용액을 경구로 투여하는 것이 바람직하다. 경구 재수화 치료법은 건강관리제공자가 정맥내 수액을 남용하는 경향이 있는 미국에서 충분히 이용되지 않는다. 경구용 재수화 용액은 대부분의 소장 설사 병에서 나트륨-포도당 공동 수송 시, 장의 포도당 흡수가 그대로 유지된다는 깨달음 후에 개발되었다. 즉, 소장 분비 과정에 의존적인 임의의 유기체에서 유발된 설사 질병인 경우에, 장의 내강으로부터 물의 수송을 돕기 위해 포도당과 염이 존재한다면 장은 물을 흡수할 수 있는 상태를 유지한다.

세계보건기구의 경구용 재수화 용액(물 1리터당)(WHO-ORS) 조성물은 염화나트륨 약 3.5g; 시트르산 삼나트륨 약 2.9g 또는 중탄산나트륨 2.5g; 염화칼륨 약 1.5g; 및 포도당 약 20g 또는 슈크로스 40g으로 구성된다. WHO-ORS는 제조업체(Jianas Brothers, St.Louis, Mo)에서 입수할 수 있다. 리하이드라라이트(rehydralyte)(Ross Laboratories, Columbus, Ohio)는 처방전 없이 입수할 수 있 지만, 20% 더 적은 나트륨을 함유하여, 재수화에 더 많은 용량이 요구된다. 유사 용액은 1/2 티스푼의 염, 1/2 티스푼의 베이킹소다 및 4 테이블스푼의 당을 물 1리터에 첨가하여 제조할 수 있다. 세라라이트(Cera-lyte) 역시 처방전 없이 입수할 수 있고 쌀 기반 경구용 재수화 용액이다.

비스무스 서브살리실레이트(Pepto-Bismol), 30mL 또는 30분 마다 2정, 8회 용량은 일부 환자에게 유용할 수 있다. 구토가 병의 주요 특징인 환자에게 가장 효과적인 것으로 나타난다. 비스무스 서브살리실레이트는 CID의 치료에 대해 충분히 평가된 적은 없지만 항염증 및 항균 작용이 있는 것이다.

아세토판(acetorphan)은 상피성 환형 AMP 매개의 분비를 차단하는 엔케팔리나제 억제제이다. 이것은 이리노테칸 유도 설사 환자에게 적당한 활성을 나타낸다. 부데소나이드는 글루코코르티코이드 수용체에 높은 친화성이 있으나, 간에서 광대한 1차 통과 대사로 인해 전신활성은 낮다. 부데소나이드는 회장 또는 회장 맹장 크론병에서 관해 유도에 효과적이다.

장에 비병원성 세균총이 재군락화하여 설사 단축을 돕는 균을 포함하는 생균제도 대체 요법으로서 사용될 수 있다. 생균제는 씨.디피실, 여행자 설사 및 소아의 급성 비특이성 설사의 치료에 유용한 것으로 밝혀져 있다.

면역약화 환자(예: 초기 HIV 감염 환자)의 설사 치료는 비면역약화 숙주에서 사용된 치료와 다르지 않다. 더 심한 면역약화(절대 CD4 수가 200/㎕ 미만)인 환자는 세균성 장염에 플루오로퀴놀론을 이용한 실험적 항미생물 치료법으로 치료되어야 한다.

CID 또는 RID의 치료는 설사를 지연시키기 위한 비약리적 및 약리적 시술 및 표적 시술이나 입원을 필요로 할 수 있는 유의적인 체액 고갈 또는 동반 이환을 배제시키는 신중한 일련의 평가를 포함한다. 초기 비약리적 조치는 설사를 악화시키는 식품의 금지 및 물, 염 및 당을 포함하는 수액, 예컨대 브로스 또는 GATORADE^® 등에 의한 공격적인 경구 재수화를 포함한다. 이러한 원리는 감염성 설사에 사용된 것과 유사하다.

아편제인 로퍼아미드는 CID 치료법의 주축이다. 로퍼아미드(Imodium) 및 디페녹실레이트(Lomotil)가 가장 일반적으로 사용되며, 둘 모두 이 증상에 대해 FDA 승인을 받은 것이다. 둘 모두 급속한 작용 개시를 나타낸다. 로퍼아미드가 더욱 효과적인 것으로 보이며 치료 안내서에서 권장되고 있다. 로퍼아미드의 기준 용량은 초기 4mg 용량 및 이어서 4시간마다 또는 배변후마다 2mg이다. 이 요법은 CID에 중간 정도의 효과만을 나타내며, 더욱 공격적인 요법(초기 4mg, 그 다음 2시간마다 2mg 또는 12시간 동안 설사가 없을 때까지 4시간 마다 4mg)이, 특히 이리노테칸 유도 설사인 경우에 종종 요구된다.

다른 보고서에 따르면, 이리노테칸은 4주 동안 125mg/㎡씩 매주 제공하고 2주는 제공하지 않았다. 3/4 등급 설사의 유병률이 고용량 로퍼아미드 요법에 대한 엄격한 고수로 인해 56%에서 9%로 떨어졌다.

옥트레오타이드는 다음과 같은 여러 기전을 통해 작용하는 것으로 생각되는 합성 지속성 소마토스타틴 유사체이다: 혈관활성 장 펩타이드(VIP)와 같은 다수 호르몬의 분비 감소; 장 통과시간의 연장 및 수액 및 전해질의 흡수 증가 및 배출 감 소. 옥트레오타이드는 유암종 증후군으로 인한 증상 및 VIP 분비 종양과 관련이 있는 설사의 치료용으로 FDA의 승인을 받았다.

옥트레오타이드는 또한 플루오로피리미딘 및 이리노테칸 유래의 CID 환자에게 유익하지만, 최적 용량은 측정된 바 없다. 41명의 5-FU 치료환자 중 1회의 무작위 시험에서 옥트레오타이드가 기준 용량의 로퍼아미드보다 더욱 효과적인 것으로 확인되었지만(3일까지 설사 치유 90% 대 15%), 옥트레오타이드는 일반적으로 높은 비용과 로퍼아미드의 전반적인 효과때문에, 고용량 로퍼아미드에 반응하지 않는 환자의 2차 선택 치료법으로서 남겨둔다.

권장된 출발 용량의 옥트레오타이드는 피하로 하루에 3회씩 100 내지 150㎍이다. 하지만, 여러 보고서들은 이보다 높은 용량(500㎍)이 더욱 효과적일 것이라고 제안한다. 입수용이한 데이터는 비반응자들의 용량의 상승 적정(1일 3회 2500㎍까지)을 지지한다. 옥트레오타이드의 부작용은 일반적으로 경미하며, 예컨대 복부 팽만, 복통, 방귀 및 지방 흡수장애 등이 있다. 고용량에서는 과민증유사 반응 및 저혈당증이 일어날 수 있다.

CID 환자에게 일반적이지는 않지만 다른 지사제가 사용된 적도 있다. 예를 들어, 항콜린성 약물은 부작용으로 인해 일반적으로 사용되지 않는다. 하지만, 이 약물은 설사가 심각한 복통과 관련이 있을 때 도움이 될 수 있다. 흡수제(예: 펙틴, 수산화알루미늄) 및 흡착제(예: 카올린, 챠콜)는 삼투 활성 물질에 결합하고, 가벼운 설사 환자에게 효과적인 보조 치료법일 수 있다. 탈취된 아편팅크제(DTO)는 화학요법 유도 설사 치료에 효능을 입증하는 문헌의 보고는 없지만, 널리 사용되는 지사제이다. DTO는 10mg/ml 당량의 몰핀을 포함한다. 권장된 용량은 3 내지 4시간마다 물에 10 내지 15방울이다. 대안은 0.4mg/ml 당량의 몰핀을 함유하는 덜 농축된 제제인, 진통성 장뇌화 아편팅크제이다. 권장된 용량은 3 내지 4시간마다 물에 5ml(1 티스푼)이다.

특정 화학요법에 의한 설사의 위험성은 익히 알려져 있지만(예: 이리노테칸, 5-FU와 매달 5일 일시주사로서 투여되는 고용량 류코보린), 예방적 지사제 치료법의 잠재적인 잇점에 대해서는 거의 연구된 적이 없다.

활성탄은 이리노테칸 유도 설사를 예방하는 역할을 할 수 있다. 한 연구에서는 1차 치료 사이클 동안 28명의 환자에게 활성탄을 공급했고, 2차 사이클에는 공급하지 않았다. 3 또는 4등급의 설사 빈도가 1차 사이클과 2차 사이클 사이에 7 내지 25% 증가했고, 더 많은 환자들이 예방법없이 로퍼아미드 10정 이상을 필요로 했다. 활성탄은 또한 사용의 분명한 단점인, 유익한 영양소를 흡수할 수 있다.

현재, 예방적 지사 치료는 모든 요법의 표준 시도가 아니다. 경구용 활성탄은 이리노테칸 치료 환자에게 고려될 수 있다.

설사 치료제로서의 점토

CASAD로도 불리는 본 발명의 점토계 조성물은 화학물질, 바이러스성 발암 및 사이토카인에 의해 유도된 염증의 치료 및 예방, 및/또는 설사의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 하지만, 당업자라면, 점토는 많은 여러 종류가 있으며, 사람의 의학 역사 중에서 점토가 매우 긴 역사를 갖고 있다는 것을 잘 알고 있을 것이다.

점토는 수화 실리케이트 입자 응집물의 일반명이다. 일반적으로, 점토는 산화규소 및 산화알루미늄, 수산화규소 및 수산화알루미늄이 일반적으로 풍부한, 다양한 필로실리케이트 무기물로 이루어져 있다. 점토는 토양에 존재하는 슬릿과 같은 다른 작은 입자와 작은 크기, 박편 또는 층상형, 수 친화도 및 높은 가소성 지수 면에서 구별된다. 필로실리케이트 점토의 주요 그룹으로는 카올리나이트, 몬트모릴로나이트-스멕타이트, 일라이트 및 클로라이트가 있다.

몬트모릴로나이트 점토는 통상 저실리카 암석의 풍화 산물로서 형성된다. 몬트모릴로나이트는 스펙타이트 그룹의 일원이며 벤토나이트의 주요 성분이다.

연층(또는 연층화된 점토)은 침식과 유기 함유물의 계절별 차이로 인해 형성된 가시성인 매해 층을 보유한 점토이다. 이러한 종류의 침적물은 빙하기의 예전 빙하호에서는 흔히 볼 수 있다.

퀵 클레이는 노르웨이, 캐나다 및 스웨덴의 빙하작용을 받은 지역에 고유한 해양 점토의 독특한 종류이다. 이것은 여러 치명적인 산사태와 관련이 있는 액화하기 쉬운 고민감성 점토이다.

점토의 다른 이름으로는 다음과 같은 것이 있다: HSCAS, 아키풀라(Akipula), 알루미늄 실리케이트, 무수 알루미늄 실리케이트, 아스키풀라(askipula), 베이델리틱 몬트모릴로나이트, 벤디토스, 생체전기 무기물, 시퓰라, 백악, 클레이 더트(clay dirt), 클레이 더스트(clay dust), 클레이 서스펜션 산물, 클레이 태블릿, 콜로이드성 무기물, 콜로이드성 미량 무기물, 화석 가루, 혈암, 인디안 치유 점토, 카올린, 키풀라, 마운틴 밀, 파니토 델 세뇨르, 식물 유래 액체 무기물, 티라 산 타, 테라 시길라타, 화이트 점토, 화이트 머드 등.

오늘날, 점토는 벽돌, 요리 냄비, 예술품, 식기류, 스파크플러그 바디, 시멘트 제조 및 화학 필터를 제조하기 위한 많은 산업적 공정에 사용되고 있다. 전통에 따르면, 점토 먹기는 많은 약용 목적이 있지만, 과학 문헌은 특정 점토의 섭취가 소비자에게 유해할 수 있다고 시사한다. 점토의 화학적 성질은 다양한 잠재적 유해 인자를 흡수하게 할 수 있다. 예를 들어, 사탕(자리토스라는 상표의 타마린도 사탕)을 담은 점토 항아리는 점토 항아리 유래의 납이 사탕에 높은 수준으로 존재하여 미국 식약청에서 회수했다. 점토 제품은 다양한 양의 알루미늄, 비소, 바륨, 납, 니켈, 티탄 및 여타 미량 금속을 포함할 수 있다. 또한, 미시시피 광산의 볼 클레이를 포함하는 식이를 공급한 닭의 계란 및 농장에서 키운 메기에서도 높은 수준의 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-다이옥신이 발견되었다. 또한, 장기적인 점토 섭취는 미량원소 결핍과 관련이 있을 수 있다. 하지만, 세라믹 산업에서 주로 사용되고 사람이 소비하는 점토 그룹은 카올리나이트(볼 클레이)임을 주목해야 한다.

따라서, 사람이 섭취하는 점토(특히, 카올리나이트)는 독성 인자의 농도가 증가되지 않아야 한다. 본 발명의 점토계 조성물은 아플라톡신 독성의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 점토는 아프리카, 인도 및 중국에서, 그리고 미원주민에 의해 수세기 동안 약용으로 사용되어 왔지만, 특정 점토의 만성 경구 섭취 시에는 심각한 부작용의 가능성이 있다. 이하에 기술한 것처럼, 과학 및 의학 위원회는 이러한 부작용이 가능한 모든 장점을 능가할 수 있다고 생각하고 있다.

흙, 점토 또는 다른 비영양 물질의 섭취 습관은 "이미증" 또는 "토식증"이라 말할 수 있고, 소아기 초기 및 정신적 장애아 또는 정신병 환자에서 일반적인 것이다. 철 결핍과 같은 무기물 결핍은 이미증으로 이어질 수 있고, 유병률이 개발도상국과 빈민 지역에서 더 높다. 만성 점토 섭취는 철 흡수장애로 이어질 수 있고 더 나아가 이러한 상태를 촉진시킨다. 어떠한 의학적 상태에 대해 점토 사용을 권장 또는 강권하는 지에 대해서는 충분한 과학적 증거가 없다. 점토의 만성 경구 섭취와 관련된 부작용의 가능성은 모든 잠재적인 잇점을 능가할 수 있다.

점토 산물은 다양한 양의 알루미늄, 비소, 바륨, 납, 니켈, 티탄 및 다른 미량 금속을 포함할 수 있다. 특정 콜로이드성 무기 보충물도 또한 방사능 금속의 안전하지 않은 농도를 포함할 수 있다. 특정 점토의 섭취는 임신 또는 수유 중인 환자 또는 소아에 사용될 때에는 안전하지 않을 가능성이 있다. 일부 점토는 칼륨 결합능이 있을 수 있고, 이러한 점토의 만성 섭취는 심각한 저칼륨혈증과 관련성이 있으며, 특히 신부전증 환자에게는 관련성이 크다. 습관적인 카올린계 점토의 섭취(이미증 또는 토식증)는 철 흡수장애 및 심각한 결핍으로 이어질 수 있고, 빈혈 및 납 중독과 관련이 있을 수 있다.

다음과 같은 생리학적 문제는 "이미증" 또는 "토식증"이 있는 것으로 보고되었다:

특정 점토에 대한 알러지 /과민증은 부종성 외관, 확장 심근병증, 다뇨증 및 사망을 특징으로 할 수 있다. 또한, 피부 건조증, 피부 궤양은 환자의 팔과 다리에서 확인되었다.

신경계/CNS: 이미증은 소아의 납 중독의 발생과 관련이 있는 것이며, 중추신 경계 손상의 위험이 있을 수 있다. 보고된 한 증례에서, 6세 소녀는 유약이 칠해진 점토 주전자에 있는 레모네이드를 섭취한 후 납 중독과 뇌병증의 합병증으로 사망했다. 마비로 이어지는 신체의 경직 하반신마비를 유발하는 신경변성 비가역적 장애인 뉴로라티리즘(neurolathyrism)의 위험은 점토 기구로 풀 완두(grass pea)를 요리할 때, 이디오피아의 환자 대조 연구에서 4배가 되는 것으로 보고되었다.

정신병: 습관적인 이미증은 정신 장애를 비롯한 정신병 환자에서 나타날 수 있다.

폐/호흡기: 1960년대에 이미증의 이력이 있는 소아는 건강한 소아보다 호흡기 감염이 더 자주 심각하게 발생할 소인이 있는 것으로 보고되었다. 만성 기관지염, 호흡곤란 및 진폐증은 중점토 산업에서 먼지 노출과 관련이 있었다.

심혈관: 이미증은 확장 심근병증 및 사망과 관련이 있는 것으로 보고되었다.

위장관: 점토 섭취는 변비 또는 설사를 촉진할 수 있다. 흉통, 위고창, 식욕상실 및 식사후 구토도 보고되었다. 점토 섭취는 또한 장 폐색 및 괴사성 장염과 관련이 있었고, 장 천공으로 이어진다. 결석은 이미증이 있는 두명의 소아에서 보고되었다. 토식증은 간비장비대와 관련이 있었다.

신장: 점토는 칼륨 결합능이 있으며, 만성 점토 섭취는 심각한 저칼륨혈증, 특히 신부전증 환자와 관련이 있었으나, 혈액투석을 받는 환자와는 관련이 없었다.

내분비계: 심각한 저칼륨혈증으로 인한 근육병증은 다량의 점토 섭취가 이루어진 1 증례 보고에서 보고되었다.

비뇨생식기: 만성 점토 섭취는 다뇨증 및 절박요실금 뿐만 아니라 성선기능 저하증과 관련이 있었다.

혈액: 이미증은 철 흡수장애와 심각한 결핍으로 이어질 수 있고, 빈혈과 관련이 있었다.

근골격: 근육병증은 만성 점토 섭취와 관련이 있었다. 심각한 저칼륨혈증으로 인한 근육병증은 다량의 점토 섭취 시에 보고되었다.

감염성 질환: 구충 감염은 점토 섭취와 관련이 있었다. 점토로 인해 걸린 파상풍이 점토를 먹은 유아 및 탯줄을 점토에 싼 신생아에서 기술되었다.

철, 칼슘, 마그네슘: 특정 점토는 양이온교환수지로서 작용할 수 있다. 이러한 점토 중의 칼슘 및 마그네슘은 철과 교환되어, 불용성 철 착물의 형성으로 인해 철을 이용할 수 없게 할 수 있다. 그 결과, 철 결핍증이 초래되고 칼슘 또는 마그네슘의 농도가 증가할 수 있다.

칼륨: 특정 점토는 칼륨 결합능이 있으며, 저칼륨혈증과 관련이 있었다.

문헌을 통해 특정 점토의 약용 용도를 권장하거나 강권하는 과학적, 임상적 증거는 불충분하지만, 의약에서의 현재의 설명들은 사람 시스템을 비롯하여 소인이 있는 시스템에서 간암 또는 아플라톡신 중독 환자의 안전한 치료로서 점토 사용을 멀리할 것을 교시하는 경향이 있다는 것을 당업자라면 잘 알고 있다. 본 발명의 방법과 조성물은 세라믹 식기 및 음료 용기의 제조에 사용되거나 보통 사람이 소비하지 않는 분리된 점토 조성물을 이용한다. 본 발명의 가공된 점토는 경구 투여 시에 건강의 부작용(사람 및 동물에서 충분한 과학적 연구를 바탕으로 함)을 제공하지 않는 특별한 화학적 구성을 갖는다.

발명의 개요

본 발명의 제1 관점은 설사를 치료 및 예방하기 위한 지지 요법용 조성물이다. 설사는 만성 또는 감염성 질환, 화학치료제를 이용한 치료 또는 환자의 방사선 치료법, 또는 설사를 유발할 수도 있는 임의의 약물을 수반하는 치료와 관련이 있을 수 있다. 조성물은, 나트륨 함량이 낮고 T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염이 실질적으로 없으며 설사를 치료할 수 있는, 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD") 점토의 유효량을 포함한다. 이 점토는 임의의 적합한 형태, 바람직하게는 정제, 산제 또는 현탁액제 형태일 수 있고, 경구 투여를 비롯한 임의의 적당한 투여 프로토콜에 따라 투여할 수 있다. 분리된 저나트륨, 칼륨 알루미노실리케이트 점토는 다음을 포함하는 화학 조성을 갖고, 이 화학 조성은 중량%로서 x선 회절에 의해 측정된 것이다: 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5% 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂. 바람직한 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 점토는 평균 입자 크기가 약 5 내지 100 미크론, 바람직하게는 약 80 미크론 미만, 가장 바람직하게는 약 50 미크론 미만이고, 현탁액 또는 용액에서 pH 범위가 약 5 내지 9이다. CASAD는 독소루비신과 같은 화학치료제, 염증성 단백질 및 약물 대사산물에 결합할 수 있다. 칼슘 알루미노실리케이트 점토는 임의 의 적당한 칼슘 알루미노실리케이트 점토, 예컨대 칼슘 모노몬트릴로나이트 점토 및 수화된 소듐 칼슘 알루미노실리케이트 점토(HSCAS)일 수 있다.

본 발명의 제2 관점은 설사를 치료하는 방법이다. 설사는 만성 또는 감염성 질환, 염증을 유발하는 임의의 질환 또는 상태, 또는 약물 또는 화학치료제 또는 방사선 치료법으로의 환자의 치료와 관련이 있을 수 있다. 이 방법은 나트륨 함량이 낮고 T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염이 실질적으로 없으며, 설사를 치료하고/하거나 화학치료제 및/또는 이의 대사산물에 결합할 수 있는 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD") 점토의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. CASAD는 임의의 적당한 형태, 특히 정제, 산제, 캡슐제 또는 현탁액제 형태일 수 있고, 경구로 투여하거나 또는 임의의 일반적으로 공지된 투여 방법으로 투여할 수 있다. 특정 예에서, 본 발명은 동물 및 소아를 비롯한 사람의 설사를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 관점은 약 5 내지 100 미크론, 바람직하게는 80 미크론 미만, 가장 바람직하게는 50 미크론 미만이도록 클레이 입자를 분립(sizing)하는 단계를 포함하는 CASAD 점토 제형의 제조 방법이다. 본 발명의 또 다른 관점은 추가 성분, 즉 추가 약물 또는 약제 또는 불활성 성분, 예컨대 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 CASAD 점토 제형의 제조 방법이다. 본 방법은 하나 이상의 추가 성분과 CASAD 점토를 혼합하는 단계를 포함한다.

본 발명의 제4 관점은 전신 염증 및 급성기 반응(예컨대, 다양한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 크론병 또는 건선)의 소인이 있는 사람에서 사이토카인 (예: TNF-α)의 효과를 완화시키는 방법이다. 이 방법은 (a) T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염이 실질적으로 없고 환경 독소(예: 아플라톡신)에 결합할 수 있는 분리된 칼슘 알루미노실리케이트("CAS") 점토의 유효량을 경구 투여하는 단계; (b) 일정 시간(예: 약 24시간 미만)을 기다리는 단계; (c) 사이토카인의 효과가 완화될 때까지 단계 (a)와 (b)를 반복하는 단계를 포함한다. 바람직한 분리된 CAS는 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂를 포함하는 화학 조성을 갖고, 이 화학 조성은 x선 회절에 의해 중량%로서 측정된다. 바람직한 분리된 CAS는 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론, 바람직하게는 약 80 미크론 미만, 가장 바람직하게는 약 50 미크론 미만이며, pH 범위가 현탁액 또는 용액에서 약 5 내지 9이다.

다음 도면은 본 명세서의 일부로서, 본 발명의 특정 관점을 더 상세히 입증하기 위한 것이다. 이러한 도면 중 하나 이상을 본 명세서에 제시된 특정 양태의 상세한 설명과 함께 참고하면 본 발명을 더 상세히 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 급성 설사를 평가하는 방식의 흐름도이다.

도 2는 급성 위장관 질병을 흔히 유발하는 병원체를 예시한 것이다.

도 3은 전형적인 대변 특징에 의해 분류한 만성 설사의 주요 원인을 예시한 것이다.

도 4는 암의 화학치료제인 독소루비신(아드리아마이신이라고도 알려져 있음)에 대한 CASAD의 흡수능을 보여주는 질량 분광분석법 유래의 분석 데이터를 나타내는 데이터이다. 하단의 두 스펙트럼은 독소루비신 용액(1000ng/ml)을 분석한 것이고, 상단의 두 크로마토그램은 1mg/ml CASAD를 첨가한 후 용액에 약물이 거의 존재하지 않음을 나타낸다(상단 2개의 크로마토그램).

도 5는 CASAD가 결합할 수 있는 독성 화합물을 나타낸 표이다.

도 6은 CASAD가 TNF-α에 결합할 수 있음을 나타내는 두 그래프이다.

도 7은 점토가 GRAS 상태와 순도, 예컨대 우위 미량 금속 및 다이옥신 수준에 따라서 시험에서 선택되는 방식을 보여준다.

도 8은 형태별 등온선의 분류를 도시한 것이다.

도 9는 보통 HSCAS 대 붕괴된 HSCAS의 등온선을 도시한 것이다.

도 10은 독소루비신에 의한 화학요법 전과 후의 16마리 개에 대한 ¹³C-아미노피린 탈메틸화 혈액 시험의 결과를 도시한 것이다.

도 11은 아드리아마이신 투여 전과 후의 분변 알파(1)-프로테이나제 억제제(α-1PI)의 측정치를 도시한 것이다.

본 발명을 상세히 설명하기 전에, 본 발명이 특정 조성물 또는 조성물 전달 시스템에 국한되지 않고, 변동될 수 있다는 것을 이해하고 있어야 한다. 또한, 본 명세서에 사용된 용어는 특정 양태를 단지 설명하기 위한 목적이지, 제한하려고 한 것이 아니라는 것도 이해하고 있어야 한다. 또한, 본 발명의 상세한 양태를 설명하기 전에 본 발명을 설명하는데 사용되는 정의들에 대해 기술하는 것이 유용할 것이다. 이러한 정의들은 본 특허에 사용된 용어들에만 적용되며, 그 외에서 사용된, 예컨대 본 발명자들의 다른 출원 또는 공동 양수인에게 양도된 다른 출원을 비롯한 다른 특허 또는 출원 또는 과학 문헌에 사용된 동일 용어들에는 적용되지 않을 수 있다. 또한, 실시예가 제시되는 경우, 이 실시예는 단지 예시적이며 제한적이 아닌 것으로 간주되어야 한다.

본 명세서와 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같은 단수 형태는 문맥상 분명한 다른 언급이 없는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예컨대 "약리학적 활성제"란 언급은 이러한 화합물의 2개 이상의 혼합물을 포함하며, "염기"란 언급은 2개 이상의 염기의 혼합물 등을 포함한다.

본 발명을 설명하고 청구하는데 있어서, 다음과 같은 용어는 이하에 제시되는 정의에 따라 사용될 것이다.

"활성제", "약리학적 활성제", "약제", "조성물" 및 "약물"은 화학적 바이러스 공발암현상, 아플라톡신 유도 간암, 사이토카인 유도 염증 또는 설사의 예방 및 치료에 유용한 조성물 및 약물을 언급하는데 상호교환적으로 사용된다. 이 용어는 또한 이러한 약물의 약제학적으로 허용되는, 약리학적 활성 유도체 및 유사체를 포괄하고 있으며, 그 예로는 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 내포 복합체, 유사체 등이 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 따라서, "활성제", "약리학적 활성제" 또는 "약물"이 사용될 때 출원인은 활성 조성물 자체뿐만 아니라, "약제학적으로 허용되는 유도체"로 총칭하기도 하는 약제학적으로 허용되는, 약리학적 활성 염, 에스테르, 아미드, 전구약물, 활성 대사산물, 내포 복합체, 유사체 등을 포함하려 한 것으로 이해되어야 한다.

본 발명은 CASAD로도 알려져 있는 점토계 조성물의 유효량을 사용하여 설사를 예방 또는 치료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다. 설사는 세포독성 화학요법 및 방사선요법의 독성을 나타내는 일반 징후이다. 설사를 치유하는 기본은 재수화 및 항생제, 운동 조절제 및 분비억제제의 투여이다. 이러한 치료는 급성 상황에서는 유용하지만, 일부 사람과 애완동물에서는 개선되지 않거나 장기 치료를 필요로 할 수도 있다. 급성 및 만성 상황에서 사용할 때 이러한 약제의 부작용은 사람 환자 또는 애완동물, 소유주 및 임상의에게 문제가 될 수 있다.

본 발명의 점토계 조성물은 임의의 적당한 경로, 예컨대 경구, 국소, 구강, 흡입, 설하, 직장, 질, 요도경유, 비강, 국소, 피부경유, 즉 경피 또는 비경구(예컨대, 정맥내, 근육내, 피하 및 심장동맥내) 투여를 통해 투여할 수 있다. 비경구 투여는 주사바늘과 주사기를 이용하여 달성하거나, 5% 덱스트로스 또는 일반 식염수와 같은 IV액과 함께 주입될 수 있다.

점토계 조성물과 관련하여 사용될 수 있는 다른 약제에는 시냅스 및 신경효과기 접합 부위에서 작용하는 약물, 중추 신경계에 작용하는 약물, 오타코이드, 염증을 치료하는 약물, 심장혈관 약물, 신장 기능 및 전해질 대사에 영향을 미치는 약물, 자궁 운동성에 영향을 미치는 약물, 국소 작용성 약물, 기생충 질환용 약물, 미생물 질환용 약물, 신생물성 질환용 약물, 혈액 및 혈액 형성 기관에 작용하는 약물, 호르몬, 호르몬 길항물질 또는 비타민이 있다. 약제의 예에는 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드, 오피오이드 및 위 제산제가 있으며, 이에 국한되는 것은 아니다.

설사를 완전히 없앨 수 있는 절대적인 방법은 유용하지 않지만, 점토계 시도는 설사의 식이성 증상을 감소시키는 경제적이며 실제적인 해결책을 제공한다. 더욱이, 설사 증상을 예방 및 치료하기 위한 식이성 장흡수제 및 비특이적 결합제의 사용에 대해서는 이하 실시예에서 설명한다.

다음 실시예는 본 발명 및 수행될 수 있는 방식을 더 상세히 예증하기 위한 것이다. 하지만, 본 실시예에 제시된 구체적인 세부사항은 단지 예시하기 위해 선택된 것이지, 본 발명을 제한하는 것으로 간주되어서는 아니 된다.

실시예 1

점토의 생체내 사용을 위한 GRAS 상태 및 안전성 연구. 당업자는 과학계 발행물에서 동물 사료 중에 칼슘 몬트모릴로나이트 점토의 사용을 지지한다는 것을 알고 있을 것이다. 예를 들어, 수화된 소듐 칼슘 알루미노실리케이트(HSCAS)는 일반적으로 우수 제조 또는 사양 관리기준에 따라 2.0%(w/v)를 초과하지 않는 수준으 로 원료에 사용하기에 안전하다는 인정을 받고 있다.

칼슘 몬트모릴로나이트 점토를 이용한 동물 연구에서, 식이 중에 2.0%(w/w) 이하의 수준인 점토의 치료 시에 부작용은 전혀 없는 것으로 보고되었다. 최근 설치류에서의 연구는, 칼슘 몬트모릴로나이트 점토를 식이에 높은 수준으로 노출시킨 후(2.0% w/w), 임신한 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트의 잠재적인 독성 및 미량 금속 생체이용률을 임신 기간을 통해 평가했다. 점토를 임신 동안 스프라그-돌리 래트의 균형식에 2.0%(w/w)의 수준으로 보충했다. 독성 평가를 임신 16일째 수행했고, 모체 래트의 체중, 모체 식사 섭취량, 새끼 체중, 배아 흡수도 포함했다. 간, 및 신장, 경골, 뇌, 자궁, 합한 태반 및 합한 배아 질량이 수집되고 칭량되었다. 조직을 동결건조하고, 그 다음 중성자 방사화 분석(NAA)을 수행했다. NAA에 의해 고찰되는 원소에는 Al, Br, Ca, Ce, Co, Cr, Cs, Cu, Dy, Eu, Fe, Hf, K, La, Lu, Mg, Mn, Na, Nd, Ni, Rb, S, Sb, Sc, Se, Sm, Ta, Th, Te, Th, Ti, Tl, U, V, Yb, Zn 및 Zr이 포함된다. 유도 결합 플라즈마-질량 분광학은 추가로 Al이 뇌에서 검출 한계(0.5ppm) 이하인 것으로 한정했고, 이것은 GI 관에서 점토 상호작용으로 인해 이 금속의 유의적인 생체내이용이 전혀 없음을 시사한다. 점토가 보충된 동물은 점토 보충 후에 뇌의 Rb가 감소한 것을 제외하고는, 독성 평가 및 금속 분석 면에서 대조군과 유사했다. 종합하면, 본 연구의 결과는 높은 식이 농도의 점토가 임신한 래트에서 명백한 독성을 초래하거나 또는 무기물 흡수 또는 이용에 영향을 미치는 작용을 하지 않는다는 것을 시사한다. 일부 양태에서, 점토는 그 GRAS 상태 및 그 순도, 우위 미량 금속 및 다이옥신 수준에 따라서 시험용으로 선택했다(도 7 참조). 예를 들어, 유도 용량의 HSCAS 점토 중에 중금속 오염의 양은 식품 첨가물에 관한 FAO/WHO 합동 전문가 위원회(JECFA) 기준 미만이다. 더 상세하게는, Co, Cr, Zn, Mo, Se, Ni, Hg, Pb, Cd, As 및 다이옥신(TCDD 및 OCDD)에 대한 유도 용량 3g의 CAS/일은 JECFA 기준 미만이다.

설치류와 사람에서의 다른 연구들은 사람 음식에 첨가한 칼슘 몬트모릴로나이트의 안전성을 입증했다. 설치류 연구에서, 래트에게 약 0, 0.25, 0.5, 1.0 및 2.0% 수준의 칼슘 몬트모릴로나이트 점토를 함유하는 규정식량을 공급했다. 체중, 체중 증가, 기관 중량, 조직병리학, 혈장 생화학, 혈청 비타민 A 및 E, 및 미량영양소(Fe 및 Zn)를 측정하고 표준화한 뒤, 비교하여 연구 마지막에 중요 영양소와 점토의 임의의 상호작용 및 독성을 측정했다. 점토에 6개월 노출 후, 처리군 중에서는 이환율 또는 사망율이 전혀 관찰되지 않았다. 주요 기관, 혈청 생화학 또는 미량영양소 수준의 변화는 전혀 없었다. 각 성별의 처리 그룹 중에서 간, 신장, 폐, 심장, 뇌, 비장 및 경골의 최종 체중에 대한 기관 중량의 비는 큰 차이가 없었고, 간과 신장의 조직병리학 분석에서도 대조군과 점토 처리군 사이에 어떠한 차이도 나타나지 않았다. 이러한 결과는 음식 중에 2.0%(w/w) 미만의 수준의 점토의 혼입이 분명한 독성을 초래하지 않을 것인 바, 위장관에서 아플라톡신 노출을 감소시키는데 안전하게 사용될 수 있다는 것을 시사한다. 사람 연구에서, 당해의 조성물을 확인하고 낮은 오염 수준을 보증하기 위해, 처음으로 칼슘 몬트모릴로나이트 점토를 미량 금속 및 다이옥신 함량에 대해 시험했다.

칼슘 몬트모릴로나이트 점토를 가열 살균하고 이러한 특정 실시예에 사용하 기 위해 캡슐에 포장했다. 본 연구 설계는 다음과 같은 2가지 처리 그룹을 바탕으로 했다: 1) 저용량 - 3 x 500mg 캡슐 x 3회/일, 총 2주간, 및 2) 고용량 - 3 x 1,000mg 캡슐 x 3회/일, 총 2주간. 2주 시험은 먼저 신체 검사, 생물학적 유체의 실험실 분석과 설문지에 의해 선발된 22 내지 40세의 건강한 성인 50명으로 구성했다. 당업자라면 상기 설명으로부터 다양한 용량의 변형된 캡슐을 제조할 수 있을 것이다[참조: Remmington's Pharmaceutical Sciences 17th Edition]. 그 다음, 참여자에게 식사 전에 스프링 워터 1병과 함께 점토 캡슐을 제공했다. 의료진은 어떠한 불평이나 부작용을 모니터하기 위해 현장에 배치했다. 혈액과 소변 샘플은 2주 마지막에 채취하여 다시 실험실분석과 신체검사를 실시했다. 임의의 부작용은 NIH 안내서에 따라 기록했다. 용량투여 프로토콜의 순응도는 2주 연구 기간 동안 100%에 달했다. 부작용 모니터를 위한 임상 데이터 및 생화학적 데이터, 간과 신장 기능을 위한 혈액 및 소변 매개변수의 분석은 어떠한 구체적인 부작용도 나타내지 않았다.

성분 설명 및 프로필. 칼슘 알루미노실리케이트 점토(CAS)는 어두운 황갈색인 수화된 소듐 칼슘 알루미노실레케이트(HSCAS) 점토와 다른 조성을 갖고 있다. CAS의 외관은 회백색 내지 회색-녹색빛의 자유 유동성 분말이다. CAS는 무취이며 비중이 약 2.4이다. 분리된 CAS는 물에 거의 녹지 않으며 pH가 현탁액에서 약 5 내지 9 범위이다. 실리카 및 알루미늄 실리케이트 성분으로 인해, 분리된 CAS는 무수 입자의 흡입 시, 약간의 부작용을 나타낼 수 있으나, 섭취로 인해 의심되는 건강 상의 부작용은 없었다. 전형적인 값은 다음과 같다:

전형적인 물성:

유리 수분(LOD) 9%

초기 부피 밀도(loose bulk density) 0.64g/cc 40 lbs/ft3

충진 부피 밀도(packed bulk density) 0.80g/cc 50 lbs/ft3

입자 크기 분포: 5% +100 메쉬

18% +200 메쉬

60% +325 메쉬

전형적인 화학적 분석:

X선 회절(XRF) 분광법에 의한 화학적 분석(중량%):

CaO% 3.2 내지 4.8

MgO% 4.0 내지 5.4

Fe₂O₃% 5.4 내지 6.5

K₂O% 0.50 내지 0.90

Na₂O% 0.10 내지 0.30

MnO% 0.01 내지 0.03

Al₂O₃% 14.8 내지 18.2

SiO₂% 62.4 내지 73.5

또한, 엥겔하드(Engelhard)(현재 BASF), 잭슨, MS 플랜트의 가공된 점토 산물을 검사한 결과, CAS 중에 낮은 수준의 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-다이옥 신(TCDD)(0.33 ppt(parts per trillion) 미만)이 확인되었다. TCDD는 식품 성분 중에 다이옥신 존재의 지표로서 엥겔하드(BASF) 설명서에 제시되어 있다.

COLE 지수 방법. 팽창성 척도인 선형 팽창 계수(COLE) 지수는 습윤화 전의 토양 부피에 대한 습윤화 후의 토양 부피의 비에서 1을 뺀 것이다. COLE = (습윤화 후 점토 부피/습윤화 전 토양 부피) - 1. COLE 지표 값이 0.03보다 크면 스멕타이트(팽창성 점토)가 상당히 시료에 존재한다는 것을 나타낸다. 일반적인 절차는 다음과 같이 정리할 수 있다:

1. 25mL 눈금 실린더에 무수 점토 5ml(5㎤)를 첨가한다.

2. 이 점토에 총 부피가 25ml가 되도록 증류수를 첨가한다.

3. 점토가 충분히 습윤화하도록 현탁액을 격렬하게 진탕 또는 교반한다.

4. 현탁액을 실온에서 24시간 동안 방치한다.

5. 침강된 점토의 팽창된 부피를 측정한다.

수축-팽윤 퍼텐셜은 점토의 종류 및 양과 밀접한 관련이 있다. 최대 수축-팽윤 퍼텐셜은 스멕타이트와 같은 2:1 격자 점토의 양이 높은 토양에서 일어난다. 일라이트 점토는 수분 함량이 변화할 때 부피 변화가 중간이고 카올리나이트 점토는 가장 적은 영향을 받는다. 등온 분석은 도 8에 도시했다. 흡착 곡선 특징은 그래프 H 또는 L에 제시했다(여기서, r² ≥0.90; Q_max ≥ 0.25mol/kg; K_d ≥ 1 x 10⁵; △H_ads 최소 -20kJ/mol 및 COLE 지수값 : 24시간 후 ≤ 0.8). 또한, 보통 대 붕괴된 HSCAS의 25℃에서의 등온곡선은 도 9에 도시했다.

실시예 2

원발성 간세포 암종(HCC)은 매년 세계적으로 250,000명 내지 백만명의 사망을 초래한다. HCC는 특정 병인 인자(즉, 간염 및 환경 독소 노출)에 따라 결정될 가능성이 있는 독특한 지리적, 성별 및 연령 분포를 갖고 있다. HCC의 빈도는 지리적 위치에 따라 광범하게 달라진다. 또한, HCC의 분포는 동일 국가 내의 민족 그룹 간, 및 동일 국가 내의 지역간에도 달라진다.

빈도가 높은 지역(매년 인구 100,000명당 15 증례 이상)으로는 사하라 사막 이남 아프리카, 중국, 홍콩 및 대만이 있다. HCC의 모든 증례 중 40% 이상이 중국에서 발생하고 매년 137,000 증례가 발생한다. 이에 반해, 북미와 남미, 대부분의 유럽, 오스트레일리아 및 중동 일부는 보고된 증례가 매년 100,000명당 3명 미만인 저빈도 지역이다. 하지만, 미국에서의 발생수는 지난 20년 동안 증가하고 있으며, 이는 아마도 장기적인 만성 간염 환자의 집단이 커지기 때문일 가능성이 있다.

남성은 여성보다 HCC의 발생 가능성이 훨씬 높으며, 이 상이성은 고빈도 지역에서 훨씬 현저하여, 남성이 여성보다 2.1 내지 5.7배 더 빈번하게 걸린다(평균 3.7:1). 이 비는 중간 빈도 지역에서 평균 2.4:1로 낮아지고 저빈도 영역에서는 더 낮다. 성별 분포의 이러한 차이는 완전히 이해되지는 않았지만, 간염 보균 상태, 환경 독소에 대한 노출 및 안드로겐의 영양 효과의 차이때문인 것으로 생각된다.

대부분의 HCC는 만성 간 질환 또는 경화증이 있는 환자에서 발생한다. 즉, 오랫동안 간 질환이 있었던 노인 환자는 HCC가 발생하기 더 쉽다. 아시아와 서유럽 에서 수행된 다수의 대규모 전향적 연구에서 평균 발생 연령이 50세 내지 60세로 보고되었다. 하지만, 사하라 사막 이남의 아프리카에서는 HCC의 평균 발생 연령이 33세로 감소하고 있다.

HCC의 독특한 분포를 이해하기 위한 노력은 이 질병의 발달에 대한 위험 요인의 이해를 증대시켰다. 즉, HCC 발생의 다양한 주요 위험 요인이 확인되었다. 그 요인에는 B형 간염 보균 상태, 환경 독소, 만성 C형 간염 바이러스(HCV) 감염, 유전성 혈색소증, 및 거의 모든 원인의 경화증이 있다. 하지만, HCC는 또한 공지된 위험 요인이 없는 환자에서도 일어날 수 있다. 이러한 모든 장애들의 감시의 역할은 개별적으로 논한다.

B형 간염 보균 상태. B형 간염 보균 상태와 간세포 암종 사이의 관련성에 대해서는 여러 대규모 집단을 기반으로 한 연구 및 여타 보고서에서 입증되어 있다. 예컨대, 한 보고서에 따르면, 15%가 HBV 보균자(B형 간염 표면 항원 양성)인 대만의 22,707명의 남성 공무원을 1975년과 1978년 사이에 추적 조사했다. 이 HBsAg 보균자의 HCC의 상대적 위험성은 비보균자의 223배였다. 다른 시리즈로서, HBsAg의 상대적 위험성은 경화증 또는 만성 감염이 있는 일본인 환자 917명 중에 6.9명이었다.

환경 독소. 적어도 2개의 환경 독소인 아플라톡신 및 오염된 음용수는 HCC의 발병에 기여할 수 있다. 아플라톡신은 일반적으로 옥수수, 대두 및 땅콩을 오염시키는 진균독이다. 식이성 아플라톡신의 높은 흡수율은 HCC와 관련이 있었다. 일 예로서, 대만의 펑후제도는 HBV 보균 상태로서 전적으로 설명되지 않는 매우 높은 HCC 빈도를 나타낸다. 이 지역에서 20명의 HCC 환자를 연령이 맞는 86명의 대조군과 비교한 연구에서, 환자의 아플라톡신 B1-알부민 첨가생성물의 보유 가능성이 더 높았다(65 대 37%; 조정된 교차비 5.5); 환자의 94%는 HBsAg 보균자였다. 상하이의 다른 연구에서는 아플라톡신에 노출되고 HBV를 보유한 개체 중에서 HCC의 발생 대응비가 정상 집단 빈도의 59.4배였다.

p53 종양 억제인자 유전자의 돌연변이는 아플라톡신에 만성적으로 노출된 간세포 암종 환자에서 증명된 바 있다. 또한, 이와 유사한 발견이, HBV 및 아플라톡신에 노출된 실험 동물에서 p53 돌연변이가 관찰된 간세포발암 동물 모델에서 증명된 바 있다. 이러한 위험 요인의 잠재적인 효과는 B형 간염 표면 항원을 발현하는 돌연변이 마우스에서도 증명된 바 있다; 한 연구에서는 이러한 마우스의 일부를 p53 대립유전자의 하나가 결여되도록 개량하고/하거나 아플라톡신에 노출시켰다. 13월령에 3가지 위험 요인을 각각 보유하는 7마리의 마우스 모두에서는 고도의 HCC가 발생되었고, 이에 반해 아플라톡신에 노출되었지만 두 p53 대립유전자를 보유하는 마우스의 경우 62%에서, 아플라톡신에 노출되지 않았지만 하나의 p53 대립유전자가 결여된 마우스의 경우 25%에서만 발생되었다.

또한, 오염된 음용수도 HCC와 관련이 있었다. 예를 들어, 중국의 시골에서 수행된 몇몇 연구에서는 연못 도랑의 물을 마신 사람이 좋은 물을 마신 사람과 비교했을 때 HCC로 인한 사망률이 더 높다는 것을 보고했다(매년 100,000명당 사망자 100명 대 20명 미만). 청녹색 조류 독소 마이크로시스틴은 일반적으로 이러한 연못을 오염시키고, 이것이 HCC의 강한 촉진인자인 것으로 생각된다.

공지된 바와 같이, HCC의 원인 인자로 규명되어 있는 환경 독소의 섭취 및 음용은 위험하다. 하지만, 일반적으로 사회경제적 자력이 낮은 세계의 많은 시민들은 오염된 음식을 섭취해야 할지, 아니면 전혀 먹지 말아야 할지 선택해야 한다. 이러한 선택의 상황에서, 가능한 HCC의 위험은 아사 및 특정 사망을 능가한다.

HCC의 소인이 있는 사람에게 미치는 환경 독소의 효과는 분말형 캡슐인 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 점토의 유효량을 매일 1회 이상, 바람직하게는 매 식사 전, 식사 중 또는 식사 후에 경구 투여함으로써 완화될 수 있다. 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 점토는 T4-다이옥신 및 독성 중금속 오염이 실질적으로 없고, 환경 독소(예: 아플라톡신 또는 마이크로시스틴)에 결합할 수 있다. 바람직한 양태에서, 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 점토는 CaO 3.2% 이상; MgO 약 4.0 내지 5.4%; Fe₂O₃ 약 5.4 내지 6.5; K₂O 약 0.50 내지 0.90%; Na₂O 약 0.10 내지 0.30%; MnO 약 0.01 내지 0.03%; Al₂O₃ 약 14.8 내지 18.2%; 및 SiO₂ 약 62.4 내지 73.5%를 포함하는 화학 조성을 갖고, 이 화학 조성은 x선 회절에 의해 중량%로서 측정된 것이다. 또한, 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 점토는 평균 입자 크기가 약 100 미크론 미만, 바람직하게는 약 80 미크론이다.

실시예 3

의학에서 종양괴사인자 알파(TNFα, 카켁신 또는 카켁틴)는 전신 염증 및 급성기 반응에 관련된 중요한 사이토카인이다. TNFα는 1975년에 이식된 종양의 괴사 를 유발한, 숙주 세포에 의해 방출된 용해성 인자, "육종 Meth A"로서, 카스웰 등(Carswell et al.)에 의해 분리되었다. TNFα는 일부 종양의 괴사를 유발하지만, 다른 종양의 성장을 자극하기도 한다. 이러한 점에서, 그 명칭은 다소 틀린 명칭이다.

TNFα는 모두 급성기 반응을 자극하는 다른 사이토카인 그룹 중의 한 구성원이다. 이것은 185개 아미노산 당단백질 펩타이드 호르몬이며, 대식세포의 표면에 존재하는 212개 아미노산 길이의 프로펩타이드로부터 절단된 것이다. 일부 세포는 이보다 짧거나 긴 동형(isoform)을 분비한다. 이는 유전자적으로 사람의 염색체 6p21.3에 위치해 있다.

TNFα는 백혈구 세포, 내피세포 및 여러 다른 조직에 의해서 손상 과정 중에, 예컨대 감염에 의해 방출된다. 이 방출은 여러 다른 매개인자, 예컨대 인터루킨 1 및 세균 내독소에 의해 자극된다. TNFα는 다양한 기관계에서 많은 작용을 한다: 예컨대, 코르티코트로핀 방출 호르몬(CRH)의 방출 자극에 의한 시상하부-뇌하수체-부신계 자극; 식욕 억제(이에 따라 그 명칭이 "카켁신" - 카켁시아는 체중 감소가 심한 병이다); 간에서 급성기 반응을 자극하여 C-반응성 단백질 및 많은 다른 매개인자의 증가를 유도하고; 이것은 호중구를 매우 강력하게 유인하여 호중구가 이동을 위해 내피 세포에 점착하는 것을 돕는다; 대식세포에서, TNFα는 식균작용, 및 IL-1, 산화제 및 염증성 지질인 프로스타글란딘 E2(PGE2)의 생산을 자극한다. 국소적으로 증가하는 농도의 TNFα는 염증의 주요 징후를 유발하여 열, 종창, 발적 및 통증을 일으킨다.

모노클로날 항체 또는 혈중 수용체, 예컨대 인플릭시마브(Remicade®), 에타너셉트(Enbrel®) 또는 아달리무마브(Humira®)에 의한 TNFα의 억제는 류마티스성 관절염, 크론병 및 건선과 같은 각종 자가면역 장애의 최신 치료에 사용된다. 이러한 약물들이 화농성 한선염에 미치는 효과에 관한 임상 시험은 현재 진행 중이다.

이러한 약물은 수축성 결핵의 위험을 발생시키거나 잠복성 감염이 활성이 되게 유발할 수 있다. 인플릭시마브 및 아달리무마브(HUMIRA®)의 경우에는, 잠복성 TB 감염에 대해 환자를 평가해야 하고 이러한 약제에 의한 치료법을 개시하기 전에 치료가 개시되어야 한다는 경고 표지가 있다. 또한, TNF-α 또는 TNF-α의 효과는 많은 천연 화합물, 예컨대 쿠르쿠민(심황 중의 성분) 및 카테친(녹차 성분)에 의해서도 억제된다.

또한, TNF-α는 단핵구 및 대식세포에 의해 주로 생산된다. 조직의 대식세포 및 윤활 세포에서 발견된다. TNF-α는 다른 사이토카인-인터루킨 1과 많은 성질을 공유한다. TNF-α는 많은 염증성 질환에서 나타나고, 예컨대 세균 유래의 내독소에 대한 반응으로서 나타나기도 한다. 일반적으로, TNF-α는 IL1 및 GM-CSF의 자극을 유발하고; IL1에 의한 증가된 조직 손상; 섬유아세포 및 연골세포에 의한 콜라게나제의 유도는 HLA 클래스 2 발현뿐만 아니라 접착 분자의 조절에 역할을 한다.

TNF-α의 수용체는 여러 단핵 세포 위에, 윤활막 뿐만 아니라 말초 혈액 및 윤활액 내에 존재한다. 또한, 용해성 수용체, 즉 용액 중에 유리된 수용체도 있다. 용해성 TNF-α 수용체는 TNF-α의 수준을 단핵세포의 활성화에 이용가능한 수가 적어지도록 소탕 및 차단하여 TNF-α를 차단시킬 수 있다. 따라서, 당해 수용체는 천 연 억제제로서 작용한다. 용해성 수용체의 수준의 정도와 빈도는 질병 활성과 상관성이 있다.

용해성 수용체의 치료적 용도는 이 분자의 반감기가 짧아서 제한적이며, 따라서 면역글로불린 또는 다른 분자와 용해성 수용체의 조합을 통해 반감기를 증가시켜 치료적 용도에 사용가능하도록 시도했다. 그 중에는 에타너셉트 또는 ENBREL®(임뮤넥스 코포레이션(Thousand Oaks, CA) 제품)로 공지된, IGG의 Fc 단편과 사람 p75 TNFR의 재조합 용해성 형태의 조합이 있다.

TNF-α는 또한 크론병의 점막 염증의 발병에 중심적인 역할을 한다. TNF에 대한 키메릭 모노클로날 항체(인플릭시마브)를 이용한 치료법은 불응성 내강 및 누공성 크론성의 치료를 상당히 변화시켰다. 인플릭시마브(REMICADE®)로 치료되는 크론병 환자의 2/3 이상은 경감을 달성하고, 불응성 내강 및 누공성 크론 병에서 코르티코스테로이드 절약 효능으로 인해 유지 치료법이 승인되었다.

크론병에서의 효능은 TNF가 또한 중요한 역할을 하고 있을 수 있는 궤양성 대장염 환자에 대한 인플릭시마브(및 다른 항-TNF 제제)의 임상 시험의 근본적 이유를 제공했다. TNF-α는 궤양성 대장염(UC) 환자의 대장 점막에서 높은 수준으로 발현된다. 또한, UC 환자의 대변, 직장 투석액 및 소변에 고농도의 TNF-α가 존재하고 대장의 고유판 단핵세포에 의해 TNF-α 생산이 증가되기도 한다.

UC에서 항-TNF 치료법의 잠재적인 역할은 포획 중에 자발적 미만성 비육아종성 대장염이 발생한 동물인 코튼탑 타마린에 대한 연구를 통해 처음으로 입증되었다. TNF-α에 대한 사람화된 모노클로날 항체인 CDP571에 의한 치료는 유의적인 임 상적 및 조직학적 개선을 달성했다. 하지만, 모노클로날 항체는 만성 치료법용으로 생산하기에는 고가인 바, 다른 항-TNFα 제제의 연구가 지속되고 있다. 예를 들어, 파일럿 실험에서, 경증 내지 중등증의 활성 궤양성 대장염이 있는 15명의 환자를 CDP571(Humicade, 사람화된 IgG4 항체)의 1회 정맥내 주입으로 개방적으로 치료하고 8주 동안 모니터했다. 치료는 충분히 허용성이었으며 CDP571의 혈장 반감기는 약 7일이었다. 주입후 1주까지는 임상 활성이 크게 감소되었으나, 2주째에는 보통(및 통계적으로 유의적이지 않은) 감소만이 관찰되었다. 또한, 이 약물을 이용한 크론병 치료에서도 혼합된 결과가 관찰되었다.

본 발명의 점토는 TNF-α에 효과적으로 결합한다. 본 발명에서, CAS에 의한 TNFα의 흡수는 ELISA 분석법을 이용하여 측정했다. 사용된 물질은 다음과 같다: 재조합 TNFα(100% ddH₂O 중에 50mg/ml 스톡 용액); TNF-α ELISA 키트(R&D Systems Inc.); CAS; 및 인산염 완충 식염수(PBS). 시료는 실험을 개시하기 전에 ELISA 키트 성분이 실온으로 가온되게 하여 준비했다.

CAS 시료는 6가지 다른 농도의 CAS를 PBS에 현탁시켜 제조했다. 본 실험을 위해 선택한 CAS 농도는 0.5mg/ml, 1mg/ml, 5mg/ml, 10mg/ml, 50mg/ml 및 100mg/ml이다. 이러한 시료 각각에 재조합 TNF-α를 1000pg/ml TNF-α의 최종 농도로 첨가했다. 이와 동시에, 100% PBS 중에 1000pg/ml TNF-α(CAS 없음)를 함유한 하나의 시료를 준비했다. 시료들을 30초 동안 볼텍스 혼합기로 혼합하고 실온에서 30분 동안 항온처리했다. 이 항온처리 동안, 시료들을 10분마다 볼텍스 혼합기로 5초씩 혼합했다. 그 다음, 시료들을 10,000rpm으로 5분 동안 원심분리하여 상청액을 분리했 다. 이 상청액과 시료를 이용하여 ELISA의 표준 프로토콜에 따라 분석했다.

도 6A도에 도시한 바와 같이, 용액 중의 TNF-α 농도는 CAS의 모든 농도에 노출된 후 현저히 감소했다. 도 6B는 CAS를 함유하지 않은 대조군 시료 대비 백분율로서 TNF-α의 감소율을 나타낸 것이다.

실시예 4

설사는 암과 이의 치료 시의 공통된 합병증이다. 개 환자에서, 설사는 식이 부주의, 질환 관련 또는 치료 관련(화학요법 또는 방사선 요법으로 인한) 결과일 수 있다. 설사의 대부분의 증례는 자기 한정적이거나 또는 최소 치료에 반응하지만, 암환자의 경우에는 추가 치료가 확실히 될 수 있다. 치료법을 받은 많은 동물은 세포독성 화학요법 또는 방사선 요법에 반복적으로 노출될 것이다. 로퍼아미드와 같은 항분비제 또는 메트로니다졸과 같은 항생제에 의한 지속적인 치료는 심각한 합병증의 잠재적 위험 없이 이루어지지 않는다. 로퍼아미드는 구강 건조 및 멀미를 초래할 수 있고, 장기간 상황에서 의존성으로 이어질 수 있다. 메트로니다졸도 장기간 제공되면 신경학적 합병증의 위험을 증가시킨다. 위장관을 통해 흡수되지 않는 CASAD와 같은 제제는 만성 투여에 더 안전한 선택 사양을 제공할 수 있다.

개 환자의 설사는 환자 자신에 영향을 미칠 뿐만 아니라 가족 구성원에게도 영향을 미친다. 설사는 장 운동을 위한 추가 바깥 산책, 배변 실수 청소, 및 약물, 재수화 용액 및 준비 음식의 제공과 같은 추가 노동을 요구하여 간병인의 스트레스를 증가시킨다. 소아과 모델에서 스멕타이트 점토는 수분 배변의 기간을 감소시키 는 것으로 밝혀졌고, 이에 따라 가족 구성원에 대한 노동 부하 및 부담을 경감시켰다. 가족 구성원에 대한 부담 경감은 치료에 대한 더 큰 순응도와 자발성을 증가시킨다. 환자의 삶의 질도 치료법 후 설사 에피소드 기간의 감소로 인해 개선된다.

화학요법의 투여량은 독성에 의해 제한된다. 환자는 최대 허용 용량을 기초로 한 화학요법을 받는다. 일반 용량 제한 독성은 설사(대장 및 소장 모두에서)이다. 화학요법 유도 대장염의 높은 빈도를 나타내는 화학요법은 독소루비신이다. 설사의 빈도와 기간을 감소시키면 최대 허용 용량을 증가시킬 수 있고, 이는 반응과 생존을 향상시킬 수 있을 것이다.

화학요법 또는 방사선 요법 유도 설사에 가장 일반적으로 권장되는 치료제는 메트로니다졸이다. 메트로니다졸은 항균성, 항원생생물성 및 항염증성을 가진 합성 니트로이미다졸이다. 이것은 간에 의해 대사되기 때문에 간 기능 장애가 있는 사람 및 동물에서는 신중하게 사용되어야 한다. 고용량과 만성 투여 시 신경독성이 관련되어 나타났다.

대안적으로, 설파살라진이 화학요법 유도 설사의 치료에 권장되었다. 설파살라진은 항균성 및 항염증성이 있는 항생제이다. 잠재적인 부작용에는 건조 각막결막염(KCS), 간세포독성, 용혈빈혈 및 백혈구감소증이 있다. 동물, 특히 흑색 및 황갈색 개 품종은 부작용의 증가된 위험성이 있다.

이중팔면체형 마그네슘 스멕타이트는 알루미노마그네슘 실리케이트의 박판으로 구성된 자연 발생의 점토이다. 이 조성물은 여러 다른 국가에서 소아과 급성 감염성 설사의 치료용으로 사용되었을 뿐만 아니라 염증성 장 질환, 크론병 및 음식 알러지와 같은 만성 설사 상태의 치료에 사용된 보고가 있었다. 일반적으로 전해지는 스멕타이트 점토의 작용 기전은 내강 독소, 항원 및 세균의 흡수이다. 다른 제안된 작용 기전에는 위장 점막의 유동학적 성질의 조절, 항염증성, 점막다당류 2(MUC2)의 분비 증가 및 내강 완전성의 복원이 있다.

최근 곤잘레즈 등(Gonzalez et al.)에 의한 연구는 래트 모델에서 스멕타이트 점토가 염증성 반응을 하향조절하고; 미엘로퍼옥시다제 및 IL-1β의 수준을 감소시켜, 장 조직 시료에서 호중구 및 단핵구의 활성 및 침윤 감소를 시사한다. 스멕타이트 점토는 또한 결장에서 MUC2의 분비를 증가시켜, 내강 내용물에 대한 차단성을 향상시킨다. 또한, 스멕타이트 점토는 용량 의존적 방식으로 IL-8의 기저측쪽 분비를 억제했다. 이러한 결과들은 스멕타이트 점토가 만성 대장염의 실험 모델에서 설파살라진만큼 효과적이라는 것을 시사한다.

실험적 감염성 설사에 대한 토끼 모델에서, 스멕타이트 점토는 병원성 세균에 의한 내강 표면막의 파괴와 세균의 점막용해작용을 감소시키는 것으로 관찰되었다. 에스케리키아 콜라이 0128B12는 스멕타이트 점토의 작용 기전을 측정하는 시도에서 침습성 및 독소발생 상황을 만들기 위해 사용되었다. 스멕타이트 점토는 내강 전해질의 흡수를 허용하면서 독소 흡수를 유리하게 하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 디사카리다제 및 알칼리 포스파타제의 막 효소 수준은 둘 다 스멕타이트 점토 모델에서 상승되었는데, 이는 침습성 독소발생균의 존재 하에서 내강 표면에 대한 보호 효과와 일치했다.

소아과 모델에서, 스멕타이트 점토는 급성 감염성 설사를 치료하는데 사용되 었다. 리투아니아에서의 개방된 무작위적 멀티센터 시험에서, 경구 재수화 용액만으로 치료될 때보다 경구 재수화 용액과 함께 스멕타이트 점토를 사용했을 때 설사 기간이 훨씬 짧은 것으로 보고되었다(61.8 ± 33.9시간 대 42.3 ± 24.7시간). 이와 유사한 이집트에서의 이중맹검 위약 대조 연구에서는 스멕타이트 점토가 대변의 초기 양에 영향을 미치지는 않았지만, 경구 재수화와 함께 사용했을 때 설사 기간을 73시간에서 53시간으로 감소시킨다는 것을 발견했다.

이중팔면체 스멕타이트의 대부분의 급원은 장기간 사용 또는 고용량 사용을 방해하는 독성 중금속 및 다이옥신과 같은 오염물을 함유한다. 이러한 스멕타이트 점토의 대부분은 결정 구조 중에 1차 층간 양이온으로서 나트륨 또는 마그네슘을 함유한다. 이러한 이온들은 중환자의 전해질 평형에 부정적인 영향을 미친다. 또한, 앞에서 언급한 점토의 대부분은 특성이 충분히 규명되지 않거나 다양한 입자 크기와 수분 함량을 갖고 있다. 중환자에서 중질 입자는 침강하여 위장관에 유지되는 경향이 있고, 결과적으로 위운동의 불량으로 인한 물질 잔류를 초래한다.

본 발명에서 사용된 분리된 점토는 평균 입자 크기가 약 100 미크론 이하이고 나트륨 함량이 낮으며 칼슘 알루미노실리케이트 지사제 점토(CASAD)인 유일한 멸균 칼슘 알루미노실리케이트이다. 이와 같이 분리된 점토는 Ca/Mg 함량이 높고 T4 다이옥신, 독성 중금속이 거의 없으며, 결합제 또는 충전재를 전혀 함유하지 않는다. 또한, 분리된 점토는 다른 칼슘계 점토와 비교했을 때, 나트륨 함량이 낮고, 앞에서 상세히 설명한 점토와 관련된 단점이 전혀 없는 점토이다. 분리된 점토는 적층 호일에 각각 포장된 500밀리그램(mg) 정제로 제조된다. 직경이 약 1cm인 환제 는 정제 압축기(Stokes Pennwalt Tablet Press, Warminster, PA)를 사용하여 제조했다.

역사적으로, 악성 종양이 있는 개에게 독소루비신 투여 시에 급성 및 단기 중독증과 관련하여 사망한 적이 있는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, 일 예로서 조직학적으로 확인된, 측정가능한 악성 종양이 있는 185마리의 개를 안트라사이클린 항암 항생제인 독소루비신의 독성을 측정하기 위해 체표면적 1㎡당 30mg의 비율로 1회 또는 2회(21일 간격으로) 정맥내 투여하는 연구에 사용했다. 본 연구 동안, 독소루비신 유도 중독증의 직접적인 결과로서 7마리의 개가 죽었고, 악성 신생물성 질환의 직접적인 결과로서 16마리가 죽었다. 각 개마다 최종 용량을 투여한 후(15마리의 개에게는 1회 용량을 공급하고 170마리의 개에게는 2회 용량을 공급했다) 3주 동안 또는 개가 죽을 때까지(먼저 도달하는 시점까지) 중독증의 징후를 평가했다. 중독증의 가장 일반적인 징후는 구토, 설사, 대장염, 식욕부진 및 가려움증이었다. 독소루비신 유도 중독증의 확률은 체중과 역관계로 크게 감소했다(P < 0.0001). 독소루비신의 초회 용량 투여 후 21일 간격 동안 중독증의 징후를 보인 개는 2차 용량의 독소루비신을 투여한 후 21일 간격 동안 중독증의 징후를 보일 가능성이 17.2배 더 높았다(P < 0.01; 95% 신뢰 구간; 5.5, 54.2). 각 개의 수행 상태는 변형된 카르노프스키 수행 방식을 이용하여 평가했고; 수행 상태가 독소루비신 유도 중독증에 의해 유의적인 정도까지 악영향을 받은 유일한 시기는 2차 용량부터 21일 기간 동안이었다(P < 0.0001)[참조:Ogilvie GK, et al. "Acute and Short-term Toxicoses Associated with the Administration of Doxorubocin to Dogs with Malignant Tumors." Am Vet Med Assoc. 1989 Dec 1; 195(11): 1584-7].

암 발생 개의 난치성 설사는 48시간 이상 동안 메트로니다졸, 설파살라진 또는 식이성 시도와 같은 기본 치료 처치에도 불구하고 치유 없이 묽은 수분성 대변이 지속되는 것으로서 정의된다. 다른 예로서, 총 19마리의 암 발생 개를 CASAD로 치료했다. 19마리의 개 중에서 16마리는 분석에 충분한 데이터를 나타냈고, 3마리의 데이터는 불완전했다. 6마리 환자는 치료와 관련이 있는 것으로 생각되지 않는 설사를 나타냈다. 이 그룹 중에서, 6마리 중 5마리의 환자는 임상적 징후의 치유를 나타냈고, 1마리는 불완전한 데이터 값을 나타냈다. 이 그룹의 설사의 원인으로는 식이 부주의, 스트레스성 대장염 및 신생물성 과정의 결과가 있다. CASAD 개시 전에 이 환자들의 평균 설사 기간은 4.2일이었다. 이 환자 중 1마리는 CASAD 개시 전에 14일간의 설사 이력을 갖고 있었으며, CASAD 개시 3일 내에 치유되었다. 대부분의 환자는 시험 개시 전에 적어도 1회의 메트로니다졸 과정을 받았다. 적당한 경우, ZnSO₄으로의 대변 부유 및 배양을 수행했다. 그 다음, 환자에게 CASAD 시험을 수행하여, 2회의 연속 배변을 볼 때까지 6시간마다 500mg을 경구 투여했다. 설사 치유는 2회 연속 형성된 대변으로서 정의했다. 기록된 데이터는 가장 최근의 화학요법의 날짜와 종류, CASAD 개시 전의 설사 기간 및 설사 치유까지의 시간을 포함한다. ID의 치유까지의 평균 시간은 알려진 반응을 나타낸 환자에서 3.2일이었다.

본 발명은 또한 추가 예로서 화학요법이 설사의 자극 요인이고 독소루비신이 가장 일반적으로 보고된 원인(n=5)인 13명의 환자에 대해서도 이용했다. 다른 다양한 화학요법제로서, 다음과 같은 것을 포함했다: 빈크리스틴(2), 사이클로포스파미 드(2), 로무스틴(2), 빈블라스틴(1) 및 카르보플라틴(1). 환자는 세포독성 화학요법 유래의 GI 독성과 일치하는 설사 개시 및 화학요법 투여 사이의 기간이 평균 5.2일이었다. 환자는 CASAD를 개시하기 전에 설사 기간이 평균 4.4일이었다. 대부분의 주인은 48시간 이내에 개선, 및 2.9일이 지나서 징후의 완전한 치유를 보고했다. CASAD에 의한 독소루비신의 흡수는 도 4에 도시한 바와 같이 질량 스펙트럼 분석법을 이용하여 측정했다. 도 5는 약물 농도가 100ng/ml 이하일 때 1mg/ml의 CASAD가 99% 이상의 독소루비신을 흡수한다는 것을 보여준다. 1000ng/ml(1마이크로그램/ml)의 비교적 높은 약물 농도에서도 CASAD에 의해 약물의 95%가 용액으로부터 제거된다.

CASAD는 충분히 허용되었으며, 단 하나의 부작용만이 보고되었다. 한 환자는 CASAD의 치료 결과로서 변비를 경험했다. 연구 기간 동안 다른 부작용은 보고되지 않았다.

종합해보면, CASAD는 치료 기간 동안 단 하나의 부작용만이 보고되어 충분히 허용되는 것으로 확인되었다. 이 환자는 치료 결과로서 변비를 경험했다. 이 상태는 CASAD의 중단에 의해 빠르게 해소되었다.

이 실시예의 결과를 바탕으로 하여, CASAD는 방사선 요법 및 화학요법 유도 설사의 예방제로서 사용될 수 있다. 스멕타이트 점토는 사람 환자에서 방사선 요법 유도 대장염의 개시를 지연시킬 수 있다. CASAD는 효과적인 예방제일 수 있고, 심지어 치료 유도 설사의 기간을 감소시키고, 방사선 또는 화학요법의 최대 허용 용량을 증가시킬 수 있으며, 이에 따라 반응율 및 생존 시간을 잠재적으로 향상시킬 수 있다.

실시예 5

40년 동안 과민성 대장 증후군 진단을 받고, 특히 특정 혼합 전분 함유 음식을 섭취할 때 수없이 수분성 설사의 일시적 발작을 계속해서 겪어온 56세의 백인 여성. 이 일시적 설사 전에는 수시간 동안 지속된 복부 경련 및 통증이 선행한다.

설사 에피소드 직후에 환자에게 CASAD 500mg 1정을 제공했다. 상기 여성은 CASAD를 섭취한 후 30분 내에 복부 통증과 경련이 사라졌다고 보고했다. 통증이 가라앉은 후 취침하여 8시간 동안 매우 편안한 수면을 취했다고 보고했다. 아침에 형을 갖춘 대변을 봤다고 보고했다. 2주 동안 설사 에피소드는 경험하지 않았으며, 이는 "특이한" 것이라고 보고했다.

이후에, 상기 여성은 설사가 약 1시간 내에 일어날 징후인 것으로 보고한 복부 경련 및 통증을 경험하기 시작한 경우가 있었다. 다시 CASAD 500mg 1정을 제공했고, 쉽게 섭취했다. 경련과 복통은 약 30분이 지나서 가라앉았고 설사 에피소드는 일어나지 않은 것으로 보고했다. 이후, 경련 및/또는 복통이 있을 때 CASAD 500mg 1정과 물 100ml 이상을 함께 섭취하면 설사 에피소드가 나타나지 않았다. 60일 기간 동안 여성은 부작용 없이 500mg 5정을 섭취했고 설사 에피소드는 없었던 것으로 보고했다.

특정 입자 크기의 점토를 이용하는 경우의 장점으로는 다음을 포함한다: (a) 독성 저하; (b) 흡수 표면적 증가; (c) 코팅 표면적 증가; (d) 환경 중의 독성 입 자 또는 분자와 부착 또는 결합하는 입자 수의 증가. 또한, 정제는 소화관에서 빠르게 용해한다.

독성 중금속 및 다이옥신이 적은 작은 입자 크기의 CAS를 이용하는 경우의 치료적 장점은 점토와 비교했을 때 조성물의 독성이 저하된다는 점이다. 실시예들은 약간의 중금속 및 다이옥신 수준이 원료 점토에는 존재하지만, 입자 크기의 선별에 의해 독소 수준을 유의적으로 감소시킬 수 있고, 이에 따라 독성을 저하시키고 더 안전한 제품을 제조할 수 있다는 것을 입증했다. 더 작은 입자 크기는 표면적 증가 및 위장관("GIT")에 존재하는 설사 유발 독소를 더 많이 흡수하게 하는 추가적인 장점을 나타낸다. 또한, GIT를 코팅하는 표면적도 증가시킨다. 또한, GIT 환경에 존재하는 독성 입자 또는 분자에 결합하는 CAS 입자가 더 많아진다.

정제 투여형은 정제를 삼킬 수 있고 위에서 빠르게 용해된다는 치료적 장점이 있다. 정제의 용해는 위가 허용하는 한 빠르게 이루어지는 것이 바람직하다. CASAD는 GIT 내용물과 충분히 혼합되어야 한다. 이 투여 부위 및 혼합 작용은 CASAD가 GIT에서 독성 물질을 흡수할 최대 기회를 제공한다. 더욱이, 정제는 적당한 투여량으로 투여될 수 있다.

실시예 6

간질환이 있는 개는 간의 탈메틸화능의 저하를 나타낸다. 독소루비신은 악성 신생물이 있는 개의 치료법에 일반적으로 사용되는 화학요법제이다. 본 실시예의 목표는 간의 탈메틸화능에 미치는 독소루비신의 단일 투여량의 효과를 평가하는 것 이다.

¹³C-아미노피린 탈메틸화 혈액 검사는 악성 신생물에 대해 독소루비신을 이용한 화학요법을 처치하기 전과 후의 16마리 개에서 수행했다. 기준 혈액 시료 1ml를 취한 다음, ¹³C-아미노피린 2mg/kg을 정맥내 주사하고, ¹³C-아미노피린 투여 후 45분째에 다시 1ml 혈액 시료를 수집했다. 혈액 시료는 6M 염산 2ml를 함유하는 진공시험관에 즉시 넣고, ¹³C-아미노피린으로서 투여된 ¹³C의 용량%를 분획별 질량 분광법으로 측정했다. 독소루비신 처리 2주 후에, ¹³C-아미노피린 탈메틸화 혈액 시험을 동일한 방식으로 반복하고, 화학요법 전에 수득한 결과와 대응 t-검정으로 비교했다. 0.05 미만의 p 값을 통계적으로 유의적인 것으로 간주했다.

결과는 도 10에 제시했다. 45마리의 건강한 개에서 확립된 대조 범위는 0.08 내지 0.200이었다. 16마리 개는 모두 독소루비신 투여 전 또는 후에 ¹³C-아미노피린 탈메틸화 혈액 시험에 의한 어떠한 임상적으로 명백한 부작용도 나타내지 않았다. ¹³C-아미노피린 투여 후 45분째의 제거율은 독소루비신 처리 후의 모든 개에서 증가했다. ¹³C-아미노피린 투여 후 45분째에 평균±SD 제거율은 1차 독소루비신 투여 전에 0.0767±0.0253이었고, 14일 후(2차 독소루비신 투여 전)에 0.09562±0.0074까지 유의적으로 증가했다(p값 = 0.0073).

이러한 결과는, 개의 독소루비신 처리가 간의 탈메틸화능의 유의적인 저하를 유도한다는 것을 시사한다. 이러한 손상이 약물 투여 중에 간세포에 대한 직접적인 효과로서 일어나는 것인지 또는 장간 재순환을 통해 활성 및 불활성 독소루비신 대사산물에 간세포가 노출되는 간접적인 효과로서 일어나는 것인지는 불분명하다. CASAD의 투여는 독소루비신 및 대사산물의 장간 순환을 감소시킬 것이며, 이에 따라 간독성 및 환자 이환율을 감소시킬 것이다.

실시예 7

대변의 알파(1)-프로테이나제 억제제(α-1PI) 제거율은 동물 및 개의 단백질 소실 창자병증의 믿을 수 있는 비침습성 마커이다. 더욱이, 개의 위는 사람 위의 양호한 모델이어서, 개에 대한 시험 결과는 사람에 관련된 것으로 간주할 수 있다. 본 실시예에서는 많은 개를 시험했다. 대변 시료는 각각 아드리아마이신을 투여한 후 3일 동안 매일 수집했다. 대변 추출물에서 α-1PI의 농도를 측정하는 데에는 ELISA를 사용했다.

분변 시료는 13마리의 개로부터 2가지 화학요법을 처리한 후에 분석을 위해 이용했다. 결과는 이하 표 1에 제시했다. 대변의 α-1PI 농도(대변 1g당 마이크로그램으로서 표시함)는 2가지 처리 후 유의적인 차이가 없었다. 하지만, 대변의 α-1PI 농도(평균, 중앙값, 최소값-최대값)는 위장관 증상(설사, 구토, 식욕저하)이 없는 개에서보다 이러한 증상이 있는 개에서 유의적으로 더 높았다(어두운 박스는 증상 에피소드를 나타낸다).

CASAD의 사용은 염증을 없애고, 대변 중의 대변 α-1PI 농도를 저하시켜 환자의 이환율을 감소시킬 것이다. ELISA 결과는 α-1PI 바이오마커의 저하를 입증하여 CASAD의 유효성을 확인시켜 줄 것이다.

실시예 8

개의 염증성장질환(IBD)의 임상 과정은 자연 악화 및 재발을 특징으로 하여, 질병 부하의 평가를 어렵게 한다. 58마리의 개를 이용한 종래의 연구에서 개의 IBD 및 치료 반응을 평가하는 객관적인 평점 시스템이 확인되었다.

충분한 의학적 기록과 주인의 전달 정보가 있는 14마리 개 중에서, 개의 염증성 장 질환 활성 지수(CIBDAI)는 환자의 이환율과 충분한 상관관계를 나타냈다. CIBDAI는 개의 장 염증의 염증 활성에 대한 믿을 수 있는 척도이며, CIBDAI는 개의 염증성 장 질환을 치료 또는 예방하는 CASAD의 능력을 평가하는데 사용할 수 있다. 이하의 표 2는 연구 결과를 보여준다. 표에서 평점에 사용된 기준은 표 아래에 제시했다. 연구에 사용된 개에게 "완화성" 아드리아마이신 투여량(30mg/㎡, IV, 14일마다)을 제공했다. 장 염증과 관련된 증상은 처리된 개의 10% 미만에서 예상된다.

개의 염증성 장 질환 활성 지수( CIBDAI )의 평가 기준:

A. 태도/활동

0 = 정상

1 = 약간 저하

2 = 중간정도의 저하

3 = 심한 저하

B. 식욕

0 = 정상

1 = 약간 저하

2 = 중간정도의 저하

3 = 심한 저하

C. 구토

0 = 없음

1 = 경미함(1회 에피소드/주)

2 = 중간정도(2 내지 3회 에피소드/주)

3 = 심함(3회 초과의 에피소드/주)

D. 대변 굳기

0 = 정상

1 = 약간 묽은 대변 또는 대변 혈액, 점액 또는 둘 모두

2 = 매우 묽은 대변

3 = 수분성 설사

E. 대변 횟수

0 = 정상

1 = 약간 증가(2 내지 3회/일)

2 = 중간정도의 증가(4 내지 5회/일)

3 = 심한 증가(5회 초과/일)

F. 체중 감소

0 = 없음

1 = 경미함(5% 미만의 저하)

2 = 중간정도(5 내지 10% 저하)

3 = 심함(10% 초과의 저하)

CIBDAI 점수:

0 내지 3 = 임상적으로 무의미한 질환

4 내지 5 = 경증 IBD

6 내지 8 = 중등증 IBD

9 이상 = 중증 IBD

실시예 9

32마리의 개는 독소루비신, 사이토산, 빈크리스틴, 로무스틴 등과 같은 화학요법제의 투여 후에 최소 48시간 동안 설사를 나타냈다. CASAD 500mg 정제를 암 치료 개에게 1일 4회(q.i.d.) 경구로 제공했다. 이하에 제시한 바와 같은 다른 약제 또는 약물도 일반적인 통상의 용법으로 최상 임상 규칙(Best Clinical Practices)에 따라 특정 개에게 투여했다. 스케줄에서 허용되는 정도까지, CASAD를 다른 약물과 공동 투여했다. CASAD 치료 후, 25마리 개에서는 24 내지 72시간 안에 설사의 임상적 증상이 사라졌다. 모든 추가 약물에 의한 부정적인 상호작용(식욕부진, 구토, 멀미, 무기력증, 과민증)은 32마리 개 모두에서 나타나지 않았다. 독시사이클린은 테트라사이클린 항생제이고, 클라바목스는 페니실린 항생제이며, 플라질은 결장성 항염증 항생제인 메트라니다졸이고, 이모듐(Imodium)®은 약한 오피오이드이며, 프레드니손은 스테로이드이다. 결과를 이하 표 3에 제시한다.

실시예 10

다양한 입자 크기를 함유하는 CASAD 점토에 존재하는 다이옥신의 양 및 80 미크론 미만의 입자만을 함유하도록 분립된 후 CASAD 점토에 존재하는 다이옥신의 양을 GC 및 질량분광계로 측정했다. 분립 전에 CASAD 점토는 이하 표 4에 제시된 다이옥신 양을 함유했다.

표 4에 제시된 바와 같이, 분립 전의 CASAD 점토는 0.121pg/L의 7염소화된 다이옥신(1,2,3,4,6,7,8-HpCDD) 및 1.243 pg/L의 8염소화된 다이옥신(OCDD)을 함유했다. 또한, 총 테트라다이옥신은 1.284pg/L로 측정되었고, 총 펜타다이옥신은 1.820pg/L, 총 헥사다이옥신은 1.994pg/L로 측정되었다. 시험된 다른 다이옥신은 존재하지 않거나, 검사 장치의 검출 한계 미만의 수준이었다. 이어서, CASAD 점토를 크기가 80 미크론 미만인 입자만을 함유하도록 분립했다. 다이옥신 함량에 대한 동일한 분석을 수행했다. 결과를 이하 표 5에 제시한다.

상기 결과는 입자 크기가 80 미크론 미만인 CASAD 점토에서 다이옥신 함량이 크게 감소됨을 보여준다. 유일하게 남은 검출된 다이옥신은 0.362pg/L의 감소된 함량의 8염소화된 다이옥신(OCDD)이었다. 즉, 본 발명의 점토는 다른 점토보다 독성이 더 낮다.

당업자라면, 본 발명은 목적을 수행하고 언급한 결과와 장점뿐만 아니라 내재된 결과를 수득하기 위해 잘 개조된 것임을 이해할 것이다. 즉, 캡슐형 및 정제형의 CASAD의 조성물은 상이하고, 이러한 상기한 경구 투여형 및 임의의 다른 투여형은 환경 독소 중독, 관련 간 암 또는 설사 증상을 예방 또는 치료하는 방법에 사용될 수 있음이 명백하다. 또한, 조성물 및 방법의 변형은 본 발명에 포함되는 것이다. 예를 들어, 더 많은 양의 조성물의 제조가 필요할 때에는 기술의 변화가 있을 수 있고, 이러한 조성물 제조의 산업적 규모는 본 발명의 취지에 속하는 것으로 이해해야 한다. 본 명세서에 기술된 물질, 방법, 절차 및 기술은 현재 바람직한 양태를 대표한 것이며 예시적인 것이지만, 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 아니 된다. 약학 기술분야의 숙련자는 본 발명의 조성물 및 방법의 형태를 변경 및 변화시킬 수 있는 이용가능한 많은 약학 참고서, 예컨대 문헌[참조: Remmington's Pharmaceutical Sciences 17th Edition, Alfonso Gennaro editor, Mack Publishing Company Easton, Pennsylvania 18042] 등이 있음을 알고 있을 것이다. 이와 같이, 본 발명의 취지에 속하거나 이하 청구의 범위에 의해 한정되는 본 발명의 변경 및 다른 용도는 당업자가 생각할 수 있을 것이다.

참고문헌

하기 참고문헌은 예시적 절차 또는 본 명세서에 기술된 것을 보충하는 여타 세부사항을 제공하는 정도로 본 발명에 참고 인용된다.

미국 특허 문서

미국특허 제5,178,832호, Phillips, et al., 1993년 1월 12일자, "Selective Immobilization and Detection of Mycotoxins in Solution"

미국특허 제5,165,946호, Taylor, et al., 1992년 11월 24일자, "Animal Feed Additive and Method for Inactivating Mycotoxins Present in Animal Feeds"

기타 공개 자료

Claims (52)

1. 다이옥신과 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없는 분리된 저나트륨 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD")의 유효량을 포함하는, 환자의 설사를 치료하기 위한 지지 요법용 경구 조성물.
2. 제1항에 있어서, 설사가 환자의 감염성 질환 또는 만성 질환과 관련이 있는 것인 경구 조성물.
3. 제1항에 있어서, 설사가 환자에 존재하는 염증성 단백질의 작용을 통해 염증을 유발하는 질환 또는 상태와 관련이 있고, 분리된 CASAD가 상기 염증성 단백질에 결합할 수 있는 것인 경구 조성물.
4. 제1항에 있어서, 설사가 환자에서 약물 대사산물로 대사되는 약물을 이용하는 치료와 관련이 있고, 분리된 CASAD는 상기 약물 대사산물에 결합할 수 있는 것인 경구 조성물.
5. 제1항에 있어서, 설사가 환자에서 화학치료제를 이용하는 치료와 관련이 있고, 분리된 CASAD는 상기 화학치료제에 결합할 수 있는 것인 경구 조성물.
6. 제5항에 있어서, 화학치료제가 독소루비신인 경구 조성물.
7. 제1항에 있어서, 설사가 환자에서 방사선을 이용한 치료와 관련이 있는 것인 경구 조성물.
8. 제1항에 있어서, 분리된 CASAD가 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂를 포함하는 화학 조성(여기서, 상기 화학 조성은 중량%로서 제공된다)을 갖는 경구 조성물.
9. 제1항에 있어서, 분리된 CASAD는 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론인 경구 조성물.
10. 제1항에 있어서, 분리된 CASAD는 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 50 미크론인 경구 조성물.
11. 제1항에 있어서, 분리된 CASAD는 현탁액에서 pH가 약 5 내지 9 범위인 경구 조성물.
12. 제1항에 있어서, 분리된 CASAD는 정제, 산제, 캡슐제 또는 현탁액제 형태인 경구 조성물.
13. 제1항에 있어서, 하나 이상의 약제 또는 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 경구 조성물.
14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 약제가 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드, 오피오이드 또는 위 제산제 중 하나 이상을 포함하는 경구 조성물.
15. 환자의 설사 증상을 치료하는 방법으로서,

    (a) 다이옥신 및 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없는 분리된 저나트륨 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD") 점토의 유효량을 경구투여하는 단계;

    (b) 일정 시간 동안 기다리는 단계; 및

    (c) 상기 설사 증상이 완화될 때까지 상기 단계 (a)와 (b)를 반복하는 단계

    를 포함하여, 환자의 설사 증상을 치료하는 방법.
16. 제15항에 있어서, 설사가 환자의 감염성 질환 또는 만성 질환과 관련이 있는 것인 치료 방법.
17. 제15항에 있어서, 설사가 환자에 존재하는 염증성 단백질의 작용을 통해 염증을 유발하는 질환 또는 상태와 관련이 있고, 분리된 CASAD가 상기 염증성 단백질에 결합할 수 있는 것인 치료 방법.
18. 제15항에 있어서, 설사가 환자에서 약물 대사산물로 대사되는 약물을 이용하는 치료와 관련이 있고, 분리된 CASAD는 상기 약물 대사산물에 결합할 수 있는 것인 치료 방법.
19. 제15항에 있어서, 설사가 환자에서 방사선을 이용한 치료와 관련이 있는 것인 치료 방법.
20. 제15항에 있어서, 설사 증상이 환자에서 화학치료제를 이용하는 치료와 관련이 있고, 분리된 CASAD 점토는 상기 화학치료제에 결합할 수 있는 것인 치료 방법.
21. 제15항에 있어서, 분리된 CASAD 점토가 정제, 산제, 캡슐제 또는 현탁액제 형태인 치료 방법.
22. 제15항에 있어서, 분리된 CASAD가 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂를 포함하는 화학 조성(여기서, 상기 화학 조성은 중량%로서 제공된다)을 갖는 치료 방법.
23. 제15항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
24. 제15항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 50 미크론이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
25. 제15항에 있어서, 현탁액에서 pH가 약 5 내지 9 범위이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
26. 제15항에 있어서, 일정 시간이 약 24시간 미만이도록 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
27. 제15항에 있어서, 분리된 CASAD를 투여하기 전, 투여한 후 또는 투여와 동시에 하나 이상의 약제를 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
28. 제27항에 있어서, 하나 이상의 약제가 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드, 오피오이드 또는 위 제산제 중 하나 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
29. 화학치료제를 이용한 치료와 관련이 있는 설사 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서,

    (a) 다이옥신 및 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없고, 상기 화학치료제에 결합할 수 있는 분리된 저나트륨 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD") 점토의 유효량을 투여하는 단계;

    (b) 일정 시간 동안 기다리는 단계; 및

    (c) 상기 설사 증상이 완화될 때까지 상기 단계 (a)와 (b)를 반복하는 단계

    를 포함하여, 화학치료제를 이용한 치료와 관련이 있는 설사 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법.
30. 제29항에 있어서, 분리된 CASAD 점토가 정제, 산제, 캡슐제 또는 현탁액제 형태인 치료 방법.
31. 제29항에 있어서, 분리된 CASAD가 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂를 포함하는 화학 조성(여기서, 상기 화학 조성은 중량%로서 제공된다)을 갖도록 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
32. 제29항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
33. 제29항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
34. 제29항에 있어서, 현탁액에서 pH가 약 5 내지 9 범위이도록 분리된 CASAD를 선택함을 추가로 포함하는 치료 방법.
35. 제29항에 있어서, 일정 시간이 약 24시간 미만인 치료 방법.
36. 제29항에 있어서, 분리된 CASAD를 투여하기 전, 투여한 후 또는 투여와 동시에 하나 이상의 약제를 투여함을 추가로 포함하는 치료 방법.
37. 제36항에 있어서, 하나 이상의 약제가 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드, 오피오이드 또는 위 제산제 중 하나 이상을 포함하는 것인 치료 방법.
38. 다양한 크기의 입자로 구성되어 있고, 다이옥신과 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없으며, 설사를 치료할 수 있는 분리된 칼슘 알루미노실리케이트 지사제("CASAD") 점토 제형을 제조하는 방법으로서,

    (a) 분리된 CASAD 입자를 분립(sizing)하여 크기가 약 5 내지 약 100 미크론인 입자를 유지시키는 단계; 및

    (b) 상기와 같이 유지된 입자를 상기 분리된 CASAD 점토 제형에 사용하는 단계

    를 포함하여, 분리된 CASAD 점토 제형을 제조하는 방법.
39. 제38항에 있어서, 크기가 약 5 내지 50 미크론인 입자를 유지시키는 단계 및 상기와 같이 유지된 CASAD 입자를 분리된 CASAD 점토 제형에 사용하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
40. 제38항에 있어서, 유지된 CASAD 입자를 하나 이상의 약제 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조 방법.
41. 제40항에 있어서, 하나 이상의 약제가 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드제, 오피오이드 또는 위 제산제 중 하나 이상을 포함하는 제조 방법.
42. 전신 염증 및 급성기 반응의 소인이 있는 사람의 사이토카인 효과를 완화시키는 방법으로서,

    (a) 다이옥신 및 독성 중금속 오염물이 실질적으로 없고, 환경 독소에 결합할 수 있는 분리된 칼슘 알루미노실리케이트("CAS")의 유효량을 투여하는 단계;

    (b) 일정 시간 동안 기다리는 단계; 및

    (c) 상기 사이토카인 효과가 완화될 때까지 상기 단계 (a)와 (b)를 반복하는 단계

    를 포함하여, 전신 염증 및 급성기 반응의 소인이 있는 사람의 사이토카인 효과를 완화시키는 방법.
43. 제42항에 있어서, 분리된 CAS가 정제, 산제, 캡슐제 또는 현탁액제 형태인 완화 방법.
44. 제42항에 있어서, 분리된 CAS가 약 3.2% 이상의 CaO; 약 4.0 내지 약 5.4% 범위의 MgO; 약 5.4 내지 약 6.5 범위의 Fe₂O₃; 약 0.50 내지 약 0.90% 범위의 K₂O; 약 0.10 내지 약 0.30% 범위의 Na₂O; 약 0.01 내지 약 0.03% 범위의 MnO; 약 14.8 내지 약 18.2% 범위의 Al₂O₃; 및 약 62.4 내지 약 73.5% 범위의 SiO₂를 포함하는 화학 조성(여기서, 상기 화학 조성은 중량%로서 제공된다)을 갖도록 선택함을 추가로 포함하는 완화 방법.
45. 제42항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 100 미크론이도록 분리된 CAS를 선택함을 추가로 포함하는 완화 방법.
46. 제42항에 있어서, 평균 입자 크기가 약 5 내지 약 50 미크론이도록 분리된 CAS를 선택함을 추가로 포함하는 완화 방법.
47. 제42항에 있어서, 현탁액에서 pH가 약 5 내지 9 범위이도록 분리된 CAS를 선택함을 추가로 포함하는 완화 방법.
48. 제42항에 있어서, 전신 염증 및 급성기 반응의 소인이 있는 사람이 다양한 자가면역 장애, 류마티스성 관절염, 크론병 또는 건선이 있는 사람인 완화 방법.
49. 제42항에 있어서, 사이토카인이 TNF-α인 완화 방법.
50. 제40항에 있어서, 일정 시간이 약 24시간 미만인 완화 방법.
51. 제42항에 있어서, 분리된 CASAD를 투여하기 전, 투여한 후 또는 투여와 동시에 하나 이상의 약제를 투여함을 추가로 포함하는 완화 방법.
52. 제51항에 있어서, 하나 이상의 약제가 항생제, 화학치료제, 지사제, 스테로이드, 오피오이드 또는 위 제산제 중 하나 이상을 포함하는 것인 완화 방법.

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