KR20090037955A - 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료를 위한 페닐-프레닐-에테르 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 페닐-프레닐-에테르 유도체들의 패밀리, 및 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병들 또는 장애들의 치료에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명 또한 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물들에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 화합물들의 용도를 가리킨다.

Description

인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료를 위한 페닐-프레닐-에테르 유도체{PHENYL-PRENYL-ETHER DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE, NEURODEGENERATIVE OR NEURONAL DISEASES OR DISORDERS}
본 발명은 화학식 1의 페닐-프레닐-에테르 유도체 패밀리 및 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 동일한 것을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료 및/또는 방어를 위한 약의 제조에 있어서의 화합물들의 용도를 가리킨다.
글리코겐 신타제 키나제 3 (GSK-3)은 α 및 β 이소폼(isoforms) 으로 구성된 세린-트레오닌 프로틴 키나제이며 효소들 또는 전사 인자들과 같은 다양한 표적 단백질들을 인산화한다. GSK-3β는 단백질 합성의 개시, 세포 증식, 사멸 또는 배아발달과 같은 세포성 과정들의 몇몇 신호 경로에 있어서 중요한 조절 역할을 한다( 2형 당뇨병의 치료를 위한 GSK3 저해제의 발견 및 발달, Wagman 외., Curr . Pharm. Des . 2004;10(10):1105-37). 많은 이러한 조절 경로들에서의 장애들이 파킨슨병(복부 중뇌 전구체들 내에서 GSK-3베타 저해/베타-카테닌 안정화는 도파민 뉴우런으로의 분화를 증가시킨다, Castelo-Branco 외., J Cell Sci. 2004 Nov 15;117(Pt 24):5731-7), 알츠하이머병, II 형 당뇨병, 양극성 장애, GSK3 호모로그를 발현하는 단세포성 기생체에 의해 유발되는 질병들(글리코겐 신타제 키나제 3의 약리학적 저해제, Maijer L 외., Trends Pharmacol. Sci. 2004;25(9):471-80)) 또는 프리온-유도된 신경퇴행(프리온 펩티드는 글리코겐 신타제 키나제 3 를 포함하는 경로를 통한 신경세포 사멸을 포함한다, Perez M. 외., Biochem. J. 2003; 372(Pt 1): 129-36)과 같은 인간 질병들에 포함되어 있다.
GSK-3 가 일부를 담당하는 중요한 조절 과정은 Wnt 경로이다. Wnts 들은 세포 성장 분화, 이동 및 죽음과 같은 다른 과정들의 액티베이터로서 작용하는 시스테인-풍부 및 글리코실화된 단백질들의 패밀리이다(The Wnts, Miller JR, Genome Biol. 2002;3(1):REVIEWS3001). 이 경로의 주요 단백질은 β-카테닌이며, 이는 Wnt 이 그들의 리셉터에 결합한 때 핵으로 이동시키고 다른 유전자들을 활성화시킨다. APC (adenomatous polyposis coli) 및 액신을 포함하는 다양한 단백질 복합체는, 다른 단백질들 사이에서, GSK-3 가 그의 N-말단 영역의 몇몇 부위들에서 β-카테닌을 인산화시키는 것을 촉진한다. 상기 결과는 유비퀴틴의 인산화된 β-카테닌과의 결합 및 프로티아좀 내에서의 그의 수반되는 분해를 야기시킨다.
알츠하이머병(AD)은 노인반(neuritic plaques)의 가운데의 β-아밀로이드 단백질 침전물(deposits) 및 AD 환자들의 뇌에서의 비정상적 신경섬유 얽힘(neurofibrillary tangles)의 존재로 특징되는 신경퇴행성 장애이다. 상기 아밀로이드 β-단백질 (Aβ) 는 아밀로이드 β 단백질 전구체 (AβPP), 거대한 막을 관 통하는(transmembrane) I 형 단백질의 2개의 단백질 내부분해 절단(endoproteolytic cleavages)에 의해 형성된다. β-시크리테이즈(secretase) 라 명명되는 프로티아제는 Aβ 영역의 N-말단에서 AβPP 를 절단하고 가용성 AβPP 및 막에 고정된 C-말단 단편들(CTFs)을 생성한다. 그리고나서, γ-시크리테이즈(secretase) 라 불리는 이차 시크리테이즈(secretase) 가, 막관통 영역 내에서 CTFs를 자르고 Aβ를 형성하며, Aβ를 형성하기 위하여 이는 세포들로부터 분비된다. 이러한 사건을 방지하거나 감소시킬 수 있는 화합물의 확인은 AD의 치료 연구를 위한 중요한 목표가 되었다.
또한 다른 질병들이 뇌에서의 베타 아밀로이드 침전물들의 존재와 관련되어 있다. 몇가지 예들은 MCI (mild cognitive impairment), 다운증후군, Dutch-Type 의 아밀로이드증(Amyloidosis)를 가진 유전성 뇌성 출혈(Hereditary Cerebral Hemmorhage), 뇌성 아밀로이드 혈관병(cerebral Amyloid angiopathy), 혼합 혈관성 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 진행성핵상마비(progressive supranuclear palsy)와 관련된 치매, 피질 기저 변성(cortical basal degeneration)과 관련된 치매, 및 미만성 루이소체형(diffuse Lewy body type) 알츠하이머병을 포함하는 다른 퇴행성 치매이다(공개 US20040132782 참조) .
BACE (β 부위 AβPP 절단 효소) 는 β-시크리테이즈(secretase) 활성을 가지는 아스파틸 프로티아제(aspartyl protease)이다. BACE 는 그의 루미날 영역 내에 대표적인 아스파틸 프로티아제(aspartyl protease) 모티프를 가지는 I 형 인테그럴(integral) 막 단백질이다. BACE 는 산성의 pH 최적조건과 함께 특이적으로 Met-Asp 부위에서 AβPP 를 가수분해한다. BACE 는 뇌에서 고도로 발현되고 CTFs 및 Aβ생산의 세포내 부위들과 함께 코로컬라이즈한다(colocalizes). BACE 알츠하이머병에 맞서는 치료적 화합물들의 개발을 위한 중요한 표적이 되어왔다.
BACE의 발현과 활성을 증가시키는 몇가지 요인들이 있다. H2O2 또는 HNE (4-hidroxynonenal) 과 같은산화제 및 산화적 생산물들은, 다불포화된 지방산들의 알데하이딕(aldehydic) 최종 생산물이며, 신경성 및 비신경성 세포들에서 세포내 및 분비된 Aβ 수준들을 증가시키는 것으로 나타났다(Paola et al. 2000; Misonou et al. 2001; Frederikse et al. 1996). 과잉생산의 기초가 되는 세포성 메카니즘을 규명하기 위하여 많은 연구들이 수행되었다. In 2002, Tamagno 외.(Oxidative Stress Increases Expression and Activity of BACE in NT 2 Neurons, 2002, Neurobiol. Dis., 10, 279-288)는 산화적 스트레스가 BACE 단백질 수준 및 활성을 유도하는 것을 증명하였으며, 이 사건은 산화적 산물 HNE 에 의해 중개된다. 이러한 연구에 따르면, 산화제에 대한 NT2 세포들의 노출은 AβPP 발현에 영향을 미치지 않았다. Aβ 에 대한 이러한 시약들의 효과는 BACE1 유전자의 전사적 상승 조절(transcriptional up regulation)을 통한 BACE1 발현의 증가와 관련된다(산화적 스트레스는 BACE1 유전자 발현 및 Ab 생성을 증가시킨다, Tong 외., 2004, J. Neural. Transm., 112(3):455-69).
산화제의 효과를 막을 수 있는 화합물들의 확인이 알츠하이머병에 있어서 현재 연구의 중요한 목표가 되었다. 이러한 화합물등 간에, 디히드로에피안드로스테 론 (DHEA) 및 CNS 내의 그 역할이 Tamagno 외에 의해 연구되었다. (다낭성 난소증후군(Dehydroepiandrosterone)은 산화적 스트레스에 노출된 NT2 뉴우런들 내의 BACE 의 발현 및 활성을 감소시킨다, Tamagno 외., 2003, Neurobiol. Dis., 14, 291-301). DHEA 는 안드로겐 및 에스트로겐 모두의 전구체로 작용하는 아드레날 스테로이드이며, 신경 시스템의 스테롤 전구체들로부터 합성된다(Balieu 1981). DHEA는 다른 동물 모델들에서의 향상된 기억력 및 학습을 포함하여 (Vallee 외. 2001) CNS에서 다양한 기능적 활성들을 향상시키는 것으로 알려져 있고 excitatory 아미노산 및 Aβ 신경독성에 대한 방어를 행사한다. 이 연구에서, DHEA 로의 선행- 치료는 Asc/Fe 및 H2O2/Fe 와 같은 산화제들에 의해 NT2 뉴우런들에 유도된 BACE 의 발현, 단백질 수준 및 활성을 감소시킬 수 있다는 사실이 증명되었다. 이러한 방어는 스테로이드의 항산화적 특성들에 의한 것으로 보여지며, HNE 와 같은 지질 산화의 최종 생산물의 생산을 방지할 수 있을 것이다. 산화적 스트레스 생산물들은 BACE 단백직 수준 및 활성의 증가를 유도하고, 이러한 유도는 유전자 과다발현에 의한 것으로, 정량적 PCR 분석에 의해 증명된 바와 같다. 노화와 함께 DHEA 농도의 감소는 장수와 연루될 수 있다는 점과 그들의 점진적 감소가 AD를 포함하여 몇가지 노화-관련된 퇴행성 장애들과 관련이 있을 수 있다는 점을 시사하게 하였다. 결론적으로, DHEA는 BACE의 발현 및 활성의 음성 조절을 통한 AβPP의 산화적 스트레스 - 의존성 아밀로이드형성(Amyloidogenic) 과정을 방지할 수 있다.
US 6 001 880 은 피라졸린 유도체(pirazoline derivatives)가 라디칼 청소부 들(radical scavengers)로서 유용하다는 것을 게시한다. 상기 피라졸린 유도체들의 합성을 위한 중간체로서 3,4-디제라닐옥시벤조익 에시드 및 에틸 3,4-디제라닐옥시벤조에이트가 게시되었다. 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료에 있어서의 그들의 유용성에 대한 언급은 없다.
화학적 요약에서는 (accession number 2001:184028) 에틸 4-하이드록시-3-프레닐옥시벤조익 에시드가 3D-HPLC 분석에서 유용하다는 것이 게시되어 있다. 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료에 있어서의 그들의 유용성에 대한 언급은 없다.
Baek, S. H., 외, J. of Nat. Prod., 1998, 1143-1145 는 세포독성 활성(cytotoxic activity)을 가지는 화합물들을 게시한다. 상기 화합물들의 합성에서의 중간체들로서 메틸 3,4-디제라닐옥시벤조에이트, 메틸 4-하이드록시-3-제라닐닐옥시벤조에이트(geranylnyloxibenzoate), 및 메틸 4-메톡시-3-제라닐닐옥시벤조에이트가 합성 중간체들로서 언급된다. 상기 합성 중간체들의 어떠한 치료적 활성에 관한 언급이 없다.
EP 0 869 118 는 피롤리딘 유도체들의 항균 활성을 게시한다. 상기 피롤리딘 유도체들의 합성을 위한 중간체들로서 3,4-프레닐옥시벤조익 에시드(prenyloxibenzoic acid), 3,4-제라닐옥시벤조익 에시드(geranyloxibenzoic acid) 및 4-메톡시-3-제라닐옥시벤조익 에시드가 게시되어 있다. 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애들의 치료에 있어서의 그들의 유용성에 대한 언급은 없다.
WO 94/02465 A 는 종양 괴사 인자를 저해하기 위한 화합물들을 게시한다. 4-메톡시-3-프레닐옥시벤조익 에시드는 상기 활성 화합물들의 합성 중간체로서 게시되어 있다. 상기 합성 중간체의 치료적 활성에 대한 어떠한 언급도 없다.
BACE 의 발현은 뇌, 특히 뉴우런에 위치하고 있으며, 뉴우런들이 뇌에서 β-아밀로이드 펩티드들의 주요 근원임을 나타낸다. 성상세포(Astrocytes)는, 한편, β-아밀로이드 제거 및 분해, 뉴우런에의 영양적 유지의 제공 및 β-아밀로이드 침전물들과 뉴우런들 사이의 방어적 장벽을 형성을 위하여 중요한 것으로 알려져 있다. 그러나, Rossner 외. (알츠하이머병 β-secretase BACE1 는 뉴우런 특이적 효소가 아니다, Rossner 외., J Neurobiochem. 2005, 92, 226-234)에 따르면, 성상세포(astrocytes)는 또한 β-아밀로이드 펩티드의 택일적 세포성 원천을 나타낸다. AD 의 발명에 있어서 성상세포(astrocytes)의 역할은 미확인된 상태이며 뉴우런, 성상세포 및 마이크로글리아(microglia)에서 서로 작용하는 사건들의 광범위한 스펙트럼에 기인한 각각의 사건들에 있어 다를 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 신규한 화학식 (I)의 페닐-프레닐-에테르 유도체 패밀리에 관한 것이다. 그들은 생체외(in vitro) 분석들에서는, 효소적 표적 GSK-3 상에, 그리고 그들 대부분은 또한 BACE 상에, 저해적 영향을 표시하는 것이 나타났다. GSK-3 는, 상기 상세된 바와 같이, 매우 다양한 자연의 다수의 질병들 및 건강이상에 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌다. 특히 인지적 신경퇴행성 또는 신경성 질병들, 및 이와같은 상기 효소의 저해는 상기 질병들 및 건강이상의 치료를 위하여 좋은 치료상 접근인 것으로 알려져 있다. 또한, BACE 효소의 저해는, 상기 상세한 바와 같이, 또한 다수의 질병들 및 건강이상들의 치료를 위한 훌륭한 치료상 표적이다. 따라서, 이러한 효소들이 다양한 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병들 또는 장애들에 포함되는 것으로 알려진 점을 고려하여, 그들의 저해는 이러한 질병들을 예방하고 치료하는데 도움을 주는 것으로 알려져 있으며, 화학식 (I) 의 화합물은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병들 또는 장애들의 예방 및/또는 치료를 위하여 유용하다.
따라서, 첫번째 관점에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 신규 화합물(또한 본 발명의 화합물로 언급됨) 및 그들의 염들, 바람직하게는 어떠한 약학적으로 허용가능한 염들, 용매 및 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112009011160114-PCT00001
식중
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)rC(=O)NHR7 로부터 선택되며, 식중
r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 및
R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 하기로부터 선택되며,
Figure 112009011160114-PCT00002
식중 n 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이며;
R7 은 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00003
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이고;
R2 는 수소, -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되고,
R6 는 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00004
식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이고;
R3 는 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00005
식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이며;
그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 CH2-CH2-OH 로부터 선택되며;
적어도 하나의 R1 및 R2 는 수소가 아니라는 조건 및, 다음의 조건과 함께:
m 이 0, R2 및 R3 가 수소이고, R4 가 -CH3 인때, R1 는 -CH2-C(=O)O-CH2-CH3 일 수 없고;
m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -OH 또는 -OCH3 일 수 없고;
m 이 1, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 OH 또는 -OCH3 일 수 없고;
m 이 2, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 OH 일 수 없고;
m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -O-CH2-CH=C(CH3)2 일 수 없고;
m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -NH2 일 수 없고;
m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
Figure 112009011160114-PCT00006
m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 이 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
Figure 112009011160114-PCT00007
m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
Figure 112009011160114-PCT00008
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수가 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OPrenyl), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없고;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
Figure 112009011160114-PCT00009
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없다.
화학식 I 의 화합물들은 비대칭적 치환기들, 즉, R1, R2, R3 및/또는 R4 에서의 비대칭적 치환기들을 포함할 수 있고, 이는 서로 다른 입체이성질체들(거울상 이성질체, 입체이성체들, 등)의 존재를 야기할 수 있다. 본 발명은 모든 그러한 입체이성질체들을 포함한다.
본 발명의 추가적 관점은 상기 정의된 화학식 (I) 의 신규한 화합물의 치료적 용도이다.
본 발명은 추가로 적어도 하나의 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물들, 또는 염들, 그들의 용매들 또는 전구약물들, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제 및/또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 추가적 관점은 상기 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조공정으로, 염기의 존재 하에서 화학식 (A) 의 상응하는 페놀과
Figure 112009011160114-PCT00010
(A)
식중 R1, R2 및 R3 는 상기에서 정의된 바와 같고;
화학식 (B)의 적절한 불포화된 알킬 브로마이드를 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112009011160114-PCT00011
식중 m 은 상기 정의된 바와 같다;
본 발명의 또하나의 관점은 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염들, 바람직하게는 어느 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물의 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 프로필락시스(profilaxis) 를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도이다.
Figure 112009011160114-PCT00012
식중
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)r C(=O)NHR7 로부터 선택되며, 식중
r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 그리고
R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 및 하기로부터 선택되고
Figure 112009011160114-PCT00013
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
R7 은 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00014
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
R2 는 수소 -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되고,
R6 는 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되고
Figure 112009011160114-PCT00015
식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
R3 는 수소 및 하기로부터 선택되고
Figure 112009011160114-PCT00016
식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 -CH2-CH2-OH 로부터 선택된다.
추가적 관점에서, 본 발명은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 그러한 치료를 요하는 환자들에게 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 상기에서 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
발명의 상세한 설명
화학식 (I)의 화합물들의 상기 정의에 있어서, 다음의 용어들은 지적된 의미를 가진다:
용어 "C1-C12 알킬"은 불포화를 함유하지 않으며, 1 내지 12 탄소 원자들을 가지는 탄소 및 수소 원자들로 구성되는 선형 또는 분지형 탄화수소 체인 라디칼을 말하며, 이는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알킬기들의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-펜틸3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 헥실, 헵틸, 및 옥틸과 같은 알킬기들을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 알킬기는 아래에 설명한 바와 같은 하나 또는 두개의 적합한 치환기들로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
용어 "C2-C12 알케닐"은 그들 내부에 하나 또는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합들을 가지고, 2 내지 12 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 체인 라디칼을 의미하며, 이는 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알케닐기의 이중결합은 또하나의 불포화된 기에 접합되거나 비접합될 수 있다. 적합한 알케닐기들은 비닐, 알릴, 부테닐 (예. 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐), 펜테닐(예. 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐), 헥세닐 (예. 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐), 부타디에닐, 펜타디에닐 (예. 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐), 헥사디에닐 (예. 1,3-헥사디에닐, 1,4-헥사디에닐, 1,5-헥사디에닐, 2,4-헥사디에닐, 2,5-헥사디에닐), 2-에틸헥세닐 (예. 2-에틸헥스-1-에닐, 2-에틸헥스-2-에닐, 2-에틸헥스-3-에닐, 2-에틸헥스-4-에닐, 2-에틸헥스-5-에닐), 2-프로필-2-부테닐, 4,6-디메틸-옥트-6-에닐과 같은 알케닐기들을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 알케닐기는 비치환되거나 또는 하기에서 설명된대로 1 또는 2개의 적합한 치환기들로 치환될 수 있다.
용어 "C1-C12 알콕시" 화학식 -ORa 의 라디칼을 의미하며, 여기서 Ra 는 상기 정의된 대로, 예를들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 등의 알킬 라디칼이다.
용어 "알콕시메틸 에테르"는 화학식 -CH2-O-R의 라디칼을 의미하며 여기서 R은 여기서 정의된대로, 메톡시메틸 에테르, 2-메톡시에톡시메틸 에테르, 벤질옥시메틸 에테르, p-메톡시벤질옥시메틸 에테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에테르와 같은 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬 또는 트리알킬실릴 라디칼을 의미한다.
용어 "C2-C12 알키닐" 그들 내부에 1 또는 그 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 가지며 2 내지 12 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 체인 라디칼을 의미하며, 이는 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알키닐기의 삼중결합은 비접합되거나 또하나의 불포화된 기에 접합될 수 있다. 적합한 알키닐 기들은 에티닐, 프로피닐 (예. 1-프로피닐, 2-프로피닐), 부티닐 (예. 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐), 펜티닐 (예. 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐), 헥시닐 (예. 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐), 메틸프로피닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-메틸-2-헵티닐, 및 4-에틸-2-옥티닐과 같은 알키닐기들을 포함하며 이에 한정되는 것은 아니다. 알키닐기는 비치환되거나 하기에 설명된 바와 같이 1 또는 2 의 적합한 치환기들로 치환될 수 있다.
용어 C1-C12 알킬아미노는 C1-C12 모노알킬아미노를 의미하고, 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며 상기 정의된 바와 같이 단일 알킬 체인에 의해 치환된 아미노기를 의미한다.
용어 C1-C12 디알킬아미노는 단일결합에 의해 분자의 나머지에 부착되며, 2개의 알킬 체인들로 치환된 아미노기를 의미하며, 각각은 하기에 정의된 바와 동일하거나 다르다.
본 발명의 화합물들에서 치환된 기들에 대한 참조는 하나 또는 그 이상의 이용가능한 위치들에서 하나 또는 그 이상의 적합한 기들에 의해 치환될 수 있는 특이화된 일부분(moiety)을 의미하며 그 예로, 플루오로, 브로모 및 아이오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알키노일; 카복사미도(carboxamido); 1 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 탄소 원자들 그리고 더욱 바람직하게는 1-3 탄소 원자들을 가지는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 또는 그 이상의 불포화된 결합들(linkages) 및 2 내지 약 12 탄소 또는 2 내지 약 6 탄소 원자들을 가지는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 또는 그 이상의 산소 결합들 및 1 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 또는 그 이상의 티오에테르 결합들 및 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내기 약 6 탄소 원자들을 가지는 일부분을 포함하는 알킬티오기들; 하나 또는 그 이상의 술피닐 결합들 및 1 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내기 약 6 탄소 원자들을 가지는 일부분을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 또는 그 이상의 술포닐 결합들 및 1 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 탄소 원자들을 가지는 일부분을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 또는 그 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 탄소 원자들을 가지는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 또는 그 이상의 탄소들, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬을 가지는 카복실릭 아릴이다. 별도의 지적이 없으면, 임의적으로 치환된 기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 각 치환은 다른 하나에 대해 독립적이다.
첫번째 관점에 따르면, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 신규한 화합물, 및 그들의 염들, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물들에 관한 것이다.
Figure 112009011160114-PCT00017
식중
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3,, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)rC(=O)NHR7 로부터 선택되고, 식중
r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 그리고
R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00018
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R7 수소 및 하기로부터 선택되고
Figure 112009011160114-PCT00019
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
R2 은 수소, -NH2, -NHC(=O)R6 and -OR6,으로부터 선택되고,
R6 은 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00020
식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R3 는 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00021
식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 -CH2-CH2-OH 로부터 선택되며;
R1 및 R2 의 적어도 하나는 수소가 아니라는 조건으로, 그리고 다음의 조건과 함께:
m 이 0, R2 및 R3 가 수소 그리고 R4 가 -CH3 인때, R1 은 -CH2-C(=O)O-CH2-CH3 일 수 없고;
m 이 0, R1 및 R3 가 수소 그리고 R4 가 -CH3 인때, R2 는 OH 또는 -OCH3 일 수 없고
m 이 1, R1 및 R3 가 수소 그리고 R4 가 -CH3 인때, R2 는 OH 또는 OCH3 일 수 없고;
m 이 2, R1 및 R3 가 수소 그리고 R4 가 -CH3 인때, R2 는 OH 일 수 없다;
m 이 0, R1 및 R3 가 수소, R4 가 -CH3 인때, R2 는 -O-CH2-CH=C(CH3)2 일 수 없다;
m 이 0, R1 및 R3 가 수소, R4 가 -CH3 인때, R2 는 -NH2 일 수 없다;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없다
Figure 112009011160114-PCT00022
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없다
Figure 112009011160114-PCT00023
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없다
Figure 112009011160114-PCT00024
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없다;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 수소일 수 없다;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없다;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OPrenyl), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없다;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없다;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없다;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없다
Figure 112009011160114-PCT00025
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없고;
m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없다;
실시예에 따르면, R1 은 -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)rC(=O)NHR7 으로부터 선택되고, 식중 R5 및 R7 은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
화학식 (I)의 화합물들의 바람직한 기는 식중 R1 은 C(=O)OR5 이고, 식중 R5 는 수소 또는 하기인 것이다.
Figure 112009011160114-PCT00026
식중 n 은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
또 하나의 바람직한 실시례에 따르면, R1 은 -C(=O)OCH2OCH3 및 C(=O)OR5,로부터 선택되며 식중 R5 는 C1-C6 알킬이다.
또 하나의 바람직한 실시례에 따르면, R2 는 -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6, 로부터 선택되며, 식중 R6 는 청구항 1에 기재된 바와 같다.
또한 바람직한 화합물들은, 식중 R2 는 -OR6, 식중 R6 는 하기인 것이며,
Figure 112009011160114-PCT00027
식중 p 는 0, 1, 2 또는 3 으로부터 선택되는 정수이다.
또하나의 실시예에 따르면, R2 는 -OH 또는 -OR6 로부터 선택되며, 식중 R6 는 C1-C6 알킬이다.
또하나의 실시예에 따르면, R2 는 NH2, -NHC(=O)R6 로부터 선택되며, 식중 R6 는 C1-C6 알킬이다.
바람직한 화합물들의 추가적인 기들은 식중 R3 가 수소인 것들이다.
바람직한 화합물들의 추가적인 기들은, 식중 R4 가 -CH3 인 것들이다.
바람직하게는, m 은 0, 1, 2 또는 3 으로부터 선택되는 정수이다.
화학식 (I) 의 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
Figure 112009011160114-PCT00028
Figure 112009011160114-PCT00029
Figure 112009011160114-PCT00030
Figure 112009011160114-PCT00031
Figure 112009011160114-PCT00032
Figure 112009011160114-PCT00033
별도로 표시되지 않는 한, 본 발명의 화합물들은 또한 하나 또는 그 이상의 동위원소적으로 농축된 원자들의 존재 하에서만 다른 화합물들을 포함하는 것을 의미한다. 예를들면, 중수소 또는 트리튬에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-농축된 탄소 또는 15N-농축된 질소에 의한 탄소의 대체를 제외하고는 본 구조들을 가지는 화합물들은 본 발명의 관점 내에 있다.
"그들의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물들"은 수령자(recipient)로의 투여에 있어서 여기서 설명된 바와 같은 화합물들을 제공할 수 있는(직접적 또는 간접적으로) 염들, 용매들, 또는 전구약물들을 의미한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들 역시 본 발명의 관점 내에 속하는 것으로 인정될 것이며, 그들이 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 있어 유용할 것이기 때문이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 기술분야에서 알려진 방법에 의해 실행될 수 있다. 바람직하게는, "약학적으로 허용가능한" 은 인간에게 투여했을때에 생리학상으로 허용가능하며, 위장 이상(gastric upset), 현기증 등과 같은 알러지성 또는 유사한 부적당한 작용들을 전형적으로 생산하지 않는 분자성 독립체들 및 조성물들을 의미한다. 바람직하게는, 여기서 사용된 바와 같이, "약학적으로 허용가능한" 은 연방 조절 기관(regulatory agency) 또는 주정부에 의해 또는 U.S. 약전들에 등재된 또는 동물들에서, 더욱 특별하게는 인간에서의 용도로 일반적으로 인식된 다른 약전에 의해 공인된 것을 의미한다.
예를들어, 여기서 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 전통적인 화학적 방법들에 의해 염기성 또는 산성 일부분을 포함하는 친화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 그러한 염들은, 예를들면, 물 또는 유기용매 또는 그둘의 혼합물 내에서 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태들을 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조되었다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은, 예를들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가 염들을 포함하며, 예를들면, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 티르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기 산 부가 염들을 포함한다. 알칼리 부가 염들의 예는 예를들면 , 니트륨, 칼륨, 칼슘, 암모니움, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬 염들과 같은 무기염들을 포함하고, 예를들면, 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
본 출원에서 사용된 "전구약물"은 여기서 치환 또는 용해성 또는 생물학적이용가능성과 같은 그의 어떠한 물리화학적(physico-chemical) 특성들을 변화시키는(약학적 이용을 위하여) 추가적인 화학적 기의 부가와 같은 화학적 유도를 겪는 화학적 화합물로 정의되며, 예를들어 대상으로의 투여 후에 그 자체로 활성인 화합물을 수득하는 활성인 화합물의 에스테르 및 에테르 유도체들과 같다. 주어진 활동하는 화합물의 전구약물의 잘 알려진 제조방법들의 예는 당업자들게게 잘 알려져 있으며, 예를들어. Krogsgaard-Larsen 외., Textbook of Drugdesign and Discovery, Taylor & Francis (April 2002) 에 나타나 있다. 본 발명에서는 "용매"는 비-공유결합을 통하여 그에 부착된 또하나의 분자(극성 용매와 가장 유사한)를 가지는 본 발명의 화합물의 어떠한 형태라는 의미로 이해된다. 용매들의 예는 하이드레이트 및 알코올레이트들, 예를들면, 메탄올레이트를 포함한다.
특히 선호되는 전구약물은 그러한 화합물들이 환자에게 투여된 때(예., 경구적으로 투여된 화합물들을 혈액내로 더욱 손쉽게 흡수되도록 함으로써) 본 발명의 화합물들의 생물학적이용가능성을 증가시키거나 부모의 종들에 관하여 친화합물의 생물학적 구획(예, 뇌 또는 임파성 시스템)으로의 운반을 향상시키는 것들이다.
염들, 용매들 및 전구약물들의 제조는 종래 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 실행될 수 있다. 비-약학적으로 허용가능한 염들 용매들 또는 전구약물들 또한 그들이 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 또는 전구약물들의 제조에 있어 유용할 것이기 때문에 본 방명의 관점 내에 속하는 것으로 인정된다.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들이나 용매들(예, 하이드레이트)로서 결정 형태로 존재하며 두가지의 형태는 본 발명의 범위 내인 것으로 의도된다. 용매화 방법들은 일반적으로 기술분야에서 알려져 있다. 적합한 용매들은 약학적으로 허용가능한 용매들이다. 특별한 실시예에서 상기 용매는 하이드레이트(수화물)이다.
본 발명에 있어서 화학식 (I)의 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재한다. 약학적으로 허용가능한 형태에 의한 것은, 특히 희석제 및 캐리어들과 같은 정상적인 약학적 첨가제들을 제외하고, 정상적인 투약량 수준들에서 유독성으로 고려되는 물질들을 포함하지 않으며 약학적으로 허용가능한 순도 수준들을 가지는 것을 의미한다. 약물 재료를 위한 순도 수준들은 바람직하게는 50% 이상, 더욱 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 90% 이상이다. 바람직한 실시예에서는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그들의 염들, 용매들 또는 전구약물들의 95% 이상이다.
상기 설명된 화학식(I)로 표현되는 본 발명의 화합물들은 키랄 중심(chiral centres)의 존재에 의존적인 거울상이성질체 또는 또는 이성질체들의 다중 결합들(예. Z, E)의 존재에 의존적인 이성질체들을 포함할 수 있다. 단일의 이성질체들, 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들 및 그들의 혼합물들은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 또하나의 관점은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 약제로서의 이용이다.
본 발명은 적어도 본 발명의 화학식 (I)의 신규한 화합물, 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 또는 전구약물들과 환자에게 투여를 위하여 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 보조약, 및/또는 매개물을 포함하는 약학적 조성물들을 더 제공한다.
용어 "캐리어, 보조제, 및/또는 부형제" 는 그와 함께 활성 성분이 투여되는 분자의 실체(molecular entities) 또는 물질들을 의미한다. 그러한 약학적 캐리어들, 보조제 또는 부형제들은 땅콩기름, 콩기름, 미네랄 기름, 참기름 등, 첨가제들, 디스그리건트(disgregants), 습윤제 또는 희석제들과 같이 석유, 동물, 채소 또는 합성 기원을 포함하는 물과 기름과 같은 무균의 용액들일 수 있다. 적합한 약학적 캐리어들이 E.W. Martin 저 "Remington's Pharmaceutical Sciences" 에 설명된다.
약학적 조성물들의 예는 경구의, 국소의 또는 비경구의 투여를 위한 어떠한 고형 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액상 (용액, 현탁물 또는 에멀젼) 조성물을 포함한다.
상기 약학적 조성물의 바람직한 실시예에서는 경구의 형태이다. 경구 투여를 위한 적합한 투약 형태들은 정제 또는 캡슐들일 수 있고 결합제, 예를들면 시럽, 아카시아(acacia), 젤라틴, 소르비톨, 트래거캔스, 또는 폴리비닐피롤리돈; 필러들, 예를들면 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제로 하는 윤활제(tabletting lubricants), 예를들면 스테아린산마그네슘; 디스그리건트(disintegrants), 예를들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소디움 스타치 글리콜레이트 또는 미결정 셀룰로오스; 또는 라우릴황산나트륨과 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제와 같은 당해 기술분야에서 알려진 전통적인 첨가제들을 포함할 수 있다.
고체의 경구 조성물들은 혼합, 충전 또는 성형의 잔통적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 혼합 실시는 상기 활성인 약품을 대용량의 필러들을 채용하는 조성물들 전체에 분배하는데 이용될 수 있다. 그러한 실시들은 기술분야에서 전통적이다. 상기 알약들은 예를들면 습식의 또는 건조한 과립에 의해 제조될 수 있고 특히 장용제와 함께 일반적인 약학적 실행에 있어 잘 알려진 방법에 따라서 임의적으로 코팅될 수 있다.
상기 약학적 조성물들은 또한 적절한 단위 투약 형태로 무균의 용액, 현탁물 또는 동결건조된 산출물과 같은 비경구의 투여에 맞추어 개조될 수 있다. 팽화제(bulking agents), 완충제 또는 계면활성제들과 같은 알맞은 첨가제들이 이용될 수 있다.
상기 언급한 제형들은 스페인과 미국 약전들 및 유사한 참조 문헌들에서 설명되거나 언급된 바와 같은 표준 방법들을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 본 발명의 조성물의 투여는 정맥내 주입, 경구 조제, 및 복강내 및 정맥주사의 투여와 같은 어떠한 적절한 방법에 의할 수 있다. 환자에게 편의성 및 치료될 많은 질병들의 만성적인 특징 때문에 경구 투여가 바람직하다.
본 발명의 신규한 화합물들 및 조성물들은 병용요법을 위하여 다른 약물들과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물들은 동일한 조성물의 일부를 형성할 수 있고, 또는 동시에 또는 이시에 투여를 위하여 별개의 조성물로서 제공될 수 있다.
추가적인 관점은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 프로필락시스(profilaxis) 를 위한 약제의 제조에 있어서의 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염들, 바람직하게는 어떠한 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물들의 용도이며;
Figure 112009011160114-PCT00034
식중
m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)r C(=O)NHR7 로부터 선택되며, 식중
r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 그리고
R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐로부터 선택되고,
Figure 112009011160114-PCT00035
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R7 는 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00036
식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
R2 는 수소 -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되며,
R6 는 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되어지며
Figure 112009011160114-PCT00037
식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이며;
R3 는 수소 및 하기로부터 선택되며
Figure 112009011160114-PCT00038
식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이고;
그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 -CH2-CH2-OH 로부터 선택된다.
본 발명의 테두리 내에서, "인지적, 신경퇴행성의 또는 신경성 질병 또는 장애"는, 알츠하이머병과 같은 치매, 파킨슨병, 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 아급성경화 뇌염 파킨스병(subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 권투선수의 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨병-치매 콤플렉스, 피크병(Pick's disease), 피질변성(corticobasal degeneration), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 에이즈 관련 치매(AIDS associated dementia), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 뇌졸중(acute stroke), 간질(epilepsy)과 같은 신경외상적 질병, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애들, 발작 후 기능성 회복의 촉진과 같은 기분장애, 대뇌 아밀로이드 맥관증병(solitary cerebral amyloid angiopathy)에 기인한 뇌출혈과 같은 뇌출혈(cerebral bleeding), 경도 인지 장애, Dutch-Type 의 아밀로이드증을 가지는 유전성 대뇌 Hemmorhage(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosis of the Dutch-Type), 대뇌 아밀로이드 맥관증병, 심근허혈증, 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상, 다운증후군, 루이바디병, 염증 및 만성 염증성 질병을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상들로부터 선택되는 어떠한 질병, 장애 또는 몸의 이상에 관련되며 반드시 이에 국한되는 것은 아니다.
우선적인 질병들 또는 장애들은 당뇨병, 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 급성 뇌졸중과 같은 다발성 경화증 및 신경외상적 질병들, 간질, 우울증과 같은 기분장애들, 정신분열증 및 양극성장애들, 발작 후 기능성 회복의 촉진, 뇌출혈, 경도인지 장애, 허혈증, 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상, 염증 및 만성 염증성 질병들을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상들이다.
특히 우선적인 질병들은 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 발작, 간질, 기분장애들, 허혈증, 뇌손상 및 만성 염증성 질병들이다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 상업적으로 이용가능한 화합물들로부터 출발하여 합성적으로 제조될 수 있다; 상기 화합물들은 다르게 치환된 상업적으로 이용가능한 페놀들과 상응하는 불포화된 알킬 브로마이드들과의 직접적인 알킬화, 및 최종 수반되는 유도체화 반응에 의해 합성될 수 있다.
Figure 112009011160114-PCT00039
식중 R1, R2, R3, R4 및 m 은 상기 정의된 바와 같다.
따라서, 추가적 관점에 따르면, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조공정에 관한 것이며, 염기의 존재하에서 화학식 (A)의 상응하는 페놀을 화학식 (B)의 적합한 불포화된 알킬 브로마이드와 반응시키는 것을 포함한다.
Figure 112009011160114-PCT00040
식중 R1, R2 및 R3 는 상기 정의된 바와 같고;
Figure 112009011160114-PCT00041
식중 m 은 상기 정의된 바와 같다;
본 발명의 또하나의 측면은 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병들 또는 장애들의 치료 및/또는 예방 방법으로, 이러한 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자들에게 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
"인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병들 또는 장애들" 은 상기 나타내어진 바와 같이 해석될 수 있다.
상기 질병 또는 장애는 바람직하게는 알츠하이머병과 같은 치매, 파킨슨병, 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 아급성경화 뇌염 파킨스병(subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 권투선수의 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨병-치매 콤플렉스, 피크병(Pick's disease), 피질변성(corticobasal degeneration), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 에이즈 관련 치매(AIDS associated dementia), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 뇌졸중(acute stroke), 간질(epilepsy)과 같은 신경외상적 질병, 우울증, 정신분열증 및 양극성 장애들, 발작 후 기능성 회복의 촉진과 같은 기분장애, 대뇌 아밀로이드 맥관증병(solitary cerebral amyloid angiopathy)에 기인한 뇌출혈과 같은 뇌출혈(cerebral bleeding), 경도 인지 장애, Dutch-Type의 유전성 대뇌의 Hemmorhage(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosis of the Dutch-Type), 대뇌 아밀로이드 맥관증병, 허혈증, 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상, 다운증후군, 루이바디병, 염증 및 만성 염증성 질병을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상들로부터 선택되는 어떠한 질병, 장애 또는 몸의 이상에 관련되며 반드시 이에 국한되는 것은 아니다.
일반적으로 본 발명의 화합물 또는 그들의 약학적 조성물의 "치료적으로 효과적인 양" 은 선택된 화합물의 상대적인 효능, 치료될 장애의 심각성 및 환자의 체중에 의존할 것이다. 그러나 활성 화합물들은, 전형적으로 하루에 1회 또는 그 이상으로, 예를들면 매일 1, 2, 3 또는 4 회, 0.1 내지 1000 mg/kg/1일 의 범위내의 표준 총 일일 복용량으로 투여될 것이다.
본 명세서의 본문에서 "치료" 또는 "치료할" 은 상기 질병 또는 상기 질병과 관련된 하나 이상의 증상들을 예방, 개선 또는 없애기 위하여 상기 발명에 따른 화합물 또는 제형의 투여하는 것을 의미한다. "치료" 또한 상기 질병의 생리학상의 후유증을 예방, 개선 또는 없애는 것을 완수한다.
본 발명의 본문에서 "개선시키다"는 치료된 환자의 상황에 있어서의 어떠한 향상(-주관적으로 (환자에 있어서 느낌) 또는 객관적으로 (measured parameters)이든지)으로 이해된다.
다음에서는, 본 발명이 실시예에 의해 더욱 설명된다. 이들은 어떠한 경우에도 청구항들에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다.
제조
상기-표시된 일반적 반응식에 따라, 다음의 화합물들이 수득되었다:
Figure 112009011160114-PCT00042
Figure 112009011160114-PCT00043
Figure 112009011160114-PCT00044
Figure 112009011160114-PCT00045
Figure 112009011160114-PCT00046
상기 화합물들의 구체적인 제조는 이하에서 설명된다:
실시예 1: 화합물 8 의 제조
4-아미노-3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00047
무수의 테트라하이드로푸란(3 mL) 내의 4-아미노-3-하이드록시-벤조익 에시드 메틸 에테르(500 mg, 3.00 mmol) 용액이 질소 하에서 건조 테트라하이드로푸란(5 mL) 내의 수소화 나트륨(60% in mineral oil, 132 mg, 3.30 mmol) 현탁물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 20분 동안 뒤섞이고 뒤이어 테트라하이드로푸란 무수물(anhydrous) (4 mL) 내의 테트라부틸암모니움 아이오다이드(240 mg, 0.65 mmol) 및 18-크라운-6 (4 mg, 0.02 mmol) 현탁물 및 건조 테트라하이드로푸란 (2 mL) 내의 제라닐 브로마이드 (716 mg, 3.30 mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 뒤섞였다. 용매는 진공속에서 제거되었고 잔류물은 물과 메틸렌 클로라이드 내로 분배되었다. 상기 유기 층은 포화 염화 나트륨으로 세척되었고, 무수의 황산나트륨으로 건조되고 증발되었다. 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/ 헥산들 1:10) 는 백색 고체로서 순수 금속 525 mg (58% 수득률)을 수득하였다.
Figure 112009011160114-PCT00048
실시예 2: 화합물 19 의 제조
4-아세틸아미노-3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르-
Figure 112009011160114-PCT00049
무수 염화 메틸렌 (2 mL) 내의 화합물 8 [실시예 1 참조] (120 mg, 0.40 mmol)의 용액에 피리딘 ( 39 ml, 0.48 mmol) 및 아세틱 무수 아세트산 ( 49 mL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 뒤섞여지고, 염화메틸렌으로 희석되고 연속해서 1N HCl 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산나트륨으로 건조되었고 백색 고체로서 원하는 금속을 (130 mg, 95% 수득율) 산출하도록 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00050
실시예 3: 화합물 9 의 제조
4-아미노-3-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00051
상기 화합물은 4-아미노-3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르 (화합물 8)의 제조를 위해 설명된 공정에 따라 4-아미노-3-하이드록시-벤조익 에시드 메틸 에스테르 (500 mg, 3.0 mmol) 및 파네실 브로마이드 (941 mg, 3.3 mmol) 로부터 합성되었다. 순수 화합물 9 (650 mg, 58% 수득율)이 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 에틸 아세테이트/헥산들 1:16)에 의한 정제 후 무색의 오일 로서 단리되었다.
Figure 112009011160114-PCT00052
실시예 4: 화합물 17 의 제조
4-아미노-3-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드
Figure 112009011160114-PCT00053
테트라하이드로푸란 (2 mL) 및 메탄올 (2 mL) 의 혼합물 내의 4-아미노-3-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르 [화합물 9] (165 mg, 0.4 mmol) 용액에 물 (2 mL) 내의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트 (280 mg, 6.7 mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 18시간 동안 뒤섞여졌고, 물로 희석되어 1N HCl 로 pH 4 로 조정되고 메틸렌 클로라이드로 두번 추출되었다.
상기 결합된 유기 층들은 염화나트륨 포화 용액으로 세척되었고, 무수의 황산 나트륨으로 건조되고 정량적 수득률로 백색 왁스 같은 고체(160 mg)로서 순수 산성 화합물 17 을 산출하도록 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00054
실시예 5: 화합물 21 의 제조
4-아세틸아미노-3-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드
Figure 112009011160114-PCT00055
4-아미노-3-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드 [화합물 17] (105 mg, 0.29 mmol)의 N-아세틸화 반응은 4-아세틸아미노-3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-벤조익 에시드 메틸 에스테르 [화합물 19] 의 제조를 위하여 이전에 설명된 것과 동일한 합성 절차를 사용하여 수행되었다. 왁스-같은 고체 (94 mg, 80% 수득률)
Figure 112009011160114-PCT00056
실시예 6: 화합물 2 의 제조
3-(3,7-디메틸- 옥타 -2,6- 디에닐옥시 )-4- 메톡시 - 벤조익 에시드 메틸 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00057
20 mL 의 디메틸포름아미드 (DMF) 내의 3-하이드록시-4-메톡시-벤조익 에시드 메틸 에스테르 (2 g, 11 mmol) 용액에, K2CO3 (3.8 g, 27.5 mmol) 가 첨가되고 그 결과 혼합물은 45분 동안 뒤섞여졌다. 제라닐 브로마이드(3.6 g, 16.5 mmol,) 가 그 후 첨가되고 상기 혼합물은 4시간 동안 환류되었다. 감압하에 상기 용매의 증발 후, 물이 첨가되고 (250 mL) 상기 혼합물은 디클로로메탄 (DCM) (2 x 100 mL)으로 추출되었다. 결합된 유기 추출물들은 포화된 NaCl 용액으로 세척되고, 건조되고 (Na2SO4) 상기 용매는 감압하에 상기 표제 화합물(1.5 g, 43 % 수득률) 을 제공하기 위하여 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00058
실시예 7: 화합물 25 의 제조
3-(3,7-디메틸- 옥타 -2,6- 디에닐옥시 )-4- 메톡시 - 벤조익 에시드
Figure 112009011160114-PCT00059
MeOH (5.5 mL) 내의 3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 [화합물 25, 실시예 6 참조] (1.2 g, 3.7 mmol) 용액에, LiOH x H2O (1.2 g, 28.3 mmol) 가 첨가되었고 그결과 백색 현탁물이 3일 동안 뒤섞여졌다. 상기 용매의 증발 후 상기 반응 혼합물은 0.1 M HCl 로 pH = 3-4까지 산성화되었고 그 결과의 백색 현탁물은 DCM (3 x 25 mL) 로 추출되었다. 상기 결합된 추출물들은 포화된 NaCl 용액 (50 mL) 으로 세척되었고, 건조되었으며 (Na2SO4) 상기 용매는 백색 고체로서 상기 표제의 화합물 (1.1 g, 95%)을 제공하기 위하여 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00060
실시예 8: 화합물 11 의 제조
3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 3,7-디메틸-옥 타-2,6-디에닐 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00061
DMF (5 mL) 내의 3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 [화합물 25, 실시예 6 참조] (300 mg, 0.99 mmol) 용액에 K2CO3 (169 mg, 0.99 mmol) 가 첨가되고 그 결과의 혼합물은 10 분 동안 뒤섞여졌다. 제라닐 브로마이드 (0.15 mL, 0.99 mmol) 가 그후 첨가되고 그 혼합물은 실온에서 7시간동안 뒤섞여졌다. 감압 하에서 상기 용매의 증발 이후 물(100 mL) 이 첨가되었으며 상기 혼합물은 디에틸 에테르 (3 x 50 mL) 로 추출되었다. 상기 결합된 유기 층들은 건조되었고(Na2SO4) 상기 용매는 표제의 화합물(224 mg, 51%)을 제공하기 위하여 감압하에 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00062
실시예 9: 화합물 12 의 제조
N-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐)-3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메 톡시-벤즈아미드
Figure 112009011160114-PCT00063
건조 테트라하이드로푸란 (THF) (5 mL) 내의 3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 [화합물 25, 실시예 6 참조] (300 mg, 0.99 mmol) 용액에 1,1'- 카보닐디이미다졸 (CDI) (168 mg, 1.04 mmol)이 첨가되고 그 결과의 혼합물이 실온에서 12시간 동안 뒤섞여졌다. THF (2 mL) 내의 제라닐아민 (92 mg, 0.60 mmol) 용액이 첨가되고 그 결과의 앰버(amber) 용액은 7시간 동안 뒤섞여졌다. 감압하에서 상기 용매의 증발 후에 물 (100 mL)이 첨가되고 상기 혼합물은 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 건조되고(Na2SO4) 상기 용매는 감압하에서 갈색 고체로서의 상기 표제의 화합물(290 mg, 67%) 을 제공하기 위하여 제거되었다.
Figure 112009011160114-PCT00064
실시예 10: 화합물 23 의 제조
3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 메톡시메틸 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00065
건조 THF (2 mL) 내의 3-(3,7-디메틸-옥타-2,6-디에닐옥시)-4-메톡시-벤조익 에시드 [화합물 25, 실시예 6 참조] (172 mg, 0.56 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (83 mg, 0.67 mmol) 용액에 0℃ 에서 클로로메틸 메틸 에테르 (54 mg, 0.67 mmol) 가 첨가되었고 그 결과의 혼합물은 실온에서 12시간동안 뒤섞여졌다. 감압하에서 상기 용매의 증발 후 물(100 mL)이 첨가되었고 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 건조되었고 (Na2SO4) 상기 용매는 감압 하에서 갈색 고체로서의 표제의 화합물 (117 mg, 60%) 을 제공하기 위하여 제거되었다.
Figure 112009011160114-PCT00066
실시예 11: 화합물 26 의 제조
3,4-비스-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드 에틸 에스테르
Figure 112009011160114-PCT00067
DMF (20 mL) 내의 3,4-디하이드록시-벤조익 에시드 에틸 에스테르 (1.0 g, 5.5 mmol,) 용액에 K2CO3 (1.5 g, 11.0 mmol,)가 첨가되고 결과의 혼합물은 45분동안 뒤섞여졌다. 파네실 브로마이드가 그 후 첨가되고 (1.8 mL 6.6 mmol,) 그 혼합물은 2시간 동안 환류되었다. 감압하에서 상기 용매의 증발 후에, 물이 첨가되고 (100 mL) 그 혼합물은 DCM (2 x 50 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물들은 포화된 NaCl 용액으로 세척되었고, 건조되었으며(Na2SO4) 상기 용매는 화합물 26 (335 mg, 10%) 을 제공하기 위하여 감압하에서 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00068
실시예 12: 화합물 24 의 제조
3,4-비스-(3,7,11-트리메틸-도데카-2,6,10-트리에닐옥시)-벤조익 에시드
Figure 112009011160114-PCT00069
메탄올/H2O (3 mL, 2:1) 내의 에틸 에스테르 유도체 (142 mg, 0.24 mmol) 화합물 26 용액에, LiOHxH2O (160 mg, 3.84 mmol)가 첨가되고 그 결과의 백색 현탁물이 60℃ 로 4일 동안 가열되었다. 상기 용매의 증발 후에 반응 혼합물은 0.1 M HCl 로 pH = 3-4 로 산성화되었고 결과의 백색 현탁물은 DCM (3 x 25 mL) 로 추출되었다. 상기 결합된 추출믈들은 포화된 NaCl 용액 (50 mL)으로 세척되고 건조되었으며(Na2SO4) 상기 용매는 백색 고체로서 상응하는 카복실릭 에시드, 화합물 24 (130 mg, 96%) 를 제공하기 위해 감압하에서 증발되었다.
Figure 112009011160114-PCT00070
합성된 화합물들의 추가의 스펙트럼의 데이타
다음의 상기 설명된것과 동일한 절차들에 따라, 추가적 화합물들이 합성되었다. 그들의 스펙트럼의 데이타가 아래에 요약되었다:
화합물 1
Figure 112009011160114-PCT00071
화합물 3
Figure 112009011160114-PCT00072
화합물 4
Figure 112009011160114-PCT00073
화합물 5
Figure 112009011160114-PCT00074
화합물 6
Figure 112009011160114-PCT00075
화합물 7
Figure 112009011160114-PCT00076
화합물 10
Figure 112009011160114-PCT00077
화합물 13
Figure 112009011160114-PCT00078
화합물 14
Figure 112009011160114-PCT00079
화합물 15
Figure 112009011160114-PCT00080
화합물 16
Figure 112009011160114-PCT00081
화합물 18
Figure 112009011160114-PCT00082
화합물 20
Figure 112009011160114-PCT00083
화합물 22
Figure 112009011160114-PCT00084
생물학적 방법들
BACE 분석
본 분석의 목적은 Ab의 형성을 회피하기 위하여 화합물이, 합성의 내지는 해양 기원의, BACE-1 저해제인지 판단하는 것이다. 본 분석은 FRET 기술 (Fluorescence Resonance Energy Transfer)에 근거한다. FRET는 다른 용도들 간에 있어서 펩티드 기질의 절단을 측정하는데 이용된다. 펩티드 기질은 두개의 플루오로포어(fluorophores), 형광성 공여자 및 식히는(quenching) 수여자를 나타낸다. 이들 두 플루오로포어 간의 거리는 선택되었고 광선 자극상의, 공여자 형광성 에너지는 수용체에 의해 상당히 냉각되었다. 기질 펩티드 절단이 일어난때, 에너지 균 형이 깨어졌으며 모든 공여자 형광성은 관찰가능하였다. 형광성에 있어서 증가는 단백질 가수분해의 속도와 일직선적으로 관련이 있다(Gordon, GW 외., 1998). 이러한 분석에서 상기 반응은 효소, 정제된 BACE-1, 및 "스웨덴식(Swedish) 돌연변이"를 나타내는 형광성생성 펩티드 기질 사이에서 일어난다. BACE-1에 의한 펩티드 절단은 형광성 에너지를 생산하고 효소적 활성은 정량될 수 있다.
본 분석에서 사용된 상기 시약은 다음과 같다:
·rhBACE-1 β- Secretase 재조합 인간 (R&D Systems. Ref. 931-AS).
·형광성생성(Fluorogenic) 펩티드 기질 IV (R&D Systems. Ref. ES004).
·베타-시크리테이즈 저해제 H-4848. (BACHEM. Ref. H-4848.0001).
·아세트산 나트륨.
상기 분석은 96 웰 마이크로플레이트에서 실행되었다. 기질의 최종 농도는 웰당 3,5 μM, 그리고 효소 농도는 0,5 ㎍/ml 이다. 상기 분석의 최종농도는 웰당 100 μl 및 모든 시약들은 반응 버퍼에 희석된다. 상기 화합물들은 10-5 및 10-6 M 의 농도에서 시험된다. 분석에서의 콘트롤은 BACHEM 로부터의 상업적 저해제 β- 시크리테이즈 저해제 H-4848 이며, 이는 300 nM 에서 테스트된다. 모든 샘플들 및 콘트롤들은 중복에 의해 조사되었다.
상기 판은 부드럽게 혼합되었고 형광성에서의 변화들이 320 nm 자극 필터 및 405 nm 방사 필터를 가지는 형광계 판 리더를 이용하여 측정되었다. 온도는 25 ~ 30℃ 사이에서 바랍직하게 유지될 수 있어야 한다. 측정은 1시간동안 매 10분마다 실행되었다. 최초 측정은 상기 효소 활성을 평가하면서 형광성 증가를 계산하기 위하여 마지막으로부터 공제되었다. 100% 활성이 샘플 또는 저해제 없이 웰들의 결과들의 평균으로서 계산되었다.
형광성에서 비정상적 효과들이 관찰되는 경우들에, BACE 저해 활성이 BACE-1 (beta-Secretase) FRET ASSAY KIT (Invitrogen, Ref. P2985)를 이용하여 분석되었다. 형광성이 544 nm 자극 필터 및 580 nm 방사 필터를 가지는 형광계 판 리더로 측정되었다.
이 분석에 관한 추가 정보는 다음의 참조들에서 찾을 수 있고, 이는 본 출원 내에 참조로서 포함된다:
Andrau, D 외; "BACE1- 및 BACE2-발현 인간 세포들: 베타-아밀로이드 전구체 단백질-유래의 이화생성물(catabolites)의 특징, 신규의 형광계 분석의 디자인, 및 새로운 생체외 저해제의 확인" J Biol Chem. 2003 Jul 11;278(28):25859-66.
Gordon, GW 외; "형광 현미경을 이용하는 정량적 형광성 공명 에너지 전달 측정." Biophys J. 1998 May; 74:2702-13.
GSK-3 베타 저해 분석
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물들의 GSK-3 베타 활성이 해당하는 테스 트 화합물의 존재 및 부재하에서, 재조합 인간 GSK-3 효소, 인산염 공급원 및 GSK-3 기질의 혼합물의 배양 및, 이 혼합물의 GSK-3 활성을 측정함에 의해 결정되었다. 상기 화합물들은 25 및 50 mM 의 최종 농도에서 테스트되었다.
재조합 인간 글리코겐 신타제 키나제 3 베타는 12.5 μM의 최종 농도로MOPS 11 mM, pH 7.4, EDTA 0.2 mM, EGTA 1.25 mM, MgCl2 26.25 mM 및 소디움 오르소바나데이트 0.25 mM 내에서 62.5 μM 의 포스포-글리코겐 신타제 펩티드-2(GS-2), 0.5 μCi 감마-33P-ATP 및 표지되지 않은 ATP 의 존재하에서 분석되었다. 최종 분석 부피는 20 μl 이었다. 30℃에서 30분 동안 배양 후, 15 μl 앨리쿼트(aliquots)가 P81 포스포셀룰로오스 페이퍼 상에 적점되었다. 필터들은 각각 최소 10 분 동안 4회 세척되었고 신틸레이션 계수기에서 1.5 ml 의 신틸레이션 칵테일로 계산되었다.
본 발명의 화학식 (I)의 화합물이 그들의 GSK-3 저해 활성 및 BACE 활성 저해 모두를 결정하기 위하여 상기 표시된 분석들에 제시되었다. 그 결과들이 표 1에 각각의 효소 활성의 %로 표시되었다.
Figure 112009011160114-PCT00085

Claims (21)

  1. 화학식 (I) 의 화합물 및 그들의 염들, 바람직하게는 어떠한 약학적으로 허용가능한 염들, 용매 및 전구약물.
    Figure 112009011160114-PCT00086
    식중
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
    R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)rC(=O)NHR7 로부터 선택되며, 식중
    r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 그리고
    R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐 및 하기로부터 선택되며,
    Figure 112009011160114-PCT00087
    식중 n 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이며;
    R7 은 수소 및 하기로부터 선택되며
    Figure 112009011160114-PCT00088
    식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이고;
    R2 는 수소, -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되고,
    R6 는 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되며
    Figure 112009011160114-PCT00089
    식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이고;
    R3 는 수소 및 하기로부터 선택되며
    Figure 112009011160114-PCT00090
    식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수이며;
    그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 CH2-CH2-OH 로부터 선택되며;
    적어도 하나의 R1 및 R2 는 수소가 아니라는 조건 및, 다음의 조건으로:
    m 이 0, R2 및 R3 가 수소이고, R4 가 -CH3 인때, R1 는 -CH2-C(=O)O-CH2-CH3 일 수 없고;
    m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -OH 또는 -OCH3 일 수 없고;
    m 이 1, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 OH 또는 -OCH3 일 수 없고;
    m 이 2, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 OH 일 수 없고;
    m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -O-CH2-CH=C(CH3)2 일 수 없고;
    m 이 0, R1 및 R3 는 수소이고, R4 는 -CH3 인때, R2 는 -NH2 일 수 없고;
    m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
    m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
    Figure 112009011160114-PCT00091
    m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 이 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
    Figure 112009011160114-PCT00092
    m 이 1, R3 이 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없 고
    Figure 112009011160114-PCT00093
    m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없고;
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수가 없고;
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
    m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OPrenyl), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OH 일 수 없고;
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OMe), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없고;
    m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 하기일 수 없고
    Figure 112009011160114-PCT00094
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없 고;
    m 이 1, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OEt), R4 가 -CH3 인때, R2 는 수소일 수 없고;
    m 이 0, R3 가 수소, R1 이 -CO(=OH), R4 가 -CH3 인때, R2 는 -OMe 일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서, 식중 R1 은 -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)rC(=O)NHR7 로부터 선택되고, 식중 R5 및 R7 은 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 식중 R1 은 C(=O)OR5 이고, 식중 R5 는 수소 또는 하기와 같은 화합물.
    Figure 112009011160114-PCT00095
    식중 n 은 0, 1, 2 및 3 으로부터 선택되는 정수임.
  4. 제1항에 있어서, 식중 R1 은 -C(=O)OCH2OCH3 및 C(=O)OR5 로부터 선택되고, 식 중 R5 는 C1-C6 알킬인 화합물.
  5. 전항들 중 어느 한항에 있어서, 식중 R2 는 -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되며, 식중 R6 는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 전항들 중 어느 한항에 있어서, 식중 R2 는 -OR6 이고, 식중 R6 는 하기이며,
    Figure 112009011160114-PCT00096
    식중 p 는 0, 1, 2 또는 3 으로부터 선택되는 정수인 화합물.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R2 는 -OH 또는 -OR6 로부터 선택되며, 식중 R6 는 C1-C6 알킬인 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R2 는 NH2, -NHC(=O)R6 로부터 선택되며, 식중 R6 는 C1-C6 알킬인 화합물.
  9. 전항들 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R3 는 수소인 화합물.
  10. 전항들 중 어느 한 항에 있어서, 식중 R4 는 -CH3 인 화합물.
  11. 전항들 중 어느 한 항에 있어서, 식중 m 은 0, 1, 2 또는 3 으로부터 선택되는 정수인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 식중 상기 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물 및 그들의 염들, 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물들로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112009011160114-PCT00097
    Figure 112009011160114-PCT00098
    Figure 112009011160114-PCT00099
    Figure 112009011160114-PCT00100
    Figure 112009011160114-PCT00101
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물의 약제로서의 용도.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그들의 염들, 전구약물들 또는 용매들과 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 캐리어, 보조제 및/또는 부형제를 함께 포함하는 약학적 조성물.
  15. 화학식 (I)의 화합물 및 그들의 염들, 바람직하게는 어느 약학적으로 허용가능한 염들, 용매들 및 전구약물의 인지적, 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애 의 치료 및/또는 프로필락시스(profilaxis) 를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도.
    Figure 112009011160114-PCT00102
    식중
    m 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
    R1 은 수소, -C(=O)OCH2OCH3, -(CH2)rC(=O)OR5 및 -(CH2)r C(=O)NHR7 로부터 선택되며, 식중
    r 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되는 정수; 그리고
    R5 는 수소, C1-C12 알킬, C2-C12 알케닐, C2-C12 알키닐, 및 하기로부터 선택되고
    Figure 112009011160114-PCT00103
    식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
    R7 은 수소 및 하기로부터 선택되며
    Figure 112009011160114-PCT00104
    식중 n 은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
    R2 는 수소 -NH2, -NHC(=O)R6 및 -OR6 로부터 선택되고,
    R6 는 수소, C1-C6 알킬 및 하기로부터 선택되어지며
    Figure 112009011160114-PCT00105
    식중 p 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택되는 정수;
    R3 는 수소 및 하기로부터 선택되고
    Figure 112009011160114-PCT00106
    식중 q 는 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6 으로부터 선택되는 정수;
    그리고 R4 는 -CH3, -CH2-CH3, -CH2-OH 및 -CH2-CH2-OH 로부터 선택됨.
  16. 제15항에 있어서, 여기서 상기 질병 또는 장애는 알츠하이머병과 같은 치매, 파킨슨병, 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 아급성경화 뇌염 파킨슨병(subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 권투선수의 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨병-치매 콤플렉스, 피크병(Pick's disease), 피질변성(corticobasal degeneration), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 에이즈 관련 치매(AIDS associated dementia), 루게릭 병(amyotrophic lateral sclerosis), 뇌졸중(acute stroke)과 같은 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 신경외상적 질병들, 간질(epilepsy), 우울증과 같은 기분장애, 정신분열증 및 양극성 장애들, 발작 후 기능성 회복의 촉진, 대뇌 아밀로이드 맥관증병(solitary cerebral amyloid angiopathy)에 기인한 뇌출혈과 같은 뇌출혈(cerebral bleeding), 경도 인지 장애, Dutch-Type의 아밀로이드증을 가지는 유전성 대뇌의 Hemmorhage(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosis of the Dutch-Type), 대뇌 아밀로이드 맥관증병, 허혈증(ischaemia), 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상, 다운증후군, 루이바디병, 염증 및 만성 염증성 질병들을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상과 관련된 몸의 이상들로부더 선택되는 용도.
  17. 제16항에 있어서, 식중 상기 질병 또는 장애는 알츠하이머병 및 파킨슨병과 같은 치매, 헌팅턴병, 근위축성 측삭경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 급성 발작과 같은 신경외상적 질병, 간질, 우울증과 같은 기분장애들, 정신분열증 및 양극성 장애들, 발작 후 기능성의 회복의 촉진(promotion of functional recovery post stroke), 뇌출혈(cerebral bleeding), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 허혈증(ischaemia), 뇌손상, 특히 외상적 뇌손상(traumatic brain injury), 염증 및 만성 염증성 질병들을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상들로부터 선택되는 용도.
  18. 제17항에 있어서, 식중 상기 질병 또는 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병, 다 발성 경화증, 발작, 간질, 기분 장애들, 허혈증(ischaemia), 뇌손상 및 만성 염증성 질병들로부터 선택되는 용도.
  19. 염기의 존재하에서, 화학식 (A) 의 상응하는 페놀을 화학식 (B)의 적합한 불포화된 알킬 브로마이드와 반응시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 공정.
    Figure 112009011160114-PCT00107
    식중 R1, R2 및 R3 는 제1항에서 정의된 바와 같고;
    Figure 112009011160114-PCT00108
    식중 m 은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  20. 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그들의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 또는 신경성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 알츠하이머병과 같은 치매, 파킨슨병, 진행성 핵상마비(progressive supranuclear palsy), 아급성경화 뇌염 파킨슨병(subacute sclerosing panencephalitic parkinsonism), 뇌염후 파킨슨증(postencephalitic parkinsonism), 권투선수의 뇌염(pugilistic encephalitis), 괌 파킨슨병-치매 콤플렉스, 피크병(Pick's disease), 피질변성(corticobasal degeneration), 전두측두엽 치매(frontotemporal dementia), 헌팅턴병(Huntington's Disease), 에이즈 관련 치매(AIDS associated dementia), 루게릭병(amyotrophic lateral sclerosis), 뇌졸중(acute stroke)과 같은 다발성 경화증(multiple sclerosis) 및 신경외상적 질병들, 간질(epilepsy), 우울증과 같은 기분장애, 정신분열증 및 양극성 장애들, 발작 후 기능성 회복의 촉진, 대뇌 아밀로이드 맥관증병(solitary cerebral amyloid angiopathy)에 기인한 뇌출혈과 같은 뇌출혈(cerebral bleeding), 경도 인지 장애, Dutch-Type 의 아밀로이드증을 가지는 유전성 대뇌의 Hemmorhage(Hereditary Cerebral Hemmorhage with Amyloidosis of the Dutch-Type), 대뇌 아밀로이드 맥관증병, 허혈증(ischaemia), 뇌손상, 특히 외상성 뇌손상, 다운증후군, 루이바디병, 염증 및 만성 염증성 질병들을 포함하는 만성 신경퇴행성 몸의 이상들로부터 선택되어지는 방법.
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