KR20090033342A - 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물 및 이를 함유하는 약제 투여형 - Google Patents

약제학적으로 허용되는 가용화 조성물 및 이를 함유하는 약제 투여형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 가용화 조성물은 하나 이상의 활성 성분 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체의 용융 처리된 혼합물을 포함하는 약제 투여형을 제조하는 데 유용하다. 본 발명의 가용화 조성물은 경구 섭취 후 활성 성분의 생체이용률을 개선시킨다.

Description

약제학적으로 허용되는 가용화 조성물 및 이를 함유하는 약제 투여형 {PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SOLUBILIZING COMPOSITION AND PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM CONTAINING SAME}
본 발명은 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물 및 이를 함유하는 약제 투여형에 관한 것이다.
약제학적 제제의 경구 투여형의 잠재적 유용성의 척도는 투여형의 경구 투여 후에 관찰된 생체이용률(bioavailability)이다. 여러 인자가 경구적으로 투여되는 경우의 약물의 생체이용률에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 인자로는 수용해도, 위장관 전반의 약물 흡수율, 투여 용량, 및 제 1 통과 효과(first-pass effect)가 포함된다. 이러한 인자 중 가장 중요한 것 중 하나가 수용해도이다.
환자의 순응성 및 테이스트 마스킹(taste masking)과 같은 여러 이유로, 고체 투여형은 일반적으로 액체 투여형보다 바람직하다. 그러나, 대부분의 경우에, 약물의 경구용 고체 투여형은 약물의 경구 용액보다 생체이용률이 낮다.
약물의 고용체(solid solution)를 형성시킴으로써 고체 투여형에 의해 제공되는 생체이용률을 개선시키려는 시도가 있었다. 고용체는, 그 안의 성분들이 우액과 접촉하게 되는 경우에 용이하게 액체 용액을 형성하기 때문에 바람직한 물리 적 시스템이다. 이러한 용해의 용이성은 적어도 부분적으로, 고용체로부터의 성분들의 해리에 요구되는 에너지가 결정질 또는 미소결정질 고체 상태로부터의 성분들의 해리에 요구되는 것보다 낮다는 사실에 기인될 수 있다. 그러나, 고용체로부터 방출되는 약물은 위장관의 수용액 중에 수가용화 상태로 존재하고, 그렇지 않을 경우, 약물이 위장관에 침전될 수 있어, 이에 따라 생체이용률이 낮게 된다는 점이 중요하다.
WO 01/00175호는 보조제 매트릭스 중의 활성 성분들의 고용체인 기계적으로 안정한 약제 투여형을 기술하고 있다. 상기 매트릭스는 N-비닐 피롤리돈의 단일 중합체 또는 공중합체, 및 액체 또는 반고체 계면활성제를 함유한다.
WO 01/91727호는 지질 성분, 결합제 성분, 및 임의로 추가의 보조제를 포함하는 제형 기재 및 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 자가 에멀젼화(self-emulsifying) 활성 성분 제형을 기술하고 있다.
WO 00/57854호는 하나 이상의 활성 화합물, 하나 이상의 열가소성 성형가능한 매트릭스 형성 보조제, 및 10 내지 40중량%의 HLB가 2 내지 18이거나, 20℃에서 액체이거나, 20 내지 50℃의 적점(drop point)을 갖는 표면 활성 물질을 함유하는, 경구 투여용의 기계적으로 안정한 약제 투여형을 기술하고 있다.
WO 2005/039551호는 HIV 프로테아제의 억제제에 대해 개선된 경구 생체이용률을 제공하는 고체 약제 투여형을 기술하고 있다. 이러한 투여형은 하나 이상의 HIV 프로테아제 억제제 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체의 고체 분산체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 계면활성제를 포함하며, 상기 약 제학적으로 허용되는 수용성 중합체는 Tg가 약 50℃ 이상이다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 계면활성제의 HLB 값은 약 40 내지 약 10이다.
US 2005/0208082호는 비타민 E TPGS와 리놀레산의 혼합물을 포함하는 가용화 조성물을 기술하고 있다. 이러한 가용화 조성물은 수성 상에 친유기를 분산시키기 위해 사용된다. 친유기는 친유성 비타민, 코엔자임 Q10, 카로테노이드(carotenoid), 알파-리포산, 필수 지방산과 같은 치료적으로 효과적인 친유기일 수 있다.
US 2005/0236236호는 소수성 약물, 특히 스테로이드의 투여를 위한 약제 조성물을 기술하고 있다. 이러한 약제 조성물은 소수성 약물, 비타민 E 물질 및 계면활성제를 포함한다. 상기 문헌은 소수성 약물과 비타민 E 물질간의 상승 효과를 청구하고 있다.
적합한 경구 생체이용률 및 안정성을 제공하는, 낮은 수용성의 활성 성분의 개선된 경구용 고체 투여형의 개발이 여전히 필요하다.
본 발명은 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분(바람직하게는 분자량이 200 내지 6000 범위인 폴리에틸렌 부분)을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물을 제공한다.
일반적으로, 토코페릴 화합물은 하기 화학식에 상응한다:
Figure 112008090795338-PCT00001
상기 식에서,
Z는 연결기이고,
R1 및 R2는, 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-C4 알킬이고,
n은 5 내지 100, 바람직하게는 10 내지 50의 정수이다.
일반적으로, Z는 글루타르산, 석신산 또는 아디프산과 같은 지방족 이염기성 산의 잔기이다. 바람직하게는, R1 및 R2 둘 모두는 수소이다.
바람직한 토코페릴 화합물은 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트이며, 이는 일반적으로 비타민 E TPGS로서 약어로 사용된다. 비타민 E TPGS는 d-알파-토코페릴산 석시네이트를 폴리에틸렌 글리콜 1000으로 에스테르화시킴으로써 제조된 천연 비타민 E의 수용성 형태이다. 비타민 E TPGS는 이스트맨 케미컬 컴패니(Eastman, Chemical Company, Kingsport, TN, USA)로부터 입수할 수 있으며, US 약전(NF)에 기입되어 있다.
바람직한 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르는 프로필렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 예컨대 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(카테포쎄(Gattefosse, France)사로부터 상표명 라우로글리콜(LAUROGLYCOL)®로 입수가능함)이다. 상업적으로 입수가능한 프로필렌 글리콜 라우르산 모노 에스테르 생성물은 모노라우레이트와 디라우레이트의 혼합물로 이루어진다. 두 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 생성물은 유럽 약전에 명시되어 있다(각각 "타입 I" 및 "타입 II"로서 참조됨). 두 타입 모두 본 발명을 수행하기에 적합하며, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 "타입 I"이 가장 바람직하다. HLB 값이 약 4인 이러한 "타입 I" 생성물은 45 내지 70%의 모노-라우레이트와 30 내지 55%의 디라우레이트의 혼합물로 구성된다. "타입 II" 생성물은 유럽 약전에 따르면 최소 90%의 모노라우레이트와 최대 10%의 디라우레이트를 갖는 것으로서 명시되어 있다.
알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물이 사용될 경우, 이는 에스테르 혼합물의 중량에 대해 바람직하게는 40중량% 이상의 모노 에스테르, 특히 45 내지 95중량%의 모노 에스테르를 함유한다.
바람직하게는, 토코페릴 화합물 및 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르(또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 디에스테르의 혼합물)의 중량비는 9:1 내지 1:9, 특히 5:1 내지 1:5의 범위이다.
제 2 일면에서, 본 발명은 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 가용화 조성물의 용융 처리된 혼합물을 포함하는 약제 투여형으로서, 가용화 조성물은 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제 투여형을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 투여형은, 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 0.5 내지 40중량%의 활성 성분 또는 활성 성분(들)의 조합물, 40 내지 99중량%의 약제학적으로 허용되는 중합체(또는 이러한 중합체의 임의의 조합물), 0.5 내지 20중량%의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 투여형은 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 15 내지 40중량%(바람직하게는 25 내지 36중량%, 보다 바람직하게는 28 내지 35중량%)의 활성 성분 또는 활성 성분(들)의 조합물, 40 내지 70중량%(바람직하게는 50 내지 60중량%)의 약제학적으로 허용되는 중합체(또는 이러한 중합체의 임의의 조합물), 4 내지 20중량%(바람직하게는 5 내지 10중량%)의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함한다.
특히 효과적인 활성 성분이 고려되는 경우, 본 발명의 투여형은 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 0.5 내지 15중량%(바람직하게는 2 내지 10중량%)의 활성 성분 또는 활성 성분(들)의 조합물, 60 내지 99중량%(바람직하게는 70 내지 95중량%)의 약제학적으로 허용되는 중합체(또는 이러한 중합체의 임의의 조합물), 0.5 내지 15중량%(바람직하게는 3 내지 10중량%)의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함한다.
본 발명의 투여형에서, 활성 성분은 고용 분산체로서, 또는 바람직하게는 고용체로서 존재한다. 용어 "고체 분산체"는 두개 이상의 성분을 포함하며, 한 성분이 다른 성분 또는 성분들 전반에 균일하게 분산되는 고체 상태(액체 또는 기체 상태와 대비되는)의 시스템을 의미한다. 예를 들어, 활성 성분 또는 활성 성분들의 조합물이 약제학적으로 허용되는 중합체(들) 및 약제학적으로 허용되는 가용화제로 구성된 매트릭스 중에 분산된다. 용어 "고체 분산체"는 일반적으로 다른 상에 분산된 어느 한 상의 직경이 1㎛ 미만인 작은 입자를 갖는 시스템을 포함한다. 이러한 시스템이 전반적으로 화학적 및 물리적으로 균일 또는 균질하거나, 하나의 상(열역학에 의해 규정되어)으로 이루어지도록 상기 성분의 분산체가 존재하는 경우, 이러한 고체 분산체는 "고용체(solid solution)" 또는 "유리질 용액(glassy solution)"으로 불린다. 유리질 용액은 용질(solute)이 유리질 용매에 용해되어 있는 균질한 유리질 시스템이다. 유리질 용액 및 고용체는 바람직한 물리적 시스템이다. 이러한 시스템은 열분석(DSC) 또는 X선 회절 분석(WAXS)에 의해 입증되는바와 같이, 의미있는 양의 결정질 또는 미정질 상태의 활성 성분은 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 방법에 사용되는 활성 성분은 생물학적 활성제이고, 경구 투여 후에 국부적 생리적 효과를 나타내는 것들 뿐만 아니라 전신 효과를 나타내는 것들이 포함된다. 본 발명은 특히 수불용성 또는 수용해성이 불량한(또는 "소수성" 또는 "친유성") 화합물에 유용하다. 화합물은 25℃의 수중에서의 용해도가 1g/100ml 미만, 특히 0.1g/100ml 미만인 경우에 수불용성 또는 수용해성이 불량한 것으로 간주된다.
적합한 활성 물질의 예로는 하기를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다:
진통제 및 항염증제, 예컨대, 펜타닐(fentanyl), 인도메타신(indomethacin), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxene), 디클로페낙(diclofenac), 디클로페낙 소듐, 페노프로펜(fenoprofen), 아세틸살리실산, 케토프로펜(ketoprofen), 나부메톤(nabumetone), 파라세타몰(paracetamol), 피록시캄(piroxicam), 멜록시캄(meloxicam), 트라마돌(tramadol), 및 COX-2 억제제, 예컨대, 셀레콕시브(celecoxib) 및 로페콕시브(rofecoxib);
항부정맥제, 예컨대 프로카인아미드(procainamide), 퀴니딘(quinidine) 및 베라파밀(verapamil);
항균제 및 항원생동물제, 예컨대, 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 벤자틴 페니실린(benzathine penicillin), 벤질페니실린(benzylpenicillin), 세파클로르(cefaclor), 세파드록실(cefadroxil), 세프프로질(cefprozil), 세푸록심 아섹틸(cefuroxime axetil), 세팔렉신(cephalexin), 클로르암페니콜(chloramphenicol), 클로로퀸(chloroquine), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 클라불란산(clavulanic acid), 클린다마이신(clindamycin), 독시크실린(doxyxycline), 애리트로마이신(erythromycin), 플루클록사실린 소듐(flucloxacillin sodium), 할로판트린(halofantrine), 이소니아지드(isoniazid), 카나마이신 설페이트(kanamycin sulphate), 린코마이신(lincomycin), 메플로퀸(mefloquine), 미노시클린(minocycline), 나프실린 소듐(nafcillin sodium), 날리딕스산(nalidixic acid), 네오마이신(neomycin), 노르플록사신(norfloxacin), 오플록사신(ofloxacin), 옥사실린(oxacillin), 페녹시메틸-페니실린 포타슘, 피리메타민-설파독심( pyrimethamine-sulfadoxime) 및 스트렙토마이신(streptomycin);
항응고제, 예컨대 와르파린(warfarin);
항우울제, 예컨대, 아미트립틸린(amitriptyline), 아목사핀(amoxapine), 부트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 데시프라민(desipramine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 플루옥세틴(fluoxetine), 레복세틴(reboxetine), 아미넵틴(amineptine), 셀레길린(selegiline), 게피론(gepirone), 이미프라민(imipramine), 탄산리튬, 미안세린(mianserin), 밀나시프란(milnacipran), 노르트립틸린(nortriptyline), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline) 및 3-[2-[3,4-디히드로벤조푸로[3,2-c]피리딘-2(1H)-일]에틸]-2- 메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온;
항당뇨병제, 예컨대, 글리벤클라미드(glibenclamide) 및 메트포르민(metformin);
항경련제, 예컨대, 카르바마제핀(carbamazepine), 클로나제팜(clonazepam), 에토석시미드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라모트리긴(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 페노바르비톤(phenobarbitone), 페니토인(phenytoin), 프리미돈(primidone), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 발프로미드(valpromide) 및 비가바트린(vigabatrin);
항진균제, 예컨대, 암포테리신(amphotericin), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸(econazole), 플루코나졸(fluconazole), 플루시토신(flucytosine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 이트라코나졸(itraconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 미토나졸 니트레이트(miconazole nitrate), 니스타틴(nystatin), 테르비나핀(terbinafine) 및 보리코나졸(voriconazole);
항히스타민제, 예컨대, 아스테미졸(astemizole), 신나리진(cinnarizine), 시프로헵타딘(cyproheptadine), 데카르보에톡실로라타딘(decarboethoxyloratadine), 펙소페나딘(fexofenadine), 플루나리진(flunarizine), 레보카바스틴(levocabastine), 로라타딘(loratadine), 노라스테미졸(norastemizole), 옥사토미드(oxatomide), 프로메타진(promethazine) 및 테르페나딘(terfenadine);
항고혈압제, 예컨대, 카프토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 케탄세린(ketanserin), 리시노프릴(lisinopril), 미녹시딜(minoxidil), 프라조신(prazosin), 라미프릴(ramipril), 레세르핀(reserpine), 테라조신(terazosin) 및 텔미사르탄(telmisartan);
항무스카린제, 예컨대, 아트로핀 설페이트(atropine sulphate) 및 히오신(hyoscine);
항신생물제 및 항대사물질, 예컨대, 백금 화합물, 예컨대 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 탁산, 예컨대, 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀(docetaxel); 테칸, 예컨대, 캄프토테신(camptothecin), 이리노테칸(irinotecan) 및 토포테칸(topotecan); 빈카 알칼로이드, 예컨대, 빈블라스틴(vinblastine), 빈데신(vindecine), 빈크리스틴(vincristine) 및 비노렐빈(vinorelbine); 뉴클레오시드 유도체 및 폴산 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실, 카페시타빈(capecitabine), 겜시타빈(gemcitabine), 메르캅토푸린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 클라드리빈(cladribine) 및 메토트렉세이트(methotrexate); 알킬화제, 예컨대, 질소 머스타드, 예를 들어, 시클로포스파미드, 클로암부실, 키오르메틴(chiormethine), 이포스파미드(iphosphamide), 멜팔란(melphalan), 또는 질소공급원, 예를 들어, 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 또는 그 밖의 알킬화제, 예를 들어, 부설판(busulphan), 다카르바진(dacarbazine), 프로파르바진(procarbazine), 티오테파(thiotepa); 항생제, 예컨대, 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 에피루비신(epirubicin), 블레오마이신(bleomycin), 다크티노마이신(dactinomycin) 및 미토마이신(mitomycin); HER 2 항체, 예컨대, 트라스타주마브(trastuzumab); 포도필로톡신(podophylootoxin) 유도체, 예컨대, 에토포시드(etoposide) 및 테니포시드(teniposide); 파메실 트랜스퍼라제 억제제(famesyl transferase inhibitors); 안트라키논(anthrachinon) 유도체, 예컨대, 미톡산트론(mitoxantron);
편두통약, 예컨대, 알니디탄(alniditan), 나라트립탄(naratriptan) 및 수마트립탄(sumatriptan);
항파킨슨약, 예컨대, 브로모크립틴 메실레이트(bromocryptine mesylate), 레보도파(levodopa) 및 셀레길린(selegiline);
항정신병제, 수면제 및 진정제, 예컨대, 알프라졸람(alprazolam), 부스피론(buspirone), 클로르디아제폭시드(chlordiazepoxide), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로자핀(clozapine), 디아제팜(diazepam), 플루펜틱솔(flupenthixol), 플루페나진(fluphenazine), 플루라제팜(flurazepam), 9-히드록시리스페리돈(9-히드록시risperidone), 로라제팜(lorazepam), 마자페르틴(mazapertine), 올란자핀(olanzapine), 옥사제팜(oxazepam), 피모지드(pimozide), 피팜페론(pipamperone), 피라세탐(piracetam), 프로파진(promazine), 리스페리돈(risperidone), 셀포텔(selfotel), 세로쿠엘(seroquel), 세르틴돌(sertindole), 설피리드(sulpiride), 테마제팜(temazepam), 티오틱센(thiothixene), 트리아졸람(triazolam), 트리플루페리돌(trifluperidol), 지프라시돈(ziprasidone) 및 졸피뎀(Zolpidem);
항뇌졸중제, 예컨대, 루벨루졸(lubeluzole), 루벨루졸 옥사이드, 릴루졸(riluzole), 압티가넬(aptiganel), 엘리프로딜(eliprodil) 및 레마세미드(remacemide);
진해제, 예컨대, 덱스트로메토르판(dextromethorphan) 및 라에보드로프로피진(laevodropropizine);
항바이러스제, 예컨대, 아시클로버(acyclovir), 강시클로버(ganciclovir), 로비리드(loviride), 티비라핀(tivirapine), 지도부딘(zidovudine), 라미부딘(lamivudine), 지도부딘/라미부틴, 디다노신(didanosine), 잘시타빈(zalcitabine), 스타부틴(stavudine), 아바카버(abacavir), 로피나버(lopinavir), 암프레나버(amprenavir), 네비라핀(nevirapine), 에파비렌즈(efavirenz), 델라버딘(delavirdine), 인디나버(indinavir), 넬피나버(nelfinavir), 리토나버(ritonavir), 사퀴나버(saquinavir), 아데포버(adefovir) 및 히드록시우레아;
베타-아드레노셉터 블록킹제, 예컨대, 아테놀롤(atenolol), 카르베딜롤(carvedilol), 메토프롤롤(metoprolol), 네비볼롤(nebivolol) 및 프로파놀롤( propanolol);
심장 근수축제, 예컨대, 암리논(amrinone), 디지톡신(digitoxin), 디족신(digoxin) 및 밀리논(milrinone);
코르티코스테로이드(corticosteroids), 예컨대, 베클로메타손 디프로피오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 덱사메타손(dexamethasone), 히드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone) 및 트리암시놀론(triamcinolone);
소독제, 예컨대, 클로르헥시딘(chlorhexidine);
이뇨제, 예컨대, 아세타졸아미드(acetazolamide), 푸로세미드(furosemide), 히드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide) 및 이소소르비드(isosorbide);
효소;
에센셜 오일(essential oil), 예컨대, 아네톨(anethole), 아니스 오일(anise oil), 캐러웨이(caraway), 소두구, 카시아오일(cassia oil), 시네올(cineole), 시나몬 오일(cinnamon oil), 클로브 오일(clove oil), 코리안더 오일(coriander oil), 데멘톨리세드 민트 오일(dementholised mint oil), 딜오일(dill oil), 유칼립투스 오일(eucalyptus oil), 유게놀(eugenol), 생강, 레몬 오일, 머스타드 오일, 등화유(neroli oil), 넛맥 오일(nutmeg oil), 오렌지 오일(orange oil), 페퍼민트( peppermint), 사지(sage), 스피아민트(spearmint), 테르피네올(terpineol) 및 백리향(thyme);
위장관병약, 예컨대, 시메티딘(cimetidine), 시사프리드(cisapride), 클레보프리드(clebopride), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 돔페리돈(domperidone), 파모티딘(famotidine), 란소프라졸(lansoprazole), 로페라미드(loperamide), 로페라미드 옥사이드, 메살라진(mesalazine), 메토클로프라미드(metoclopramide), 모사프리드(mosapride), 니자티딘(nizatidine), 노르시사프리드(norcisapride), 올살라진(olsalazine), 오메프라졸(omeprazole), 판토프라졸(pantoprazole), 페프라졸(perprazole), 프루칼로프리드(prucalopride), 라베프라졸(rabeprazole), 라니티딘(ranitidine), 리도그렐(ridogrel) 및 설파살라진(sulphasalazine);
지혈제, 예컨대, 아미노카프로산(아미노caproic acid);
지질 조절제, 예컨대, 아토르바스타틴(atorvastatin), 페노피브레이트(fenofibrate), 페노피브르산(fenofibric acid), 로바스타틴(lovastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 프로부콜(probucol) 및 심바스타틴(simvastatin);
국소 마취제, 예컨대, 벤조카인(benzocaine) 및 리그노카인(lignocaine);
아편계 진통제, 예컨대, 부프레노르핀(buprenorphine), 코데인(codeine), 덱스트로모라미드(dextromoramide), 디히드로코데인(dihydrocodeine), 히드로코돈(hydrocodone), 옥시코돈(oxycodone) 및 모르핀(morphine);
부교감신경흥분제 및 치매 치료제, 예컨대, AIT-082, 엡타스티그민(eptastigmine), 갈란타민(galanthamine), 메트리포네이트(metrifonate), 밀라멜린(milameline), 네오스티그민(neostigmine), 피소스티그민(physostigmine), 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 사브코멜린(sabcomeline), 탈사클리딘(talsaclidine), 크사노멜린(xanomeline), 메만틴(memantine) 및 라자베미드(lazabemide);
펩티드 및 프로테인, 예컨대, 항체, 베카플레르민(becaplermin), 시클로스포린(cyclosporine), 타크롤리무스(tacrolimus), 에리트로포이에틴(erythropoietin), 이뮤노글로불린(immunoglobulin) 및 인슐린;
성 호르몬, 예컨대, 에스트로겐: 컨쥬게이트된 에스트로겐, 에티닐로에스트라디올(ethinyloestradiol), 메스트라놀(mestranol), 에스트라디올(estradiol), 에스트리올(oestriol), 에스트론(oestrone); 프로게스토겐(progestogen); 클로르마디논 아세테이트(chlormadinone acetate), 시프로테론 아세테이트(cyproterone acetate), 17-데아세틸 노르게스티메이트(17-deacetyl norgestimate), 데소게스트렐(desogestrel), 디에노게스트(dienogest), 디드로게스테론(dydrogesterone), 에티노디올 디아세테이트(ethynodiol diacetate), 게스토덴(gestodene), 3-케토 데소게스트렐(3-keto desogestrel), 레보노르게스트렐(levonorgestrel), 리네스트레놀(lynestrenol), 메드록시-프로게스테론 아세테이트(medroxy-progesterone acetate), 메게스트롤(megestrol), 노레트인드론(norethindrone), 노레트인드론 아세테이트, 노레티스테론(norethisterone), 노레티스테론 아세테이트, 노레티노드렐(norethynodrel), 노르게스티메이트(norgestimate), 노르게스트렐(norgestrel), 노르게스트리에논(norgestrienone), 프로게스테론(progesterone) 및 퀸게스타놀 아세테이트(quingestanol acetate);
자극제, 예컨대, 실데나필(sildenafil), 바르데나필(vardenafil);
혈관확장제, 예컨대, 암로디핀(amlodipine), 부플로메딜(buflomedil), 아밀 니트리트(amyl nitrite), 딜티아젬(diltiazem), 디피리다몰(dipyridamole), 글리세릴 트리니트레이트(glyceryl trinitrate), 이소소르비드 디니트레이트(isosorbide dinitrate), 리도플라진(lidoflazine), 몰시도민(molsidomine), 니카르디핀(nicardipine), 니페디핀(nifedipine), 옥스펜티필린(oxpentifylline) 및 펜타에리트리톨 테트라니트레이트(pentaerythritol tetranitrate);
이들의 N-옥사이드, 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 이들의 입체화학적 이성질 형태.
약제학적으로 허용되는 산 부가염은 활성 성분의 염기 형태를 적합한 유기산 및 무기 산으로 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있는 산 부가염 형태를 포함한다.
산성 양성자를 함유하는 활성 성분은 적합한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.
또한, 용어 부가염은 활성 성분이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 수화물, 알코올화물 등이 있다.
활성 성분의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 활성 성분을 포함한다.
용어 "입체화학적 이성질 형태"는 활성 성분이 지닌 모든 가능한 입체이성질 형태를 의미한다. 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배열을 지닐 수 있으며, 하나 또는 그 초과의 이중 결합을 함유하는 활성 성분은 E- 또는 Z 배열을 지닐 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 활성 성분은 HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제의 조합물이다.
HIV 프로테아제 억제제 화합물의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카르보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)-아미노)-아미노-1,6-디페닐-3-히드록시헥산 (리토나버(ritonavir));
(2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-히드록시-5-[2S-(l-테트라히드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 (로피나버(lopinavir));
N-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-(l-(4-(3- 피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 (인디나버(indinavir));
N-3차-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드 (사퀴나버(saquinavir));
5(S)-Boc-아미노-4(S)-히드록시-6-페닐-2(R)페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)-Phe-모르폴린-4-일아미드;
1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)3-아미노-2-히드록시-4-부타노일 1,3-티아졸리딘-4t-부틸아미드;
5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드;
[1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-2히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]-부탄디아미드;
암프레나버(amprenavir) (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (넬피나버(nelfinavir));
아타자나버(atazanavir) (BMS 232,632);
티프라나버(tipranavir);
팔리나버(palinavir);
다루나버(darunavir) (TMC-114);
RO033-4649;
포삼프레나버(fosamprenavir) (GW433908);
P-1946;
3차-부틸 [3-히드록시-4-[2-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일카르보닐메톡시)페닐]-3-3차-부톡시카르보닐아미노-부틸]아미노-1-페닐-부탄-2-일]아미노포르메이트(BMS 186,318);
SC-55389a; BILA 1906 BS;
N-[3-[1-(2-히드록시-4-옥소-6-페네틸-6-프로필-5H-피란-3-일)프로필]페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설폰아미드(티프라나버(tipranavir), U-140690);
또는 이들의 조합물.
바람직한 화합물은 아보트 라보레토리즈(Abbott Laboratories)에 의해 상표명 노르버(Norvir)로 시판되는 HIV 프로테아제 억제제로, 통상적인 명칭은 리토나버[(2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노) 카르보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)-아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥산]이다. 이 화합물 및 그 밖의 화합물 뿐만 아니라, 이의 제조 방법은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 5,648,497호 및 제 5,541,206호에 기술되어 있다.
본 발명의 투여형으로 제형될 수 있는 추가의 HIV 프로테아제 억제제는 로피나버((2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-페녹시아세틸)-아미노-3-히드록시-5-(2S-(1-테트라히드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)-아미노-1,6-디페닐헥산)로서 공지되어 있는 화합물을 포함한다. 이 화합물 및 그 밖의 화합물 뿐만 아니라, 이의 제조 방법은 그 내용이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 제 5,914,332호에 기술되어 있다.
넬피나버 메실레이트(nelfinavir mesylate)(아고우론 파마슈티컬스, 인코포레이티드(Agouron Pharmaceuticals, Inc., La JoIIa, CA)에 의해 상표명 비라셉트(Viracept)로 시판됨)으로서 공지된 화합물이 본 발명의 투여형으로 제형될 수 있는 또 다른 HIV 프로테아제 억제제이다.
본 발명의 투여형은 높은 AUC, 높은 Cmax(최대 혈장 농도), 및 낮은 Tmax(최대 혈장 농도로의 도달 시간)에 의해 특징되는 방출 및 흡수 거동을 나타낸다.
상기 용어 "AUC"는 "곡선 아래 면적(Area Under the Curve)"을 의미하며, 통상적인 의미로, 즉, 투여형이 비공복(non-fasting) 상태에서 도그(비글)에게 경구적으로 투여된 경우 0 내지 24시간의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적으로서 사용된다. "비공복 상태"는 도그에게 테스트 전 기간 및 전체 시험 기간 동안에 영양적으로 균형잡힌 일일 할당량이 제공되었음을 의미한다. AUC는 농도 곱하기 시간의 단위이다. 실험적 농도-시간 포인트가 측정되면, AUC는 예를 들어, 컴퓨터 프로그램 또는 사다리꼴법(trapezoidal method)에 의해 용이하게 계산될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형은 탁월한 안정성에 의해 특징되며, 특히 활성 성분(들)의 재결정화 또는 분해에 대한 높은 내성을 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 중합체는 수용성 중합체, 수분산성 중합체 또는 수팽윤성 중합체 또는 이들의 임의의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 중합체는 수중 맑은 균질한 용액을 형성하는 경우에 수용성인 것으로 간주된다. 2%(w/v)로 수용액 중에 20℃에서 용해되는 경우, 수용성 중합체는 바람직하게는 겉보기 점도가 1 내지 5000mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700mPa.s, 매우 바람직하게는 5 내지 100mPa.s이다. 수분산성 중합체는, 물과 접촉하는 경우 맑은 용액보다는 콜로이드성 분산액을 형성하는 것들이다. 물 또는 수용액과 접촉할 경우, 수팽윤성 중합체는 일반적으로 고무와 같은 겔을 형성한다.
바람직하게는, 본 발명에 사용되는 약제학적으로 허용되는 중합체는 약 40℃ 이상, 바람직하게는 약 +50℃ 이상, 매우 바람직하게는 약 80 내지 180℃의 Tg를 갖는다. "Tg"는 유리 전이 온도를 의미한다. 유기 중합체의 Tg 값을 측정하는 방법은 문헌("Introduction to Physical Polymer Science", 2nd Edition by L.H. Sperling, published by John Wiley & Sons, Inc., 1992)에 기술되어 있다. Tg 값은 중합체를 구성하는 개개의 단량체(i) 각각으로부터 유도된 단일중합체에 대한 Tg 값의 칭량된 합으로서 계산될 수 있다. 즉, Tg = Σ WiXi (여기에서, W는 유기 중합체 중 단량체(i)의 중량%이고, X는 단량체(i)로부터 유래된 단일중합체에 대한 Tg 값이다). Tg 값은 문헌("Polymer Handbook", 2nd Edition by J. Brandrup 및 E.H. Immergut, Editors, published by John Wiley & Sons, Inc., 1975)에 기재되어 있다.
용융 처리된 혼합물에 함유된 여러 첨가제 또는 심지어 활성 성분(들) 자체가 상기 중합체에 대해 가소화 효과를 나타낼 수 있으며, 이에 따라 최종 용융 처리된 혼합물이 이의 제조에 사용되는 출발 중합체보다 다소 낮은 Tg를 갖도록 중체의 Tg를 낮추게 된다. 일반적으로, 최종 용융 압출된 혼합물의 Tg는 10℃ 이상, 바람직하게는 15℃ 이상, 보다 바람직하게는 20℃ 이상, 매우 바람직하게는 30℃ 이상이다.
상기 정의된 바와 같은 Tg를 갖는 용융 처리된 혼합물은 기계적으로 안정하고, 통상적인 온도 범위내에서, 충분한 온도 안정성을 지녀 용융 처리된 혼합물이 추가의 가공 없이 투여형으로서 사용되거나, 소량의 타정 보조제만으로 정제로 압축될 수 있다.
예를 들어, 바람직한 약제학적으로 허용되는 중합체는 하기 그룹으로부터 선택될 수 있다:
N-비닐 락탐의 단일중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 및 공중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체,
셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히, 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스; 히드록시알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필셀룰로스; 히드록시알킬알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스; 셀룰로스 프탈레이트 또는 석시네이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 석시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트;
고분자량 폴리알킬렌 옥사이드, 예컨대, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드, 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체(바스프 아게(BASF AG, Ludwigshafen, Germany)로부터 콜리코트(Kollicoat)® IR로서 입수할 수 있음);
폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트) 및 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트);
폴리아크릴아미드;
비닐 아세테이트 중합체, 예컨대, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한, 부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로서 언급됨);
폴리비닐 알코올; 및
올리고- 및 폴리사카라이드, 예컨대, 카라기난(carageenan), 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 이의 하나 이상의 혼합물.
이들 중에서, N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체가 바람직하다. 특히 바람직한 중합체는 공중합체의 60중량%의 N-비닐 피롤리돈과 공중합체의 40중량%의 비닐 아세테이트의 공중합체이다.
본 발명의 투여형은 바람직하게는 용융 압출에 의해 제조된다. 용융 압출 공정은 활성 성분 또는 활성 성분의 조합물, 약제학적으로 허용되는 중합체 및 가용화제의 균질한 용융물을 제조하는 단계 및 이러한 용융물을 고화될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융"은 한 성분이 다른 성분에 균질하게 포함될 수 있는 액체 또는 고무와 같은 형태로 전이하는 것을 의미한다. 일반적으로, 한 성분이 용해되고, 다른 성분이 그 용융물에 용해될 것이며, 이에 따라 용액을 형성할 것이다. 용융은 일반적으로 약제학적으로 허용되는 중합체의 연화점 보다 높게 가열하는 것을 포함한다. 용융물의 제조는 여러 방법으로 이루어질 수 있다. 성분의 혼합은 용융물의 형성 전, 동안 또는 후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 성분이 먼저 혼합된 후, 용융되거나, 동시에 혼합되고 용융될 수 있다. 일반적으로, 용융물은 활성 성분을 효과적으로 분산시키기 위해 균질화된다. 또한, 먼저 약제학적으로 허용되는 중합체를 용융시킨 후, 활성 성분을 혼합하고 균질화시키는 것이 편리할 수 있다.
일반적으로, 용융 온도는 70 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 180℃, 매우 바람직하게는 100 내지 140℃의 범위이다.
활성 성분은 그 자체로서, 알코올, 지방족 탄화수소 또는 에스테르와 같은 적합한 용액 중의 용액 또는 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 다른 용매는 액체 이산화탄소이다. 용매는 용융물의 제조시 예를 들어, 증발되는 것과 같이 제거될 수 있다.
여러 첨가제, 예를 들어, 유동 조절제, 예컨대, 콜로이드 실리카; 윤활제, 벌크화제(충전제), 붕해제, 가소제, 안정화제, 예컨대 항산화제, 광안정화제, 라디칼 스캐빈져, 또는 미생물 침습에 대한 안정화제가 용융물에 포함될 수 있다.
용융 및/또는 혼합은 이러한 용도에 대해 통상적인 장치에서 일어날 수 있다. 특히 적합한 것은 압출기 또는 반죽기이다. 적합한 압출기로는 단일 스크류 압출기, 인터메싱(intermeshing) 스크류 압출기 또는 그 밖의 다중스크류 압출기, 바람직하게는, 트윈 스크류 압출기가 있으며, 이러한 압출기는 동회전되거나 역회전될 수 있으며, 임의로 반죽 디스크 또는 용융물을 혼합하거나 분산시키기 위한 그 밖의 스크류 부재가 구비될 수 있다. 또한, 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기내의 구성의 종류에 의해 작업 온도가 결정되는 것으로 인지되어야 할 것이다. 압출기에서 성분들을 용융, 혼합 및 분해시키는 데 필요한 에너지의 일부는 가열 부재에 의해 제공될 수 있다. 그러나, 압출기내 물질의 마찰 및 전단 또한 혼합물에 상당량의 에너지를 제공할 수 있으며, 성분들의 균질한 용융물의 형성을 보조할 수 있다.
압출기로부터 배출되는 압출물은 반죽같거나 점성이 있는 것에 이른다. 압출물을 고화시키기 전에, 압출물은 사실상 임의의 바람직한 형상으로 직접 성형될 수 있다. 압출물의 성형은 그 표면 상에 상호 매칭되는 함몰부를 갖는 두개의 역회전 롤러를 갖는 캘린더(calender)에 의해 편리하게 수행될 수 있다. 광범위한 정제 형태는 상이한 함몰부 형태를 갖는 롤러를 사용함으로써 달성될 수 있다. 롤러가 그 표면 상에 함몰부를 갖지 않을 경우에는, 필름이 얻어질 수 있다. 다르게는, 압출물은 사출 성형에 의해 목적하는 형태로 모울딩될 수 있다. 다르게는, 압출물은 고화 전(핫-컷(hot-cut)) 또는 고화 후(콜드-컷(cold-cut))에, 이형 압출(profile extrusion)로 처리되고, 조작으로 절삭된다.
추가로, 압출물이 기체, 예를 들어, 이산화탄소, 또는 휘발성 화합물, 예를 들어, 저분자량 탄화수소, 또는 기체로 열적 분해가능한 화합물과 같은 추진제를 함유할 경우, 포움(foam)이 형성될 수 있다. 추진제는 압출기내 비교적 높은 압력 조건 하에서 압출물에 용해되며, 압출물이 압출기 다이로부터 나올 때, 압력이 급격히 해제된다. 따라서, 추진제의 가행성(solvability)은 감소하고/하거나 추진제가 기화하여 포움이 형성된다.
임의로, 형성되는 고체 분산체 생성물은 밀링되거나 과립으로 분쇄된다. 이후, 과립은 압축될 수 있다. 압축은 과립을 포함하는 분말 덩어리가 고압 하에서 응축되어 다공성이 낮은 압출물, 예를 들어, 정제를 얻는 것을 의미한다. 분말 덩어리의 압축은 보통 정제 프레스(tablet press)에서, 보다 특히 두개의 이동 펀치 사이의 스틸 다이(steel die)에서 이루어진다.
바람직하게는, 유동 조절제, 붕해제, 벌크화제(충전제) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제가 과립을 압축하는데 사용된다. 붕해제는 위에서 압축물의 신속한 붕해를 촉진하며, 유리된 과립을 서로 분리되게 유지시킨다. 적합한 붕해제는 가교된 중합체, 예컨대, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 및 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스이다. 적합한 벌크화제("충전제"라고도 함)는 락토스, 인산수소칼슘, 미정질 셀룰로스(아비셀(Avicel)®), 실리케이트, 특히 이산화규소, 탈크, 감자 또는 옥수수 전분, 이소말트(isomalt), 폴리비닐 알코올로부터 선택된다.
적합한 유동 조절제는 고분산 실리카(에어로실(Aerosil)®), 및 동물 또는 식물 지방 또는 왁스로부터 선택된다.
윤활제는 바람직하게는 과립을 압축시키는 데 사용된다. 적합한 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, Mw가 1000 내지 6000인), 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탈크 등으로부터 선택된다.
여러 그 밖의 첨가제, 예를 들어, 아조 염료와 같은 염료, 산화알루미늄 또는 이산화티탄과 같은 유기 또는 무기 안료, 또는 천연 기원 염료; 산화방지제, 광안정화제, 라디칼 스캐빈져 또는 미생물 침습에 대한 안정화제와 같은 안정화제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 투여형은 여러 층을 구성하는 투여형으로서, 예를 들어, 적층된 또는 다층의 정제로서 제공될 수 있다. 이러한 형태는 개방형 또는 폐쇄형일 수 있다. "폐쇄 투여형"은 한 층이 하나 이상의 다른 층에 의해 완전히 둘러 싸인 형태이다. 다층 형태는 서로 비상용성인 두개의 활성 성분이 가공될 수 있다거나, 활성 성분(들)의 방출 특성이 조절될 수 있다는 이점을 갖는다. 예를 들어, 외각 층중 어느 하나에 활성 성분을 포함함으로써 초기 용량을 제공하고, 내층(들)에 활성 성분을 포함함으로써 유지 용량을 제공할 수 있다. 다층 정제 타입은 두개 이상의 층으로 된 과립을 압축함으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 다층 투여형은 "공압출"로서 공지된 공정에 의해 제조될 수 있다. 사실상, 상기 공정은 상기 설명된 바와 같은 두개 이상의 상이한 용융 조성물의 제조 및 이러한 용융된 조성물의 조인트(joint) 공압출 다이(die)로의 공급을 포함한다. 공압출 다이의 형상은 요구되는 약물 형태에 따른다. 예를 들어, 평면 다이 갭을 지닌 다이(소위, 슬롯(slot) 다이), 및 환형 슬릿을 지닌 다이가 적합하다.
이러한 투여형의 포유 동물에 의한 섭취를 용이하게 하기 위해, 투여형을 적합한 투여형으로 제공하는 것이 유리하다. 그러므로, 편안하게 삼켜질 수 있는 큰 정제는 둥근 형상보다는 긴 형상이 바람직하다.
또한, 정제 상의 필름 코트(film coat)는 쉽게 삼켜질 수 있게 한다. 또한, 필름 코트는 맛과 우아한 외관을 개선시킨다. 경우에 따라, 필름 코트는 장용 코트(enteric coat)일 수 있다. 필름 코트는 일반적으로 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 및 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체와 같은 중합체 필름 형성 물질을 포함한다. 필름 형성 중합체 이외에, 필름 코트는 추가로 가소제, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 계면활성제, 예를 들어, 트윈(Tween)® 타입, 및 임의로 안료, 예를 들어, 이산화티탄 또는 산화철을 포함할 수 있다. 또한, 필름 코팅은 항접착제로서 탈크를 포함할 수 있다. 필름 코트는 일반적으로 투여형의 중량의 약 5%보다 적게 고려된다.
정확한 투여 용량 및 횟수는 치료받는 특정 조건, 특정 환자의 연령, 체중 및 일반적인 물리적 상태 뿐만 아니라 그 밖의 약물 치료에 따르며, 당업자들에게 널리 공지된 바와 같이 개인별로 채택될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예 1 내지 10
코포비돈(N-비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트 공중합체 60:40; 61중량%), 리토나버(6중량%), 로피나버(24중량%), 및 콜로이드 실리카(1중량%)의 분말 혼합물을 8중량%의, 하기 표 1에 기재된 바와 같은 가용화제 또는 가용화제의 조합물과 함께 동회전 트윈-스크류 압출기(Leistritz Micro 18)에 공급하였다. 혼합물을 1 내지 2kg/h의 속도 및 120℃의 용융 온도로 압출하였다. 압출물을 표면에 함몰부를 갖는 두개의 역회전 롤러 사이에서 캘린더링시킴으로써 정제로 성형하였다.
약물 용해도 연구에 대한 프로토콜
0.06M POE 라우릴 에테르를 사용하여 75rpm의 패들 속도로 USP 패들 용해도 장치 #2에 따라 약물 용해도 연구를 수행하였다.
경구 생체이용률 연구에 대한 프로토콜
도그들(비글 도그, 성별 혼합, 체중 대략 10kg)에게 27% 지방을 갖는 균형잡힌 식단을 제공하고, 물을 마음대로 먹도록 허용하였다. 각 도그에게 대략 투여 30분 전에 100㎍/kg 히스타민 피하 용량을 투여하였다. 각각 200mg 로피나버 및 50mg 리토나버에 상응하는 단일 용량을 각각의 도그에게 투여하였다. 이러한 용량 다음에 대략 10ml의 물을 투여하였다. 투여 전과, 약물 투여 후 0.25, 0.5, 1.0, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12 및 24시간 후에, 각각의 동물로부터 혈액 샘플을 얻었다. 혈장을 원심분리에 의해 적혈구로부터 분리시키고, 분석할 때까지 동결시켰다(-30℃). HIV 프로테아제 억제제의 농도를 낮은 파장의 UV 검출로 역상 HPLC에 의해 측정한 후, 혈장을 액체-액체 추출하였다. 곡선 아래 면적(AUC)를 연구 시간 동안에 사다리꼴법에 의해 계산하였다. 각각의 투여형을 10 내지 12마리의 도그를 포함하는 그룹에서 평가하였으며, 기록된 값을 각 도그 그룹에 대해 평균내었다. 이 값을 통상적으로 입수할 수 있는 로피나버/리토나버 투여형(로피나버/리토나버(20.83중량%), 스판(Span) 20(7중량%) 및 코포비돈을 함유하는)과 비교하여 상대 적 생체이용률로서 기록하였다.
약물 용해도 및 경구 생체이용률 연구에 대한 결과가 하기 표 1에 기재된다. 투여형 중 결정형 약물에 대한 근거는 검출되지 않았다. 실시예 4의 유리 전이 온도 Tg는 약 50℃인 것으로 나타났다.
단일 가용화제의 사용은 충분한 생체이용률을 제공하지 않음이 명백하다. 라우로글리콜에 대한 제 2 가용화제의 첨가가 달성가능한 생체이용률을 크게 개선시켰다. 라우로글리콜과 TPGS의 조합물이 가장 높은 생체이용률을 제공하였다.
Figure 112008090795338-PCT00002

Claims (24)

  1. (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 토코페릴 화합물이 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인 가용화 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트인 가용화 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 토코페릴 화합물과 알킬렌 글리콜 지방산 에스테르의 중량비가 9:1 내지 1:9의 범위인 가용화 조성물.
  5. 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 중합체 및 가용화 조성물의 용융 처리된 혼합물을 포함하는 약제 투여형으로서, 가용화 조성물이 (i) 폴리알킬렌 글리콜 부분을 지닌 하나 이상의 토코페릴 화합물 및 (ii) 하나 이상의 알킬렌 글리콜 지방산 모노 에스테르, 또는 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테 르와 알킬렌 글리콜 지방산 디에스테르의 혼합물을 포함하는 약제 투여형.
  6. 제 5항에 있어서, 토코페릴 화합물이 알파 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트인 약제 투여형.
  7. 제 5항에 있어서, 알킬렌 글리콜 지방산 모노에스테르가 프로필렌 글리콜 모노라우레이트인 약제 투여형.
  8. 제 5항에 있어서, 토코페릴 화합물과 알킬렌 글리콜 지방산 에스테르의 중량비가 9:1 내지 1:9의 범위인 약제 투여형.
  9. 제 5항에 있어서, 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 0.5 내지 40중량%의 활성 성분, 40 내지 99중량%의 약제학적으로 허용되는 중합체, 0.5 내지 20중량%의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함하는 약제 투여형.
  10. 제 5항에 있어서, 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 15 내지 40중량%의 활성 성분, 40 내지 70중량%의 약제학적으로 허용되는 중합체, 4 내지 20중량%의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함하는 약제 투여형.
  11. 제 5항에 있어서, 용융 처리된 혼합물의 중량에 대해, 약 0.5 내지 15중량% 의 활성 성분, 60 내지 99중량%의 약제학적으로 허용되는 중합체, 0.5 내지 15중량%의 가용화 조성물, 및 0 내지 15중량%의 첨가제를 포함하는 약제 투여형.
  12. 제 5항에 있어서, 활성 성분이 HIV 프로테아제 억제제 또는 HIV 프로테아제 억제제들의 조합물인 약제 투여형.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가
    (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)카르보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)-아미노)-아미노-1,6-디페닐-3-히드록시헥산 (리토나버(ritonavir));
    (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸페녹시아세틸)아미노-3-히드록시-5-[2S-(l-테트라히드로-피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일]아미노-1,6-디페닐헥산 (로피나버(lopinavir));
    N-(2(R)-히드록시-1(S)-인다닐)-2(R)-페닐메틸-4(S)-히드록시-5-(l-(4-(3- 피리딜메틸)-2(S)-N'-(t-부틸카르복사미도)-피페라지닐))-펜탄아미드 (인디나버(indinavir));
    N-3차-부틸-데카히드로-2-[2(R)-히드록시-4-페닐-3(S)-[[N-(2-퀴놀릴카르보닐)-L-아스파라기닐]아미노]부틸]-(4aS,8aS)-이소퀴놀린-3(S)-카르복사미드 (사퀴나버(saquinavir));
    5(S)-Boc-아미노-4(S)-히드록시-6-페닐-2(R)페닐메틸헥사노일-(L)-Val-(L)- Phe-모르폴린-4-일아미드;
    1-나프톡시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)3-아미노-2-히드록시-4-부타노일 1,3-티아졸리딘-4t-부틸아미드;
    5-이소퀴놀린옥시아세틸-베타-메틸티오-Ala-(2S,3S)-3-아미노-2-히드록시-4-부타노일-1,3-티아졸리딘-4-t-부틸아미드;
    [1S-[1R-(R-),2S*])-N'-[3-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카르보닐](2-메틸프로필)아미노]-2히드록시-1-(페닐메틸)프로필]-2-[(2-퀴놀리닐카르보닐)아미노]-부탄디아미드;
    암프레나버(amprenavir) (VX-478); DMP-323; DMP-450; AG1343 (넬피나버(nelfinavir));
    아타자나버(atazanavir) (BMS 232,632);
    티프라나버(tipranavir);
    팔리나버(palinavir);
    다루나버(darunavir) (TMC-114);
    RO033-4649;
    포삼프레나버(fosamprenavir) (GW433908);
    P-1946;
    3차-부틸 [3-히드록시-4-[2-히드록시-4-[4-(모르폴린-4-일카르보닐메톡시)페닐]-3-3차-부톡시카르보닐아미노-부틸]아미노-1-페닐-부탄-2-일]아미노포르메이트( BMS 186,318);
    SC-55389a; BILA 1906 BS;
    N-[3-[1-(2-히드록시-4-옥소-6-페네틸-6-프로필-5H-피란-3-일)프로필]페닐]-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-설폰아미드(티프라나버(tipranavir), U-140690);
    및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 투여형.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카르보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)-아미노)아미노-1,6-디페닐-3-히드록시헥산(리토나버)인 약제 투여형.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-페녹시아세틸)-아미노-3-히드록시-5-(2S-(1-테트라히드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)-아미노-1,6-디페닐헥산(로피나버)인 약제 투여형.
  16. 제 13항에 있어서, 상기 HIV 프로테아제 억제제가 (2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)-메틸)아미노)카르보닐)-L-발리닐)아미노-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시-카르보닐)-아미노)아미노-1,6-디페닐-3-히드록시헥산(리토나버)과 (2S,3S,5S)-2-(2,6-디메틸-페녹시아세틸)-아미노-3-히드록시-5-(2S-(1-테트라히드로피리미드-2-오닐)-3-메틸부타노일)-아미노-1,6-디페닐헥산(로피나버)의 조 합물인 약제 투여형.
  17. 제 5항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체인 고체 투여형.
  18. 제 17항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 중합체가 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체인 고체 투여형.
  19. 제 5항에 있어서, 유동 조절제, 붕해제, 벌크화제(bulking agent) 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 첨가제를 함유하는 고체 투여형.
  20. 제 5항에 있어서, 용융 처리된 혼합물의 Tg가 10℃ 이상인 고체 투여형.
  21. 제 5항의 고체 투여형을 제조하는 방법으로서,
    a) 상기 활성 성분(들), 상기 약제학적으로 허용되는 중합체(들) 및 상기 가용화 조성물의 균질한 용융물을 제조하고,
    b) 용융물을 고화시켜 고체 분산체 생성물을 얻는 것을 포함하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 고체 분산체 생성물을 분쇄하고, 이를 정제로 압축하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  23. 제 21항에 있어서, 상기 고체 분산체 생성물을 분쇄하고, 이를 캡슐 쉘(capsule shell)에 충전시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 21항에 있어서, 용융물이 고화되기 전에 필름 또는 포움(foam)으로 성형되는 방법.
KR1020087032146A 2006-07-19 2007-07-17 약제학적으로 허용되는 가용화 조성물 및 이를 함유하는 약제 투여형 KR101424588B1 (ko)

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