KR20090031847A - 위축성 질염을 치료하는 방법 - Google Patents

위축성 질염을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20090031847A
KR20090031847A KR1020087018616A KR20087018616A KR20090031847A KR 20090031847 A KR20090031847 A KR 20090031847A KR 1020087018616 A KR1020087018616 A KR 1020087018616A KR 20087018616 A KR20087018616 A KR 20087018616A KR 20090031847 A KR20090031847 A KR 20090031847A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
progesterone
finely divided
estriol
estrogen
vaginal
Prior art date
Application number
KR1020087018616A
Other languages
English (en)
Inventor
자넷 에이. 촐렛
프레드 메르멜스타인
Original Assignee
피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드
프레드 메르멜스타인
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드, 프레드 메르멜스타인 filed Critical 피어 트리 파머슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20090031847A publication Critical patent/KR20090031847A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 호르몬 대체 요법에 반응성인 상태를 치료하기에 유용한 방법 및 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 위축성 질염과 연계된 증상의 장기간 치료에 관한 것이다. 이 조성물은 유효량의 에스트로겐, 프로게스테론 화합물 및 약학적으로 허용된 담체, 운반체 및/또는 희석제를 포함한다.
조성물, 약학, 위축성 질염.

Description

위축성 질염을 치료하는 방법{METHOD OF TREATING ATROPHIC VAGINITIS}
관련 출원에 대한 크로스 -레퍼런스( CROSS - REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS )
이 출원은 35 U.S. C. § 119 조항에 의해, 2006년 1월 20일 출원된 미국 가출원 일련번호 60/760,440호에 기초한 우선권을 주장하며, 이의 개시사항은 그 전체로서 여기에 레퍼런스로 합체되어 진다.
본 발명은 위축성 질염과 연계된 증상의 치료를 위한 질 치료법으로서 에스트로겐과 프로게스테론의 조합을 사용하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
위축성 질염은 생식기 도관 및 하부 요로를 포함하는 호르몬-의존성 질병이다. 일반적으로, 위축성 질염은 폐경 동안 또는 폐경 후 나이가 듦에 따라 증가하는 증상인 증거가 된다. 비뇨생식기의 노화에 관련된 증상은 폐경기의 난소에서 여포성의 방혈로부터 에스트로겐 손실에 기인한다. 이 에스트로겐 손실은 질 및 하부 요로에서 발생하는 대부분의 해부학적, 세포학상, 세균학상 및 생리학상의 생식기 변화의 원인이 된다.
에스트로겐 손실로, 질이 짧아지고, 협소해지고, 그리고 질벽이 얇아지고, 탄력성을 상실하고, 핏기가 없어진다. 다수의 증상이 이들 변화에 동반한다. 집약적으로, 질 증후군은 위축성 질염으로 언급된다. 혈관운동 신경 조절 증상과는 달리, 성교 동통, 화상 및 만성 질염과 같은 위축성-관련 문제는 시간의 경과에 따라 사라지지 않는다. 과민상태 및 화상은 주로 질둥근천장의 pH 상승 및 세균학상의 변화에 기인된 만성적 방출의 결과이다. 휴면을 자주 방해하는 가려움증은 외음부질의 상피층의 박막화 및 염증화로부터 기인한다. 질의 압력은 조직 콜라겐에서의 감소에 기인한 골반 지지 인대의 위축에 기인할 수 있다. 위축성 질로서의 질의 건조는 거의 분비를 하지 않는다. 따라서 질의 표면은 점상 출혈, 궤양화, 및 때로는 최소한의 외상 후에도 출혈을 자주 발생하는 이쇄성이 된다.
60살을 넘은 약 50%의 그렇지 않은 건강한 여성도 질의 위축성에 관련된 증상을 가지고 있다는 것이 제시되어 있다 (Iosif et al., Acta Obstetricia et Gynaecologica Scandinnavica 1984; 63: 257-60). 데너스타인과 그의 공동연구자들은 7년에 걸친 추적 기간 동안 438명의 여성 중에서 질 건조의 유병율을 검사하여 질 건조는 폐경 주위기 전에 나타나기 시작하고, 조기 폐경 주위기 기간 동안 증가하고, 그리고 폐경 후 2 내지 3년 내에 현저하게 증가한다는 것을 밝혀냈다 (Dennerstein et al., Obstet Gynecol 2000; 96: 351-358). 전반적으로, 약 45%의 폐경기 여성에서, 질의 위축은 질의 건조, 가려움증, 과민상태 및 성교 동통의 증상으로 임상학적으로 명백할 수 있다 (Bygdeman et al., Maturitas 1996; 23: 259-63). 질 증후군은 그 심각성에 있어서 미소한 괴로움에서부터 쇠약화에 이르기까지 다양하다. 미국에서는, 에스트로겐 호르몬 치료를 하지 않은 약 이천만 여성이 비 뇨생식 위축성과 관련된 사회적으로 불능화 증후군을 가지게 될 것이다 (Samsioe, Am J Obstet Gynecol 1998; 178: S245-S249).
방광에서의 상피세포의 변화는 질에서 일어나는 것에 유사하고 그리고 얇고, 핏기없고, 부스러지기 쉬운 조직을 초래한다. 특히, 하부 요로증후군은 배뇨장애, 빈발 뇨증, 위급 뇨증 및 실금을 포함한다 (Simunic, et al. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83: 187-197). 적어도 하나 이상의 증상이 40%의 폐경기 여성에 의하여 보고되었다 (Barlow, et al. Maturitas 1997; 27: 239-247). 임상적인 증상인 과활동성 방광은 급한 실금을 갖거나 갖지 않는, 때로는 빈발한 야뇨증을 갖는 "위급 뇨증" 또는 "빈발 뇨증"으로 정의된다 (Abrams, et al. Neurourol Urodyn 2002; 21 : 167-178).
과활동성 방광은 삶의 질에 부정적인 충격을 갖는 것으로 밝혀졌다. 성욕, 성 생활 빈도 및 성적 만족도 감소를 포함하는 성기능이상은 과활동성 방광이 있는 여성에게 있어서 이를 갖지 않는 여성에서 보다 더 일반적이다 (Yip, et al. Am J Obstet Gynecol. 2003; 188: 1244- 1248). 과활동성 방광을 자주 격고 있는 야뇨증은 수면의 질을 감소한다 (Stewart, et al. World J Urol. 2003; 20: 327-336). 결과적으로, 밤에 배설하는 증가된 배뇨 욕구는 나이 든 골다공증 여성에게서 골반골절의 위험과 전도 위험을 증가한다 (Brown, et al. J Am Geriatr Soc. 2000; 48: 721-725). 과활동성 방광은 또한 전반적으로 헬쓰케어 커뮤니티에 무거운 재정적인 부담을 부가한다. 미국에서 과활동성 방광과 연계된 전체 비용은 연간 9십억 달러 이상이다 (Hu, et al. BJU Int. 2005; 96(suppl 1): 43-45).
과활동성 방광에 대한 현재의 치료 선택은 관찰/무 대응, 패드/기저귀, 의학적 치료법, 천골 자극 및 수술적 복구를 포함한다. 과활동성 방광의 가장 보편적인 관리는 평활근 상에 직접작용하는 항무스카린성 제제와 같은 평활근 이완제를 투여하는 것으로 구성된다. 현존하는 치료법은 다수의 부작용을 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 따라서 제제의 중단에 기인하는 그 사용을 제한한다. 모든 항무스카린성 제제의 잠정적인 부작용은 타액 분비의 저해(구강 건조증), 장 자율운동성(변비), 홍채의 괄약근의 차단 및 렌즈의 모양체 근의 차단(흐릿한 시력), 졸림, 인식 기능장애, 및 땀 선 활동성의 저해를 포함한다. 일반적으로, 협우각 녹내장을 갖는 환자에 있어서 항무스카린성 제제는 유의성 있는 방광 배출 장애와 장 운동성 질환이 있는 환자에 있어서 주의를 가지고 사용되어야 한다. 부작용에 대한 데이터의 요약에 대해서는 다음 표 1을 참고하라.
플라시보와 비교한 항무스카린성 제제에 대한 부작용.
약물 및 복용량 부작용* 흐린시력 변비 현기증 구강 건조증 소화불량 배뇨 정체*
톨테로딘 IR 2mg X X X X 2.4(1.5, 4.0) X X
톨테로딘 IR 4mg X X X X 3.6(2.9, 4.4) X X
톨테로딘 ER 4mg X X X X 2.9(2.3, 3.7) X X
옥시부티닌 IR 5-7.5mg X X X
옥시부티닌 IR 8.8-15mg 1.4(1.1, 1.7) 1.7(1.1, 2.6) X X 3.3(2.3, 4.7) 3.3(1.5, 7.1) 5.6(1.9, 17.0)
옥시부티닌 TDS 3.9mg X X X X X
다리페나신 7.5mg 1.2(1.1, 1.5) 2.2(1.1, 4.1) 2.2(1.3, 3.9) X
다리페나신 15mg 1.4(1.1, 1.6) 2.4(1.5, 3.9) 2.9(1.7, 1.8) 3.2(1.0, 10.2)
솔리페나신 5mg X X 2.9(0.5, 5.7) 3.0(1.9, 4.6) X
솔리페나신 10mg X 2.4(1.3, 4.2) 4.4(2.4, 8.3) 5.8(3.6, 9.3) X
트로스피움 40mg 1.5(1.0, 2.1) 2.1(1.4, 4.2) X 3.2(2.4, 4.2)
데이터가 있는 모든 세포는 플리시보에 유리한 통계적으로 유의성 있는 비율을 보고함.
블랭크 세포 = 데이터가 메타-분석에 적절하지 않음
X = 플리시보에 비교한 간섭에 대해 통계적으로 유의성 있는 차이가 없음.
* 시험 정의
출처: Chappie C. Eur. Urol. 2005, 48:5-26.
호르몬 에스트리올은 요로 감염 및 압박 실금을 극적으로 감소하고 따라서 나이든 환자의 삶의 질을 현저하게 개선한다는 것이 밝혀졌다 (Molander et al., Maturitas 1990; 12: 113-120; Samsioe et al., Maturitas 1985; 7: 335-342; and Luisi et al., Maturitas 1980; 2: 311-9). 에스트리올 치료법은 재발성 요로 감염이 있는 여성에 있어서 폐경기 이전 질의 홍조를 회복하여, 보충되어 지지 않은 것에 비하여 16 배까지 항생물질에 대한 필요성을 감소한다 (Brandberg et al., Acta Obstet Gynecol Scand 1984; 140:33).
요로 감염에 부가하여, 폐경기 동안에 관찰된 에스트로겐 결핍은 요도의 폐쇄 혈압을 낮추고 그리고 방광 충진의 인식을 증진함에 의해 요의 조절에 영향을 끼치고 이에 의해 압박 실금 또는 과활동성 방광을 야기하는 것으로 생각된다 (Cardoza, et al. Gynecol Endocrinol 1995; 9: 75-84). 폐경기의 여성은 에스트로겐 치료법으로부터 도움을 받는데 이는 이것이 방광 목의 혈관구조와 요도의 점막을 개선하기 때문이다. 이전의 연구에서는 삼각형의 영역 및 기부의 요도에서 에스트로겐 수용체의 존재를 밝혀냈다 (Cardoza, et al. Gynecol Endocrinol 1995; 9: 75-84; Versi E. Clin Obstet Gynecol 1990; 33: 392-7). 이들의 발견은 폐경기의 여성에 있어서 뇨 조절의 발병기전 및 관리에 연속적으로 중요한 것으로 고려되어 지는 하부 요로 상에 대한 에스트로겐의 직접적인 작용의 증거를 제공한다.
불행하게도, 에스트로겐 치료법으로부터 도움을 받을 수 있는 이들의 단지 적은 퍼센트, 약 십 퍼센트 만이 실질적으로 많은 이유로 에스트로겐을 수용한다. 예를 들어, 이들이 통증성의 성교와 같은 유의성 있는 질 증후군을 갖는 여성은 그들의 의사 또는 헬쓰 케어 기술 전문가들에게 자진하여 나서는 것을 당황스러워 한다 (Notelovitz, Intl J Gyn Obstet 1997; 59:S35-9). 여성들은 또한 최근의 임상적인 실험의 결과 때문에 호르몬 대체 요법을 취하기를 매우 마음내키지 않아 하고 있다. 호르몬 대체 요법의 유해한 충격은 PEPI 연구의 결과에 기초하여 주로 헬쓰 케어 커뮤니티와 일반인에게 입증되고 있다 (Writing Group for the PEPI Trial, Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women. The Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions ("PEPI") Trial, JAMA 1996; 275: 370-5). PEPI 실험에서 환자는 삼 년의 추적기간으로 이중-블라이드, 플라시보-제어 양식으로 랜덤화되어 졌다. 이 실험은 자궁 내막에 대한 그의 활성을 포함하여 다수의 변수에 대한 경구 호르몬 대체 요법의 효과를 시금하였다. 이 실험은 플라시보 뿐 아니라, 에스트로겐 단독, 또는 삼분의 일 에스트로겐/프로게스테론 치료요법으로 특징적으로 랜덤하게 할당된 596 여성을 포함했다. 조직학적 데이터는 무경쟁의 에스트로겐 치료법(0.625 mg 접합 마(馬) 에스트로겐("CEE")에 동등함)을 취한 여성의 십 퍼센트(10%)가 일 년 내에 복잡하거나 또는 부정형의 과형성을 전개한다는 것을 밝혔다. 주기적 또는 지속적 프로게스테론과 CEE 조합은 에스트로겐-단독 치료법 만과 연계된 과형성 변화로부터 자궁 내막을 보호하였다. 이 연구는 안전성과 효율성의 양자에 대해 선택하는 복용 치료 요법을 실용화하는 조합 치료법을 개발하고 최적화하는 것에 대한 중요성의 첫 번째 명확한 입증이다.
자궁 내막의 과형성을 방지하기 위해 프로게스테론과 질의 에스트로겐을 투여하는 개념은 혈청 에스트로겐 준위에 있어서 유의성 있는 조직적 상승에도 불구하고 의학 사회에서는 아직 허용되고 있지 않다 (Martin et al., JAMA 1979; 242: 2699-700; Mandel et al, J CHn Endocrinol Metab 1983; 57: 133-9). 투르게만과 그의 동료들은 에스트라디올 농도는 동일한 정확한 복용량으로 주어지면 일곱-배 높은 반면, 에스트라디올의 질 대 경구 투여 후 10 배 높은 혈청 에스트라디올 혈청 준위를 보고하였다 (Tourgeman et al., Am J Obstet Gynecol 1999; 180: 1480-1483).
질로 투여되는 에스트리올 및 에스트라디올 치료법의 투여 후 프로게스테론 수용체에서의 유의성 있는 상승의 관찰은 자궁 내막에 대한 그의 에스트로겐 효과의 관찰을 더욱 지지한다. 프로게스테론 수용체의 증가 수는 에스트로겐 민감성 조직에 대한 장기의 에스트로겐 영향에 대한 생화학적 신호로 인지되어 진다 (Leavitt et al., Ann. N.Y Acad. Sci., 286, 210- 25; Horwitz et al., J Biol. Chem. 1978, 253:2223-8; Clark, J.H. and Peck, EJ., In: Female Steroids, Receptors and Function 1979, (Gross et al. (eds), Berlin: Springer Verlag) p. 103-14). 자궁 내막에 대한 에스트로겐의 효과는 가임 여성에게서 사용되는 질의 링 출산 조절 방법으로 관찰되어 진다 (Timmer et al., Clin Pharm 2000; 39:233-242). 호르몬은 링이 질의 안쪽으로 위치되어 질 때 빠르게 그리고 지속적으로 흡수되어 진다. 질로의 투여 후 질의 링에서 에티닐에스트라디올의 생체이용성은 대략적으로 55.6%로, 에티닐에스트라디올의 경구 투여의 것에 필적할 만하다. 따라서, 질로 투여된 출산 조절은 질로 투여된 호르몬 대체 요법 복용량과 같은 조직적 흡수를 갖는다는 것이 명백하다.
질의 에스트로겐 치료법은 자궁 내막의 증식과 이상증식과 연계되어 진다는 것이 문헌에 잘 기록되어 있다 (Luisi et al., Maturitas 1980; 2: 311-9; Widholm et al., Ann Chir Gynaecol Fenn 1974; 63: 186-90). 결과적으로, 미국 산부인과 의사협회(American College of Obstetricians and Gynecologists; ACOG)는 질의 에스트로겐을 수용한 여성에 대해 부수하는 프로게스틴 치료법을 추천하였다 (ACOG, Hormone replacement therapy 1992, ACOG technical bulletin no. 93., Washington, D.C.). 최근 들어, ACOG는 접합 마 에스트로겐(Premarin®)의 보다 낮은 복용량의 에스트로겐(0.3 mg)을 사용하는 것을 제안하였는데, 이것은 또한 낮은 약효 제제로 언급된다 (ACOG, Genitourinary Tract Changes 2004, Vol. 104, No. 4 Supplement, Washington, D.C.). 목표는 이 치료 요법이 자궁 내막 건강 이상의 보다 낮은 발병과 연계되어 질 것이라는 희망으로 에스트로겐을 투여하는 것이었지만, 그러나 불행하게도 이것은 이 임상학적 수혜를 달성하는 데 실패하였다.
질로 주어진 낮은 복용량 0.3 mg의 접합 마 에스트로겐(CEE)을 사용한 데이터는 더욱 낮은 복용량의 단독 질의 에스트로겐을 사용하는 여성이 장기간 사용으로 자궁 내막의 암종의 증가된 위험에 있을 수 있다는 것을 제시한다 (Handa et al., Obstet Gynecol 1994; 84: 215-8). 경구 CEE를 사용한 데이터는 2년 내에 3.17% (경구 접합 에스트로겐 0.3 mg/d)부터 14.9% (경구 접합 에스트로겐 0.45 mg/d)까지 27.27% (경구 접합 에스트로겐 0.625 mg/d)까지 자궁 내막의 이상증식의 발병 비율에 있어서 복용량-관련 증가를 입증하였다 (Utian et al., Fertil Steril 2001; 75: 1065-79). 자궁 내막에 대한 Premarin®의 효과에 대한 보고서에 기인하여, 처방 가이드에서의 제품 정보는 개업의사는, 단독의 에스트로겐 치료법의 결과로서 구성되어 질 수 있는 어떤 자궁 내의 조직에 영향을 미치도록 하기 위해 에스트로겐과 조합하여 프로게스테론을 제공할 것을 권장하고 있다.
이것은 또한 ACOG에 의해 권장된 것과 같이 다른 낮은 역가의 단독 에스트로겐 제형의 사용으로 자궁 내막의 병인의 보다 낮은 발병율이 없다는 것을 입증한다. 이것은 자궁 절제된 여성으로부터 자궁의 조직학적 관찰에 의해 지지 된다. 에스트리(0.5 mg 에스트리올)올 뿐 아니라 에스트라디올(0.05 mg 에스트라디올)의 3-주간 질의 적용은 낮은 역가 제형으로도 자궁 내막의 과 자극에 기여한다 (Van Haaften et al., Gynecol. Endocrinol 1997; 11: 175-185). 스캐닝 전자 현미경에 의해 관찰된 자궁 상의 에스트리올의 질의 적용(16일 동안 0.5 mg)의 에스트로겐 효과를 나타내는 데이터는 질로의 단독 낮은 역가 제형이 자궁 내막에 부작용을 가질 수 있다는 의견을 더욱 지지한다 (Englund et al., Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1982, 106 (Suppl.): 23-6). 조직학적 시험에 의해 결정된 바와 같은 자궁 내막의 위축을 갖는 자궁 탈수로 자궁 적출을 대기하는 여성이 자궁 적출에 앞서 평균 삼 주 동안 일일당 2 mg의 경구 에스트리올로 처리되었다. 자궁 후-자궁적출의 조직학적 실험에서, 70.8%의 여성에 있어서 과형성 변화가 있었다 (Montoneri et al., Clin Exp Obst Gyn 1987, 14:178-181). 증거는 경구 에스트리올을 사용하는 후 폐경기 여성에게서 자궁 내막 암의 증가된 상대적 위험을 보여주는 것을 지속한다. 상대적인 위험은 사용 기간에 따라 증가했고, 그리고 전혀 사용하지 않은 것에 대해 1.0의 대응비를 갖는 것과 2.2의 대응비를 가지고 5년 이하 동안 호르몬에 노출된 것에 대해 자궁 내막 위축성 이상증식에 대한 상대적인 위험에서의 보다 큰 증가가 있었다. 5년을 초과하여 치료될 때 8.3의 대응비가 되었다. 질로 투여된 낮은 역가 제형으로의 동일한 연구에서, 적어도 5년의 사용으로 비전형적 이상증식에 대한 2.3의 대응비에 비교된 전혀 사용하지 않은 것에 대한 1.0의 대응비가 되었다 (Weiderpass et al., Lancet 1999; 353: 1824-8). 보다 많은 증거가 낮은 역가 제형의 질에의 사용 후 자궁 내막의 이상형성의 증가된 위험을 나타냈다 (Barensten et al., Eur J Obst & Gyn and Reprod Bio 1997; 71: 73-80; Dugal et al., Acta Obststricia et Gynecologica Scandinavica 2000; 79: 293-7; Kelsey et al., Am J Epidemiol 1982; 116: 333-42). 따라서, 자궁 내막에 대한 낮은 역가 제형의 효과에 대한 보고서에 기인하여, 개업의사는 낮은 역가 제형의 결과로서 구성되어 질 수 있는 어떤 자궁 내의 조직에 영향을 미치도록 하기 위해 에스트로겐 치료법과 조합하여 프로게스테론을 처방할 것이 권장되어 지고 있다 (Head, Alt Med Rev 1998; 3(2): 101-113).
무엇보다도, 다양한 내분비 질환을 치료하기 위해 에스트로겐을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 이들 화합물들은 수위의 통과 효과와 대사작용에 기인하여 경구 투여로는 적절하지 않다는 것이 잘 알려졌다. 이들 호르몬은 대사작용과 에스트로겐의 빠른 제거를 주도하는 간으로 문맥 계에 의해 수행되어 진다. 비활성 성분으로의 간의 대사작용 때문에, 효과적인 경구 투여는 과도하게 높은 복용량 준위를 필요로 한다. 과거에는, 안전성과 효율성 양자를 개선하기 위한 시도로서 다른 경로의 투여가 개발되어 왔다. 주사, 질을 통해(크림, 타블렛, 및 실라스틱 링), 표피로("패치") 및 피하로의 펠렛, 비강 내로, 및 경피(젤)에 의한 비경구적으로 투여된 에스트로겐의 다양한 스테로이드 유도체들의 개발이 수위의 통과 대사작용을 회피하는 제품으로 이끌어 왔다. 이것은 임상적으로 효과적인 스테로이드를 전달하는 능력을 이끌어 냈다.
과거에는, 폐경기를 치료하기 위한 에스트로겐 및 프로게스테론의 통상적인 사용은 연속적인 투여를 포함하였다. 이 투여의 방법은 이것이 자주 월경 기간에 있는 환자에 의해 경험된 출혈이 없어지는 결과를 초래하고, 따라서 자주 치료의 단절을 초래하여 잘 참을 수 없기 때문에 용인될 수 없었다. 불행하게도, 환자들은 치료의 비수용성 때문에 고통을 강요당하였다. 반면에, 조합 호르몬 치료법의 연속적인 치료요법이 무 출혈의 발병과 그리고 무월경을 달성하는 것을 감소하고자 하는 시도로서 사용되어왔다. 출혈은 나이 든 폐경기 후의 여성의 주요한 관심사이다. 이 군의 여성에 있어서 연속적인 치료요법은 적어도 출혈을 갖게 할 수 있고 따라서 호르몬 대체 요법의 이점을 유지한다.
베이비 붐 세대가 갱년기로 접어 들음에 의해 증폭된 미국 인구의 노화의 진행으로, 나이 든 여성의 건강과 웰-빙을 추구하기 위해서는 안전하고 효율적인 호르몬 대체 치료법에 대한 요구가 절박하고 그리고 중요하다. 2004년에 CDC는 AIDS를 갖는 나이 든 미국인 수의 도약을 보고하였다 (AIDS Policy LAW 2004 Mar 26; 19 (6): 4). 1991년 이래로, 질병 제어 및 방어 센터(Centers for Disease Control and Prevention)에 의해 보고된 바에 따르면, 이들 중 AIDS의 경우는 50 이상의 아니든 사람이 22 퍼센트 이상 도약하였다. 이 도약은 위축성 질염을 진단받은 갱년기에 접어든 보다 성적으로 활동적인 여성에 대해서 부차적으로 설명되어 질 수 있다. 여성에 대한 최근의 데이터는 위축성 질과 HIV 감염의 증가된 비율과의 관련성을 강력하게 제시하고 있다. 스미스와 그의 공동 연구자들은 에스트리올-처리 동물들(8.3% 감염율)이 기재 크림 단독으로 처리된 동물(75% 감염율)에 비하여 SIV 질 전이에 대하여 강력하게 보호되어 진다는 것을 입증하였다 (Smith et al., AIDS 2004; 18: 1637-1643). 인간 데이터에 있어서, 억제된 에스트로겐 준위를 갖는 여성은 두 배 또는 세 배 증가된 비율의 HIV 감염을 갖는다 (Martin et al., J Infect Dis 1998, 178: 1053-1059). 인간 데이터 및 짧은 꼬리 원숭이 모델에서 유도된 데이터는 질의 상피가 여성에 있어서 HIV 감염에 대항하는 천연적인 중요한 막이고 그리고 이 막의 호르몬적인 변경은 그의 보호 효과를 고양(에스트로겐)할 수 있다는 것을 지지한다. 여성에 있어서 에스트리올 안전성과 HIV 질 전이의 위험 인자에 대한 데이터의 조합된 기록은 이성 간 성교에서 이들의 전이의 위험을 감소하기 위해 에스트로겐의 낮은 준위를 갖는 여성에게서 질로의 에스트리올의 사용을 뒷받침한다.
이 기술 분야에서는, 국소적인 단독 에스트로겐 치료법의 장기간 조직적 흡수와 연계된 부작용을 회피하고 그리고 항무스카린 제제를 수반하는 부작용을 약화하는, 위축성 질염을 포함하는 폐경기 증후군을 치료하기 위해 효율적이고 안전한 질로 투여되는 호르몬 치료법을 제공하기 위한 분명한 필요가 있다. 위축성 질염과 연계된 증상을 치료함에 있어서, 바람직한 투여의 경로는, 질이 표적 조직이고 그리고 하부 요로 상에 직접 국소적인 영향을 미치기 때문에 질을 통한 것일 수 있다. 그러나, 단일 복용 단위로의 호르몬 대체 치료법으로 질로 전달되는 프로게스테론과 에스트로겐의 조합의 효과는 공지되어 있지 않다; 단일 복용 단위로 프로게스테론과 에스트로겐을 포함하는 질을 통한 활성 제형은 결코 개발되지 않았다. 새로운 임상적 관찰에 기초한 본 발명은 단일 복용 단위로 에스트로겐과 프로게스테론을 조합한 신규한 약학적 조성물을 제공함에 의해 본 요구를 처리한다. 더욱이, 본 발명은 수술적 폐경, 의사 원인성 폐경, 자연적 폐경 및 폐경으로서 명백한 무월경(자궁 존재)으로 이끄는 상황으로부터 일어나는 위축성 질염 증상을 치료하기 위해 필요한 안전하고 임상적으로 효율적인 제형을 기술한다.
본 발명은 위축성 질염과 연관된 비뇨생식기 증후군의 치료에 효과적인 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 약학적 조성물은 유효량의 에스트로겐 화합물, 바람직하기로는 마이크로화된 에스트리올 및 프로게스테론 화합물, 바람직하기로는 마이크로화된 프로게스테론을 포함한다. 유효량의 프로게스테론은 장기간 단독의 에스트로겐 투여와 연계된 불리한 자궁 효과의 동시에 일어나는 부담을 감소하는데 유효하다. 조성물은 또한 약학적으로 허용가능한 운반체, 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 위축성 질염과 연계된 비뇨생식기 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 유효량의 에스트로겐 화합물, 프로게스테론 화합물 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 담체 및/또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물의 투여를 포함한다. 위축성 질염을 치료하는 이 방법은 단독의 에스트로겐 투여와 연계된 불리한 자궁 효과의 동시에 일어나는 부담을 실질적으로 감소한다.
특정한 실시형태에 있어서, 조성물의 투여는 적어도 3 개월, 적어도 6 개월, 바람직하기로는 적어도 12 개월, 더욱 바람직하기로는 적어도 18 개월, 가장 바람직하기로는 24 개월 이상 동안 지속되어 진다.
특정한 실시형태에 있어서, 조성물은 질 좌제로서 투여되어 진다. 다른 실시형태에서, 조성물은 질 크림으로 투여되어 진다.
본 발명의 이들 및 다른 측면은 다음의 상세한 설명 및 실시예에서 보다 자세하게 기술되어 진다.
본 발명은 유익하기로는, 위축성 질염과 같은 에스트로겐에 반응성인 호르몬 결핍 질환과 연계된 증상의 치료에 약학적 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 호르몬 대체 치료법과 연계된 건강상의 위험을 감소 및/또는 방지하면서, 장기간 치료 요법, 즉 24 개월 이상의 지속적 치료에까지 이르는 삼 개월 이상의 지속적 치료를 제공한다. 본 발명은 위축성 질염을 치료함에 있어, 마이크로화된 프로게스테론과 함께 에스트리올의 현저한 효율성 및 안전성에 부분적으로 기초한다.
본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 내용 내에서 그리고 각 용어가 사용된 특정한 내용 내에서 일반적으로 이 기술 분야에서 이들의 통상의 의미를 가진다. 본 발명의 조성물과 방법 그리고 이들을 어떻게 만들고 사용하는가를 설명하기 위한 부가적인 길잡이를 제공하기 위해 어떤 용어는 아래에 정의된다.
정의
용어 "약" 또는 "대략"은 이 기술 분야의 통상 기술자에 의해 결정될 수 있는 특정한 값에 대한 허용가능한 에러 범위 내라는 것을 의미는 것으로, 부분적으로 이 값이 어떻게 측정되는가 또는 결정되는가, 즉 측정 시스템의 한계에 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 이 기술 분야에서의 관례를 통하여, 3 이내이거나 또는 3 이상의 표준편차를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20%까지의 범위, 바람직하기로는 10%까지의 범위, 보다 바람직하기로는 5%까지의 범위, 그리고 가장 바람직하기로는 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템이나 공정에 관해서, 이 용어는 값의 배수의 정도, 바람직하기로는 5 배 이내, 그리고 보다 바람직하기로는 2배 이내를 의미할 수 있다.
어구 "약학적으로 허용가능한"은 "일반적으로 안전한 것으로 알려진"(GRAS), 즉 동물에 투여되어 질 때 약학적으로 내성할 수 있고, 위장 뒤틀림, 현기증 등과 같은 알러지 또는 유사한 바람직하지 못한 반응을 전형적으로 일으키지 않는 분자체 또는 조성물을 언급한다. 바람직하기로는, 여기서 사용된 것으로, 용어 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해 승인되거나 또는 동물에 사용되기 위한 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 수록된 것을 의미한다.
용어 "운반체"는 화합물이 투여되어 지는 희석제, 어쥬번트, 부형제 또는 담체를 언급한다. 이러한 약학적 운반체는 멸균 액체로, 그의 물에서의 높은 불용성에 기인하여 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것을 포함하는 낙화생유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등과 같은 오일일 수 있다. 교질 입자 또는 덱스트란과 같은 운반체들은 제제를 수성 용액 또는 현탁액으로 하기 위해 사용되어 질 수 있다. 적절한 약학적 운반체는 E. W. Martin에 의한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 잘 기술되어 있다.
여기서 사용된 것으로서 용어 "양"은 전후 정황에 대해 적절한 것으로 양 또는 농도를 언급한다. 본 발명에서, 유효량의 에스트로겐 화합물은 위축성 질염과 연관된 증후군을 치료하기에 충분한 양을 언급한다. 유효량의 프로게스테론 화합물은 에스트로겐 화합물의 원치않는 증식적 효과를 억제하기에 충분한 양을 언급한다. 약학적으로 유효한 양을 구성하는 약물의 유효량은 특정 약물의 역가, 제형의 투여 경로, 및 제형을 투여하기 위해 사용된 메커니컬 시스템과 같은 인자에 따라 다양하게 변한다. 특정한 약물의 약학적으로 유효한 양은 이러한 인자들을 고려하여 이 기술 분야의 통상인에 의해 선택되어 질 수 있다.
여기서 사용된 것으로서, 용어 "비뇨생식기"는 위축성 질염 증후군의 전부인 생식관과 하부 요로를 언급하는 것이다.
약학적 제형
에스트로겐 화합물
"에스트로겐" 또는 "에스트로겐 화합물"은 본 발명에서는 여기에 레퍼런스로 합체된, Steraloids Inc., Wilton N. H.로부터의 "Steroids"의 제11판에 기술되어 진 어느 구조로 정의된다. 이 정의에 포함되어 진 것은 상기한 레퍼런스에 기술된 비-스테로이드성 에스트로겐이다. 이 정의에 포함된 다른 에스트로겐 화합물은 에스트로겐 유도체, 에스트로겐 대새산물, 에스트로겐 전구체, 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERMs)이다. 또한, 하나의 에스트로겐 이상 또는 에스트로겐 화합물의 혼합물이 포함되어 진다. 이러한 혼합물의 예는 미국 특허번호 제5,554,601호의 표 II(컬럼 6 참고)에 제공되어 진다. 단독으로 뿐 아니라 다른 제제와의 조합으로 실용성을 갖는 에스트로겐의 예는 미국 특허번호 제5,554,601호에 제공되어 진다. β-에스트로겐은 에스트로겐 화합물의 β-이성체이고, α-에스트로겐은 에스트로겐 화합물의 α-이성체이다.
용어 "에스트라디올"은 특정하게 한정하지 않는 한 α- 또는 β-에스트라디올의 어느 하나이다.
용어 "E2"는 β-에스트라디올, 17β-에스트라디올, 및 β-E2와 유사어이며 αE2 및 α-에스트라디올은 βE2 에스트라디올의 α 이성체이다.
특정한 실시형태에서, 에스트로겐 화합물은 에스트리올, 바람직하기로는 마이크론화된 에스트리올이다. 에스트리올은 자연적으로 발생하는 스테로이드성 성 호르몬이다. 이것은 난소 에스트로겐의 기저 대사작용을 통해 일차적으로 형성된 내인성 에스트로겐이다. 분비된 난소의 에스트라디올은 에스트론으로 가역적으로 산화되어 지고, 이들의 양자는 에스트리올로 비가역적으로 전환되어 질 수 있다. 비록 데이터가 에스트론의 혈액 풀을 통해 통과함이 없이 에스트리올로 안드로스테네디온의 직접적인 전환을 보고하고 있지만, 대부분의 에스트리올은 에스트론으로부터 유래한다. 다른 에스트로겐에 유사하게, 선택적 메신저 RNA 합성작용의 연속적인 활성화로 세포/핵 멤브레인을 가로질러 확산 후, 에스트리올은 핵 내의 수용체에 결합한다; 상기 합성작용의 효과를 통해 생산된 단백질/효소는 특정한 세포의 호르몬 활성을 제어한다. 다른 에스트로겐과는 달리, 에스트리올은 (에스트라디올과 에스트론과 달리) 성 호르몬-결합 글로불린에 결합하지 않고, 그리고 따라서 짧은 제거 반감기를 갖는다. 또한, 대부분의 에스트리디올이 성 호르몬 결합 글로불린(SHBG)에 결합하기 때문에, 단지 일부의 순환하는 에스트라디올 만이 세포로의 도입에 이용할 수 있다. 한편, 에스트리올은 SHBG에 결합에 대해 극히 낮은 친화도를 가진다; 따라서, 보다 많은 퍼센트가 생물학적 활성에 이용되어 질 수 있다.
에스트리올은 화학적으로 16-알파, 17-베타, 에스트라 1,3,5 (10) 트리엔 3, 16, 17-트리올로 기술되어 진다. 이것은 C18H24O3의 실험식을 가지고 그리고 288.38의 분자량을 갖는다. 그 구조식은 다음과 같다:
Figure 112008054549201-PCT00001
(I)
에스트로겐의 역가는 조직 특이적인 것으로 나타난다. 에스트로겐 수용체의 활성화의 다운스트림 효과는 리간드 의존적이다 (McKenna et al., Eiidocr Rev 1999; 20:321-44; Kuiper et al., Endocrinology 1997; 138:863-70). 부가하여, 얻어진 리간드/리셉터 복합체는, 유전자 발현의 에스트로겐 수용체(ER)를 조절하는 스테로이드 수용체 공-조절자 및 활성 유전자의 패턴에 부분적으로 기인하여, 모든 세포에 의해 동일한 양식으로 인식되지는 않는다.
이러한 발견은 어떻게 다른 ER 리간드(에스트리올, 타목시펜 및 에스트라디올)가 동일한 세포 타입에서 명백하게 다른 반응을 하는가와 어떻게 동일한 리간드가 다른 세포 타입에서 다른 반응을 야기하는가를 설명한다. 실 예를 들어, 이 데이터는 타목시펜(수용체 사이트에서 천연 에스트로겐과 경쟁하는 에스트로겐성 화합물)이 유방암에 대해서는 보호하지만 자궁암을 유발할 수 있다는 것을 입증한다. 이 데이터는 에스트리올 보다 대략 15배 이상 중합된 에스트로겐이, 자궁 내막의 이상형성을 야기하는, 동일한 정도의 질의 성숙과 체계화를 유도하는 것이 필요하게 된다는 것을 입증한다 (Hustin et al., Acta Cytologica 1977; 21: 225-228). 동일한 연구에서, 에스트리올은 중합된 에스트로겐 보다 자궁 성장을 야기하는데 덜 강력하였다 (Phillips et al.5 Maturitas 1984; 5: 147-52).
에스트리올은 이것이 질의 pH를 낮추는데 아주 효과적이기 때문에 질의 위축에 관련된 증후군의 객관적인 개선에 있어서 보다 강력한 에스트로겐이다. 에스트로겐 대체 요법은 질의 상피세포의 정상화를 유도하고, 따라서 감염에 대해 질 상피세포의 저항성에 있어서의 증가를 초래하는, 질에서의 생리학적 pH와 정상 세균 군을 회복하는데 도움이 되는 것이 잘 알려져 있다. 폐경으로 발생하는 순환하는 에스트로겐의 감소는 질의 상피 세포의 글리코겐 함량에 있어서의 감소를 이끌고, 다음으로 락토바실러스들에 의한 유산의 생성을 저해한다. 따라서, 질의 pH는 질의 상피세포의 평가와 질의 위축에 있어서 에스트로겐 치료의 효과를 모니터링하는데 유용한 척도이다. 폐경으로, 질의 pH 는 정상 3.5-4.0(락토바실러스에 유리함)에서 6.0-8.0(병원성 미생물에 유리함)으로 증가한다. 질의 pH는 0.3 mg 중합 에스트로겐 군에 있어서 치료 16주 후 단지 5.2로 감소되었다 (Marx et al., Maturitas 2004; 47: 47-54). 질의 pH는 24주 동안 에스트라디올-방출 링으로 처리된 폐경기 여성에서 4.8로 감소 되었고 (Lose et al., BJOG 2000 Aug; 107(S): 1029-34), 반면, 질의 pH는 24주 동안 1 mg의 에스트리올 소란으로 처리된 폐경기 여성에서 4.12로 현저하게 감소 되었다 (Dessole et al., Menopause 2004; 11 : 49-56).
pH를 현저하게 낮추는 에스트리올의 능력은 이것을 폐경기 여성에게서 재발성 요로 감염의 발병을 감소하는 이상적인 제제로 만든다. 요로 감염은 폐경기 후의 여성에게서, 빈발성 재발성 에피소드를 갖는 60세 이상 여성의 15%로 아주 통상적인 것이다. 질 내로의 수단에 의한 국소 에스트로겐 대체 요법은 위축성 질, 요도 및 삼각 점막을 복원하고, 락토바실러스들의 증식을 자극하고 그리고 pH를 감소하고, 그리고 이들의 결과로서, 장내세균과의 군집화를 감소하고 그리고 세균뇨를 방지한다. 질의 pH에서의 유의성 있는 감소와 장내세균과의 질의 군집화 비율에서의 감소는 에스트리올 치료법으로 관찰되었다; (이 치료법 이전에는 없었던) 락토바실러스들이 에스트리올이 주어진 환자의 61%에서 한 달 후 다시 나타났으나 플라시보를 투여한 환자에서는 없었다 (Raz et al., N Engl J Med 1993; 329: 753-6). 부가하여, 질의 에스트리올 치료법은 위급 뇨증(56%), 압박 실금(58%) 및 야뇨증(54%)을 완화하는데 효과적인 것으로 나타났다 (Lose et al., BJOG 2000; 107(8): 1029-34). 본 발명에 있어서, 조성물에 존재하는 마이크로화된 에스트리올의 양은 최종 조성물의 강도에 의존한다. 일 실시형태에서, 마이크로화된 에스트리올은 복용량 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 0.25 mg 내지 약 1 mg의 범위로 되는 양으로 존재한다. 마이크로화된 에스트리올은, 특히 폐경기 동안에 장기간 단독의 에스트로겐 투여와 연계된 불리한 자궁 효과의 동시에 일어나는 부담을 감소하기 위해 바람직하기로는 프로게스테론 화합물에 의해 수반된다.
프로게스테론
프로게스테론은 자연적으로 생성하는 스테로이드성 성 호르몬으로, 동물에서 임신을 유지하고 임신에 특징적인 자궁 내막 변화를 유도하기 위해 자궁에 작용하는 화합물로 정의된다. 프로게스테론 수용체는 에스트로겐과 프로게스테론의 이중 제어하에 있어, 프로게스테론 수용체의 세포 상의 농도를 순차적으로 조절하기 위해 작용한다. 자궁 내막의 프로게스테론 수용체는 프로게스테론 수용체 메신저 RNA 준위에서의 에스트로겐-매개 증가와 증가된 단백질 합성을 통해 에스트로겐에 의해 증가된다. 이것은 그 자신의 리간드인 프로게스토겐에 의해 전사 및 후전사 준위로 하향 제어된다. 인간 자궁에 있어서, 프로게스테론의 높은 농도는 에스트로겐 작용의 저해를 초래한다. 에스트로겐 수용체 합성에서의 감소는 에스트로겐 수용체 메신저 RNA의 준위에서 프로게스토겐-매개 감소에 기인한다. 무엇보다도, 에스트로겐의 증식적 작용을 감소함에 의해, 프로게스테론이 분화가 발생되는 것을 가능하게 한다. 또한, 프로게스토겐은 에스트로겐 수용체를 하향 조절함에 의해 에스트로겐의 작용을 효과적으로 낮춘다. 따라서 이것은 에스트로겐에 의해 유도된 생화학적 기구이고, 자궁 내막의 이상형성을 방지하기 위해 저해되어 져야 하는 유사 활성이다.
프로게스테론은 화학적 구조식 프레겐-4-엔-3,20-디온을 갖는다. 이것은 314.47의 분자량을 가지고, 그리고 실험식 C12HSoO2를 갖는다. 구조식은 다음과 같다:
Figure 112008054549201-PCT00002
(H)
본 발명에서 사용되어 질 수 있는 프로게스테론 화합물은, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 프로게스테론(마이크로화된 프로게스테론) 및 프로게스틴(합성적 프로게스테론)을 포함한다.
연구는 마이크로화된 프로게스테론(프로게스테론)이 메드록시프로게스테론 아세테이트(MPA)와 같은 합성적 프로게스테론(프로게스틴)보다 안전하다는 것을 보여주었다. 표 2는 메드록시프로게스테론 (MPA) 대 마이크로화된 프로게스테론 (MP)을 비교하는 것으로, MPA 보다 MP의 상대적 안전성을 입증한다.
지질 프로필 MPA: 지질 프로필에 불리한 효과 및 에스트로겐의 유리한 효과를 무효로 함
MP:에스트로겐의 유리한 효과를 무효로 하지 않고 콜레스테롤 준위를 완만하게 개선
간 기능 MPA: 간 기능 이상이 있는 환자에게 금기임
MP:간 효소에 효과를 나타내지 않거나 또는 간 관련 부작용을 나타내지 않음
심혈관 사고 MPA: 체액 체류 및 부종을 야기할 수 있고, CHD, 스트로크 및 VTE의 발병을 증가할 수 있고, 그리고 에스트로겐의 심장보호 효과를 감소함
MP:항고혈압 작용을 가지고 그리고 자간전증을 치료하는데 안전하게 사용될 수 있음. 그리고 에스트로겐으로 관상 혈관 경련(붉은 털 원숭이)을 방지하고 그리고 폐경기 여성에게서 운동-유도 심근 허혈에 에스트로겐의 유익한 효과를 고양함.
글루코스/인슐린 MPA: 글루코스 내성의 악화 또는 고인슐린증 또는 양자를 일으키는 것으로 밝혀짐
MP: 글루코스에 대한 췌장 반응 강화 및 인슐린 방출 증가
졸음 및 기분 MPA: 불면증, 정신적 침울, 및 근심 유발 가능
MP: 수면의 질 개선 및 침착성을 가짐
삶의 질/폐경기 증후군 MPA함유 치료요법과 비교할 때, MP-함유 HRT를 사용한 여성은 증상에서의 유의성 있는 개선 및 80% 개선을 경험함
(The Writing Group for the PEPI Trial, JAMA5 Jan 1995; 273:199-208; Physicians Desk Reference, 44th edition, 1990; Bolaji, EUROBS (1993), 48:61-68; Darj, Gynecol. Endocrinol. (1993), 7:111-1 14; Rylance, Br Med J (Clin Res Ed) 1985, 290(6461): 13-4; Sammour, Act Obstet Gynec Scand. 1975; 54:195-202; Sammour, Clin Exp Hyper-Hyper in Preg. 1982; Bl: 455-78; Minshall et al., J of Clin Endocrin and Metabolism 1998, 83(2):649-59; . Minshall et al., FASEB J 1998; 12(13):1419- 1429; Rosano et al., J Am Coll Cardiol 2000: 36(7) p. 2154-9; Estrogen and Progestogens in Clinical Practice; Harcourt Brace & Co, 1998 ISBN 0443047065; Montplaisir, Menopause 2001; 8: 10-16; Arafat, Am J Obstet Gynecol 1998; 159: 1203-09; Fitzpatrick, J Women's Health & Gender-Based Medicine 2000; 9: 381- 387).
본 발명에서, 마이크로화된 프로게스테론은 바람직한 프로게스테론 화합물이다. 조성물에 존재하는 프로게스테론의 양은 최종 조성물의 강도에 의존할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 프로게스테론 화합물은 에스트로겐 화합물의 증식적 활성에 반하거나 또는 저해하기에 충분한, 복용량 당 약 5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 25 mg 내지 약 50 mg, 보다 바람직하기로는 복용량 당 약 25 mg 내지 약 30 mg의 범위로 되는 양으로 존재된다.
프로게스테론 치료법의 목적은 에스트로겐 사용과 연계된 자궁 내막의 이상형성을 방지하거나 또는 제한하기 위한 것이다. 이렇게 하기 위해서, 완전 분비 자궁 내막은 소퇴성 출혈과 같은 부적절한 부작용을 생성하기 때문에 완전 분비 자궁 내막을 유도하는 것이 필요하지 않다. 최초에 의도된 것에 의해 자궁 내막이 부분적으로 분비되는 상태로 하는 프로게스테론의 보다 낮은 복용량은 불규칙한 출혈 또는 매우 적은 출혈을 초래할 수 있다. 그러나, 기대되고 그리고 바라는 결과는 시간의 경과로 발생하게 되는 무월경이다. 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 경구 복용량과 같은, 연속적으로 투여되는 다양한 프로게스테론의 낮은 복용량은 자궁 내막의 에스트로겐 수용체 준위 및 유사 활성을 저해하기에 충분하다 (King et al.5 Fertil Steril 1986; 46: 1062-1066). 데이터는 경구적으로 그리고 질로 투여된 프로게스테론의 생체 이용가능성을 비교하였으며, 그리고 그 결과는 두 개의 제형에 대해 피크 플라즈마 프로게스테론이 유사한 생체 이용가능성을 갖는 두 제형을 유의적으로 다르게 하지 않는다는 것을 나타냈다 (Norman et al., Fertil Steril 1991; 56: 1034-1039). 더욱이, 매일 두 번 제공된 경피 프로게스테론(15 mg 및 40 mg 마이크론화된 프로게스테론) 크림의 사용은 에스트로겐-자극 폐경기 후 자궁 내막 상에 동등한 항 증식 효과를 갖는다 (Leonetti et al., Fertil Steril 2003; 79: 221-22). 질을 통한 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 복용은 자궁 내막의 쉐딩 현상을 초래하는 주기적으로 매월 주기를 야기하는 기능형 분비 자궁 내막을 매우 자주(6개월에 p<0.005 및 1년 후 p<0.001) 유발했다 (Ferrero et al., Minerva Ginecol 2002; 54: 519-30). 무엇보다도, 200 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 경구 복용의 상대적인 역가는 90 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 질로의 복용의 것에 동등하다. 100 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 경구 복용이 충분한 자궁 내막 보호를 제공한다면, 대략 45mg의 마이크로화된 프로게스테론의 질로의 복용이 충분한 자궁 내막 보호를 제공한다. 더욱이, 질 좌약으로 투여된 25 mg과 50 mg의 마이크로화된 프로게스테론의 농도인 혈청은 양 군에 있어서 유사하였다 (각각 7.27 ng/ml 및 8.84 ng/ml) (Von Eye Corleta et al., Gynecol Obstet Invest 2004; 58 (2): 105-8).
부가적인 구성분
본 발명의 에스트로겐 및 프로게스테론은 좌제, 크림, 포옴, 젤(여기에 한정되는 것은 아니지만 수성 용액 및 현탁액 포함), 고약, 타블렛, 소란, 페서리 및 링과 이 분야에서 공지된 다른 공지된 약학적으로 허용가능한 운반체의 수단에 의해 질로의 투여를 위한 부가적인 구성분과 약학적 조성물로 제제화되어 질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 에스트로겐 및 프로게스테론은 지방 기재로 제제화되어 진다. 이 기재는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, JAB 기재, JC 기재, 폴리에틸렌 글리콜 기재, 연화약 크림, 바니싱 크림 라이트, 반펜 기재, 화장제 HRT 기재, 또는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 투여 양식이 질 좌약을 통할 때에는, 바람직하기로는 기재는 JAB 기재이다. JAB 기재는 기재 K, 기재 C 및 기재 M 또는 그렇지 않으면 기재 B, J, 및 F로 언급된 것을 각각 포함하는 조합된 제형이다. 기재 K는 PEG-8 디스테아레이트로 구성된다. 기재 C는 하이드로 겔화 식물성 오일로 구성된다. 기재 M은 비타민 E 아세테이트로 구성된다. 좌제에서 JAB 또는 BJF 기재에 대한 범위는 약 1.0 gm 내지 약 1.40 gm으로 되고, 바람직하기로는 약 1.28 gm이다. 활성 및 비활성 성분의 중량은 약 300 mg 또는 그 이하이다.
화합물이 질의 크림에 제제화되어 질 때, 바람직한 기재는 JC 기재이다. JC 기재는, 예를 들어 PCCA 베르사베이스 및 기재 M을 포함하는 완화약 또는 바니싱 크림으로 구성된다.
따라서, 본 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 운반체에 의존하는 하나 또는 그 이상의 부가제, 보존제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 희석제, 윤활제, 가소제, 오일 또는 상기한 어느 것들의 조합을 포함할 수 있다. 적절한 약학적으로 허용가능한 부가제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 에탄올; 물; 글리세롤; 알로에 베라 젤; 알란토인; 글리세린; 비타민 A 및 E 오일; 미네랄 오일; PPG2 미리스틸 프로피오네이트; 식물성 오일 및 솔케탈을 포함한다.
적절한 결합제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 스타치; 젤라틴; 글루코스, 슈크로스 및 락토스와 같은 천연 당; 콘 감미제; 아카시아, 트라가칸트, 식물성 검 및 소디움 아르기네이트와 같은 천연 및 합성 검; 카르복시메틸셀룰로스; 폴리에틸렌 글리콜; 왁스; 등을 포함한다.
적절한 붕해제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 콘 스타치와 같은 스타치, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산틴 검 등을 포함한다.
적절한 윤활제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 소디움 올레이트, 소디움 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 아세테이트 등을 포함한다.
본 조성물은 또한 적절한 보존제, 즉 소디움 벤조에이트를 포함할 수 있고, 그리고 다른 부가제, 즉 제형의 몰 삼투압 농도에 영향을 미치는 염화나트륨이 조성물을 적용에 보다 적절하게 한다.
적절한 분산제 및 현탁제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 벤토이트, 식물성 검, 트라가칸트, 아카시아, 아르기네이트, 덱스트란, 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈 및 젤라틴과 같은 합성 및 천연 검을 포함한다.
적절한 약학적 희석제는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 물을 포함한다. 부가적인 부가제의 예는, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 솔비톨; 탈크; 스테아르산; 및 디칼슘 포스페이트를 포함한다.
투여 양식
많은 방법이 본 발명의 제형의 질로의 투여를 위해 사용되어 질 수 있다. 이들은 크림, 좌제, 포옴, 젤(여기에 한정되는 것은 아니지만 수성 용액 및 현탁액 포함), 고약, 타블렛, 소란, 페서리 및 링의 질로의 투여를 포함한다. 본 발명의 어떤 실시형태로는, 에스트로겐 및 프로게스테론 화합물은 함께 또는 별도로 제제화되어 질 수 있다.
유효한 복용량은 환자의 상태, 질병 증상의 심각성 및 약학적 조성물이 투여되는 방식에 의존하여 다양하게 변할 수 있다. 조성물은 각 복용단위가 약 0.01 mg 내지 약 10 mg 단위 복용량 에스트로겐 및 약 5 mg 내지 약 500 mg 프로게스테론 단위 복용량을 포함하도록, 바람직하기로는 단위 복용량 당으로 제형되거나 또는 그 양을 분배하도록 라벨된다.
약학적 조성물은 인간 대상 및 다른 포유동물에 대한 단일의 복용량으로서 적절한 물리적으로 명확한 단위로 언급되는 "단위 복용 형태"로 될 수 있고, 각 단위는 하나 또는 그 이상의 상기 언급된 적절한 약학적 희석제, 부형제 또는 운반체와 연계하여, 희망하는 치료적 효과를 생산하도록 계산된 소정 양의 활성 물질을 포함한다.
치료의 방법
본 발명의 약학적 조성물은 위축성 질염과 연계된 증후군을 치료하기 위해 이들의 필요에 따라 동물, 바람직하기로는 인간에게 투여되어 질 수 있다. 본 발명은 무월경(자궁 존재)으로 이끌고 따라서 폐경으로 명백한 수술적 폐경, 의사원인성 폐경, 자연적 폐경 및 상태를 초래하는 질의 증상을 치료하기에 필요한 안전할 뿐 아니라 임상적으로 효과적인 제형을 기술한다(표 3 참고)
1. 신경성 식욕부진증(Anorexia Nervosa)
2. 색소혐성선종(Chromophobe Adenoma)
3. 기능성 시상하부 무월경증(Functional Hypothalamic Amenorrhea)
4. 생식성부전(Gonadal Failure)
5. 생식선조흔(Gonadal Streaks)
6. 성선자극호르몬-저항성 난소 증후군(Gonadotrophin-Resistant Ovary Syndrome)
7. 저성선자극호르몬 저성선증(Hypogonadotrophic Hypogonadism)
8. 시상하부 기능이상(Hypothalamic Dysfunction)
9. 시상하부부전(Hypothalamic Failure)
10. 분리 성선자극호르몬 결핍증(Isolated Gonadotrophin Deficiency)
11. 뇌하수체 파열(Pituitary Destruction)
12. 다중낭성 난소 증후군(Polycystic Ovary Syndrome)
13. 난소 파열(Ovarian Destruction)
14. 조기 난소부전(Premature Ovarian Failure)
15. 순수 성선발생부전(Pure Gonadal Dysgenesis)
16. 뇌하수체부전(Pituitary Failure)
17. 시상하부병태생리(Hypothalamic etiology)
18. 난소병태생리(Ovarian etiology)
19. 뇌하수체병태생리(Pituitary etiology)
20. 뇌하수체기능이상(Pituitary Dysfunction)
약학적 조성물은 여기에 한정되는 것은 아니지만, 통증, 화상, 과민상태, 가려움증, 건조, 압박, 빈뇨 및 실금을 포함하는 질, 요도 및 방광의 다양한 상태를 치료하기 위해 사용되어 질 수 있다. 본 발명의 화합물, 약학적 조성물 또는 단위 복용 형태가 잠정적인 거슬리는 부작용을 최소화하는 가장 큰 효율성을 얻기 위해 일상적인 실험에 의해 한정된 적절한 복용량으로 단독으로 투여되어 질 수 있다.
본 발명의 어떤 측면에 있어서는, 조합 치료법은 방광 기능이상 및 더욱 특징적으로는 과활동성 방광을 치료하기 위해 사용되어 질 수 있다. 하부요로 증상은 배뇨장애, 빈뇨, 급박 및 실금을 포함한다 (Sirnunic, et al. Int J Gynaecol Obstet 2003; 83: 187-197). 급박성 실금이 있거나 또는 없는 "긴급" 또는 "빈뇨" 방광으로 정의되는 과할동성 방광 또는 지나치게 활동성 방광은 일반적으로 잦은 야뇨증을 갖는다.
따라서, 본 발명은 부교감신경 임펄스의 전달을 저해하고 이에 의해 평활근, 예를 들어 방광에서의 경련을 감소하는 하나 또는 그 이상의 부교감신경차단제를 더 포함할 수 있다. 부교감신경차단제 화합물은 무스카린 수용체 안타고니스트, 니코틴 수용체 안타고니스트, 및 탈분극화 신경근육 차단제에 한정되지는 않는다. 본 발명에 의해 고려되어 진 부교감신경차단제는 예를 들어, 여기에 한정되는 것은 아니지만, 다리펜아신, 디시클로민, 옥시부티닌, 및 톨테로딘을 포함하는 이 기술 분야에 잘 알려진 것을 포함한다. 부교감신경차단제는 에스트로겐과, 또는 프로게스테론과, 또는 에스트로겐 및 프로게스테론의 조합으로 사용되어 질 수 있다.
본 발명의 화합물의 매일의 복용량은 잠재하는 질환의 상태, 개인의 상태, 체중, 나이 및 투여의 양식과 같은 다양한 인자에 따라 다양하게 변한다. 질로의 투여에 대해서는, 약학적 조성물이 치료되어 지는 환자에 복용량의 증상적인 조정을 위한 본 발명의 에스트로겐:프로게스테론의 가장 바람직하기로는 복용량 당 약 0.5 mg:25 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 1 mg:25 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 1 mg: 30 mg, 바람직하기로는 복용량 당 약 1 mg: 50 mg, 약 1 mg:100 mg으로 까지 포함하는 단위 복용 형태로 제공되어 질 수 있다.
다른 호르몬 대체 요법 프로토콜에 반하여, 질로의 투여는 적어도 3개월, 바람직하기로는 적어도 6 개월, 보다 바람직하기로는 적어도 12 개월 동안 지속할 수 있다. 특정한 실시형태에서는, 치료는 적어도 18 개월, 보다 바람직하기로는 적어도 24 개월 동안 지속할 것이다. 더욱이 실시형태에서, 치료는 환자의 여생 동인 지속적이다. 에스트리올 또는 마이크로화된 프로게스테론 및 특히 양자의 특정한 제형은 이러한 장기간의 사용에 바람직하다.
다음의 실시예는 단지 본 발명을 상세하게 설명하기 위한 것이고, 이들은 어떠한 방법으로든 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이라고 여겨져서는 안 된다.
실시예 1: 위축성 질염을 갖는 환자에 있어서의 에스트로겐/프로게스테론 질 좌약
본 실시예는 위축성 질염으로 고생하는 폐경기 후의 환자에 있어서 에스트로겐/프로게스테론 질 좌약("JC-OOl")의 안전성 프로필의 페이스 1-2, 오픈 라벨, 랜덤화, 단일 블라인드, 플라시보 대조, 다중 복용량 시험을 기술한다.
이 연구 목적은 다음과 같다:
(1) 실험의 목적은, 폐경기 후의 여성 중에서, 위축성 질염의 치료에 대한 플라시보, 단독 에스트로겐, 및 두 조합인 에스트로겐-프로게스테론 치료요법 간의 효율성을 시금하고 그리고 이들의 상대적인 안전성을 시금하기 위한 것임.
(2) 효율성이 객관적으로 그리고 주관적으로 양자에 의해 측정된 질의 위축에 있어서의 개선이 측정되어 질 때, 위축성 질염의 증상을 완화하는 데 있어서 각각 다른 것 및 플라시보를 갖는 질 제제의 효율성을 비교하기 위한 것. 개선의 객관적인 측정은 질의 pH 측정 및 질의 락토바실러스의 존재에 대해 측정하는 것을 포함한다. 개선의 주관적인 측정은 질 점막의 창백함, 점상 출혈, 이쇄성 및 건조를 포함하는 질의 외양의 관찰자의 평가와; 그리고 건조 및 과민상태에 관련한 증상의 환자 평가의 것을 포함할 것이다
(3) 특히, 자궁 내막의 자극에 대한 치료의 효과에 있어, 각각 다른 것 및 플라시보를 갖는 질 제제의 안전성을 비교하기 위한 것. 안전성 프로필은 자궁 내막의 생체 검사의 결과에 의해 측정된 자궁 내막의 자극의 평가를 포함할 것이다. 이 시험은 플라시보, 단독 에스트로겐, 및 두 조합인 에스트로겐-프로게스테론 치료요법을 수용하는 랜덤화된 폐경기 후의 여성에게서 자궁 내막의 조직학적 발견을 보고할 것이다.
연구 인구는 자궁이 있는 모든 인종의 여성을 포함하고 그리고 이전에 호르몬 사용에 상관없이 이 연구에 참여할 것이 요청되었다. 참가자들은 이들의 무작위 방문에서 45 내지 65세 사이이고, 참여에 앞서 적어도 일 년간 생리가 중단되었다. 참가자들은 40 mIU/ml 또는 그 이상의 여포-자극 호르몬(FSH)을 가진다. 각 참가자들은 연구 계획에서의 가능한 부작용 및 이들 가능한 부작용의 의학적 유의성에 대해 통지받을 것이다. 이 통지가 제공되어 진 후, 모든 참가자들로부터 동의서에 서명을 얻었다.
연구는 전체 20명 여성으로 연구의 목적상 각각 5 여성으로 무작위로 계획되어 졌다. 배제기준은 다음을 포함한다:
1. 44세 이전에, 또는 무작위화에 앞서 12개월 이내의 전에 마지막 생리 주기.
2. 40 mIU/ml 이하의 혈청 FSH 농도.
3. 40 kg/m2 이상의 체질량지수.
4. 다음의 약물 또는 제제의 사용: 쿠마딘이나 헤파린; 무작위화 3개월 이내에 폐경 호르몬; 무작위화 3개월 이내에 과한 식물성 에스트로겐의 유의성 있는 사용.
5. 환자는 질의 pH가 5 보다 적게 측정되기 때문에, 위축성 질염의 진단을 받지 않을 것, 질의 외양의 관찰자의 평가는 위축성 질염의 진단과 일치하지 않음(정상 점막 색상 및 정상 주름 존재). 증상의 참가자의 평가는 건조 또는 과민상태와 같은 위축에 연관되지 않음.
6. 자궁 내막 절제의 의학 력.
7. 이전의 에스트로겐 사용과 연관된 혈전색전증의 의학 력.
8. 유방암 또는 기선에서 유방암이나 일란성 쌍생아에서 발생하는 유방암에 양성이거나 또는 의심되는 유방촬영상.
9. 임상적인 생체 검사에 기초한 자궁 내막 암 또는 자궁 내막 이상형성.
10. 최초 스크리닝 방문의 6개월 내에 심근경색 또는 항부정맥 또는 디기탈리스를 요하는 심장관상혈관질환 또는 울혈성심부전증.
11. 스트로커 또는 TI A (항시).
12. 악성 흑색종 (항시).
13. 랜덤화 5년 이내의 전에 진단된 암 (비멜라노마성 피부암을 제외).
14. 만성 간 질환.
15. 어떤 다른 주요한 생명-위협 질환.
16. 등록 전에 질 좌약을 적절하게 사용하는 능력을 입증할 수 없고, 영어를 이해하지 못하고, 연구 과정에 협조할 수 없고, 그리고 1년 동안 연구 영역에 남아 있기 쉽지않은 환자.
1 mg의 복용량의 에스트리올이 복용 시작 후 주당 삼 회 유지의 복용 스케쥴로 제공되어 지고 좌약 포맷으로 제공되어 진다.
이 복용 계획은 다음 이유로 선택되었다; (1) 임상적 데이터가 0.5 mg의 낮은 복용량이 락토바실러스의 개체수 복원을 실패하고 그리고 폐경기 환자의 질의 pH를 감소하는데 실패한 것을 나타내고; (2) 복용 스케쥴로 복용 시작 후 유지로서 주당 삼 회 질로 제공되는 낮은 복용량 또는 낮은 역가 에스트로겐을 사용하는 것이 권장되어 지고; 그리고 (3) 에스트로겐 타블렛 및 질 링에 대한 연구는 위축성 질염의 치료를 위해 이들을 대안으로 권장하는 것에 대한 불충분한 데이터를 제공한다.
특정한 프로게스테론의 제제가 또한 사용될 수 있는데, 이것은 프로게스테론의 타입이 지질 준위에 현저하게 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있기 때문이다. 미분된 프로게스테론이 선택되어 지고, 안전성 이유로 합성적 프로게스틴 보다는 자연 발생적인 프로게스테론이 선택되어 진다. 이전의 데이터는 경구와 질로 투여된 프로게스테론의 생체이용가능성을 비교하여 두 제제에 대한 피크 플라즈마 프 로게스테론 농도가 유의적으로 다르지 않고 그리고 유사한 생체이용가능성을 가진다는 것을 보여준다. 부가하여, 데이터는 권장된 프로게스테론으로 자궁 내막의 안전성을 유도하기 위한 능력에 대한 상대적인 역가는 경구 치료법에 대해서는 200 mg으로 되고; 그리고 프로게스테론 질 현탁액에 대해서는 90 mg으로 되는 것을 보여주었다. 연구는 100 mg의 미분된 프로게스테론의 질을 통한 12일/월 복용량에서 기능형 분비성 자궁 내막을 초래했다는 것을 입증하였다.
따라서, 본 연구에서 질로의 호르몬 치료요법의 자궁 내막의 효과를 평가할 때 50 mg의 미분된 프로게스테론 및 25 mg의 미분된 프로게스테론의 대략적인 복용량이 사용되었다. 이 연구를 위해 선택된 치료요법은 다음 네 가지 부문이다:
(1) 플라시보;
(2) 에스트리올 lmg;
(3) 에스트리올 lmg 및 미분된 프로게스테론 25 mg; 및
(4) 에스트리올 lmg 및 미분된 프로게스테론 50 mg.
치료 군으로 무작위로 된 환자들은 단일 블라인드의 일부로서 JC-002 플라시보를 수용할 것이다.
질을 통한 플라시보는 MBK 기재 - 1.2500 gm로 구성된다. 질을 통한 플라시보는 JC-001 에스트리올/프로게스테론 좌약에 매치하는 좌약이다. 시험 프로게스테론의 동정은 라벨의 마스크된 부분으로 숨겨진다. 플라시보 군으로 무작위로 된 환자들은 JAB 기재의 좌약과 질을 통한 플라시보의 자가-투여를 할 것이다. 약물의 제형은 다음 표 4에서와 같다:
강도 1mg/25mg 1mg/50mg 1mg 플라시보
에스트리올 0.0010gm/ml 0.0010gm/ml 0.0010gm/ml 0
프로게스테론 0.0250gm/ml 0.0500gm/ml 0 0
실리카 겔 0.0150gm 0.0150gm 0.0150gm 0
JAB 기재 1.2431gm 1.2206gm 1.2656gm 1.2800gm
좌약 부피 부피에 대해 1.2841gm 부피에 대해 1.2866gm 부피에 대해 1.2816gm 부피에 대해 1.2800gm
0.0013gm에서 시트르산 1% pH 조정용 pH 조정용 pH 조정용 pH 조정용
참가자들은 다음의 치료의 하나로 동일한 수로 무작위로 된다: 2주 동안 일일 당 그런 다음 그 후 주당 삼 회 에스트리올 lmg 및 미분된 프로게스테론 50 mg을 포함하는 질 좌약(n=5); 2주 동안 일일 당 그런 다음 그 후 주당 삼 회 에스트리올 lmg 및 미분된 프로게스테론 25 mg을 포함하는 질 좌약(n=5); 주 동안 일일 당 그런 다음 그 후 주당 삼 회 에스트리올 lmg을 포함하는 질 좌약(n=5); 또는 플라시보 (n=5). 환자는 좌약을 질을 통해서 2주 동안 매일 한번 삽입한다. 그 후, 환자는 치료적 반응을 유지하기 위해 치료 간에 적어도 2-일 간격이상으로 주 당 삼회 좌약을 삽입한다.
환자는 3, 6 및 12개월에 효율성 및 안전성에 대해 평가되어 진다. 환자는 또한 어떠한 부작용 발생을 평가하게 위해 초기 복용시작 2주 후에 전화로 접촉되었다. 초기 스크린닝 방문에서, 의학력이 얻어지고 그리고 일반적인 신체적 시험과 골반의 시험이 수행되었다. 각 참석자들은 비뇨생식기 위축의 증상에 관한 질의서를 완성하였다. 부가하여, 효율성을 평가하기 위해 기초라인, 3, 6 및 12개월에 질의 pH가 pH 미터로 측정되었고 그리고 질의 배양은 질의 입구 내면 측벽을 가로질러 면봉을 굴림에 의해 얻어지고 그런 다음 바로 배양되어 락토바실러스를 분리하였다. 안전성 프로필을 평가하기 위해 기초라인, 3, 6 및 12개월에 자궁 내막의 생체검사가 수행되어 졌다(더 상세한 설명은 자궁 내막의 조직학 과정의 섹션 참고). 표 5는 데이터의 집합을 요약하였다.
데이터 및 표본 컬렉션 스케쥴 (0-12 개월)
평가된 변수 기초라인 3개월 6개월 12개월
부인과학 및 의학적 병력 X
완전한 물리적 시험 X
질의 pH X X X X
질의 락토바실러스 X X X X
질의 위축 X X X X
질 건조증 X X X X
질 과민상태 X X X X
자궁내막 생체검사 X X X X
부작용 X X X
평가수행 X X X
여포자극호르몬(FSH) X
해 마다 방문에서 데이터 컬렉션 및 과정 중에서 포함된 것은 골반의 시험이고 그리고 만일 필요하다면 자궁 경관의 세포진 검사를 포함한다. 계획되지 않은 방문은 참가자 또는 관찰자에 의해 통지된 문제에 답하는 것이 필요한 대에 수행되었다. 더욱이, 각각의 계획된 방문에서, 매일의 증상, 질의 출혈의 보고, 약물 사용 및 시험 중의 질병이 검토되었다.
자궁 내막의 조직은 여성의 월경 주기의 일수에 관여함에 없이 표준 생체 검사 기술을 사용하여 얻어졌다. 생체 검사는 피펠레 캐뉼러로 수행되었다. 관찰자가 자궁 내에 어떠한 도입을 하지만 조직을 얻는 것이 불가능한 여성(당연한 위축성에 기인한 것)에 대한 생체검사 결과는 정상으로 분류되었다. 베이스라인에서 자궁으로의 도입이 불가능한 여성(자궁 경관의 협착이나 과정을 참을 수 없음)은 연구에 포함되지 않을 것이다. 만일 이것이 추적 방문에서 발생하면, 그 여성은 연구 약물을 중단할 것이다. 계획되지 않은 생체검사는 비정상적이거나 문제가 되는 질의 출혈, 또는 추적으로서 이상형성의 조기 진단을 평가하기 위해 수행되어 진다. 표본은 4% 비완충 포르말린에 고정되고, 그리고 4-㎛ 단편이 해마톡실린과 에오신으로 염색된다. 환자의 프로토콜 치료요법에 블라인드된 동일한 병리학자가 생체검사 결과를 해석할 것이다. 자궁 내막의 이상형성의 진단에 대한 기준과 자궁 내막의 이상형성으로 분류하기 위해 사용된 전문용어는 표준 기준에 따라 사용될 것이다.
자궁 내막의 조직은 베이스라인, 삼 개월, 육 개월 및 12개월 또는 비계획 방문 시에 생체검사, 소파술 또는 자궁절제술에 의해 수집되었다.
실시예 2: 크림 형태로의 약학적 조성물의 제형
본 실시예는 질 크림으로 위축성 질염과 연계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 6은 구성성분 및 이들의 양을 요약하였다.
강도 1/25 mg/mg 1/50 mg/mg 1mg/gm 플라시보
에스트리올 0.0010gm 0.0010gm 0.0010gm 0
프로게스테론 0.0250gm 0.0500gm 0 0
프로필렌 글리콜 (습윤제) 0.0250ml 0.0500ml 0.005ml 0
JC 기재 (기재 M 및 기재 B) 기재 B는 완충크림임 기재 M은 비타민 E 아세테이트임 USP 액(11U/mg) 0.949gm 0.899gm 0.994gm 0gm
각 복용량의 전체 부피는 모든 강도에 대해 lgm이다.
실시예 3: 크림 형태로의 약학적 조성물의 제형
본 실시예는 질 크림으로 위축성 질염과 연계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 7은 구성성분 및 이들의 양을 요약하였다.
강도 1/25 mg/mg 1/50 mg/mg
에스트리올 0.0010gm 0.0010gm
프로게스테론 0.0250gm 0.0500gm
프로필렌 글리콜 (습윤제) 0.0250ml 0.0500ml
JC 기재 (기재 M 및 기재 B) 기재 B는 PCCA's 베르사베이스 기재 M은 비타민 E 아세테이트임 USP 액(11U/mg) 0.949gm 0.899gm
실시예 4: 크림 형태로의 약학적 조성물의 제형
본 실시예는 질 좌제로 위축성 질염과 연계된 증후군을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제형을 제공한다. 표 8은 구성성분 및 이들의 양을 요약하였다.
강도 1mg/25mg 1mg/50mg
에스트리올 0.0010gm/ml 0.0010gm/ml
프로게스테론 0.0250gm/ml 0.0500gm/ml
실리카 겔 0.0150gm 0.0150gm
JAB 기재 1.2431gm 1.2206gm
좌약 부피 부피에 대해 1.2841gm 부피에 대해 1.2866gm
0.0013gm에서 시트르산 1% pH 조정용 pH 조정용
실시예 5: 폐경기 환자에게서 위축성 질염의 치료를 위한 단일 복용 단위로의 질의 에스트리올 및 프로게스테론으로 효율성 및 안전성 연구
에스트리올과 프로게스테론을 혼합함에 의한 에스트리올과 프로게스테론의 조합의 제형 및 이를 십일(11) 명의 환자에게 단일 복용 단위로 투여가 탐구되었다. 환자는 평균 연령 (59세)로 51세에서 75세의 나이로 분포된다. 모든 여성은 질 위축성 증후군 질 건조증을 지니고 있다. 모든 여성은 조합 에스트리올과 프로게스테론 질 좌약을 사용하여 이 주 동안 일일 당 한번 씩 제공되어 지고 그리고 이어서 주당 이회의 유지 치료요법에 의해 처리되었다. 다섯 명의 여성은 에스트리올 1 mg과 프로게스테론 25 mg의 복용량이 제공되었다. 여섯 명의 여성은 에스트리올 1 mg과 프로게스테론 30 mg의 복용량이 제공되었다. 혈액 샘플은 좌약 주입 후 대략 3 내지 5시간 후에 채취되었다.
표 9에 나타낸 바와 같이, 연구된 환자는 조합 에스트리올과 프로게스테론 좌약으로 치료 3개월에 후에 질 건조증의 질의 위축성 증후군에서의 개선을 보고하였다. 에스트리올 1 mg/프로게스테론 25 mg (n=5) 및 에스트리올 1 mg/프로게스테론 30 mg (n=6) 처리 양자는 베이스라인 값에 비교할 때 질의 건조 지수(등급 스케일)에서의 개선을 초래하였다(여기서 "0"은 건조가 없고 "10"은 최대 건조를 의미함). 부인과적 평가는 또한 질의 pH 평가를 포함하였다. 질의 pH는 인디케이터 스트립을 사용하여 측정되었다. 두 개의 복용량 군 사이에 베이스라인 또는 추적 3-개월에 평균 pH와 질 건조 값에서, 또는 이들 값에서의 변화 사이에 유의성 있는 차이가 없었다(표 9). 각각의 복용량 군 내에서 pH와 질 건조 값에서 베이스라인과 3 개월 사이의 평균 변화에 유의성 있는 차이가 있었다(표 9).
질을 통한 에스트리올/프로게스테론 치료법에 의해 유도된 임상적 변이: 질의 pH 및 질의 건조.
에스트리올 1/프로게스테론 25 에스트리올 1/프로게스테론 30 P*
평균+sd 중간값 평균+sd 중간값
pH 기초라인 7.2+0.6 7.5 6.8+0.6 6.5 0.3
pH 3개월 4.9+0.6 4.6 4.8+0.2 4.75 0.5
pH 변화 2.3+0.7 2.4 2.0+0.7 1.75 0.4
P†=0.03 P†=0.02
질 건조증 기초라인 8.2+0.8 8.0 8.0+0.8 8.0 0.7
질 건조증 3개월 1.8+2.1 1.0 1.9+0.7 2.0 0.4
질 건조증 변화 6.3+1.6 7.0 6.1+0.9 6.0 0.2
P†=0.02 P†=0.01
* P-두 복용량 사이의 평균에 있어서의 차이에 대한 만-휘트니 테스트(Mann-Whitney test)로부터의 값
† P-각 복용량 내에서 평균에서의 변화에 대한 윌콕슨 사인드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed rank test)로부터의 값
비록 준위가 아주 크지는 않고 그리고 정상적인 범위(정상적인 황체 상 준위는 1.8 ng/ml에서 26 ng/ml까지 범위로 다양하게 변함)로는 되지만, 혈청 프로게스테론 준위의 증거에 의해 입증된 것과 같이 질의 점막을 통한 프로게스테론의 얼마간의 흡수가 있었다. 이들 데이터는 황체 상 프로게스테론 준위에 밀접하게 제한된 준위를 생성하는 것을 나타내는 프로게스테론의 조직적 생체이용가능성을 지시한다. 이 데이터는 에스트로겐 자극 폐경기 후 자궁 내막을 일으키는 것이 보고된 항-증식적 효과를 갖기에 충분한 의학적 문헌에 보고된 바와 같은 필요한 복용량과 일치한다. 표 10은 프로게스테론 혈청 농도를 요약한다.
환자 프로게스테론 복용량 혈청(ng/ml)
1 25mg 4.8
2 25mg 8.8
3 25mg 4.2
4 25mg 5.4
5 25mg 5.7
6 30mg 6.3
7 30mg 2.0
8 30mg 5.6
9 30mg 2.9
10 30mg 5.6
11 30mg 5.2
에스트로겐-결핍 여성은 대략 십이 개월 동안 주당 두 번의 치료 요법(에스트리올 lmg/ 프로게스테론 25 mg [n=5]; 에스트리올 1 mg/ 프로게스테론 30 mg [n=5])을 수용하고, 그리고 유방촬영상이 치료 일 년 후에 얻어졌다. 모든 열 개의 유방촬영상 결과는 정상이었다. 이 결과는 경구 또는 경피의 조합 호르몬 대체 요법에 대비하여 조합 질의 호르몬 대체 요법으로 유방암의 위험이 증가하지 않는다는 것을 나타낸다. 표 11은 유방촬영상 검증을 요약하였다.
결과 에스트리올 1mg/ 프로게스테론 25mg 에스트리올 1mg/ 프로게스테론 30mg
정상 5 5
증가된 유선 조직 밀도 0 0
비정상 0 0
전체 5 5
실시예 6: 폐경기 환자에게서 위축성 질염의 치료를 위한 단일 복용 단위로의 질의 에스트리올 및 프로게스테론으로 효율성 및 안전성 연구
에스트리올과 프로게스테론의 조합 질 좌약이 폐경기 후의 여성에 있어서 위축성 질염의 치료에 유효하고 안전한가에 대해 조사하기 위해 파이롯트 연구가 수행되었다.
시험 약물 제형은 표 12에 나타내었다. 참가자들은 다음과 같이 처리되었다: 이 주 동안 일 당 lmg 에스트리올과 30mg 프로게스테론을 포함하는 질 좌약과 그런 다음 그 후 주당 삼 회 (n= 19). 데이터의 컬렉션은 표 13에 요약되었다.
시험 약물 제형
호르몬 강도 1mg/30mg
미분된 에스트리올 0.0010gm
미분된 프로게스테론 0.0300gm
실리카 겔 0.0150gm
기재 JAB:(지방 기재) 1.2386gm
좌약 부피 1.2846gm
0.0013gm에서 시트르산 1% pH 조정용
데이터 수집 계획(0-6개월)
평가된 가변수 기초라인 2주 12주 24주
의학적 병력 X
질 pH X X X
요검사 X X X
질 세포학 X X X
빈발 배뇨의 자가평가 X X X
성욕의 자가평가 X X X
질 건조증의 자가평가 X X X
혈청 에스트리올 및 프로게스테론 X X X X
자궁 내막의 생체검사 X X
혈청 여포자극호르몬 X
물리적 시험 X X X
이 연구는 19명의 참가자의 샘플이 등록하였다. 19명의 대상 모두는 위축성 질염의 증상을 가지고 있었다. 질 및 자궁 내막의 위축은 모든 경우에 존재하였다.
위축성 질염을 갖는 폐경기 후의 여성의 이전의 연구는 치료 전 평균 질 성숙 지수(Vaginal Maturation Index; VMI)와 pH 값이 각각 39.5와 6.2로 보고하였다 (Marx et al., Maturitas 2004; 47:47-54). 차이의 표준 편차는 VMI에 대해서는 14 그리고 질의 pH에 대해서는 0.8보다 크지 않다는 것을 승인하는 이들 데이터에 기초하여, 18명의 샘플 크기는 VMl에서는 25% 변화와 질의 pH에서는 10% 변화를 검지하는 힘이 80%보다 크게 될 것이다. 부가하여, 만일 자궁 내막의 이상형성의 진정한 비율이 1%이면, 18 여성의 샘플 크기는 25% 보다 큰 비율을 배제하는 98.6% 파워를 가지게 될 것이다(즉, 단지 0 또는 1건을 관찰할 확률은 진정 비율이 25%일 때 0.05보다 적고, 반면 진정 비율이 1%일 때 확률은 0.986이다).
이 연구에서 일차적인 종료점은 베이스라인과, 추적 3-개월 및 6-개월 측정 사이의 차이로 정의된 질 성숙 지수의 변화, 질 건조의 자가-평가, 배변 빈도와 성욕 및 질의 pH를 포함한다. 이차적인 종료점은 장기간의 에스트로겐의 효과 또는 자궁 내막의 이상증식의 조직학적 증거로 정의된, 6개월에 비정상적인 자궁 내막의 생체 검사 결과의 존재 및 베이스라인과, 추적 2-주, 3-개월 및 6-개월 측정 사이의 차이로 정의된 혈청 에스트리올과 프로게스테론의 변화를 포함한다.
연속적인 연구 종료점에 대해 제공된 상세한 통계는 평균, 중앙값, 표준편차, 및 95% 신뢰 구간을 포함한다. 카테고리의 종료점에 대해 제공된 상세한 통계는 빈도, 백분율, 및 95% 신뢰 구간을 포함한다. 가변수의 미싱(missing) 값은 참가자에 대해 마지막으로 관찰된 값을 사용하여 전가된다. 상세한 통계는 미싱 값의 전가로 또는 전가 없이 제공된다. 이 연구에서의 호르몬 요법에서 자궁 내막 이상형성의 제로 경우는 방정식에 기초된 95% 신뢰 수준에서 14%보다 크지 않은 롱 런 리스크로 해석되어 진다 (1 - Maximum Risk)n = 0.05 (Hanely et al., JAMA 1983, 249:1743-45).
그렇지만, 에스트로겐과 프로게스테론 질 산물이 장기간 연구되어 지지않았기 때문에 이 수는 롱 런 리스크를 반영하지 않는다. 조합 에스트로겐과 프로게스테론 경구 치료법으로 나타난 롱 런 리스크는 3-년의 연구에 걸쳐 1% 이하인 자궁내막의 이상형성의 비율을 가진다. 조합 에스트로겐과 프로게스테론 질 산물이 사용될 때 예측된 결과는 자궁내막의 이상형성의 유사한 비율(1% 보다 적음)을 포함한다.
3개월의 처리 기간 동안 아무런 부작용이 발생하지 않았다. 모든 대상은 처리 3개월 후에 평가를 위해 복귀하고, 그리고 18명은 질 건조 증상의 만족스러운 완화를 보고하였다. 1명의 대상은 질 위축성에서의 객관적인 개선에도 불구하고, 질 건조 증상의 온화한 주관적인 완화를 보고하였다. 치료는 등록 시와 12-주 방문 시 사이에 질의 건조 지수에서 유의성 있는 개선을 초래하였다. 질 성숙 지수에서의 유의성 있는 개선이 등록 시와 12-주 방문 시 사이에 관찰되었다. 등록 시와 12-주 방문 시 사이에 pH 변화에서의 유의성 있는 개선이 있었다. 등록 시와 12-주 방문 시 사이에 과활동성 방광 증후군 빈발 뇨증에서의 유의성 있는 개선이 있었다. 부가하여, 등록 시와 12-주 방문 시 사이에 욕구 감소 장애(성욕)에서의 유의성 있는 개선이 있었다. 표 14 및 15는 에스트리올 및 프로게스테론 질 조합 호르몬 요법으로 임상적인 변화를 요약하였다.
등록 및 2- 및/또는 12-주 방문 사이의 중간값의 증상 스코어, 에스트리올 및 프로게스테론 준위, 및 쌍의 차이
N 중앙값* 범위* P†
등록시 VMI 19 40.0 0-55.0
12주시 VMI 19 57.5 47.5-75.0
쌍의 차이 19 25.0 0-50.0 <0.001
등록시 pH 19 6.0 5.0-7.5
12주시 pH 19 4.5 4.2-5.3
쌍의 차이 19 -1.5 -2.5--0.3 <0.001
등록시 질 건조증 19 9.0 6.0-10.0
12주시 질 건조증 19 2.0 0-7.0
쌍의 차이 19 -5.0 -9.0--2.0 <0.001
등록시 성욕 11 4 1-6.0
12주시 성욕 11 0 0-5.0
쌍의 차이 11 -2.0 -5.0--1.0 0.003
등록시 빈발뇨증 12 3.5 1-5.0
12주시 빈발뇨증 12 0 0-1.0
쌍의 차이 12 -3.5 -4.0--1.0 0.002
등록시 혈청 에스트리올(ng/ml) 19 0.1 0.1-0.1
주입 2주전 혈청 에스트리올(ng/ml) 6 0.1 0.1-0.16
쌍의 차이(주입전-등록시) 6 0 0-0.06 0.2
주입 2주후 혈청 에스트리올(ng/ml) 6 0.16 0.1-0.35
쌍의 차이(주입 후-등록시) 6 0.06 0-0.25 0.04
등록시 혈청 에스트리올(ng/ml) 19 0.1 0.1-0.1
주입 12주전 혈청 에스트리올(ng/ml) 13 0.1 0.1-0.25
쌍의 차이(주입전-등록시) 13 0 0-0.15 0.1
주입 12주후 혈청 에스트리올(ng/ml) 13 0.25 0.1-0.71
쌍의 차이(주입후-등록시) 13 0.15 0-0.61 0.003
등록시 혈청 프로게스테론(ng/ml) 19 0.5 0.3-1.2
주입 12주전 혈청 프로게스테론(ng/ml) 6 4.2 0.9-8.3
쌍의 차이(주입전-등록시) 6 3.6 0.2-7.8 0.03
주입 12주후 혈청 프로게스테론(ng/ml) 6 6.6 4.2-10.0
쌍의 차이(주입후-등록시) 6 6.0 3.5-9.5 0.03
등록시 혈청 프로게스테론(ng/ml) 19 0.5 0.3-1.2
주입 12주전 혈청 프로게스테론(ng/ml) 13 1.2 0.8-9.0
쌍의 차이(주입전-등록시) 13 0.8 -0.3-8.6 0.004
주입 12주후 혈청 프로게스테론(ng/ml) 15 7.9 3.7-15.3
쌍의 차이(주입후-등록시) 15 6.9 3.0-14.9 0.001
* 음의 값은 등록시로부터의 감소를 나타내고 반면 양의 값은 등록시로부터의 증가를 나타냄
†P-각 참가자들에 대한 등록시의 값을 2- 및/또는 12-주 방문 값에 비교한 윌콕슨 사인드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed rank test)로부터의 값
등록 및 12-주 방문 시에 성욕 및 빈발 뇨증의 존재.
증상 12주 P*
참석(n) 불참(n)
등록시 성욕 0.02
참석 4 7
불참 0 8
등록시 빈발뇨증 0.001
참석 1 11
불참 0 7
* P-각 참가자들에 대한 등록시 및 12-주 방문시 사이의 증상의 존재 및 부존재를 비교한 맥네머의 테스트(McNemar's test)로부터의 값
부가하여, 대략 12주(3개월) 동안 주당 삼 회 에스트리올 lmg/ 프로게스테론 30 mg의 치료요법을 수용한 에스트로겐-결핍 여성은 좌약 주입 후 대략 4 내지 5시간에 얻어진 혈액 샘플을 갖는다. 비록 준위가 아주 크지는 않고 그리고 정상적인 범위(정상적인 황체 상 준위는 1.8 ng/ml에서 26 ng/ml까지 범위로 다양하게 변함)로는 되지만, 혈청 프로게스테론 준위의 증거에 의해 입증된 것과 같이 질의 점막을 통한 프로게스테론의 얼마간의 흡수가 있었다. 이들 데이터는 황체 상 프로게스테론 준위에 밀접하게 제한된 준위를 생성하는 것을 나타내는 프로게스테론의 조직적 생체이용가능성을 나타낸다. 다시, 이 데이터(7.7 ng/ml의 평균 혈청 농도)는 에스트로겐 자극 폐경기 후 자궁 내막을 일으키는 것이 보고된 항-증식적 효과를 갖기에 충분한 의학적 문헌에 보고된 바와 같은 필요한 복용량(5 ng/ml 보다 큼)과 일치한다. 표 16은 주당 삼 회로 주어진 조합 질 호르몬 치료법의 투여에 따른 프로게스테론 혈청 농도를 요약한다. 표 17 및 18은 등록시의 프로게스테론 농도와 2주 및 12주에서의 전-주입 농도와의 사이에 유의성 있는 차이가 없고, 따라서 최소한의 조직적 흡수를 제시하는 것을 입증한다. 무엇보다도, 이들 결과는 프로게스테론 투여의 조직적 효과는 경구로 투여된 복용량의 것보다 실질적으로 적게 된다는 것을 나타낸다.
폐경기 후의 여성에 주당 삼 회 에스트리올/프로게스테론 질 좌약의 투여에 따른 혈청 프로게스테론 농도.
환자 프로게스테론 복용량 혈청(ng/ml)
1 30 8.1
2 30 5.2
3 30 7.9
4 30 4.1
5 30 8.1
6 30 15.3
7 30 8.4
8 30 10.6
9 30 5.3
10 30 8.2
11 30 5.7
12 30 10.7
13 30 6.8
14 30 7.6
15 30 3.7
평균 7.7
각 참가자에 대한 등록시와 2-주 방문시 사이에서 프로게스테론 준위 > 5 ng/ml의 존재 및 부존재.
증상 등록시 P*
>5ng/ml (n) <5ng/ml (n)
프로게스테론 주입 2주 전 1.0
>5ng/ml 0 1
<5ng/ml 0 5
프로게스테론 주입 2주 후 0.06
>5ng/ml 0 5
<5ng/ml 0 1
* P-각 참가자들에 대한 등록시 및 2-주 방문시 사이의 프로게스테론 준위 > 5 ng/ml의 존재 및 부존재를 비교한 맥네머의 테스트(McNemar's test)로부터의 값
각 참가자에 대한 등록시와 12-주 방문시 사이에서 프로게스테론 준위 > 5 ng/ml의 존재 및 부존재.
증상 등록시 P*
>5ng/ml(n) <5ng/ml(n)
프로게스테론 주입 12주 전 0.1
>5ng/ml 0 4
<5ng/ml 0 9
프로게스테론 주입 12주 후 <0.001
>5ng/ml 0 13
<5ng/ml 0 2
* P-각 참가자들에 대한 등록시 및 12-주 방문시 사이의 프로게스테론 준위 > 5 ng/ml의 존재 및 부존재를 비교한 맥네머의 테스트(McNemar's test)로부터의 값
다섯 명의 환자들이 치료 6개월 후 자궁 내막 생체 검사(EMB)를 당하였다. 결과는 조합 경구 또는 피하로의 호르몬 대체 요법으로 보고된 것과 일치하는 자궁에 대한 항-증식적 효과에 일치하였다. 따라서, 30 mg 프로게스테론의 질 복용량은 에스트로겐 자극 폐경기 후 자궁 내막에 대한 항-증식적 효과를 갖기에 충분하였다. 표 19는 자궁 내막의 변화를 요약하였다.
정상 베이스라인에서 6개월에 최대 비정상 결과까지의 자궁 내막 생체 검사 변화의 요약.
결과 에스트리올 1mg/프로게스테론 30mg
정상 5
단순한(방광의) 이상형성 0
복합성(선종의) 이상형성 0
샘종 0
샘암종 0
전체 5
경구 경로의 투여로 에스트리올 준위의 측정은 경구 투여로 호르몬의 유의적으로 보다 큰 조직적 준위를 나타냈다. 표 20은 질의 세포학 및 질의 pH를 폐경기 전의 값으로 전환하는 lmg 에스트리올의 복용량은 2-주 및 12-주와 삽입-전 사이의 혈청 농도에서 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다는 것을 입증한다. 무엇보다도, 이들 결과는 에스트리올 투여의 조직적 효과는 경구로 투여된 복용량의 것보다 실질적으로 적게 된다는 것을 나타낸다.
등록과 2- 및 12-주 방문 사이의 중간값의 에스트리올 준위 및 쌍의 차이
N 중앙값 범위 P†
등록시 혈청 에스트리올(ng/ml) 19 0.1 0.1-0.1
주입 2주 전 혈청 에스트리올(ng/ml) 6 0.1 0.1-0.16
쌍의 차이(주입 전-등록시) 6 0 0-0.06 0.2
주입 2주 후 혈청 에스트리올(ng/ml) 6 0.16 0.1-0.35
쌍의 차이(주입 후-등록시) 6 0.06 0-0.25 0.04
등록시 혈청 에스트리올(ng/ml) 19 0.1 0.1-0.1
주입 12주 전 혈청 에스트리올(ng/ml) 13 0.1 0.1-0.25
쌍의 차이(주입 전-등록시) 13 0 0-0.15 0.1
주입 12주 후 혈청 에스트리올(ng/ml) 13 0.25 0.1-0.71
쌍의 차이(주입 후-등록시) 13 0.15 0-0.61 0.003
* P-각 참가자들에 대한 등록시 값과 12-주 값 사이를 비교한 윌콕슨 사인드 랭크 테스트(Wilcoxon Signed rank test)로부터의 값
요약하면, 데이터는 평균 베이스라인과 3개월 사이에 질 성숙 지수 (n=19); pH (n=19); 질의 건조 비율 (n=19); 성욕 (n=ll); 및 빈발 배뇨 (n=12)에서의 개선을 나타냈다. 5명의 환자들에 대한 육 개월 EMB는 항증식적 효과를 입증했다. 혈청 프로게스테론 준위를 갖는 15 환자들은 항증식적 효과를 나타냈다. 에스트리올 혈청 준위를 갖는 13 환자들은 최소의 조직적 흡수를 나타냈다. 특히, 일 년 동안 시험 약물에 대한 10 환자들은 유방촬영상 검증에서 변화가 없었다.
본 발명은 여기에 기술된 특정한 실시형태에 의한 범위로 한정되게 하기 위한 것은 아니다. 실질적으로, 여기에 기술된 것에 부가하여 본 발명의 다양한 변경은 상기한 상세한 설명 및 첨부된 도면으로부터 이 기술분야의 통상인에게 명백하게 될 것이다. 이러한 변경은 첨부되는 청구범위의 범위 내로 될 것이다.
더욱이, 모든 값은 대략적인 것이고 그리고 상세한 설명을 위해 제공된 것으로 이해되는 것이다.
특허, 특허출원, 공개공보, 제품설명 및 프로토콜들이 이 출원 전반을 통해 인용되어 지고, 이 개시사항들은 모든 목적으로 이들의 전체로 레퍼런스로 여기에 합체되어 진다.

Claims (44)

  1. 치료학적으로 유효량의 에스트로겐 화합물, 치료학적으로 유효량의 프로게스테론 화합물, 및 치료학적으로 유효량의 질로의 투여를 위한 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하여 필요로 하는 대상에 질로 투여를 위한 약학적 조성물로, 여기서 상기 조성물은 위축성 질염과 관련된 비뇨생식기 증후군의 치료에 유용한 것인 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 질 좌약으로 제조됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 에스트로겐 화합물은 미분된 에스트리올임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 프로게스테론 화합물은 미분된 프로게스테론임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 에스트로겐 화합물은 미분된 에스트리올이고 상기 프로게스테론 화합물은 미분된 프로게스테론임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올은 복용량 당 약 1 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올은 복용량 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올은 복용량 당 약 0.25 mg 내지 약 1.0 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 미분된 프로게스테론은 복용량 당 약 5 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 미분된 프로게스테론은 복용량 당 약 25 mg 내지 약 50 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 5항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올과 미분된 프로게스테론은 복용량 당 각각 약 1 mg : 25 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 5항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올과 미분된 프로게스테론은 복용량 당 각각 약 1 mg : 30 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 5항에 있어서,
    상기 미분된 에스트리올과 미분된 프로게스테론은 복용량 당 각각 약 1 mg : 50 mg의 양으로 존재함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 부가제, 약학적으로 허용가능한 운반체, 지방산 기재, 보존제, 염료, 결합제, 현탁제, 분산제, 착색제, 붕해제, 부형제, 희석제, 윤활제, 가소제, 오일 또는 이들의 혼합물에서 선택된 적어도 하나의 구성분을 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 4항에 있어서,
    상기 미분된 프로게스테론은 폐경기 동안 장기간 단독 에스트로겐 투여와 연관된 불리한 자궁 효과의 동시에 일어나는 부담을 감소하는데 치료학적으로 유효한 복용량으로 제공됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 현탁제를 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 현탁제는 미분된 실리카 겔임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 미분된 실리카 겔의 양은 단위 복용량 당 0.020 gm임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 15항에 있어서,
    상기 조성물은 지방산 기재를 더 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 19항에 있어서,
    상기 지방산 기재는 좌제 당 JAB 기재로 구성됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 치료학적으로 유효량의 에스트로겐 화합물 및 프로게스테론 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 질로 투여하는 것을 포함하는 위축성 질염의 비뇨생식기 증후군을 치료하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 에스트로겐은 미분된 에스트리올임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 21항에 있어서,
    상기 프로게스테론은 미분된 프로게스테론임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 21항에 있어서,
    상기 에스트로겐은 미분된 에스트리올이고 상기 프로게스테론은 미분된 프로게스테론임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 23항에 있어서,
    상기 약학적으로 유효량의 프로게스테론은 폐경기 동안 장기간 단독 에스트로겐 투여와 연관된 불리한 자궁 효과의 동시에 일어나는 부담을 감소하는데 유효 한 것임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 21항에 있어서,
    항무스카린 치료와 관련된 부작용의 발생이 감소되는 것임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 24항에 있어서,
    질을 통해 제공된 25 mg의 미분된 프로게스테론과 조합된 0.5 mg의 미분된 에스트리올의 양이 자궁 내막에 항증식적 효과를 야기하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1 mg의 미분된 에스트리올 : 50 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고, 여기서 질을 통한 투여는 자궁 내막에 항증식적 효과를 야기하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  29. 제 24항에 있어서,
    질을 통해 제공된 25 mg의 미분된 프로게스테론과 조합된 1 mg의 미분된 에스트리올의 양이 자궁 내막에 항증식적 효과를 야기하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1 mg의 미분된 에스트리올 : 30 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고, 여기서 질을 통한 투여는 자궁 내막에 항증식적 효과를 야기하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 21항에 있어서,
    투여는 적어도 3개월 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    투여는 적어도 6개월 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 32항에 있어서,
    투여는 적어도 12개월 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서,
    투여는 적어도 18개월 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 34항에 있어서,
    투여는 적어도 24개월 동안 지속됨을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1.0 mg의 미분된 에스트리올 : 100 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고 여기서 질을 통한 투여는 소퇴성 출혈을 초래하는 완전 분비성 자궁 내막을 유도하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1 mg의 미분된 에스트리올 : 50 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고 여기서 질을 통한 투여는 아주 가벼운 불규칙한 출혈을 초래하고 그리고 소퇴성 출혈이 없는 부분적인 분비성 자궁 내막을 유도하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1 mg의 미분된 에스트리올 : 30 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고 여기서 질을 통한 투여는 아주 가벼운 불규칙한 출혈을 초래하고 그리고 소퇴성 출혈이 없는 부분적인 분비성 자궁 내막을 유도하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 24항에 있어서,
    에스트로겐과 프로게스테론이 1 mg의 미분된 에스트리올 : 25 mg의 미분된 프로게스테론의 복용 양으로 존재되고 여기서 질을 통한 투여는 아주 가벼운 불규칙한 출혈과 소퇴성 출혈을 초래하지 않는 부분적으로 분비성인 자궁 내막을 유도하는 것임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 21항에 있어서,
    에스트로겐 화합물과 프로게스테론 화합물은 질 좌약 또는 질 크림으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 21항에 있어서,
    약학적 조성물은 과활동성 방광의 증상을 감소하기 위해 치료학적으로 유효한 양으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  42. 제 41항에 있어서,
    과활동성 방광의 증상은 빈발 뇨증, 위급 뇨증, 야뇨증 및 급박 실금을 포함함을 특징으로 하는 방법.
  43. 콜린억제제를 더 포함하는 청구항 1의 약학적 조성물.
  44. 제 21항에 있어서,
    약학적 조성물은 콜린억제제를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
KR1020087018616A 2006-01-20 2007-01-22 위축성 질염을 치료하는 방법 KR20090031847A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76044006P 2006-01-20 2006-01-20
US60/760,440 2006-01-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090031847A true KR20090031847A (ko) 2009-03-30

Family

ID=38288419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087018616A KR20090031847A (ko) 2006-01-20 2007-01-22 위축성 질염을 치료하는 방법

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20070264309A1 (ko)
EP (1) EP1983998A2 (ko)
JP (1) JP2009523831A (ko)
KR (1) KR20090031847A (ko)
CN (1) CN101405006A (ko)
AU (1) AU2007205862A1 (ko)
BR (1) BRPI0706925A2 (ko)
CA (1) CA2637608A1 (ko)
IL (1) IL192811A0 (ko)
MX (1) MX2008009177A (ko)
WO (1) WO2007085020A2 (ko)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2310968B1 (es) * 2007-06-25 2010-02-08 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en bajas dosis.
ES2344673B1 (es) * 2008-08-07 2011-05-03 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farmaceutica parael tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de potologiatumoral.
ES2344675B1 (es) * 2008-12-19 2011-04-28 Italfarmaco, S.A. Uso de estriol en la preparacion de una formulacion farrmaceutica para el tratamiento de atrofia vaginal en mujeres con riesgo de patologiacardiovascular.
WO2010083239A2 (en) * 2009-01-13 2010-07-22 Truitt Edward R Iii Therapeutic modulation of vaginal epithelium boundary lubrication
ES2713349T3 (es) * 2009-04-15 2019-05-21 Bmg Pharma S P A Composiciones de sal mineral-ácido sulfónico y procedimientos de uso
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
LT2782584T (lt) 2011-11-23 2021-09-10 Therapeuticsmd, Inc. Natūralios kombinuotos pakaitinės hormonų terapijos kompozicijos ir gydymas
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
CN103405294A (zh) * 2013-08-02 2013-11-27 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有雌酚的阴道模具
CN103393488A (zh) * 2013-08-02 2013-11-20 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种含有雌三醇的阴道模具
CN103357074A (zh) * 2013-08-02 2013-10-23 苏州市马尔泰新材料有限公司 一种缓释型制备模具的材料
WO2015135470A1 (zh) * 2014-03-13 2015-09-17 曾忠铭 一种阴道用组合物与该组合物的用途
AU2015264003A1 (en) 2014-05-22 2016-11-17 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
AU2015296609A1 (en) 2014-07-29 2016-12-22 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal cream
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
WO2017173071A1 (en) 2016-04-01 2017-10-05 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
WO2018007288A1 (en) 2016-07-08 2018-01-11 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. Pharmaceutical composition comprising benzydamine
JP7033342B2 (ja) * 2018-04-19 2022-03-10 易浦潤（上海）生物技術有限公司 子宮腔内に用いられ内膜ベース層を再活性化させる機能を具備する弾性膜及びその製造方法
EP3603626A1 (en) 2018-07-31 2020-02-05 Mucosa Innovations, S.L. Composition for use in the prevention and/or treatment of the genitourinary mucosa
US20210386757A1 (en) * 2018-10-17 2021-12-16 Sarah S. Stadler Methods of Treating Menopausal Symptoms Using Low Dose Progesterone
JP2024531662A (ja) * 2021-09-10 2024-08-29 スタテラ ファーマ インコーポレイティド 腹圧性尿失禁及び便失禁の治療、軽減及び／又は予防のための成長及び修復促進化合物の局所送達

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554601A (en) 1993-11-05 1996-09-10 University Of Florida Methods for neuroprotection
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US5747058A (en) * 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5789442A (en) * 1996-01-18 1998-08-04 Schering Aktiengesellschaft Treatment of urinary incontinence with nitric oxide synthase substrates and/or nitric oxide donors alone or in combination with estrogen or progesterone and/or other agents
US6306914B1 (en) * 1997-10-21 2001-10-23 Columbia Laboratories, Inc. Progestin therapy for maintaining amenorrhea
FR2777784B1 (fr) * 1998-04-27 2004-03-19 Arepa Composition pharmaceutique a base d'estrogene et de progesterone
US6479545B1 (en) * 1999-09-30 2002-11-12 Drugtech Corporation Formulation for menopausal women
US6708822B1 (en) * 1999-11-30 2004-03-23 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US20040191276A1 (en) * 1999-11-30 2004-09-30 Cutispharma, Inc. Compositions and kits for compounding pharmaceuticals
US6855703B1 (en) * 2000-03-10 2005-02-15 Endeavor Pharmaceuticals Pharmaceutical compositions of conjugated estrogens and methods of analyzing mixtures containing estrogenic compounds
US6660726B2 (en) * 2000-03-10 2003-12-09 Endeavor Pharmaceuticals Estrogenic compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using same
US20040198706A1 (en) * 2003-03-11 2004-10-07 Carrara Dario Norberto R. Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents
US7018992B2 (en) * 2000-12-15 2006-03-28 Novo Nordisk A/S Hormone composition
SG154323A1 (en) * 2001-03-16 2009-08-28 Wyeth Corp Estrogen replacement therapy
AR033042A1 (es) * 2001-03-16 2003-12-03 Wyeth Corp Terapia de reemplazo hormonal
EP1390038A2 (en) * 2001-05-16 2004-02-25 Endeavor Pharmaceuticals Treatment of conditions relating to hormone deficiencies by administration of progestins
US6911438B2 (en) * 2001-09-12 2005-06-28 Jonathan V. Wright Hormone replacement formulation
FR2834212B1 (fr) * 2001-12-27 2004-07-09 Besins Int Belgique Utilisation d'une poudre a liberation immediate dans des compositions pharmaceutiques et nutraceutiques
US20060018937A1 (en) * 2002-10-25 2006-01-26 Foamix Ltd. Steroid kit and foamable composition and uses thereof
RU2403046C2 (ru) * 2003-07-16 2010-11-10 Тева Вимен'С Хелс, Инк. Способы гормонального лечения с применением контрацептивных режимов с непрерывным введением эстрогена
ES2237298B1 (es) * 2003-07-16 2006-11-01 Italfarmaco, S.A. Formulaciones mucoadhesivas semisolidas.
WO2006084082A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Compositions of unconjugated estrogens and methods for their use
US7767656B2 (en) * 2005-04-25 2010-08-03 Molly S Shoichet Blends of temperature sensitive and anionic polymers for drug delivery
EP1896078A1 (en) * 2005-06-16 2008-03-12 Warner Chilcott Company, Inc. Estrogen compositions for vaginal administration
WO2006138686A1 (en) * 2005-06-16 2006-12-28 Warner Chilcott Company, Inc. Estrogen compositions for vaginal administration

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009523831A (ja) 2009-06-25
IL192811A0 (en) 2009-02-11
US20070264309A1 (en) 2007-11-15
WO2007085020A2 (en) 2007-07-26
CN101405006A (zh) 2009-04-08
US20090137538A1 (en) 2009-05-28
CA2637608A1 (en) 2007-07-26
MX2008009177A (es) 2008-12-05
BRPI0706925A2 (pt) 2011-04-19
EP1983998A2 (en) 2008-10-29
AU2007205862A1 (en) 2007-07-26
WO2007085020A3 (en) 2007-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20090031847A (ko) 위축성 질염을 치료하는 방법
Osuga et al. Evaluation of the efficacy and safety of dienogest in the treatment of painful symptoms in patients with adenomyosis: a randomized, double-blind, multicenter, placebo-controlled study
Fisher et al. A randomized double-blind comparison of the effects of clomiphene citrate and the aromatase inhibitor letrozole on ovulatory function in normal women
Varila et al. A 5-year follow-up study on the use of a levonorgestrel intrauterine system in women receiving hormone replacement therapy
Fiala et al. Review of medical abortion using mifepristone in combination with a prostaglandin analogue
Mazor et al. Human preterm birth is associated with systemic and local changes in progesterone/17β-estradiol ratios
US8173626B2 (en) Methods, dosing regimens and medications using anti-progestational agents for the treatment of disorders
Speroff et al. Efficacy and tolerability of a novel estradiol vaginal ring for relief of menopausal symptoms
Völker et al. Effects of tibolone on the endometrium
Manonai et al. The effect of estradiol vaginal tablet and conjugated estrogen cream on urogenital symptoms in postmenopausal women: a comparative study
SA111320726B1 (ar) مركبات صيدلانية اندروجينية ذات تاثير استروجيني ضعيف
Krause et al. Local effects of vaginally administered estrogen therapy: a review
KR20090029237A (ko) 위축성 질염을 치료하는 방법
Wren et al. Effect of sequential transdermal progesterone cream on endometrium, bleeding pattern, and plasma progesterone and salivary progesterone levels in postmenopausal women
Notelovitz Urogenital aging: solutions in clinical practice
El Taha et al. Efficacy of dienogest vs combined oral contraceptive on pain associated with endometriosis: Randomized clinical trial
Shim et al. Updates on therapeutic alternatives for genitourinary syndrome of menopause: hormonal and non-hormonal managements
Roumen The contraceptive vaginal ring compared with the combined oral contraceptive pill: a comprehensive review of randomized controlled trials
Carbonell et al. Mifepristone 2.5, 5, 10 mg versus placebo in the treatment of endometriosis
Tanmahasamut et al. Effect of estradiol vaginal gel on vaginal atrophy in postmenopausal women: A randomized double‐blind controlled trial
Tontivuthikul et al. Effect of local estrogen cream on vaginal health after pessary use for prolapsed pelvic organ: a randomized controlled trial
Karena et al. Clinical utility of mifepristone: apprising the expanding horizons
Vashisht et al. A study to look at hormonal absorption of progesterone cream used in conjunction with transdermal estrogen
KR20180100567A (ko) 질 삽입식 에스트라디올 약제학적 조성물 및 방법
Klaassens et al. Histological and immunohistochemical evaluation of postmenopausal endometrium after 3 weeks of treatment with tibolone, estrogen only, or estrogen plus progestagen

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid