KR20090024240A - 단클론 항 이디오타입 항-씨에이-125 항체 및 알루미늄 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

단클론 항 이디오타입 항-씨에이-125 항체 및 알루미늄 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단클론 항체 및 보조제로서 알루미늄 유도체를 포함하는 비경구적 투여를 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

단클론 항 이디오타입 항-씨에이-125 항체 및 알루미늄 유도체를 함유하는 약제학적 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING MONOCLONAL ANTI IDIOTYPIC ANTI-CA-125 ANTIBODY AND ALUMINUM DERIVATIVES}
본 발명은 비경구식 적용을 위한 백신으로 이용되는 약제학적 조성물 분야에 관한 것이다.
공지 기술에 따르면 예방 백신 혹은 치료 백신의 면역원성을 증강하기 위하여, 비경구식 투여를 위한 용액이나 현탁액과 같은 약제학적 제형에서는 알루미늄 화합물 등의 보조제를 사용하는 것이 일반적이다 (Fiejka et al., Rocz Panstw Zakl Hig 1993, 73-80). 이러한 제형은 최대 및 장기간의 면역 효과를 발휘하는 것을 목표로 한다.
그러나 현재 알루미늄 보조제는 한정된 양만 사용하도록 허용되고 있으며 실제로 시판 백신의 경우 Ph. Eur에 따르면 그 함량은 1.25mg/dose로 제한되어 있다.
또한 FDA는 21 CFR 610.16 에 따라, 생물학적 산물의 개별 권장 투약량 중 알루미늄 함량이:
(1) 분석 측정시 0.85mg;
(2) 알루미늄 화합물 첨가량 기준 산출시 1.14mg; 혹은
(3) 사용된 알루미늄의 양이 안전하고 또한 원하는 효과를 제공하기에 필요하다는 조건하에, 분석 측정시 1.25mg 을 초과해선 안된다고 규정하였다.
알루미늄 보조제에 흡착된 항체의 면역원성은 흡착도에 의존하는 것으로 확인되었으나 (Capelle et al., Vaccine 2005, 1686-1694), 안전을 유지하면서 최대 면역 반응을 달성하기 위한 최적의 사용비율은 아직 확실하게 밝혀지지 않았다. 예를 들어, 세계보건기구(WHO)는 파상풍 및 디프테리아 독소의 경우 알루미늄 보조제에 대한 독소 흡착율이 80%을 초과할 것을 권고하고 있다 (Gupta et al., Vaccine 1995, 1263-1276; WHO Technical Report Series No. 595, 1996, p.6). 이와 대조적으로, 데이타에 따르면 수산화 알루미늄에 대한 파상풍 성분 흡착율이 80%를 초과할 경우라도 건강한 성인의 면역 반응을 향상시키지 못한 것으로 나타났다 (Paoletti et al., Infect Immun 2001, 6696-6701). 단클론 항체-함유 백신의 면역원성을 최대화 하기에 (수용불가한 독성 부작용의 위험 없이) 가장 적절한 알루미늄 함량을 결정하는 것은 아직까지 해결해야 할 과제로 남아있다.
또다른 기술적 문제는 변화의 폭이 큰 백신의 안정성이다. 이들은 승온 보관시 그 내성에 따라 등급별로 분류할 수 있는데 예컨대, 디프테리아 및 파상풍 백신 및 B형 간염 백신의 경우 최고의 열안정성을 나타내는 반면 동결건조 처리된 홍역, 황열병 및 BCG 백신은 중간 수준이고 경구형 척수성 소아마비 백신이 가장 파괴되기 쉽다 (Galazka et al., Thermostability of vaccines, World Health Organisation, 1998). 홍역, 황열병 및 결핵 (BCG)에 대한 재구성 백신류는 불안정한 백신으로서 재구성후 (사용시 용해처리 후) 가능한 빨리 사용해야 하며 면역 치료 과정에는 얼음 수조에서 보관해야 한다. 파상풍과 디프테리아 (예, 알루미늄 염에 흡착된 상태의) 백신은 1가 백신이거나 또는 조합 백신의 성분들로서 35 내지 37℃에서 수주간 안정하지만 실온 노출시 일부 열화한다 (Galazka et al, vide supra, pag 48). 따라서 이러한 "안정한" 형태의 백신은 저온 환경에서 보관하도록 규정하고 있다 (Rote Liste, Edition Cantor Verlag, 2005).
단클론 항체를 함유하는 상기와 같은 백신에 관련하여 현재 해결하지 못한 기술적 과제는 실온에서의 저안정성이다.
복합 단백질 활성 원리에 기인하여, 상술한 약물은 소정의 냉각 사슬(cooling chain)을 필요로 하는 저온 상태(2 내지 8℃)에서 보관해야 한다. 때문에 공급 비용이 증가하고, 전체적인 안전 프로필을 위협하며, 더욱 중요한 것은 전세계적으로 항암 백신 같이 특히 그 가치가 높은 약물의 사용을 제한하게 된다. 실온 및 고온에서도 (25 내지 37℃) 소정의 약물 품질을 확보할 수 있는 백신 제형을 개발함으로써 이들 약물의 안전 및 효능 프로필을 전반적으로 개선해야 한다. 이에 따라 환자의 이익 뿐만 아니라 고가의 약물을 취급함에 있어서 편익을 도모할 수 있을 것이다.
한편, 인체 종양 치료에서 면역요법의 중요성 및 특히 단클론 항 이디오타입 항체를 종양 치료 백신으로 이용하는 방법은 현재 공지되어 있다.
이러한 백신은 종양을 자극하는 숙주내 면역계 및 종양에 대항하는 세포의 작용을 활성화시킨다.
이러한 제형을 개발 및 규정하는 것은 특히, 난소암 치료 백신으로 이용되는 유망한 항-이디오타입 단클론 항체인 ACA 125/MEN 2234 (EP 700305 에 개시됨)의 경우 중요하다. MEN 2234 에는 다음의 CA 인덱스명이 부여되었다: 면역글로불린 G1, 항-(마우스 OC 125) (마우스 단클론 ACA-125 클론 3D5 g-사슬), 마우스 단클론 ACA-125 클론 3D5 k-사슬 함유 이황화물, 다이머. 이에 해당하는 CAS 등록번호는 792921-10-9 이며 INN은 Abagovomab 이다.
MEN 2234의 아미노산 서열은 아래와 같다.
MEN 2234는 뮤린 단클론 항체 OC125에 대항하여 생성된 뮤린 단클론 항체로서 종양관련 항원 (TAA) CA125를 인지한다. MEN 2234는 CA125 TAA의 3차원 구조를 모방하여, CA125 항원을 발현하는 종양 세포를 타겟화 하는 항-이디오타입 항체에 대한 항체 (Ab3)를 숙주 내에 유발시킨다. MEN 2234는 또한 CA125 종양 세포에 특이적으로 직접 반응하는 세포 면역 반응을 숙주 내에 유발할 수 있다.
진행성 난소암 환자 중 약 80%가 CA125 발현 증가를 나타낸다. CA125는 난소암에서 과발현되지만 인간의 기관 자체는 이들 암세포에 대항하는 효과적인 면역 반응을 구축할 수 없다. MEN 2234를 함유하는 치료 백신을 이용한 치료는 확대 전이된 난소암 세포를 공격 파괴하기 위해 숙주의 면역계를 재각성 시킬 수 있어야 한다.
EP 700305는 단클론 항-이디오타입 항-CA125 항체에 대해 기술하고 있으나 병리학적 치료에 적합한 특정의 약학 제형은 개시하지 않았다.
문헌 (Hybridoma, 1995, 14(20, 164-174)에 따르면 항체 ACA-125는 특성화되어 있으나 특별한 제형은 개발되지 않았다.
또다른 문헌 (Clinical Cancer Research, 2004, 10, 1580-1587)에 따르면, ACA125를 환자에게 백신 접종시 제형내 알루미늄 농도에 대한 언급은 없었으나 당업자라면 공지기술에 근거하여 비교적 낮은 농도의 알루미늄 (개별 약량당 1.25g 이하)을 보조제로 사용하는 것을 예측하기 어렵지 않다.
또한 Hybridoma (2005, 133-140)에서는 난소암에 대한 백신으로서 면역원성을 향상시키는 ACA125hFc (ACA125의 키메라형)이 연속적으로 내인성 발생하는 전달계를 개시하고 있으나, 이들은 생체봉입(bioencapsulation) 기술에 기초한 체외 약물저장고(depot)를 생성했다.
다음과 같은 그 밖의 공개 문헌들은 MEN 2234 함유 난소암 백신에 대한 예비 임상연구 및 임상연구 결과를 수록하고 있으나 보조제의 사용 농도나 제형에 관한 구체적인 자료는 포함되지 않았다 (예, 알루미늄 화합물에 대한 언급이 없음): Clinical Cancer Research, 2004, 1580-1587; Clinical Cancer Research, 2003, 3234-3240; Clinical Cancer Research, 2001, 1154-1162; Clinical Cancer Research, 2001, 1112-1115.
본 발명은 수산화알루미늄 (명반)이나 인산알루미늄 중에서 선택된 알루미늄 화합물에 흡착된 단클론 항-이디오타입 항체 MEN 2234를 함유하고 또한 수성 완충계에 현탁되어 있는 비경구식 용도 (바람직하게는 피하나 근육내 주사)의 약제학적 제형에 관한 것이다.
보조제인 알루미늄 화합물을 고농도 (통상적으로 고려하고 권장하는 수준)로 사용하면 다음과 같은 약학적 장점이나 예상외의 임상적 효과를 나타내는 백신을 제공할 수 있다:
I. 체액 및 세포상의 반응 측면에서 특히 우수한 면역원성을 보장하고;
II. 면역 반응을 장기간 유도 및 유지할 수 있고;
III. 안전한 악물 투여를 보장하고;
IV. 최종 약제품의 생산 및 공급이 간소화 되고;
V. 생산 공정의 집중도가 향상되고; 또한
VI. 적절한 온도 범위에서 약제품의 안정성이 개선된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 항-이디오타입 항체 MEN 2234를 0.1 내지 4mg/ml, 바람직하게는 0.2mg/ml 내지 2.5mg/ml의 함량, 더욱 바람직하게는 약 2mg/ml 내외 (1.9 내지 2.1mg/ml)의 농도로 함유한다. 항체 MEN 2234는 알루미늄 화합물 (바람직하게는 약 3.5mg/ml 알루미늄 농도)에 흡착 및 등장성 완충 염 용액에 현탁한다. 상기 조성물은 알루미늄 화합물에 흡착된 항체 및 완충액의 염류를 제외하고 기타의 성분은 필요로 하지 않는다. 따라서 안정화제, 항산화제 및 보조제 등 기타의 작용제를 사용함에 따른 안전 문제를 걱정할 필요가 없는 매우 단순한 용액이다.
바람직한 완충액은 인산염 혹은 시트르산염을 이용하여 조제한다.
최종 조성물에는 바람직하게 1ml의 비경구식 투여 산물, 바람직하게는 피하주사나 근육주사 등으로 투여되는 산물을 함유한다.
본 발명의 주요 특징 중 하나는, MEN 2234를 흡착제에 거의 완전히 흡착시키기 위하여 비교적 고농도의 알루미늄 화합물, 예를 들어, 인산알루미늄이나 수산화알루미늄이 필요하다는 것이다. 특히 수산화알루미늄이 바람직하다 (표 1 참조).
조성물에 함유되는 알루미늄 Al+++의 바람직한 농도 범위는 2.4 내지 5.2mg/ml이며 가장 바람직한 값은 약 3.5mg/ml 전후 (즉, 3.1 내지 3.8mg/ml)로서, 이는 수산화알루미늄의 경우 0.7 내지 1.5중량%, 바람직하게는 1중량% 전후 (즉, 0.9 내지 1.1%)의 함량에 해당한다.
표 1: 알루미늄 (수산화알루미늄) 농도에 대한 MEN 2234 흡착 의존성
농도 무흡착 단백질 백분율 [%]
Al+++ [mg/ml] Al(OH)3 [%]
0 0 100
0.9 0.25 78
1.2 0.36 56
1.7 0.5 30
2.6 0.75 < 1.0
3.5 1.0 < 0.1
6.9 2.0 < 0.1
수산화알루미늄 함량 1% 는 약 3.5mg/ml의 알루미늄 Al+++ 에 해당하는 것으로 이 함량은 현재 상용 시판되는 백신에서 채택하고 있으며 대체로 관련 기관에서 권장하는 수준이다.
본 발명의 제형은 당업계의 표준 방법에 따라 조제할 수 있다. 일반적으로 사용되는 조제 방법의 절차는 다음과 같다. 먼저, 항체 용액과 보조제 (알루미늄 화합물 겔)을 소정 조건에서 혼합함으로서 최종 산물을 제조한다. 약제품은 Ph. Eur. Monograph "비경구제 조제법"에 따른 멸균 요건을 만족해야 한다. 그러므로, 규정 요건에 따라 제조 공정이 엄격한 무균 조건하에 수행된다. 성분들은 제조 과정에서 모두 소독 혹은 0.22㎛ 필터로 여과처리된 용액 형태로 이용된다.
본 발명에 따른 제형은 다음과 같은 다양한 장점을 보여준다:
I. 체액 및 세포상의 반응 측면에서 특히 우수한 특이적 면역원성의 보장
본 발명의 조성물을 1개월간 적용 (4주간 피하주사로 투여)하여 알루미늄 화합물 농도에 의존하는 크기로 특이적 체액 반응 (MEN 2234에 대한 특이적 항체)을 유발할 수 있음을 입증하였다. 실제로, 1% 수산화알루미늄 함유 제형 (실시예 1)에 의해 유발된 상기 체액 반응의 정도는 0.6% 수산화알루미늄 함유 현탁액 (Ph. Eur. 및 FDA 가이드라인에서 제시한 한계치) 또는 완충염수에 용해된 MEN 2234 용액에 의해 유발된 경우보다 훨씬 우수하다:
표 2: 4주간 피하주사로 투여한 후 토끼 혈장에서 측정한 MEN 2234에 대한 항체의 혈장 역가
제형 항체 역가 (ng/ml)
MEN 2234 용액 907± 259
0.36% Al(OH)3에 혼합된 MEN 2234 현탁액 3658 ±1473
1.0% Al(OH)3에 혼합된 MEN 2234 현탁액 15627± 5007*
* P < 0.05 대 다른 두가지 조건 (Bonferroni 다중 비교 시험)
또한, 특이적 세포 면역 반응을 실현하는데 필수인 염증 세포 및 항원 발견 세포의 유입을 측정하기 위하여 주사 부위의 조직 평가를 실시했다. 이 변수에 관하여, 1% 수산화알루미늄 함유 제형 (실시예 1)에 대한 반응은 낮은 Al(OH)3 함량 (0.36%)의 MEN 2234 현탁액 혹은 Al(OH)3가 함유되지 않은 MEN 2234 용액 각각에 대하여 달성된 반응보다 훨씬 탁월하였다:
표 3: 백신을 매주 투여한 토끼의 주사 부위에 있는 염증 세포의 반정량적 (semi-quantitative) 검출 결과
제형 염증 세포의 밀도
MEN 2234 용액 +/-
0.36% Al(OH)3에 혼합된 MEN 2234 현탁액 ++
1.0% Al(OH)3에 혼합된 MEN 2234 현탁액 +++
II. 면역 반응의 장기간 유발 및 유지 보장
토끼에 대하여, 실시예 1의 조성물로 면역화 처리 (4주간 주사)하면 장시간 면역 반응이 유지되고 또한 수주일 후에도 특이적 항체를 혈장에서 측정할 수 있음을 확인하였다. 한편, 낮은 Al(OH)3 함량 (0.36%)의 MEN 2234 현탁액 혹은 Al(OH)3가 함유되지 않은 MEN 2234 용액 각각을 이용ㅎ하여 면역화 처리하면 항체는 상기보다 짧은 기간 동안만 검출할 수 있다.
III. 안전한 악물 투여의 보장
본 발명의 MEN 2234 현탁액을 토끼에 대해 2mg/ml의 약량으로 최고 26주간 피하 주사로 투여하였다. 처음 1개월간은 매주 및 그 후의 기간 동안 격주로 투여하였다. 국소적 내성 및 계통적 안전성을 평가했다. 체중, 임상적 증상, 먹이 소비량, 출혈, 임상 화학, 전체 기관의 조직병리학 등의 관점에서 볼 때, 15회 투여 후에도 독성 효과는 기록되지 않았다. 주사 부위에서는 약물의 약리학적 작용에 따른 염증 반응 및 면역 반응만 관측되었다.
또한 본 발명에서, 유리된 뮤린 항체의 양을 감소시키면 계통 순환에서 상기 항체의 흡수 및 피크가 감소하므로 약물에 대한 과민 반응의 위험이 경감될 것이다.
IV. 최종 약제품의 생산 및 공급의 간소화
약 1% 수산화알루미늄은 MEN 2234가 완전히 결합할 수 있게 해준다 (무흡착 항체율 1% 미만). 그 결과, 통상적으로 대다수의 알루미늄 함유 백신 즉 파상풍 백신이나 디프테리아 백신에서 요구하는 체내 방출 시험 (실험 동물을 대상으로 한 면역 반응)을 필요로 하지 않는 안정한 흡착 제조 공정이 실현된다. 완전 흡착에 따라 숙주의 면역계에서 최적의 항체 (Ab2)를 표현할 수 있다.
MEN 2234 - 수산화알루미늄 흡착 기작에 대한 상세 연구 결과, 인산 완충염수에서 상기 두 물질간의 화학량론적 분포가 이상적으로 이루어짐을 확인하였다. 이에 따라 상술한 바와 같이, 본 발명의 자기조립 성질에 근거하여 간소하고도 안정한 제조 공정을 실현할 수 있다. 15초간 항체를 적절히 혼합하면 수산화알루미늄 상에 항체가 거의 모두 흡착된다 (표 4).
표 4: 혼합 시간에 대한 MEN 2234 흡착 의존도 (수산화알루미늄 농도 1%)
혼합시간 (분:초) 무흡착 단백질 백분율 [%]
0 100
0:10 0.20
0:30 0.20
1:00 0.15
5:00 0.20
15:00 0.03
240:00 0.10
표 1에서 보는 바와 같이, 보조제의 농도가 0.75% 미만인 경우 완전 흡착이 달성되지 않으며 1% 보다 큰 경우 (예, 2%) 개선이 이루어지지 않는다.
흡착제 농도가 권장치보다 큰 알루미늄 화합물에 대한 MEN 2234의 신속한 완전 흡착 때문에, 약물로서 본 발명 조성물을 제조하는 공정이 대폭 간소화 될 수 있다. 단클론 항체를 보조제와 혼합함으로써 수초 이내에 최종 제형을 쉽게 수득한다. 혼합 단계는, 제작 생산설비에서 무균 처리를 위한 표준 장비를 이용하여 정규의 과정을 통해 수행될 수 있다. 상술한 장치의 자기 조립 특성으로 인해, 일반적인 흡착 단클론 항체나 백신은 물론 본 발명에 따른 제형의 생산 및 안정화에 있어서도 새로운 가능성이 제시된다. 수초 내에 일어나는 알루미늄 보조제에 대한 MEN 2234의 완전 흡착은 또한 피하주사나 근육주사 등으로 투여하기 직전에 병원에서, 즉 환자의 해당 적용 부위에 소정량의 약물을 알루미늄 보조제와 단순 혼합하는 것만으로도 최종 현탁액으로 조제할 수 있다.
따라서, 본 발명의 구체적인 한 측면은 기본 성분인 백신 (항체 MEN 2234) 및 보조제 (알루미늄 화합물, 바람직하게는 수산화알루미늄)을 서로 격리 및 환자에게 주사 투여하기 직전에 혼합될 수 있도록 준비된 형태이다. 상기 혼합 단계에서 바람직한 시간은 환자에게 투여하기 전 10초 내지 10분의 범위이어야 한다.
상기와 같은 형태일 경우 본 발명의 조성물은, 서로 분리되어 있는 한편 약제학적 표준 용기, 예를 들어 유리병, 앰플, 사전 충전형 주사기나 기타 혼합 및/또는 사용시 용해 처리에 적절한 2-챔버 장치 등에 충전될 항체 및 보조제 용액을 공급해야 한다. 단클론 항체는 균일한 완충 용액 뿐만 아니라 파우더 형태로 이용될 수도 있다. 약물은 고체 형태로 이용할 수 있으므로 단클론 항체나 백신 (동결건조, 분무 스프레이)의 안정성을 향상하기 위한 모든 기술을 이에 적용할 수 있다. 이 결과, 일반적인 흡착 백신, 특히 MEN 2234 같은 단클론 항체를 함유하는 백신의 취급에 있어 현저한 진보가 이루어지고 백신 안정성이 크게 향상한다. 출하 및 보관에 있어 영구적 냉각 사슬 같은 흡착 백신의 주요 문제점을 해소할 수 있으며 약제품의 반감기도 증가한다.
상술한 바와 같이, 단클론 항체를 함유한 약제학적 조성물의 체내 면역 활성은 사용되는 흡착제에 대한 항체의 흡착도에 따라 다양한 형태로 변화된다 (Capelle et al., Vaccine 2005, 1686-1694). 따라서, 약물 방출에 앞서 백신이 동물의 '체내' 에서 나타내는 생물학적 면역 활성을 측정하는 것은 공지의 사실이다. 알루미늄 보조제에 대한 MEN 2234의 재현 흡착은 약물 방출 절차를 크게 간소화 시킨다. 흡착 작용의 신뢰성 때문에, 방출 시험은 체외 실험만으로도 조성물의 효능을 확인할 수 있다. 동물에 대한 '체내' 생물학적 활성을 측정하는 통상의 방법은 본 발명의 조성물의 경우 불필요한 중복 절차이다.
V. 생산 공정의 집중도 향상
권장치보다 높은 고농도의 알루미늄, 즉, 수산화알루미늄을 이용하는 MEN 2234의 흡착은 재현성이 있어 약제품 제조 공정에서 집중도를 크게 향상시킨다. 표 5에서 보는 바와 같이, 제형 내의 수산화알루미늄 농도가 0.7 내지 2중량%의 범위인 경우, MEN 2234의 흡착은 모든 뱃치에서 완료된다 (유리된 항체의 비율이 1% 미만).
표 5: 제조 과정에서 수산화알루미늄에 대한 MEN 2234 (무흡착 항체)의 흡착 변화성
수산화알루미늄 농도 [%] 무흡착 항체 백분율 [%]
1회 2회
0 100 100
0.25 78 36
0.36 59 11
0.5 30 6
0.75 < 1.0 < 1.0
1.0 < 0.1 < 0.1
2.0 < 0.1 < 0.1
완전 및 재현성 흡착은 항체 응집물 형성 등과 같이 진행 과정에서 우려할 만한 합병증을 예방한다. 용액내 항체는 응집물을 형성하기 쉽다. 용액내 항체 응집물은 액상에서의 과잉 전단력, 예를 들어 교반 등에 의해 유발될 수도 있다. 이러한 응집물은 재용해하지 않으므로 백신의 생물학적 활성을 크게 떨어뜨릴 수 있다. 그러나 본 발명의 조성물의 경우 이러한 현상은 완전 및 신속한 흡착 공정을 통해 모두 제거할 수 있다.
VI. 적절한 온도 범위에서의 약제품의 안정성 개선
실시예 1의 조성물은 완충처리된 MEN 2234 용액과 비교시 (25℃ 및 37℃ 에서도) 훨씬 안정한 것으로 나타났다. 이것은 거의 완전 결합 및 이에 따른 안정성을 모두 확보하는 간단하고도 매우 효과적인 방법이다 (즉, 수산화알루미늄의 농도를 권장량의 2 내지 3배까지 증가시키는 것). 이에 관련한 안정성 데이타를 표 6에서 실시예 1에 따라 제형화 및 용액화 처리된 MEN 2234에 대해 나타낸다.
표 6: 수산화알루미늄에 흡착 및 용액화 처리된 MEN 2234의 안정성 데이타
시험 제품 보관 조건 [℃] 소정 기간 보관 후의 제품 [%] (개월)
0 1 2
MEN 2234 용액, K2CL73-P5 뱃치 25 100.0 90.2 88.6
37 100.0 88.9 89.1
1% 수산화알루미늄에 흡착된 MEN 2234, 287-2p42 뱃치 25 100.0 102.1 98.7
37 100.0 98.7 100.4
결과적으로, 본 발명은 인간에 투여시 일반적인 체온 (36 내지 37℃)에서 항체 안정성 및 활성을 제공할 수 있다.
본 발명의 비제한적인 실시예를 다음과 같이 기술한다:
실시예 1: 주사 현탁액
성분 mg/ml
MEN 2234 2.00
Al(OH)3 * 10.00
KCl 0.20
KH2PO4 0.20
NaCl 8.00
NaH2PO4 x 7H2O 2.16
주사용 물 1.00ml
*: 흡착 용도의 수산화알루미늄 제조에 이용, 수화처리됨.
본 발명 조성물은 상술한 바와 같이 MEM 2234를, 적절한 염류로 완충처리된 용액에 용해된 수산화알루미늄 수화물의 현탁액과 단순 혼합함으로써 조제했다.
실시예 2: 주사 현탁액
성분 mg/ml
MEN 2234 2.00
Al(OH)3 * 7.50
KCl 0.20
KH2PO4 0.20
NaCl 8.00
NaH2PO4 x 7H2O 2.16
주사용 물 1.00ml
*: 흡착 용도의 수산화알루미늄 제조에 이용, 수화처리됨.
실시예 3: 주사 현탁액
성분 mg/ml
MEN 2234 2.00
AlPO4 10.00
KH2PO4 0.20
NaCl 9.00
NaH2PO4 x 7H2O 1.20
주사용 물 1.00ml
실시예 1과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 4: MEN 2234 (abagovomab)의 아미노산 서열 결정
서열번호 1 (SEQ. ID NO.1)
Figure 112009000550676-PCT00001
서열번호 2 (SEQ. ID NO.2)
Figure 112009000550676-PCT00002
상기 abagovomab의 아미노산 서열 결정에서, 첫번째 부분은 abagovomab가 서열화 멤브레인 (우측쇄의 처음 15개 아미노산)에 공유 결합되어 있는 단백질 시퀀서에서 Edman 분해법에 따른 자동 서열화 기술에 따라 형성되었다.
Edman 자동 서열화 방법은 중사슬의 서열 데이타를 형성할 수 없으므로 보다 확장된 서열을 생성하기 위해서는 중사슬의 N-말단기를 피로글루탐산으로 변형시키는 방법이 제안되며, 질량 분광측정법을 활용하는 것으로서 현재 널리 공지된 LC/MS/MS 서열화 기술이 이용되었다 (예, Proc. Natl Acad Sci USA, 1986 Sep, 83 (17), 6233-6237 참조).
요약하면, LC/MS/MS 분석에 앞서 상이한 항체 시료들을 각종 단백질 분해 효 소로 절단하여 수개의 중복 서열 절편군을 수득했다. 이들 절편의 중복 구성도를 확인하여 항체의 경사슬의 전체 서열을 측정할 수 있었다 (중사슬 및 경사슬의 완전한 아미노산 서열을 각각 SEQ. ID NO.1 및 SEQ. ID NO.2 로 나타낸다).
실험 결과에 대한 신뢰성 여부를 최종 점검하기 위해, 상기 서열들은 단백질 분석 관련하여 최적화된 비중복 단백질 데이타베이스 (MSDB, 유럽 생물정보 연구소 ftp 사이트에서 2007년 3월 다운로드)에 대해 BLAST 소프트웨어 패키지를 이용하여 서열 유사성을 분석함으로써 이의 신뢰성을 입증하였다.
질량 분광측정법에서 이소로이신 및 로이신을 구분하기는 불가능하며 도 1에서는 상기의 불확실성을 "X"로 표시한다.
본 발명에 따른 비경구적 투여를 위한 약제학적 조성물은 단클론 항체 및 보조제로서 알루미늄 유도체를 포함하며 특히 백신으로 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> Menarini International Operations Luxembourg S.A. <120> Pharmaceutical compositions containing monoclonal anti idiotypic anti-CA-125 antibody and aluminium <130> 7626 PTWO <150> FI2006A000163 <151> 2006-06-29 <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Monoclonal antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (11)..(11) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (20)..(20) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (45)..(45) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (48)..(48) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (51)..(51) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (70)..(70) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (83)..(83) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (86)..(86) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (114)..(114) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (130)..(130) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (144)..(144) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (147)..(147) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (165)..(165) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (176)..(176) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (180)..(180) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (183)..(183) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (216)..(216) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (227)..(227) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (238)..(238) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (247)..(247) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (249)..(249) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (251)..(251) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (262)..(262) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (302)..(302) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (304)..(304) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (310)..(310) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (328)..(328) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (332)..(332) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (347)..(347) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (361)..(361) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (365)..(365) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (373)..(373) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (393)..(393) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (406)..(406) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (424)..(424) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (428)..(428) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (437)..(437) <223> X is Leu or Ile <400> 1 Gln Val Gln Xaa Gln Gln Ser Gly Ala Glu Xaa Ala Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Xaa Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Xaa Asp Trp Xaa 35 40 45 Gly Ala Xaa Tyr Pro Gly Asp Gly Asn Thr Arg Tyr Thr Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Lys Ala Thr Xaa Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Gln Xaa Ser Ser Xaa Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Glu Gly Asn Tyr Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Xaa Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr 115 120 125 Pro Xaa Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Xaa 130 135 140 Gly Cys Xaa Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp 145 150 155 160 Asn Ser Gly Ser Xaa Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Xaa 165 170 175 Gln Ser Asp Xaa Tyr Thr Xaa Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser 180 185 190 Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser 195 200 205 Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Xaa Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys 210 215 220 Pro Cys Xaa Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Xaa Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Val Xaa Thr Xaa Thr Xaa Thr Pro Lys Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Xaa Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser 260 265 270 Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Xaa Pro Xaa 290 295 300 Met His Gln Asp Trp Xaa Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn 305 310 315 320 Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Xaa Glu Lys Thr Xaa Ser Lys Thr Lys 325 330 335 Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Xaa Pro Pro Pro Lys Glu 340 345 350 Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Xaa Thr Cys Met Xaa Thr Asp Phe 355 360 365 Phe Pro Glu Asp Xaa Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala 370 375 380 Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Xaa Met Asp Thr Asp Gly Ser Tyr 385 390 395 400 Phe Val Tyr Ser Lys Xaa Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly 405 410 415 Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Xaa His Glu Gly Xaa His Asn His His 420 425 430 Thr Glu Lys Ser Xaa Ser His Ser Pro Gly Lys 435 440 <210> 2 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Monoclonal antibody <220> <221> MISC_FEATURE <222> (21)..(21) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (29)..(29) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (33)..(33) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (46)..(47) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (54)..(54) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (73)..(73) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (75)..(75) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (78)..(78) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (85)..(85) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (94)..(94) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (104)..(104) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (106)..(106) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (117)..(117) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (125)..(125) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (136)..(136) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (144)..(144) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (150)..(150) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (160)..(160) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (179)..(179) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (181)..(181) <223> X is Leu or Ile <220> <221> MISC_FEATURE <222> (205)..(205) <223> X is Leu or Ile <400> 2 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Glu Thr Val Thr Xaa Thr Cys Arg Ala Ser Glu Asn Xaa Tyr Ser Tyr 20 25 30 Xaa Ala Trp His Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Xaa Xaa Val 35 40 45 Tyr Asn Ala Lys Thr Xaa Ala Gly Gly Val Ser Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr His Phe Ser Xaa Lys Xaa Lys Ser Xaa Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Gly Xaa Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Xaa Phe Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Xaa Glu Xaa Lys Arg Ala Asp Ala Ala 100 105 110 Pro Thr Val Ser Xaa Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Xaa Thr Ser Gly 115 120 125 Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Xaa Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Xaa 130 135 140 Asn Val Lys Trp Lys Xaa Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Xaa 145 150 155 160 Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser 165 170 175 Ser Thr Xaa Thr Xaa Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr 180 185 190 Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Xaa Val Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Asn Glu Cys 210

Claims (17)

  1. 단클론 항체 및 보조제로서 2.4 내지 5.2mg/ml 알루미늄 이온 농도로 된 알루미늄 유도체를 포함하고, 상기 단클론 항체는 아미노산 서열 SEQ. ID NO. 1 및 SEQ ID NO. 2를 함유하는 단클론 이디오타입 항-CA-125 MEN 2234 인 것을 특징으로 하는 백신 용도의 비경구식 투여용 약제학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 알루미늄 유도체는 3.1 내지 3.8mg/ml 알루미늄 이온 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 알루미늄 화합물은 수산화알루미늄 및 인산알루미늄 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 알루미늄 화합물은 수산화알루미늄인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEN 2234는 0.1 내지 4mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서,
    MEN 2234는 0.2 내지 2.5mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6항에 있어서,
    MEN 2234는 1.9 내지 2.1mg/ml의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEN 2234는 알루미늄 화합물 상에 흡착 및 등장성 완충염 용액에 현탁되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 제 1항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서,
    비경구식 투여에 적합한 액상 현탁액 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서,
    피하주사 또는 근육내 주사형 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  11. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    MEN 2234 및 알루미늄 화합물 현탁액은 서로 격리되고 환자에 투여 직전에 혼합되도록 준비된 상태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 따른 조성물을 조제하는 방법으로서,
    MEN 2234 및 알루미늄 화합물의 혼합이 환자에 투여하기 전 10초 내지 10분 이내에 이루어지는 것을 특징으로 하는 조제방법
  13. 제 12항에 따른 방법에 따라 수득된 약제학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 2.00mg/ml의 MEN 2234, 10.00mg/ml의 Al(OH)3, 0.20mg/ml의 KCl, 0.20mg/ml의 KH2PO4, 8.00mg/ml의 NaCl, 2.16mg/ml의 NaH2PO4 x 7H2O, 및 최고 1.00ml의 주사용 물;
    (b) 2.00mg/ml의 MEN 2234, 7.50mg/ml의 Al(OH)3, 0.20mg/ml의 KCl, 0.20mg/ml의 KH2PO4, 8.00mg/ml의 NaCl, 2.16mg/ml의 NaH2PO4 x 7H2O, 및 최고 1.00ml 의 주사용 물; 및
    (c) 2.00mg/ml의 MEN 2234, 10.00mg/ml의 AlPO4, 0.20mg/ml의 KH2PO4, 9.00mg/ml의 NaCl, 1.20mg/ml의 NaH2PO4 x 7H2O, 및 최고 1.00ml의 주사용 물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  15. 제 1항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서,
    종양 치료나 예방을 위한 항종양 백신으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  16. 제 15항에 있어서,
    난소암 치료용 항종양 백신으로 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  17. 제 1항에 따른 약제학적 조성물의 조제에 이용되는 수산화알루미늄 및 인산알루미늄 중 선택되는 것으로서, 2.4 내지 5.2mg/ml의 알루미늄 이온 농도를 갖는 것을 특징으로 하는 알루미늄 화합물의 용도.
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