KR20090018707A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 피롤리딘 유도체 - Google Patents
Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 피롤리딘 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
신규 3-일치환, 3,4-이치환 및 3,4,4-삼치환된 피롤리딘 화합물; 온혈 동물의 진단학적 및 치료학적 치료에서 사용하기 위한, 특히 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 (=장애)의 치료를 위한 이들 화합물; 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 이러한 부류의 화합물의 용도; 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료에서의 이러한 부류의 화합물의 용도; 상기 치환된 피롤리딘 화합물을 포함하는 제약 제제 및/또는 상기 치환된 피롤리딘 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법이 기재되어 있다. 치환된 피롤리딘 화합물은 특히 하기 화학식 I의 화합물이며, 여기서 치환기는 명세서에 기재된 바와 같다.
<화학식 I>
피롤리딘 유도체, BACE 억제제, 신경변성 질환, 알츠하이머병
Description
본 발명은 3,4-이치환, 3,4,4-삼치환 또는 3,3,4,4-사치환된 피롤리딘 화합물; 온혈 동물의 진단학적 및 치료학적 치료에서 사용하기 위한, 특히 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 (=장애)의 치료를 위한 이들 화합물; 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 치료용 제약 제제의 제조를 위한 이러한 부류의 화합물의 용도; 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료에서의 이러한 부류의 화합물의 용도; 상기 치환된 피롤리딘 화합물을 포함하는 제약 제제, 및/또는 상기 치환된 피롤리딘 화합물의 투여를 포함하는 치료 방법, 상기 치환된 피롤리딘 화합물의 제조 방법, 및 그의 합성을 위한 신규 중간체 및 부분적 단계에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
식 중,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알콕시 또는 할로겐이고;
CYCL은 아릴 또는 시클로알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이고;
R5는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬이고;
n은 0 또는 1이고;
R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이거나; 또는
R7 및 R8이 모두 C1-C7-알킬인 경우, 이들은 C3-C7-시클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 진행을 포함하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이는 베타-세크레타제를 억제하고, 이로서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집을 억제한다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라 그의 용도 및 합성, 출발 물질 및 중간체 등을 기재하는 데 사용된 다양한 용어들의 정의를 하기에 열거한다. 이들 정의는 개별적으로 또는 보다 큰 기의 일부로서 특정 예로 달리 제한되지 않는 한, 본원에 사용된 하나, 하나 이상 또는 모든 일반적인 표현 또는 기호를 대체하여 본 발명의 바람직한 실시양태를 생성함으로써 바람직하게는 명세서 전반에 걸쳐 사용된 용어에 대해 적용한다.
용어 "저급" 또는 "C1-C7-"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는, 말단 또는 비-말단 탄소를 통해 결합된 분지된 (한 번 이상) 또는 직쇄 잔기를 정의한다. 저급 또는 C1-C7-알킬은, 예를 들어 n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸, 또는 바람직하게는 특히 메틸, 에틸, n-프로필, sec-프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸과 같은 C1-C4-알킬이다.
할로 또는 할로겐은 바람직하게는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 가장 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 달리 명확하게 또는 함축적으로 언급되지 않는 한, 할로는 또한 알킬, 알카노일 등과 같은 잔기에서의 (예컨대, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸에서의) 하나 이상의 할로겐 치환기를 나타낼 수 있다.
비치환 또는 치환된 아릴은 바람직하게는 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 플루오레닐이고, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는
- 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재하는 것을 의미하고, r 및 s는 각각 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-, -NV-SO2-, -SO2-NV, -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이며, 여기서 V는 수소, 또는 하기에 정의된 바와 같은, 특히 C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 알킬임]의 치환기; 예를 들어 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부 틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일, 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐;
- C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 헤테로시클릴 (특히, 헤테로시클릴에 대해 하기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미딘-2,4-디온-1-, -3- 또는 -5-일, 및 벤조[1,3]-디옥솔릴로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 (여기서, 헤테로시클릴은 하기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐 및 벤조[1,3]-디옥솔릴로부터 선택됨), 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환 또는 비치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환기로 치환 또는 비치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7 알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술 포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7 알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐
로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자를 갖고 질소 (=N-, -NH- 또는 치환된 -NH-), 산소, 황 (-S-, S(=O)- 또는 S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 모노- 또는 바이시클릭, 또는 치환기 R1 또는 R2의 일부가 아니거나 치환기 R1 및 R2가 아닌 경우 추가로 폴리시클릭 헤테로시클릭 잔기이고 (비치환 또는 치환된 헤테로시클릴이 (예를 들어, 헤테로시클릴알킬에서) 치환기 R1 및 R2의 일부이거나 또는 그 자체가 잔기 R1 또는 R2인 경우에는 서로 어닐링된 2개 이하의 고리를 포함하는 반면, 비치환 또는 치환된 헤테로시클 릴을 포함하거나 이들로 이루어진 치환기 R3의 경우에는 서로 어닐링된 2개 초과의 고리를 포함할 수 있음을 의미함), 바람직하게는 모노- 또는 바이시클릭, 또는 치환기 R1 또는 R2의 일부가 아니거나 치환기 R1 및 R2가 아닌 경우 모노-, 바이- 또는 추가로 트리시클릭- (지금까지 언급된 모노-시클릭 또는 어닐링된 계의 모든 경우에) 불포화, 부분 포화 또는 포화 고리계이고, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는 아릴에 대해 상기에서 언급된 치환기 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환된다. 바람직하게는, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 하기 잔기로부터 선택된다:
(여기서, NH가 존재하는 각각의 경우, H는 분자의 나머지에 각각의 헤테로시클릴 잔기를 연결하는 별표를 가진 결합으로 대체될 수 있고/거나 H는 치환기로 대체될 수 있음).
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴 잔기가 R1 및 R2의 일부로 존재하거나, 또는 이러한 치환기인 모든 경우에, 상기 헤테로시클릴은 모노- 또는 바이시클릭이 고, 즉, 2개 초과의 어닐링된 고리를 갖지 않는다 (그러나, 어닐링되지 않은 단일 결합을 통해 연결된 보다 많은 고리, 예컨대 아릴 치환기 등은 가능함).
비치환 또는 치환된 시클로알킬은 바람직하게는 1개 이상의 이중 결합 (예컨대, 시클로알케닐에서) 및/또는 삼중 결합 (예컨대, 시클로알키닐에서)을 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭 C3-C10-시클로알킬이며, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는 아릴에 대한 치환기로서 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환된다.
비치환 또는 치환된 아릴-알킬에서, 아릴 (바람직하게는, 아릴에 대한 치환기로서 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환됨)은 바람직하게는 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같고, 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합된다.
비치환 또는 치환된 헤테로시클릴-알킬에서, 헤테로시클릴은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같고, 이는 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환되고, 헤테로시클릴은 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합된다.
비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬에서, 시클로알킬은 바람직하게는 상기 기재된 바와 같고, 이는 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환되고, 시클로알킬은 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합된다.
비치환 또는 치환된 알킬은 바람직하게는 직쇄 또는 분지된 (한 번, 또는 적절한 경우 여러 번) C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이며, 이는 비치환되거나, 또는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미딘-2,4-디온-1-, -2-, -3- 또는 -5-일, 또는 벤조[1,3]디옥솔릴 (여기서, 헤테로시클릴은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 시클로알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오 (예 컨대, 트리플루오로메틸티오), 히드록시-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐 (-S-OH), 술포닐 (-S(=O)-OH), C1-C7-알킬술피닐 (C1-C7-알킬-S(=O)-), 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술 포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐-C1-C7-알킬 또는 나프틸-C1-C7-알킬)-아미노술포닐, N-모노-, N'-모노-, N,N-디- 또는 N,N,N'-트리-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐아미노, 및 N-모노-, N'-모노-, N,N-디- 또는 N,N,N'-트리-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노술포닐아미노로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환된다. 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴-알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬 잔기가 치환기로서 언급되는 경우, 비치환 또는 치환된 알킬의 정의는 알킬 치환기로서 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 아릴 또는 시클로알킬 뿐만 아니라 (특히, 이 단락에서 언급된 것으로부터의) 하나 이상의 추가의 상이한 잔기를 포함하는 잔기에 대한 것이다.
치환 또는 비치환된 알케닐은 치환 또는 비치환된 알킬에 대해 상기에서 정의된 바와 같지만, 1개 이상, 바람직하게는 1개의 단일 결합 대신 이중 결합이 존재한다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비 치환 또는 치환된 시클로알킬 (이들 각각은 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 질소에서 일치환 또는 이치환된 아미노카르보닐 (-C(=O)-NH2) (바람직하게는, L = 이미노 또는 특히 옥시에 결합됨)이고; 바람직한 예는 L = 옥시 또는 추가 이미노에 결합된 아릴-C1-C7-알킬아미노카르보닐 (= 아릴-C1-C7-NH-C(=O)-), 예컨대 벤질아미노카르보닐이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐은 바람직하게는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬 (이들 각각은 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 질소에서 일치환 또는 이치환된 술파모일 (-S(=O)2-NH2) (바람직하게는, L = 이미노 또는 특히 옥시에 결합됨)이고; 바람직한 예는 L = 옥시 또는 추가 이미노에 결합된 아릴-C1-C7-알킬아미노술포닐 (= 아릴-C1-C7-NH-S(=O)2-), 예컨대 벤질아미노술포닐이다.
상기 모든 정의에서, 당업자가 과도한 실험 또는 고찰 없이 인지할 수 있을 단지 안정한 화합물 (예컨대, 의약품의 제조에 대해 충분히 안정한, 예컨대 30초 초과의 반감기를 갖는 화합물)이 중요하므로 이들은 바람직하게는 본 발명의 청구범위에 포함되며, 단지 화학적으로 가능한 결합 및 치환 뿐만 아니라 존재한다면 호변이성질체 형태도 포함된다는 것은 말할 필요도 없다.
염은 특히 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 염이다. 이는, 적어도 부분적으로 해리된 형태, 예컨대 수용액 중 4 내지 10의 pH 범위로 존재할 수 있거나, 또는 특히 고체 형태로 단리될 수 있는 염 형성 기, 예컨대 염기성 또는 산성 기가 존재하는 경우에 형성될 수 있다.
이러한 염은, 예를 들어 염기성 질소 원자 (예컨대, 이미노 또는 아미노)를 갖는 화학식 I의 화합물로부터 바람직하게는 유기 또는 무기 산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용가능한 염으로 형성된다. 적합한 무기 산은, 예를 들어 할로겐 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산이다. 적합한 유기 산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 시트르산, 아미노산, 예컨대 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 벤조산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 다른 유기 양성자 산, 예컨대 아스코르브산이다.
카르복시 또는 술포와 같은 음전하 라디칼이 존재하는 경우, 염은 또한 염기와 함께, 예를 들어 금속 또는 암모늄 염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예컨대 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염으로 형성될 수 있다.
염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 또한 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제 목적을 위해, 제약상 허용불가능한 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트를 또한 사용할 수 있다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용가능한 염 또는 유리 화합물만이 사용되고 (적절한 경우, 제약 제제에 포함됨), 따라서 이들이 바람직하다.
유리 형태의 화합물과, 예를 들어 화합물 또는 그의 염의 정제 또는 확인에서 중간체로서 사용될 수 있는 염을 비롯한 그의 염 형태의 화합물 사이의 밀접한 관계의 관점에서, 본원 상기 및 하기의 "화합물" 및 "중간체", 특히 화학식 I의 화합물(들)에 대한 임의의 언급은 달리 명확하게 언급되지 않는 한 적절하고 합당한 것으로서 그의 하나 이상의 염, 또는 유리 화합물과 그의 하나 이상의 염의 혼합물도 또한 지칭하는 것으로 이해되어야 하며, 이들 각각은 또한 임의의 용매화물, 대사 전구체, 예컨대 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드, 또는 이들 중 임의의 하나 이상의 염을 포함하는 것으로 의도된다. 상이한 결정 형태가 수득될 수 있으며, 이들은 또한 본원에 포함된다.
복수형이 화합물, 염, 제약 제제, 질환, 장애 등에 대해 사용되는 경우에 이는 하나 (바람직함) 또는 그 이상의 단일 화합물(들), 염(들), 제약 제제(들), 질환(들), 장애(들) 등을 의미하는 것으로 간주되는 반면, 단수형 또는 부정 관사 ("a", "an")가 사용되는 경우에 이는 복수형 또는 바람직하게는 단수형을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 치환기의 선택에 따라 2개 이상의 비대칭 중심을 갖는 다. C-3 및 C-4 비대칭 중심에서의 바람직한 절대 배열은 본원-상기에 제시된 바와 같이 명세서 및 첨부된 청구범위 전반에 걸쳐 유지된다. 그러나, 임의의 가능한 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미체가 본 발명에 포함된다.
용어 "용도"가 (동사 또는 명사로서) (화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염의 용도, 또는 그의 사용 방법에 관해) 후속적으로 또는 상기에서 언급되는 경우, 이는 (맥락에서 다르게 또는 다르게 해석되도록 제시되지 않은 경우에) 달리 언급되지 않는 한 적절하고 합당한 것으로서 하기 본 발명의 실시양태 중 임의의 하나 이상을 (달리 언급되지 않는 한) 각각 포함한다: 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에서의 용도, 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 제약 조성물의 제조를 위한 용도; 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 또는 장애의 치료에서 하나 이상의 화학식 I의 화합물의 사용 방법; 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 포함하는, 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 또는 장애 치료용 제약 제제; 및 온혈 동물, 특히 인간의 질환 또는 장애, 바람직하게는 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료에서 사용하 기 위한 하나 이상의 화학식 I의 화합물.
용어 "치료하다", "치료" 또는 "요법"은 상기 질환(들) 또는 장애(들), 특히 상기 또는 하기에서 언급된 하나 이상의 질환 또는 장애의 예방학적 (예컨대, 질환 또는 장애의 발병을 지연 또는 방지함) 또는 바람직하게는 치료학적 (발병 및/또는 진행의 방지, 지연, 경감, 치유, 증상-완화, 증상-감소, 환자 상태 개선, 레닌-조절 및/또는 레닌-억제를 포함하나 이에 제한되지 않는) 치료를 지칭한다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태
하기에서 언급되는 본 발명의 바람직한 실시양태의 군은, 예를 들어 일반적인 표현 또는 기호를 보다 구체적인 정의로 대체하기 위해 다소 한정된 것으로 간주되어서는 안되며, 이러한 군의 화합물의 일부는 상기에 제시된 정의를 이용하여 상호교환 또는 교체되거나, 또는 적절한 경우 생략될 수 있다.
하기 배열을 갖는 화학식 IA의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염이 매우 바람직하다.
식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, CYCL 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
화학식 IA는 화학식 I의 화합물 (그의 염 포함)이 본원 상기 또는 하기에서 언급된 모든 경우에 화학식 I을 대체할 수 있으며; 또한 상응하는 중간체가 바람직하다.
매우 바람직한 본 발명의 실시양태는
R1이 수소이고;
R2가 수소 또는 F이고;
CYCL이 페닐 또는 시클로헥실이고;
R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;
R5가 치환 또는 비치환된 C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 모노시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬이고;
n이 0이고;
R6이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;
R7이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;
R8이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시
인 화학식 I의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
R
1
에 대한 바람직한 정의
R1은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R1은 수소, O-메틸 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 수소 또는 F, 가장 바람직하게는 수소이다.
R
2
에 대한 바람직한 정의
R2는 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R2는 수소, O-메틸 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 수소 또는 F, 가장 바람직하게는 수소이다.
일 실시양태에서, R2가 F인 경우, R1은 바람직하게는 수소이다.
CYCL에 대한 바람직한 정의
CYCL은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 CYCL이 아릴인 경우, 페닐 또는 나프틸, 보다 바람직하게는 페닐이거나, 또는 바람직하게는 CYCL이 시클로알킬인 경우, C3-C7-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 보다 바람직하게는 시클로헥실이다. 가장 바람직하게는 CYCL은 페닐 또는 시클로헥실이다.
R
3
에 대한 바람직한 정의
R3은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R3은 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노, 보다 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시, 가장 바람직하게는 수소 또는 할로, 예컨대 F 또는 Br이다.
R
4
에 대한 바람직한 정의
R4는 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R4는 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노, 보다 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시, 가장 바람직하게는 수소 또는 할로, 예컨대 F 또는 Br이다.
가장 바람직하게는, R3 및 R4는 모두 수소, 또는 수소 이외에 상기에서 열거된 치환기, 예컨대 할로이거나, 또는 이들 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 수소 이외에 상기에서 열거된 치환기, 예컨대 할로이다.
R
5
에 대한 바람직한 정의
R5는 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R5는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬, 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C7-알케닐, 모노시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬이다.
제1 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 알킬이다. 알킬에 대한 바람직 한 예는 치환 또는 비치환될 수 있는 분지된 또는 직쇄 C1-C7-알킬이다. 일 실시양태에서, R5는 분지된 알킬, 예컨대 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필 및 1,2-디메틸-프로필, 가장 바람직하게는 이소프로필이다. 분지된 알킬은 바람직하게는 비치환된다. 또다른 실시양태에서, R5는 직쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 n-프로필이다. 직쇄 알킬은 바람직하게는 치환 또는 비치환된다. 알킬 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환, 보다 바람직하게는 일치환된다. 알킬 잔기에 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, C1-C7-알킬옥시-카르보닐, 또는 시아노, 가장 바람직하게는 카르복실 또는 C1-C7-알킬옥시-카르보닐이다.
바람직하게는 제2 실시양태에서, R5는 시클로알킬이다. 시클로알킬에 대한 바람직한 예는 모노시클릭 고리, 바람직하게는 C3-C7-시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3, C4, C5 및 C6-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로부틸, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다. 시클로알킬 잔기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 시 클로알킬 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환된다. 시클로알킬 잔기에 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 및 시아노이다. 가장 바람직하게는, 시클로알킬 잔기는 비치환된다.
바람직하게는 제3 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 예컨대 페닐-C1-C4-알킬 또는 나프틸-C1-C4-알킬, 바람직하게는 페닐-C1-C4-알킬, 예컨대 벤질, 페네틸, 페닐-CH2CH2CH2, 페닐-CH2CH2CH2CH2, 페닐-CH(CH3), 나프틸-CH2, 가장 바람직하게는 벤질이다. 가장 바람직하게는, 아릴 잔기는 페닐이다. 아릴 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환 또는 이치환된다. 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, r 및 s는 0 또는 1이고, Y 및 X는 독립적으로 O, NH 또는 -NH-CO-O-, -CO-NH-, NHCO, N(C1-C7-알킬), 할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, N(모노 또는 디-CO-C1-C7-알킬 또는 포르밀)아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 및 시아 노임]이다. -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H의 바람직한 예로는 -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -CO-NH2, -C1-C7-알킬, -NHCO-C1-C7-알킬, -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-H, -C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -C1-C7-알킬렌-(O, NH-CO-O, NHCO 또는 NH)-C1-C7-알킬, -C1-C7-알킬렌-(O, NHCO 또는 NH)-H, -C1-C7-알킬렌-N(C1-C7-알킬)-C1-C7-알킬, -C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-H 또는 -C1-C7-알킬렌-NH-CO-O-C1-C7-알킬, 가장 바람직하게는 -OMe, -CH2NH2, -CONH2, -CH2N(Me)2, -CH2NHCOMe, -CH2NHCO-H, -CH2NHC2H4OH, NHCOMe, -OC2H4OMe, NHCOMe 또는 -OC3H6OMe를 들 수 있다. 가장 바람직하게는, 아릴 잔기는 비치환되거나, 또는 할로, OMe 및/또는 CN으로 치환된다.
바람직하게는 제4 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 알케닐이다. 알케닐에 대한 바람직한 예는 치환 또는 비치환될 수 있는 분지된 또는 직쇄 C1-C7-알케닐이다. R5는 바람직하게는 1 또는 2개, 보다 바람직하게는 1개의 이중 결합을 함유한다. 바람직하게는, R5는 1개의 이중 결합을 함유하는 다음 잔기: 에틸, n-프로필, n-부틸 또는 n-펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 이소펜틸, 1-에틸프로필, 및 1,2-디메틸-프로필 중 하나이고, 가장 바람직하게는 이소부틸이다. 알케 닐 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환, 이치환 또는 삼치환, 보다 바람직하게는 일치환된다. 알킬 잔기에 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, C1-C7-알킬옥시-카르보닐, 또는 시아노, 가장 바람직하게는 카르복실 또는 C1-C7-알킬옥시-카르보닐이다. 가장 바람직하게는, 알케닐 잔기는 비치환된다.
바람직하게는 제5 실시양태에서, R5는 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 예컨대 헤테로시클릴-C1-C4-알킬, 특히 헤테로시클릴-CH2, 헤테로시클릴-CH2CH2 또는 헤테로시클릴-CH2CH2CH2, 가장 바람직하게는 헤테로시클릴-CH2이다. 헤테로시클릭 잔기는 바람직하게는 모노시클릭이다. 방향족 고리계, 또는 특히 바이시클릭 잔기가 고려되는 경우에 부분 포화 고리계, 특히 고리 중 하나가 방향족이고, 다른 하나가 포화 또는 부분 포화된 것이 바람직하고, 방향족 고리계가 가장 바람직하다. 헤테로시클릴 잔기는 바람직하게는 O, N 또는 S, 보다 바람직하게는 O 또는 N으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다. 특히 바람직한 예로는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미딘-2,4-디온-1-, -2-, -3- 또는 -5-일, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 및 3,4-디히 드로-2H-벤조[1,4]옥사지닐, 보다 바람직하게는 피리딜을 들 수 있다. 헤테로시클릴 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환된다. 헤테로시클릴 잔기에 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, r 및 s는 0 또는 1이고, Y 및 X는 독립적으로 O, NH 또는 NH-CO-O-, 할로-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 및 시아노임]이다. -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H의 바람직한 예로는 -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -C1-C7-알킬, -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-H, -C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬, -C1-C7-알킬렌-(O 또는 NH)-C1-C7-알킬 또는 -C1-C7-알킬렌-NH-CO-O-C1-C7-알킬, 보다 바람직하게는 -OMe, -OC2H4OMe, -NH-프로필, 메틸, 에틸, -C2H4-NH-CO-OMe, -CH2OC2H4OMe, -OC2H4OC2H4, -OC3H6OH, -C2H4OMe, -C3H6OMe 및 -NH-C3H6OMe, 보다 더 바람직하게는 -NH-프로필, -C2H4OMe 및 -C3H6OMe를 들 수 있다. 가장 바람직하게는, 헤테로시클릴 잔기는 비치환된다.
바람직하게는 제6 실시양태에서, R5는 시클로알킬 알킬, 예컨대 시클로알킬-C1-C4-알킬-, 특히 시클로알킬-CH2-이다. 시클로알킬에 대한 바람직한 예는 모노시클릭 고리, 바람직하게는 C3-C7-시클로알킬, 보다 바람직하게는 C3, C4, C5 및 C6-시클로알킬, 예컨대 시클로프로필 또는 시클로부틸, 가장 바람직하게는 시클로프로필이다. 시클로알킬 잔기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 시클로알킬 잔기가 치환된 경우, 바람직하게는 일치환된다. 시클로알킬 잔기에 적합한 치환기는 본원에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O-C1-C4-알킬, 할로, 히드록시, 비치환 또는 치환된 페닐, 나프틸, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸옥시, 비치환 또는 치환된, 바람직하게는 비치환된 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 니트로, 아미노, 아미노-C1-C7-알킬, 카르복실, 및 시아노이다. 가장 바람직하게는, 시클로알킬 잔기는 비치환된다.
제1 및 제2 실시양태가 특히 바람직하다.
n에 대한 바람직한 정의
정수 n은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 0이다.
R
6
에 대한 바람직한 정의
R6은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R6은 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시- C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노, 보다 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시, 가장 바람직하게는 수소 또는 할로, 예컨대 F이다.
R
7
에 대한 바람직한 정의
R7은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R7은 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노, 보다 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
R
8
에 대한 바람직한 정의
R8은 청구항에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R8은 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노, 보다 바람직하게는 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시, 가장 바람직하게는 수소 또는 메틸이다.
일 실시양태에서, R7 및 R8이 모두 C1-C7-알킬인 경우, 이들은 C3-C7-시클로알킬 고리, 예컨대 시클로프로필 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, R7 및 R8은 모두 수소, 또는 수소 이외에 상기에서 열거된 치환기, 예컨대 C1-C7-알킬이고, 가장 바람직하게는 모두 수소이다. R7 및 R8이 모두 및 R8이 수소 이외에 상기에서 열거된 치환기, 예컨대 C1-C7-알킬인 경우, 이들은 바람직하게는 동일한 탄소에 결합된다.
특정 변형에 대해 제공된 정의 (바람직한 정의 포함) 중 임의의 것은 당업자에게 명백한 바와 같이 임의의 다른 변형의 정의 (바람직한 정의 포함) 중 임의의 것과의 조합으로 해석될 수 있다.
본 발명, 특히 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 염의 특정 실시양태가 실시예에서 제공된다. 따라서, 매우 바람직한 실시양태의 본 발명은 실시예에 제시된 화합물로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 및 그의 용도에 관한 것이다.
제조 방법
화학식 I의 신규 화합물에 대한 방법은 적어도 유사한 방법 정도로 신규하므로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 다른 화합물에 대해 당업계에 기본적으로 공지된 방법과 유사하게, 특히 예시적 실시예 또는 그의 변형에서 기재된 바와 같거나 또는 이에 기재된 방법과 유사하게 제조된다. 바람직하게는, 실시예에서 약술된 반응식을 개조하고, 필요한 경우, 이를 개조하여 본 발명의 범위에 속하는 화합물을 제조한다. 바람직하게는 하기 일반적인 방법 중 하나를 이용한다:
A) 환원성 아민화 조건하에 하기 화학식 II의 알데히드를 하기 화학식 III의 아미노 화합물과 반응시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이어서 축합 조건하에 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 산 화합물과 반응시켜 화학식 VI (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)의 화합물을 수득하고, 이어서 보호기 PG를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득하거나
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임),
(식 중, R5는 상기에서 정의된 바와 같음),
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임),
(식 중, R6, R7, R8 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음); 또는
B) 통상의 미쯔노부 조건하에 (예를 들어, 문헌 [Chem. Commun. 2004, 353-359]) 하기 화학식 VII의 알코올을 하기 화학식 VIII의 술폰아미드와 반응시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 보호기를 교체하고, 이어서 화학식 IX의 화합물을 니트로벤젠술폰아미드 (Ns-아미드)에 대한 표준 탈보호 조건하에 티오페놀 또는 티오글리콜산을 사용하여 반응시켜 (예를 들어, 문헌 [Chem. Commun. 2004, 353-359]) 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 이어서 축합 조건하에 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 산 화합물과 반응시켜 화학식 VI의 화합물 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임)을 수득하고, 이어서 보호기 PG를 제거하여 화학식 I의 화합물을 수득한다
(식 중, R1, R2, R3, R4 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임),
(식 중, R5는 상기에서 정의된 바와 같음),
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임),
<화학식 IV>
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 CYCL은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, PG는 보호기임),
<화학식 V>
(식 중, R6, R7, R8 및 n은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음).
필요한 경우, (A) 내지 (B) 하에서 언급된 방법 중 임의의 하나 이상에 후속적으로, 수득가능한 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태를 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있고, 수득가능한 화학식 I의 화합물의 염을 유리 화합물 또는 상이한 염으로 전환시킬 수 있고, 수득가능한 화학식 I의 유리 화합물을 그의 염으로 전환시킬 수 있고/거나 수득가능한 화학식 I의 화합물의 이성질체의 혼합물을 개별 이성질체로 분리할 수 있고;
여기서, 출발 물질 중 임의의 것에는 언급된 특정 보호기 뿐만 아니라 추가의 보호기가 존재할 수 있고, 임의의 보호기는 상응하는 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 수득하기 위해 적절한 단계에서 제거된다.
바람직한 반응 조건
상기 A) 내지 B) 하에서 언급된 반응 뿐만 아니라 변환 및 전환에 대한 바람직한 반응 조건은 다음과 같다.
화학식 V의 산 또는 그의 반응성 유도체와 화학식 IV의 아미노 화합물 사이의 축합 반응은 바람직하게는 통상적인 축합 조건하에서 일어나며, 화학식 II의 산의 가능한 반응성 유도체 중에서 반응성 에스테르 (예컨대, 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 펜타플루오로페닐, 4-니트로페닐 또는 N-히드록시숙신이미드 에스테르), 산 할로겐화물 (예컨대, 산 클로라이드 또는 브로마이드) 또는 반응성 무수물 (예컨대, 저급 알칸산과 혼합된 무수물 또는 대칭 무수물)이 바람직하다. 반응성 탄산 유도체는 또한 동일계내에서 형성될 수 있다. 상기 반응은 화학식 II 및 III의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 염화메틸렌, 또는 2종 이상의 상기 용매의 혼합물에 용해하고, 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 및 화학식 II의 산의 반응성 유도체가 동일계내에서 형성되는 경우에는 동일계내에서 화학식 III의 탄산의 바람직한 반응성 유도체를 형성하는 적합한 커플링제, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/HOBT); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 또는 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 (EDCI/HOBT)을 첨가하여 수행된다. 일부 다른 가능한 커플링제의 검토를 위해, 예컨대 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis 1972, 453-463]을 참조한다. 반응 혼합물은 바람직하게는 대략 -20 ℃ 내지 50 ℃, 특히 0 ℃ 내지 30 ℃의 온도, 예컨대 실온에서 교반된다. 반응은 바람직하게는 불활성 기체, 예컨대 질소 또는 아르곤 하에서 수행된다.
보호기, 예를 들어 PG, 예컨대 tert-부톡시카르보닐, 벤질 또는 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐의 후속 제거는 표준 조건하에 일어나며, 또한 하기 일반적인 공정 조건하에서 언급되는 문헌을 참조한다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐은 통상적인 온도, 예컨대 실온에서 적절한 용매, 예를 들어 에테르, 예컨대 디옥산 중의 산, 예를 들어 TFA 또는 히드로할산, 예컨대 HCl의 존재하에 제거되고, 벤질의 제거는, 예를 들어 승온, 예컨대 80 내지 110 ℃에서 적절한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 에틸클로로포르메이트 또는 2-트리메틸실릴에틸-클로로포르메이트와 반응시키고, 생성된 에톡시카르보닐기를 승온, 예컨대 80 내지 120 ℃에서 적절한 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올 중에서 염기, 예를 들어 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에 가수분해하여 후속 제거함으로써 달성될 수 있고, 2-(트리메틸실릴)-에톡시카르보닐의 제거는, 예를 들어 바람직하게는 승온, 예컨대 환류 조건하에 적절한 용매 또는 용매 혼합물, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌, 및/또는 니트릴, 예컨대 아세토니트릴 중에서 테트라-저급 알킬암모늄 플루오라이드, 예컨대 테트라에틸암모늄플루오라이드와 반응시켜 달성될 수 있다.
화학식 II의 알데히드 화합물과 화학식 III의 아미노 화합물 사이의 반응은 바람직하게는 환원성 아미노화에 대한 통상적인 조건하에서, 예를 들어 적절한 환원제 (예를 들어, 수소화제), 예컨대 수소의 존재하에, 촉매 또는 히드리드 착물, 예컨대 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 또는 나트륨 시아노보로히드리드의 존재하에, 적절한 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 염화메틸렌 또는 1,2-디 클로로에탄 및 임의로 탄산, 예컨대 아세트산 중에서, -10 ℃ 내지 50 ℃의 바람직한 온도, 예컨대 0 ℃ 내지 실온에서 일어나고; 보호기의 후속 제거는, 예를 들어 상기 기재된 바와 같이 일어난다.
임의의 반응 및 전환
구체적으로 언급되지 않을지라도 후속적으로 전환에 대한 출발 물질로서 포함되는, 상기 절차 중 어느 하나에 따라 또는 보호기를 다시 도입한 후에 바로 수득되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 보호된 형태는 보호기의 제거 후에 요구되는 공지된 절차에 따라 화학식 I의 상이한 화합물로 전환될 수 있다.
상기 반응은, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 통상적인 방법에 따라 수행될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이에 따라 수득될 수 있는 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
하나 이상의 염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어 화합물을 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예컨대 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로, 바람직하게는 염-형성제를 화학량론적 양으로 또는 단지 조금 초과하는 양으로 사용 하여 처리함으로써 형성될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로, 예를 들어 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 획득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시기 및 유리 아미노기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 이용하여 등전점에서 중화시키거나 또는 이온 교환제로 처리함으로써 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 방식으로 유리 화합물로 전환될 수 있고; 금속 및 암모늄 염은, 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은, 예를 들어 적합한 염기성 시약으로 처리함으로써 전환될 수 있다. 모든 경우, 적합한 이온 교환제가 사용될 수 있다.
입체이성질체 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물은 적절한 분리 방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분류 및 유사 절차에 의해 그의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 분리는 출발 화합물 중 하나의 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 자체에서 일어날 수 있다. 거울상이성질체는, 예를 들어 거울상이성질체-순수한 키랄 산을 이용한 염 형성에 의한 부분입체이성질체 염의 형성을 통하거나, 또는 크로마토그래피, 예를 들어 키랄 리간드와 함께 크로마토그래피 기질을 사용한 HPLC에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분류 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
출발 물질
중간체를 포함한, 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 II, III, V, VII 및/또는 VIII의 화합물에 대한 출발 물질은, 예를 들어 당업계에 공지된 방법, 실시예에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 바와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있고/거나, 이들은 공지되어 있거나 시판된다.
출발 물질과 중간체 및 이들의 합성에 대한 후속 기재에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, n 및 CYCL은 직접적으로 또는 문맥에 의해 달리 나타내지 않는 한, 각각의 출발 물질 또는 중간체에 대해 상기 또는 실시예에서 제시된 의미를 갖는다. 보호기는, 구체적으로 언급되지 않는 한, 관능기를 보호하기 위해 적절한 단계에서 도입 및 제거될 수 있고, 이들 반응은 보호기를 사용하는 상응하는 반응 단계(들)에서 요구되지 않으며, 이들의 도입 및 제거 방법은 상기 또는 하기, 예컨대 "일반적인 공정 조건" 하에서 언급된 참고문헌에 기재된 바와 같다.
존재하는 상기 모든 화학식에서, 중앙의 피롤리딘과 위치 3 및 4에서의 그의 치환기는 임의의 하나 이상의 하기 배열로 존재할 수 있고/거나, 상응하는 이성질체의 혼합물이 형성될 수 있고/거나 적절한 단계에서 개별 이성질체로 분리될 수 있다:
여기서, 왼쪽의 보다 낮은 결합은 또한 상기에 나타낸 바와 같은 화학식의 중간체 또는 출발 물질, 또는 화학식 I의 최종 생성물 중 임의의 것에서 왼쪽 측면 상에 있고, 오른쪽의 보다 낮은 결합은 오른쪽 측면 상에 있다.
일반적인 공정 조건
하기의 것을 본원 상기 및 하기에서 언급된 모든 공정에 일반적으로 적용하지만, 상기 또는 하기에 구체적으로 언급된 반응 조건이 바람직하다.
본원 상기 및 하기에 언급된 임의의 반응에서, 보호기는 구체적으로 언급되지 않더라도 적절하거나 필요한 경우, 제시된 반응에 참여하지 않는 관능기를 보호하기 위해 사용될 수 있고, 적절하거나 목적하는 단계에서 도입 및/또는 제거될 수 있다. 따라서, 보호기의 사용을 포함한 반응은 가능하다면 보호 및/또는 탈보호의 특정 언급이 없는 반응이 본 명세서에 기재된 모든 곳에 포함된다.
문맥에서 달리 제시되지 않는 한, 본원의 범위 내에서 화학식 I의 특정한 목적하는 최종 생성물의 구성성분이 아닌 단지 용이하게 제거가능한 기가 "보호기"로 명시된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 그 자체, 및 그의 도입 및 제거에 적절한 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982] 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특징은, 이들은, 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해서 또는 별법으로 생리적 조건하에 (예컨대, 효소 분리에 의해) 용이하게 (즉, 목적하지 않는 제2 반응의 발생 없이) 제거될 수 있다는 것이다.
모든 상기-언급된 공정 단계는 그 자체로 공지된, 바람직하게는 구체적으로 언급된 반응 조건하에서 감온, 정상 온도 또는 승온, 예를 들어 약 -100 ℃ 내지 약 190 ℃, 바람직하게는 대략 -80 ℃ 내지 대략 150 ℃, 예를 들어 -80 내지 -60 ℃, 실온, -20 내지 40 ℃ 또는 환류 온도에서, 대기압 또는 밀폐된 용기 안에서, 적절하다면, 압력하에 및/또는 불활성 분위기, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기하에서 반응 및/또는 반응물의 특성에 따라 용매 또는 희석제, 바람직하게는 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이들을 용해시키는 용매 또는 희석제의 부재 또는 통상적으로는 존재하에, 촉매, 축합화제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환제, 예컨 대 H+ 형태의 양이온 교환제의 부재 또는 존재하에 수행될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정 반응에 적합한 용매로는 구체적으로 언급된 것, 또는 공정의 설명에서 달리 제시되지 않는다면, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 고리형, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 수용액을 들 수 있다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분할에 의한 후처리에서 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로 수득될 수 있는 화합물이 출발 물질로서 사용되어 나머지 공정 단계가 수행되는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건하에서 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득될 수 있는 화합물이 공정 조건하에서 생성되며 추가로 동일계내에서 진행되는 공정의 형태에 관한 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 공정에서 상기 출발 물질이 사용되어 바람직한 것으로 기재된 화학식 I의 화합물이 생성된다. 실시예에 언급된 것과 동일하거나 유사한 반응 조건이 특히 바람직하다.
제약 용도, 제약 제제 및 방법
하기에서 "본 발명의 작용제"로 지칭되는 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 산 부가염은 시험관내 및 동물내 시험시 유익한 약리 특성을 나타내고, 이에 따라 의약으로서 유용하다.
본 발명의 작용제는 아스파르트산 프로테아제의 억제제이고, 이러한 효소에 의한 진행을 포함하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이는 베타-세크레타제를 억제하고, 이로서 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집을 억제한다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 본 발명의 약리 활성 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 조합하여 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및/또는 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 상태의 치료를 위해 인간을 포함한 포유동물에게 경장, 예컨대 경구 또는 직장, 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것이다. 이러한 상태로는 알츠하이머병, 다운증후군, 기억 및 인지 손상, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈 등을 들 수 있다.
일부 본 발명의 작용제는 또한, 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 상동체인 BACE2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D를 억제한다. BACE2 및 카텝신 D 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성 및 종양 세포의 전이 가능성의 상관관계로 인해, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관된 전이 과정을 저해하는 데 유용하다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 상태의 성질 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 동물에서 만족스러운 결과는 동물의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 일일 투여량에서 얻어지는 것으로 제시되어 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서는 제시된 일일 투여량이 본 발명의 작용제 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량 또는 서방형으로 편리하게 투여된다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로 경장, 바람직하게는 경구 투여되거나, 또는 예를 들어 주사용 액제 또는 현탁액제 형태로 비경구 투여될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는, 예를 들어 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 작용제를 함유한다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 상기 언급된 상태의 치료에 효과적인 다른 약제와 조합하여 투여될 수 있다.
제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 각각의 투여 단위는 소정량의 2종의 성분을 적합한 제약 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함할 것이다. 다르게는, 상기 조합물은 2종의 성분을 개별적으로 함유하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종의 활성제의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료용 의약의 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
또다른 추가 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 작용제를 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경 또는 혈관 장애의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 약리 활성 화합물은 그의 유효량을 경장 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 이와 혼합하여 포함하는 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다. 활성 성분을
a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예컨대 실리카, 탈컴, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예컨대 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 필요한 경우
d) 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제
와 함께 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐제가 바람직하다.
주사용 조성물은 바람직하게는 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 유탁액 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다.
상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 활성 성분을 약 0.1-75％, 바람직하게는 약 1-50％ 함유한다.
경피 용도에 적합한 제제는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 담체를 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡수성의 약리학 상 허용가능한 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 배킹원, 화합물 및 임의로 담체를 함유하는 저장소, 임의로 화합물을 장기간에 걸쳐 제어 및 예정된 속도로 숙주의 피부에 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치를 피부에 고정시키는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여된다.
궁극적으로, 본 발명은 본원에 기재된 바와 같은 제약 조성물 형태인 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 방법 또는 용도를 제공한다.
상기에서 언급된 특성은 유리하게는 포유동물, 예컨대 마우스, 래트, 토끼, 개, 원숭이, 또는 이들의 단리된 기관, 조직 및 표본을 사용한 시험관내 및 생체내 시험에서 입증된다. 상기 화합물은 시험관내에서 용액, 예컨대 바람직하게는 수용액의 형태로, 및 생체내에서 경장, 비경구, 유리하게는 정맥내로, 예컨대 현탁액으로서 또는 수용액으로 사용될 수 있다. 시험관내 농도 수준은 약 10-3 몰 내지 10-10 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.001 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg의 범위일 수 있다.
특히, 하기 시험이 이용될 수 있다:
시험 1: 인간 BACE의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고, 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제(fluorophore-quencher) 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE-2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 도메인, 배큘로바이러스에서 발현되고, 표준 방법을 이용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율(％)로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (배큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 이용하여 정제되고, 포름산나트륨 완충액 (pH 3.7)에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 pH 3.0 내지 5.0 범위 내 적합한 pH의 포름산나트륨 또는 아세트산나트륨 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 파장 및 400 nm의 방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율 ％로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
중국 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트에 웰 당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 다양한 농도로 세포에 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수집하고, 샌드위치 ELISA를 이용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 측정하였다. 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율(％)로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
상기 제시된 시험 중 하나 이상에서, 본 발명의 작용제는 20 μM 미만의 농도에서 활성을 나타내고, 구체적으로 상기 제시된 시험 중 하나 이상에서 화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10 nM 내지 20 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내는 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시한다.
약어:
abs. 무수
Ac 아세틸
AcOEt / EtOAc 에틸 아세테이트
AcOH 아세트산
APP 아밀로이드 전구체 단백질
aq 수성
Ar 아릴
Bn 벤질
Bu 부틸 (nBu = n-부틸, tBu = tert-부틸)
CHAPS 3-[(3-콜아미도프로필)-디메틸암모니오]-프로판술포네이트
c-헥산 시클로헥산
DBU 디아자바이시클로운데센
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIBAL-H 디이소부틸알루미늄 수소화물
DMEM 둘베코 변형 필수 배지
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ELISA 효소-결합 면역분석법
Ether 디에틸에테르
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸에테르
EtOH 에탄올
FCS 소태아혈청
Flow 유속
h 시간
HMPA 헥사메틸포스포로아미드
HOBt 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPrOH 이소프로판올
L 리터
KHMDS 칼륨 헥사메틸디실라잔
LC-MS 액체 크로마토그래피/질량 분석법
LDA 리튬 디이소프로필아민
Me 메틸
MeI 요오드화메틸
MeOH 메탄올
Mg 밀리그램
Min 분
mL 밀리리터
MS 질량 분석법
NMM 4-메틸모르폴린
NMR 핵자기공명
Pd/C 목탄상 팔라듐
PG 보호기
Ph 페닐
PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노포스포늄-헥사플루오로포스페이트
Rf 전진선의 비(ratio of front)
RMgX 염화벤질마그네슘
RT 실온
TBAF 테트라-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS-Cl tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBME tert-부틸메틸에테르
TEA 트리에틸아민
TEMPO 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 유리 라디칼
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
RP 역상
RT 실온
Prep 정제용
TLC 박층 크로마토그래피
tr 체류 시간
상표명:
셀라이트(Celite) = 셀라이트 (등록상표) (더 셀라이트 코포레이션(The Celite Corporation)) = 규조토를 기재로 하는 여과 보조제
뉴클레오실(Nucleosil) = 뉴클레오실 (등록상표), 매커리 앤드 나겔(Machery & Nagel, 독일 뒤렌 소재)의 상표명, HPLC 재료에 대한 FRG
온도는 섭씨로 측정되었다. 달리 나타내지 않는 한, 반응은 실온에서 수행되었다.
TLC 조건: TLC에 대한 Rf 값은 5 x 10 cm TLC 플레이트 (실리카 겔 F254, 머크(Merck, 독일 담슈타트 소재)) 상에서 측정되었다.
실시예 1:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
A. 3-[벤질-((E)-3-페닐-알릴)-아미노]-프로피오니트릴
CH2Cl2 15 L 중 3-벤질아미노-프로피오니트릴 (4.8 kg, 30 mol) 및 벤질-트리-(N-부틸) 암모늄 브로마이드 (1.08 kg, 3 mol)의 용액에 2 N NaOH 수용액 (30 L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기하에 교반하고, CH2Cl2 (30 L) 중 신나밀 브로마이드 (5.91 kg, 30 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 5시간 더 교반하고, 30 L의 CH2Cl2로 희석하고, 물 (20 L)에 부었다. 층들을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC, Rf (톨루엔/EtOH, NH4OH 84/15/1) = 0.75.
B. 1,4-디벤질-피롤리딘-3-카르보니트릴
NaH (그리스 중 80％, 0.816 kg, 27.2 mol)에 HMPA (17 L) (발열)를 N2 분위기하에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각한 후, HMPA (16 L) 중 3-[벤질-((E)-3-페닐-알릴)-아미노]-프로피오니트릴 (5.98 kg, 18.1 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온이 되게 하고, AcOH (1.9 L) 및 이어서 물 (27 L)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (3 x 25 L)으로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다. 무수 EtOH (5 L) 중 잔류물의 용액에 무수 EtOH (4 L) 중 옥살산 일수화물 (2.28 kg, 18.1 mol)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 8 L의 Et2O를 첨가하고, 혼합물을 5 ℃에서 1시간 더 교반하였다. 아세톤 및 Et2O 1/1 (6 L)를 첨가하고, 혼합물을 원심분리하고, 잔류물을 Et2O로 추가 세척하고, 여과하였다. 생성된 물질을 진공하에 건조하여 목적하는 옥살레이트 염을 수득하였다. 물 (20 L) 및 톨루엔 (33 L)의 혼합물 중 옥살레이트 염 (3.3 kg)의 용액에 NH4OH (25％, 2.6 L)를 첨가하여 pH 10으로 조정하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (10 L)으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC, Rf (CH2Cl2/벤젠 75/25) = 0.5.
C. (3S*,4S*)-1,4-디벤질-피롤리딘-3-카르복실산
1,4-디벤질-피롤리딘-3-카르보니트릴 (0.828 kg, 3 mol), 아세트산 (2.7 L), 물 (0.9 L) 및 진한 HCl (0.9 L)의 용액을 18시간 동안 환류하였다. 상기 용액에 목탄을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50 ℃에서 추가 교반한 후, (여전히 따뜻한) 혼합물을 셀라이트 패드 상에서 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 50 ℃에서 MeOH (1.5 L) 및 물 (7.5 L)의 혼합물에 용해하였다. 생성된 용액에 H2O (7.5 L) 및 톨루엔 (4.5 L)을 첨가하고, 층들을 분리하고, 수성층을 톨루엔 (4 L)으로 역추출하였다. 수성층에 목탄을 첨가하고, 셀라이트 패드 상에서 여과한 후, 60 ℃에서 암모니아 수용액 (10％)을 첨가하여 여액을 pH 6으로 염기성화하고, 암모늄 염을 침전 제거하였다. 혼합물을 45분 동안 격렬히 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 여과하였다. 생성된 화합물을 EtOH에서 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다.
D. (3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르
EtOH (1 L) 중 (3R*,4R*)-1,4-디벤질-피롤리딘-3-카르복실산 (50 g, 0.169 mol), 디-tert-부틸카르보네이트 (37.1 g, 0.169 mol) 및 Pd(OH)2/C 20％ (5 g, 50％ 습윤)의 혼합물을 수소 분위기하에 6시간 동안 교반하였다. 조 물질을 셀라이 트 패드 상에서 여과하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
E. (3S*,4S*)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (340 mL) 중 (3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (47.2 g, 0.154 mol)의 용액에 보란 디메틸술피드 착물 (THF 중 2 N, 123.5 mL, 0.247 mol)의 용액을 -10 ℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 80분 동안 교반하고, 이어서 실온이 되게 하고, 밤새 추가 교반하였다. 혼합물을 MeOH에 조심스럽게 붓고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2에 녹이고, NaHCO3의 포화 수용액으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하였다. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0.6. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, H2O 중 10 내지 90％ CH3CN/11분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.5 ml/분): 5.29분.
(3R,4R)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 (3S,4S)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
2종의 거울상이성질체를 키랄 정제용 HPLC (키랄셀 OJ (다이셀 케미칼 인더스트리즈사(Daicel Chemical Industries, LTD.)), 10 x 50 cm, 20 um, 유속: 120 ml/분, UV = 210 nM, 주입량 = 1.2 g) (용리액: 헵탄/EtOH 85/45)를 통해:
(3R,4R)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: tR 32.5분,
(3S,4S)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: tR 40.9분
으로 분리하였다.
F. 별법 a) (3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (200 mL) 중 (3S*,4S*)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (10 g, 34.3 mol) 및 데스-마틴 페리오디난 (14.55 g, 34.3 mmol)의 잘 교반된 혼합물에 서서히 습윤화된 CH2Cl2 (37.7 mmol, 50 mL의 CH2Cl2 중 0.68 mL의 물)를 첨가하였다. 습윤화된 CH2Cl2의 첨가가 완료될 무렵에 투명 용액 이 탁해졌다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 회전 증발로 용매를 소량의 mL로 농축하였다. 잔류물을 Et2O에 녹이고, 1/1 10％ Na2S2O3/NaHCO3의 포화 수용액, 및 이어서 H2O 및 염수로 세척하였다. 수성 세척액을 Et2O로 역추출하고, 이 유기층을 H2O 및 염수로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액; c-헥산/AcOEt 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
별법 b) (3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
톨루엔/AcOEt (1/1, 2L) 중 (3S*,4S*)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (60 g, 0.206 mol) 및 TEMPO (0.96 g, 0.006 mol)의 혼합물에 물 (100 mL) 중 KBr (36.6 g, 0.309 mol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃로 냉각한 후, KHCO3 (77.4 g, 0.773 mol) 및 NaOCl (57.5 g, 0.772 mol)을 함유한 물 (1 L) 용액을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에 서 1시간 및 실온에서 3시간 동안 추가 교반하였다. 층들을 분리하고, 수성층을 톨루엔/AcOEt (1/1, 500 mL)로 2회 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 물/Na2S2O3의 10％ 수용액/KHSO4의 10％ 수용액 (1/1/1)을 함유하는 용액 (3 L)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액; c-헥산/AcOEt 2/1)로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색 오일로 수득하였다.
G. (3S*,4R*)-3-벤질-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.86 mmol) 및 메틸아민 (0.12 mL, 0.95 mmol, EtOH 중 33％)을 1,2-디클로로에탄 (20 mL)에서 혼합하고, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (0.31 g, 1.30 mmol)로 0 ℃에서 처리하였다. 혼합물을 질소하에 밤새 실온에서 교반하고, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 농축하였다. 조 생성물을 정제용 RP-HPLC (용리액: ACN/H2O)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
H. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (3S*,4R*)-3-벤질-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (126 mg, 0.41 mmol), BOP-Cl (163 mg, 0.62 mmol), NEt3 (0.29 mL, 2.1 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (87 mg, 0.46 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 RP 정제용 HPLC로 정제하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.65분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.09, MS (EI+): 478 [M+H]+
I. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피 롤리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
1,4-디옥산 (4 mL) 중 (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.169 g, 0.35 mmol)의 용액에 1,4-디옥산 중 4 N HCl (5 mL)을 첨가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 밤새 동결 건조하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 2.70분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.57. MS (EI+): 378 [M+H]+
실시예 2:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-시클로프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.73 mmol) 및 시클로프로필아민 (131 mg, 2.5 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.91분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0.63, MS (EI+): 331 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-시클로프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부 틸 에스테르 (358 mg, 1.1 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (269 mg, 1.4 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.98분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.19, MS (EI+): 504 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (543 mg, 1.1 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.15분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.15. MS (EI+): 404 [M+H]+
실시예 3:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 벤질-((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-(벤질아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.0 mmol) 및 벤질아민 (134 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 4.22분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 98/2) = 0.12, MS (EI+): 381 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[벤질-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-(벤질아미노-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (597 mg, 1.6 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (390 mg, 2.0 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.33분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.17, MS (EI+): 554 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 벤질-((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[벤질-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (684 mg, 1.1 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.75분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.15. MS (EI+): 454 [M+H]+
실시예 4:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필메틸-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르 복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.73 mmol) 및 C-시클로프로필 메틸아민 (166 mg, 2.25 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.10분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0.39, MS (EI+): 345 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-[(시클로프로필메틸-아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (491 mg, 1.4 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀 린-4-카르복실산 (354 mg, 1.8 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.12분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.17, MS (EI+): 518 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필메틸-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (618 mg, 1.2 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.45분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.14. MS (EI+): 418 [M+H]+
실시예 5:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-(2-메틸-알릴)-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-[(2-메틸-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.73 mmol) 및 2-메틸알릴아민 (165 mg, 2.25 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 4.13분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0.59, MS (EI+): 345 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[(2-메틸-알릴)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-[(2-메틸-알릴아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (272 mg, 0.79 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (196 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.18분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.19, MS (EI+): 518 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-(2-메틸-알릴)-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[(2-메틸-알릴)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (336 mg, 0.65 mmol)를 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 2.76분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.08. MS (EI+): 436 [M+18]+
실시예 6:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-이소프로필-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-이소프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.76 mmol) 및 이소프로필아민 (100 μL, 1.14 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 333.3 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[이소프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-이소프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.6 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (173 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 506.3 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-이소프로필-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[이소프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.4 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 406 [M+H]+. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 10-100％ CH3CN/H2O/5분, 100％ CH3CN/2.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.28분.
실시예 7:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로부틸-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-시클로부틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 1.04 mmol) 및 시클로부틸아민 (111 mg, 1.56 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 345.2 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로부틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-시클로부틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140 mg, 0.4 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (93 mg, 0.48 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 518.3 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로부틸-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[이소프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.38 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 455 [M+H]+. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 10-100％ CH3CN/H2O/5분, 100％ CH3CN/2.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.98 및 5.06분.
실시예 8:
6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필-(6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-시클로프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.3 mmol) 및 6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (188 mg, 0.9 mmol)을 사용하여 실시예 2 (반응식 1)에서 B의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.03분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.31, MS (EI+): 522 [M+H]+
B. 6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.35분. MS (EI+): 422 [M+H]+
실시예 9:
A. (3S*,4R*)-3-벤질-4-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-벤질-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.69 mmol) 및 3-아미노-부티르산 tert-부틸 에스테르 (121 mg, 0.76 mmol, 바켐(Bachem))를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 4.47분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.21, MS (EI+): 433 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-벤질-4-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-벤질-4-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (313 mg, 0.72 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (152 mg, 0.80 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.49분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0.20, MS (EI+): 606 [M+H]+
C. 4-[((3S*,4S*)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
(3S*,4R*)-3-벤질-4-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (361 mg, 0.60 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 2.56 및 2.72분. MS (EI+): 450 [M+H]+
실시예 10:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-시클로헥실 메틸-피롤리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
A. (3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
니시무라-촉매를 사용하여 (3S*,4S*)-3-벤질-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.0 g, 10.3 mmol)를 수소화함으로써 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.40분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.26, MS (EI+): 298 [M+H]+
B. (3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3.3 g, 11 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (9.4 g, 22 mmol, 레어켐(Rarechem))을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 F의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.67분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.46.
C. (3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.68 mmol) 및 메틸아민 (0.84 mL, 6.8 mmol, EtOH 중 33％)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 4.52분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 9/1) = 0.17, MS (EI+): 311 [M+H]+
D. (3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-{[메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
CH2Cl2 (10 mL) 중 (3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-메틸아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.39 g, 0.89 mmol), BOP-Cl (0.15 g, 0.57 mmol), NEt3 (0.27 mL, 1.9 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (80 mg, 0.42 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피 (용리액; CH2Cl2/MeOH 19/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.48분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.25, MS (EI+): 484 [M+H]+
E. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-시클로헥실-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-메틸-아미드
(3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-{[메틸-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (143 mg, 0.30 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.40분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.14. MS (EI+): 384 [M+H]+
실시예 11:
4-[((3S*,4S*)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
A. (3R*,4S*)-3-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (265 mg, 0.90 mmol) 및 3-아미노-부티르산 tert-부틸 에스테르 (157 mg, 0.99 mmol, 바켐)를 사용하여 실시예 10 (반응식 2)에서 C의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.14, MS (EI+): 439 [M]+
B. (3R*,4S*)-3-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3R*,4S*)-3-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (166 mg, 0.38 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (80 mg, 0.42 mmol)을 사용하여 실시예 10 (반응식 2)에서 D의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 6.28분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.24, MS (EI+): 612 [M]+
C. 4-[((3S*,4S*)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
(3R*,4S*)-3-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (203 mg, 0.33 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.25분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 75/27/5/0.5) = 0.45. MS (EI+): 456 [M+H]+
실시예 12:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
A. (3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-시클로프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4S*)-3-시클로헥실메틸-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 mg, 1.7 mmol) 및 시클로프로필아민 (148 mg, 2.5 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.22, MS (EI+): 337 [M+H]+
B. (3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
(3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-시클로프로필아미노메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (80 mg, 0.24 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (60 mg, 0.31 mmol)을 사용하여 실시예 10 (반응식 2)에서 D의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 5.81분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 19/1) = 0.28, MS (EI+): 510 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S*,4S*)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
(3S*,4R*)-3-시클로헥실메틸-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (54 mg, 0.11 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.76분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O/AcOH 90/10/1/0.5) = 0.18. MS (EI+): 410 [M+H]+
실시예 13:
rac-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
A. rac-(3R,4R)-1,4-디벤질-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
CH2Cl2 50 mL 중 (Z)-2-플루오로-4-페닐-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (문헌 [Tetrahedron 1991, 27, 4905]에 따라 제조) (2.5 g, 12 mmol) 및 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴아민 (3.9 g, 16 mmol)의 용액에 TFA (0.020 mL)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 후, 용매를 진공에서 제거하고, 생성물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용리액; PE/EtOAc 10/1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.79분. TLC, Rf (PE/EtOAc 10/1) = 0.15, MS (EI+): 342 [M+H]+
B. rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르
rac-(3R,4R)-1,4-디벤질-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.8 g, 11 mmol) 및 (BOC)2O (2.9 g, 13 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 D의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 5.39분. TLC, Rf (PE/EtOAc 10/1) = 0.27, MS (EI+): 296 [M-55]+
C. rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
THF (20 mL) 중 rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-피롤리딘-1,3-디카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 3-에틸 에스테르 (2.7 g, 7.8 mmol)의 용액에 LiBH4 (8 mmol, THF 중 2 M 용액 4 mL)를 0 ℃에서 첨가하였다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0.5 M NaOH (40 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.43분. TLC, Rf (PE/EtOAc 2/1) = 0.6, MS (EI+): 254 [M-55]+
D. rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.65 mmol) 및 데스-마틴 페리오디난 (331 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 F의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.13분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0.24.
E. rac-(3S,4R)-4-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-(3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-3-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.65 mmol), 시클로프로필아민 (74 mg, 1.3 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (290 mg, 1.3 mmol)을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/ 분): 3.91분. TLC, Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0.50. MS (EI+): 349 [M+H]+
E. rac-(3S,4R)-4-벤질-3-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-(3S,4R)-4-벤질-3-시클로프로필아미노메틸-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.46 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (105 mg, 0.6 mmol)을 사용하여 실시예 10 (반응식 2)에서 D의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 5.07분. MS (EI+): 522 [M+H]+
F. rac-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드
rac-(3S,4R)-4-벤질-3-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (160 mg, 0.31 mmol)를 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 20-100％ CH3CN/H2O/6분, 100％ CH3CN/1.5분, 100-20％ CH3CN/H2O/0.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 3.26 및 3.44분. MS (EI+): 422 [M+H]+
실시예 14:
(R)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S*,4S*)-4-(3-브 로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드
A. (E)-4-(3-브로모-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르
CuI (1 g, 5.15 mmol) 및 LiCl (437 mg, 10.3 mmol)을 Ar하에 250 mL 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 건조 THF (100 mL)를 이들 염에 첨가하고, 용해가 완료될 때까지 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 투명한 밝은 황색 균일 용액을 -78 ℃로 냉각하고, 에틸 프로피올레이트 (1.2 mL, 10.3 mmol) 및 이어서 TMSCl (1.73 mL, 13.4 mmol)을 첨가하였다. -78 ℃에서 5분 후, Et2O 중 3-브로모 벤질마그네슘 브로마이드의 2 M 용액 50 mL (12.4 mmol)를 캐뉼라를 통해 적가하고, 용액을 -78 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액을 첨가하여 -78 ℃에서 반응을 켄칭하고, 혼합물이 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 생성물을 Et2O (3 x 100 mL)로 추출하고, 물 및 이어서 염수로 세척하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)하여 부분입체이성질체적으로 순수한 (E)-4-(3-브로모-페닐)-부트-2-엔 산 에틸 에스테르를 수득하였다. MS (ESI): 286 및 287 [M+H2O]+
B. rac-(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
DCM (50 ml) 중 (E)-4-(3-브로모-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (4.5 g, 16.7 mmol)의 용액에 N-벤질-N-(메톡시메틸)트리메틸실릴아민 (5.56 mL, 21.7 mmol) 및 TFA (90 μL, 1.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물의 라세미체 혼합물을 수득하였다. MS (ESI): 403 및 404 [M+H]+
C. rac-[(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄올
THF (100 mL) 중 rac-(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5 g, 12.4 mmol)의 용액을 0 ℃에서 냉각하고, LiAlH4 (486 mg, 12.4 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 5 ％ 수성 NaOH (250 mL)에 붓고, 이어서 셀라이트 상에서 여과하였다. 여액을 물 (200 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로 수득하였다. 상기 조 혼합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI): 360 및 361 [M+H]+
D. rac-N-[(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
톨루엔 중 rac-N-[(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄올 (1 g, 2.78 mmol)의 용액에 PPh3 (1.09 g, 4.16 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하 0 ℃에서 냉각하고, 이어서 DIAD (820 μL, 4.16 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 585 및 586 [M+H]+
E. rac-N-[(3S,4S)-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCE (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-벤질-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (800 mg, 1.37 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (298 μL, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH (20 mL)에 용해하고, 1시간 동안 환류하고, 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5％ MeOH)하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 496 및 497 [M+H]+
F. rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCM (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.01 mmol)의 용액에 Et3N (397 μL, 2.02 mmol) 및 (BOC)2O (441 mg, 2.02 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 30％ EtOAc)하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 538 및 539 [M-tBu]+
G. rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필
MeCN (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (530 mg, 0.891 mmol)의 용액에 DBU (667 μL, 4.46 mmol) 및 2-머캅토 에탄올 (687 μL, 9.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, DCM (100 mL)으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 라세미체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 409 및 411 [M+H]+
H. rac-(3S,4R)-3-(3-브로모-벤질)-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필 (350 mg, 0.855 mmol)의 용액에 2-옥소-테트라히드로퀴놀린-4-카르복실산 (196 mg, 1.03 mmol), BOP-Cl (337 mg, 1.28 mmol) 및 Et3N (594 μL, 4.27 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤하에 2시간 동안 환류하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 409 및 411 [M+H]+
I. (S)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S*,4S*)-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드
MeOH (10 ml) 중 (3S,4R)-3-(3-브로모-벤질)-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (220 mg, 0.38 mmol)의 용액에 디옥산 (1.89 ml, 7.55 mmol) 중 4 N HCl의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC로 정제하였다. MS (EI+): 406 [M+H]+
부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H 0.46 x 25 cm, EtOH 100 ％ + 0.05％ DEA, 유속 0.8 ml/분, 검출기 UV 210 nM)로 분리하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로 수득하였다 (tR: 10.63분). 3종의 기타 이성질체 (tR: 8.76, 18.85 및 21.69분).
실시예 15: (R)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S*,4S*)-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드
A. (E)-4-(2-브로모-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르
Et2O 중 2-브로모 벤질마그네슘 브로마이드의 2 M 용액 50 mL (12.4 mmol)를 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 A의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 286 및 287 [M+H2O]+
B. rac-(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르
(E)-4-(2-브로모-페닐)-부트-2-엔산 에틸 에스테르 (2.4 g, 8.92 mmol)를 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 B의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 403 및 404 [M+H]+
C. rac-[(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄올
THF (100 mL) 중 rac-(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-카르복실산 에틸 에스테르 (3.5 g, 8.7 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 C의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 360 및 361 [M+H]+
D. rac-N-[(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
톨루엔 중 rac-[(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일]-메탄올 (3.1 g, 8.6 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 D의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 585 및 586 [M+H]+
E. rac-N-[(3S,4S)-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCE (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-벤질-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (1 g, 1.71 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 E의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 496 및 497 [M+H]+
F. rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드
DCM (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (500 mg, 1.01 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 F의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 538 및 539 [M-tBu]+
G. rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(2-브로모-벤질)-피 롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필
MeCN (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필-2-니트로-벤젠술폰아미드 (560 mg, 0.94 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 409 및 411 [M+H]+
H. (3S,4R)-3-(2-브로모-벤질)-4-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DCM (20 mL) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필 (340 mg, 0.83 mmol) 및 2-옥소-테트라히드로퀴놀린-4-카르복실산 (191 mg, 1 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 14 (반응식 4)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (ESI): 409 및 411 [M+H]+
I. (S)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S*,4S*)-4-(2- 브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드
MeOH (10 ml) 중 rac-N-[(3S,4S)-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-N-시클로프로필 (220 mg, 0.38 mmol)의 용액을 사용하여 실시예 1 (반응식 1)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 406 [M+H]+
부분입체이성질체 혼합물을 키랄 HPLC (키랄셀 AD-H 0.30 x 25 cm, MeOH 40％ + 0.2％ IPAm, 유속 100 g/분, 검출기 UV 220 nM)로 분리하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로 수득하였다 (tR: 3.6분). 3종의 기타 이성질체 (tR: 5.15, 6.22 및 14.48분).
실시예 16:
4-[[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
A. (E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로프-2-엔-1-올
THF (50 mL) 중 3,5-디플루오로페닐 (4 g, 21.7 mmoles) 및 Et3N (3.62 mL, 26.1 mmol)의 냉각 (0 ℃) 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (3.24 mL, 25 mmol)를 적가하였다. 백색 침전물이 나타났다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 여과하고, 여액을 얼음/물 (10 ml)로 희석하였다. NaBH4 (2.05 g, 54.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl 2 N로 산성화하고, DCM으로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 30％ 에틸 아세테이트)하여 (E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로프-2-엔-1-올 무색 시럽으로 수득하였다. MS (EI+): 169 [M-H]+
B. (E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로페날
DCM (25 mL) 중 (E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로프-2-엔-1-올 (1.8 g, 10.6 mmol)의 용액에 MnO2 (5.78 g, 42.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 유리-섬유 상에서 여과하고, 농축하여 (E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로페날을 백색 분말로 수득하고, 다음 단계에서 추가 정제없이 사용하였다. MS (EI+): 168 [M-H]+
C. 3-{벤질-[(E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아미노}-프로피오니트릴
(E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로페날 (2.5 g, 14.9 mmol) 및 3-(벤질아미노)프로피오니트릴 (3.49 mL, 22.3 mmol)을 실온의 DCE (100 mL)에서 15분 동안 혼합하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (7.88 g, 37.2 mmol) 및 AcOH (1.17 mL, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3으로 반응 혼합물을 조심스럽게 켄칭하고, DCM (2 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상 에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)하여 3-{벤질-[(E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아미노}-프로피오니트릴을 무색 시럽으로 수득하였다. MS (EI+): 313 [M+H]+
D. rac-1-벤질-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-카르보니트릴
아르곤하 실온에서 DMF (128 mL) 중 3-{벤질-[(E)-3-(3,5-디플루오로-페닐)-알릴]-아미노}-프로피오니트릴 (4 g, 12.8 mmol)의 용액에 NaH (광유 중 60％ 1.02 gL, 25.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 얼음 및 포화 수성 NaHCO3에 붓고, EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 20％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로 수득하였다. MS (EI+): 313 [M+H]+
E. rac-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-카르보니트릴
DCE (100 mL) 중 rac-1-벤질-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-카르보니 트릴 (3 g, 9.6 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (2.09 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH (100 mL)에 용해하고, 1시간 동안 환류하였다. 농축한 후, 잔류물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로 수득하였다. MS (EI+): 223 [M+H]+
F. rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
-78 ℃로 냉각된 THF (50 mL) 중 rac-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-카르보니트릴 (780 mg, 2.42 mmol)의 용액에 DIBAL-H (헥산 중 1 M 용액 4.84 mL, 4.84 mmol)를 주사기 펌프를 통해 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 또다른 시간 동안 교반하고, 몇 방울의 물을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 40％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 밝은 황색 시럽으로 수득하였다. MS (EI+): 284 [M+H-tBu]+
G. rac-3-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-4-(3,5-디플루오로- 벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250 mg, 0.77 mmol), H-γ-Abu-OtBu HCl (195 mg, 1 mmol) 및 Et3N (160 μL, 1.15 mmol)을 DCE (15 mL)에서 혼합하고, 5분 동안 교반한 후, NaBH(OAc)3 (244 mg, 1.15 mmol) 및 AcOH (605 μL, 7.68 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (시클로헥산 중 50％ 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 수득하였다. MS (EI+): 469 [M+H]+
H. rac-3-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필아미노)-메틸]-4-(3,5-디플루오로-벤 질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.75 mmol), 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (171 mg, 0.89 mmol), BOP-Cl (294 mg, 1.12 mmol) 및 Et3N (519 μL, 3.73 mmol)을 DCM (20 mL)에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 30분 동안 환류하고, 농축하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5％ MeOH)하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (EI+): 640 [M-H]+
I. rac-4-[[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산
MeOH (5 mL) 중 rac-3-{[(3-tert-부톡시카르보닐-프로필)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (350 mg, 0.54 mmol)의 용액을 0 ℃에서 디옥산 (15 mL) 중 4 N HCl로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하였다. 역상 HPLC 상에서 정제하여 표제 화합물을 부분입체이성질체 혼합물로 수득하였다. MS (ESI): 486 [M+H]+. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 10-100％ CH3CN/H2O/5분, 100％ CH3CN/2.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유 속: 1.0 ml/분): 4.30 및 4.61분.
실시예 17:
2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 시클로프로필-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-아미드
A. rac-3-시클로프로필아미노메틸-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.61 mmol), AcOH (194 μL, 2.46 mmol), NaBH(OAc)3 (195 mg, 0.92 mmol) 및 시클로프로필아민 (65 μL, 0.92 mmol)을 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 367 [M+H]+
B. rac-3-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-시클로프로필아미노메틸-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg, 0.49 mmol) 및 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 (122 mg, 0.64 mmol)을 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 539 [M+H]+
C. 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 시클로프로필-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-아미드
rac-3-{[시클로프로필-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-메틸}-4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (115 mg, 0.21 mmol)를 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 476 [M+H+HCl]+. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 10-100％ CH3CN/H2O/5분, 100％ CH3CN/2.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.95분.
실시예 18:
rac-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아미드
A. rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-포르밀-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.61 mmol), AcOH (194 μL, 2.46 mmol), NaBH(OAc)3 (195 mg, 0.92 mmol) 및 4-피콜릴아민 (93 μL, 0.92 mmol)을 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 G의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 418 [M+H]+
B. rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-{[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (240 mg, 0.58 mmol)를 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 H의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 591 [M+H]+
C. rac-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아미드
rac-3-(3,5-디플루오로-벤질)-4-{[(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-피리딘-4-일메틸-아미노]-메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (110 mg, 0.19 mmol)를 사용하여 실시예 16 (반응식 5)에서 I의 표제 화합물에 대해 기재된 바와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. MS (EI+): 491 [M+H]+. tR (HPLC, 뉴클레오실 C18 컬럼, 10-100％ CH3CN/H2O/5분, 100％ CH3CN/2.5분, 0.1％ TFA를 함유하는 CH3CN 및 H2O, 유속: 1.0 ml/분): 4.32분
제제 1의 예: 연질 캡슐제
상기 실시예 중 임의의 하나에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나를 각각 활성 성분으로서 0.05 g 포함하는 5000 연질 젤라틴 캡슐제를 다음과 같이 제조하였다:
| 조성 | |
| 활성 성분 | 250 g |
| 라우로글리콜 | 2 L |
제조 방법: 분쇄된 활성 성분을 라우로글리콜(Lauroglykol, 등록상표) (프로필렌 글리콜 라우레이트, 가떼뽀스 에스.에이.(Gattefosse S.A., 프랑스 세인트 프리스트 소재))에 현탁하고, 습윤 분쇄기로 분쇄하여 약 1 내지 3 μm의 입자 크기를 생성하였다. 이어서, 0.419 g 분량의 혼합물을 캡슐-충전화 기기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐제에 주입하였다.
제제 2의 예: 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제
상기 실시예 중 임의의 하나의 화학식 I의 화합물 중 임의의 하나를 활성 성분으로서 100 mg 포함하는 정제를 표준 절차에 따라 하기 조성으로 제조하였다:
| 조성 | |
| 활성 성분 | 100 mg |
| 결정질 락토스 | 240 mg |
| 아비셀(Avicel) | 80 mg |
| PVPPXL | 20 mg |
| 에어로실(Aerosil) | 2 mg |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5 mg |
| 447 mg |
제조: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 정제화기 (코르쉬(Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)로 압착하였다.
아비셀 (등록상표)은 미정질 셀룰로스 (FMC, 미국 필라델피아 소재)이다. PVPPXL은 가교된 폴리비닐폴리피롤리돈 (바스프(BASF, 독일 소재))이다. 에어로실 (등록상표)은 이산화규소 (데구사(Degussa, 독일 소재))이다.
Claims (20)
- 유리 형태 또는 염 형태인 하기 화학식 I의 화합물.<화학식 I>
식 중,R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알콕시 또는 할로겐이고;CYCL은 아릴 또는 시클로알킬이고;R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알 킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이고;R5는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬이고;n은 0 또는 1이고;R6, R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7- 알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이거나; 또는R7 및 R8이 모두 C1-C7-알킬인 경우, 이들은 C3-C7-시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. - 제1항에 있어서,R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알콕시 또는 할로겐이고;CYCL이 아릴 또는 시클로알킬이고;R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나 프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이고;R5가 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬이고;n이 0 또는 1이고;R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)카르바모일 및 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬-, 페닐-, 나프틸-, 페닐-C1-C7-알킬- 또는 나프틸-C1-C7-알킬-)술파모일, 및 시아노이거나; 또는R7 및 R8이 모두 C1-C7-알킬인 경우, 이들은 C3-C7-시클로알킬 고리를 형성할 수 있고;본 청구항에서 상기 발생의 각 경우에,비치환 또는 치환된 아릴은 6 내지 22개의 탄소 원자를 갖는 모노- 또는 폴리시클릭, 특히 모노시클릭, 바이시클릭, 트리시클릭 아릴, 특히 페닐, 나프틸, 인데닐 또는 플루오레닐이고, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는- 화학식 -(C0-C7-알킬렌)-(X)r-(C1-C7-알킬렌)-(Y)s-(C0-C7-알킬렌)-H [여기서, C0-알킬렌은 결합된 알킬렌 대신에 결합이 존재하는 것을 의미하고, r 및 s는 각각 서로 독립적으로 0 또는 1이고, 존재하는 경우 X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 -O-, -NV-, -S-, -O-CO-, -CO-O-, -NV-CO-, -CO-NV-, -NV-SO2-, -SO2-NV, -NV-CO-NV-, -NV-CO-O-, -O-CO-NV-, -NV-SO2-NV-이며, 여기서 V는 수소, 또는 하기에 정 의된 바와 같은, 특히 C1-C7-알킬, 페닐, 나프틸, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬 및 할로-C1-C7-알킬로부터 선택되는 비치환 또는 치환된 알킬임]의 치환기; 예를 들어 C1-C7-알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 예컨대 3-메톡시프로필 또는 2-메톡시에틸, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일옥시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 예컨대 아미노메틸, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-O-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-CO-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬-NH-SO2-NH-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알카노일옥시, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, N-모노-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬아미노, C1-C7-알카노일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, C1-C7-알콕시-카르보닐, 히드록시-C1-C7-알콕시카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시카르보닐, 아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, (N-) 모노-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, C1- C7-알카노일아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르바모일 또는 N-모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노술포닐, 또는 카르복실;- C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 페닐, 나프틸, 시클로알킬, 헤테로시클릴 (특히, 헤테로시클릴에 대해 하기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미딘-2,4-디온-1-, -3- 또는 -5-일, 및 벤조[1,3]-디옥솔릴로부터 선택됨), 페닐- 또는 나프틸- 또는 헤테로시클릴-C1-C7-알킬 (여기서, 헤테로시클릴은 하기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미딘-2,4-디온-1-, -3- 또는 -5-일, 및 벤조[1,3]-디옥솔릴로부터 선택됨), 예컨대 벤질 또는 나프틸메틸, 할로-C1-C7-알킬, 예컨대 트리플루오로메틸, 페닐옥시- 또는 나프틸옥시-C1-C7-알킬, 시클로알킬-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 페닐-C1-C7-알콕시- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 시클로알킬-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(헤테로시클릴-, 시클로알킬-, 나프틸- 또는 페닐)-아미노-C1-C7-알킬, 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(헤테로시클릴-, 시클로알킬-, 나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, 벤조일- 또는 나프토일아미노-C1-C7-알킬, 시클로알킬-CO아미노-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-CO아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노-C1-C7-알킬 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴술포닐아미노-C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 시클로알킬-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 카르복시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, 페닐-C1-C7-알콕시 (여기서, 페닐은 C1-C7-알콕시 및/또는 할로로 치환 또는 비치환됨), 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 시클로알킬-C1-C7-알콕시, 헤테로시클릴-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클릴옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, 시클로알킬-C1-C7-알킬옥시, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클릴티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, 시클로알킬-C1-C7-알킬티오, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디-(헤테로시클릴-, 시클로알킬-, 나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술포닐아미노, 헤테로시클릴술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 시클로알킬-C1-C7-알킬술포닐아미노, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, 할로-C1-C7-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬카르보닐, 아미노-C1-C7-알킬카르보닐, (N-) 모노- 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬카르보닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬카르보닐, N-모노 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 할로-C1-C7-알콕시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, N-모노 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N-모노 또는 N,N-디-(헤테로시클릴-, 시클로알킬-, 나프틸- 또는 페닐-)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(헤테로시클릴-, 시클로알킬-, 나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, 4개 이하의 C1-C7-알킬 치환기로 치환 또는 비치환되고 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C1-C7-알킬렌, 아릴 잔기의 2개의 인접한 고리 원자에 결합된 C2-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7 알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술피닐, 헤테로시클릴술피닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 시클로알킬-C1-C7-알킬술피닐, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 할로-C1-C7-알킬술포닐, 히드록시-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬술포닐, 아미노-C1-C7-알킬술포닐, N-모노 또는 (N,N-) 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬술포닐, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7 알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 시클로알킬-C1-C7-알킬술포닐, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, 및 N-모노 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬, 페닐-, 나프틸, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 페닐-C1-C7-알킬 및/또는 나프틸-C1-C7-알킬, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 시클로알킬-C1-C7-알킬)-아미노술포닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 잔기로 치환되고;비치환 또는 치환된 헤테로시클릴은 바람직하게는 3 내지 22개 (보다 바람직하게는 3 내지 14개)의 고리 원자를 갖고 질소 (=N-, -NH- 또는 치환된 -NH-), 산소, 황 (-S-, S(=O)- 또는 S-(=O)2-)으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 바람 직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노- 또는 바이시클릭 불포화, 부분 포화 또는 포화 고리계이고, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는 아릴에 대해 상기에서 언급된 치환기 및 옥소로부터 독립적으로 선택되는, 바람직하게는 하기 잔기
(여기서, NH가 존재하는 각각의 경우, H는 분자의 나머지에 각각의 헤테로시클릴 잔기를 연결하는 별표를 가진 결합으로 대체될 수 있고/거나 H는 치환기로 대체될 수 있음)로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환되고;비치환 또는 치환된 시클로알킬은 1개 이상의 이중 결합 (예컨대, 시클로알 케닐에서) 및/또는 삼중 결합 (예컨대, 시클로알키닐에서)을 포함할 수 있는 모노- 또는 폴리시클릭, 보다 바람직하게는 모노시클릭 C3-C10-시클로알킬이며, 이는 비치환되거나, 또는 바람직하게는 아릴에 대한 치환기로서 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;비치환 또는 치환된 아릴-알킬에서, 아릴 (바람직하게는, 아릴에 대한 치환기로서 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환됨)은 바람직하게는 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같고, 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합되고;비치환 또는 치환된 헤테로시클릴-알킬에서, 헤테로시클릴은 상기 기재된 바와 같고, 이는 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환되고, 헤테로시클릴은 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합되고;비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬에서, 시클로알킬은 상기 기재된 바와 같고, 이는 비치환되거나, 또는 치환된 아릴에 대해 상기에서 언급된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 치환기로 치환되고, 시클로알킬은 말단에서 또는 알킬쇄 내 임의의 다른 탄소, 예를 들어 1-탄소에서 알킬, 바람직하게는 C1-C7-알킬에 결합되고;비치환 또는 치환된 알킬은 직쇄 또는 분지된 C1-C20-알킬, 보다 바람직하게는 C1-C7-알킬이며, 이는 비치환되거나, 또는 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 아릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 특히 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리미딘-2,4-디온-1-, -2-, -3- 또는 -5-일, 및 벤조[1,3]디옥솔릴 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); 상기 기재된 바와 같은 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (이들 각각은 비치환 또는 치환된 시클로알킬에 대해 상기 기재된 바와 같이 치환 또는 비치환됨); C2-C7-알케닐, C2-C7-알키닐, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, 할로-C1-C7-알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 히드록시-C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 페닐- 또는 나프틸옥시, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬옥시, C1-C7-알카노일옥시, 벤조일- 또는 나프토일옥시, C1-C7-알킬티오, 할로-C1-C7-알킬티오, 예컨대 트리플루오로메틸티오, 히드록시-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬티오, 페닐- 또는 나프틸티오, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬티오, C1-C7-알카노일티오, 벤조일- 또는 나프토일티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노, 모노- 또는 디- (나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 벤조일- 또는 나프토일아미노, C1-C7-알킬술포닐아미노, 페닐- 또는 나프틸술포닐아미노 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐아미노, 카르복실, C1-C7-알킬-카르보닐, C1-C7-알콕시-카르보닐, 페닐- 또는 나프틸옥시카르보닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알콕시카르보닐, 카르바모일, N- 모노- 또는 N,N-디-(C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(나프틸- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, N-모노- 또는 N,N-디-(알킬, 나프틸, 페닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 나프틸-, 헤테로시클릴-, 시클로알킬- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐, 시아노, C1-C7-알케닐렌 또는 -알키닐렌, C1-C7-알킬렌디옥시, 술페닐, 술피닐, C1-C7-알킬술피닐, 페닐- 또는 나프틸술피닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술피닐, 헤테로시클릴술피닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술피닐, 시클로알킬-C1-C7-알킬술피닐, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술피닐, 술포닐, C1-C7-알킬술포닐, 페닐- 또는 나프틸술포닐 (여기서, 페닐 또는 나프틸은 1개 이상, 특히 1 내지 3개의 C1-C7-알킬 잔기로 치환 또는 비치환됨), 시클로알킬술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬술포닐, 시클로 알킬-C1-C7-알킬술포닐, 헤테로시클릴-C1-C7-알킬술포닐, 술파모일, N-모노- 또는 N,N-디-(알킬, 나프틸, 페닐, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 나프틸-, 헤테로시클릴-, 시클로알킬- 또는 페닐-C1-C7-알킬)-아미노술포닐, N-모노-, N'-모노-, N,N-디- 또는 N,N,N'-트리-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)-아미노카르보닐아미노, 및 N-모노-, N'-모노-, N,N-디- 또는 N,N,N'-트리-(C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬 및/또는 C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬)아미노술포닐아미노로부터 선택되는 1개 이상, 예를 들어 3개 이하의 잔기로 치환되고;치환 또는 비치환된 알킬술포닐에서, 치환 또는 비치환된 알킬은 비치환 또는 치환된 알킬에 대해 상기에서 정의된 바와 같고;치환 또는 비치환된 알케닐은 치환 또는 비치환된 알킬에 대해 상기에서 정의된 바와 같지만, 1개 이상, 바람직하게는 1개의 단일 결합 대신 이중 결합이 존재하고;N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노카르보닐은 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬 (이들 각각은 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 질소에서 일치환 또는 이치환된 아미노카르보닐 (바람직하게는, L = 옥시 또는 티오에 결합됨)이고; 바람직한 예는 L = 옥시 또는 추가 티오에 결합된 아릴-C1-C7-알킬아미노카르보닐 (= 아릴-C1-C7-NH-C(=O)-), 예컨대 벤질아미노카르보닐 이고;N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐은 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬 (이들 각각은 바람직하게는 상기에서 정의된 바와 같음)로부터 선택되는 1개 이상의 잔기로 질소에서 일치환 또는 이치환된 술파모일 (바람직하게는, L = 이미노 또는 특히 옥시에 결합됨)이고; 바람직한 예는 L = 옥시 또는 추가 이미노에 결합된 아릴-C1-C7-알킬아미노술포닐 (= 아릴-C1-C7-NH-S(=O)2-), 예컨대 벤질아미노술포닐인, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1 및 R2가 서로 독립적으로 수소 또는 F인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CYCL이 페닐 또는 C3-C7-시클로알킬, 예컨대 페닐 또는 시클로헥실인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미 노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 아릴-알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 비치환 또는 치환된 모노- 또는 바이시클릭 헤테로시클릴-알킬, 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬-알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7 및 R8이 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 페닐- 또는 나프틸-C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시-C1-C7-알킬, 아미노-C1-C7-알킬, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알카노일아미노-C1-C7-알킬, C1-C7-알킬술포닐아미노-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시, C1-C7-알콕시, C1-C7-알콕시-C1-C7-알콕시, 히드록시-C1-C7-알콕 시, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-C7-알킬)-아미노, C1-C7-알카노일아미노, 카르복실, 및 시아노이거나, 또는 R7 및 R8이 모두 C1-C7-알킬인 경우 이들이 C3-시클로알킬 고리를 형성할 수 있는, 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 하기 화학식 IA의 화합물.<화학식 IA>
(식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, CYCL 및 n은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같음) - 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,R1이 수소이고;R2가 수소 또는 F이고;CYCL이 페닐 또는 시클로헥실이고;R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;R5가 치환 또는 비치환된 C1-C7-알킬, C3-C7-시클로알킬, 페닐-C1-C7-알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C7-알케닐, 모노시클릭 헤테로시클릴-C1-C7-알킬, 또는 C3-C7-시클로알킬-C1-C7-알킬이고;n이 0이고;R6이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;R7이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시이고;R8이 수소, C1-C7-알킬, 할로-C1-C7-알킬, 히드록시-C1-C7-알킬, 할로, 히드록시 또는 C1-C7-알콕시인, 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물.
- 제1항에 있어서,2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리 딘-3-일메틸)-메틸-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 벤질-((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필메틸-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-(2-메틸-알릴)-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-이소프로필-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로부틸-아미드;6-플루오로-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드;4-[((3S,4S)-4-벤질-피롤리딘-3-일메틸)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-메틸-아미드;4-[((3S,4S)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-(2-옥소-1,2,3,4-테트라 히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3S,4S)-4-시클로헥실메틸-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 ((3R,4R)-4-벤질-3-플루오로-피롤리딘-3-일메틸)-시클로프로필-아미드;(R)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S,4S)-4-(3-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드;(R)-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [(3S,4S)-4-(2-브로모-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-시클로프로필-아미드4-[[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-(2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르보닐)-아미노]-부티르산;2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 시클로프로필-[4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-아미드; 및rac-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀린-4-카르복실산 [4-(3,5-디플루오로-벤질)-피롤리딘-3-일메틸]-피리딘-4-일메틸-아미드로 이루어진 화합물의 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 온혈 동물의 진단학적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및/또는 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 온혈 동물의 질환 (=장애)의 진단학적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병, 다운증후군, 기억 및 인지 손상, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈과 같은 신경변성 질환의 진단학적 또는 치료학적 치료에서 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물.
- 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및/또는 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물의 용도.
- 베타-세크레타제의 활성, 및/또는 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화 학식 IA의 화합물의 용도.
- 제16항에 있어서, 알츠하이머병, 다운증후군, 기억 및 인지 손상, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈과 같은 신경변성 질환의 치료를 위한 용도.
- 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물, 및 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체 물질을 포함하는 제약 조성물.
- 제약상 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용가능한 염 형태인 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 또는 화학식 IA의 화합물을 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및/또는 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료를 필요로 하는 온혈동물, 특히 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 온혈동물, 특히 인간에서 베타-세크레타제의 활성, 및 베타-아밀로이드의 생성 및/또는 올리고머 및 피브릴로의 후속적인 응집에 의존적인 질환의 치료 방법.
- 제19항에 있어서, 알츠하이머병, 다운증후군, 기억 및 인지 손상, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로 이드증을 수반한 뇌출혈과 같은 신경변성 질환의 치료 방법.
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