KR20090013770A - 갑상선 호르몬 수용체 작용물질을 함유하는 안정한 구강 약학적 조성물 - Google Patents

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ester
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니라즈 가르그
벤카트라마나 엠. 라오
라제쉬 비. 간디
윌리엄 엔. 워시번
콘라드 코럴
요한 맘
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카로 바이오 아베
브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니
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Abstract

어떤 갑상선 호르몬 수용체 결합 화합물이 장용 코팅제, 항산화제 또는 이들 모두와 함께 제형되는 조성물을 제공한다. 그와 같은 제형은 생체 내에서 원하지 않은 반응 생성물의 형성을 방지하는 역할을 한다.
Figure P1020087026412
갑상선 호르몬 수용체 작용물질

Description

갑상선 호르몬 수용체 작용물질을 함유하는 안정한 구강 약학적 조성물{Stable oral pharmaceutical composition containing thyroid hormone receptor agonists}
본 발명은 약학적 조성물에 관한 것이다. 특히, 독점적이지는 않지만, 본 발명은 약학적 조성물의 약리학적 활성 성분을 안정화시키기 위한 제형 방법에 관한 것이다.
많은 약리학적 활성제를 위해, 구강 투여가 바람직하다. 그러나, 그와 같은 제가 환자의 혈류에 도달하기 위해, 상기 활성제는 통상 위장관 (즉, 위 및 소장)의 적어도 상부의 내용물에 노출되어야 한다. 어떤 제는 위(胃)의 산성 환경에 대해 민감하다. 그와 같은 민감성의 결과, 상기 제의 산 매개 가수분해가 일어난다. 가수분해 민감제를 함유하는 조성물에 장용 코팅제를 제공하는 것은 공지되어 있다. 통상, 그와 같은 코팅물은 실질적으로 충전되지 않고 낮은 pH 에서 (즉, 위에서) 불용성이지만 이온화되고 높은 pH 에서 (즉, 소장에의 통과시) 잘 용해되는 산성 폴리머를 포함한다.
하기 구조:
Figure 112008074908550-PCT00001
화합물 1A
를 갖는 화합물 1A 는 WO 01/60784 (IUPAC 명 3-[[3,5-디브로모-4-[4-히드록시-3-(1-메틸에틸)-페녹시]-페닐]-아미노]-3-옥소프로판산) 애 기재되어 있다. 화합물 1A 및 일련의 관련 화합물은 갑상선 호르몬 수용체, 특히 TRβ 수용체의 작용물질(agonist)로서 기재되어 있다. 그와 같은 화합물은 대사기능부전과 관련되고 트리이오도티로닌 (T3) 에 의해 조절되는 유전자의 발현에 달려 있는 질병의 치료 또는 예방에 유용해야 한다. 그와 같은 질병은 예를 들어 녹내장 및 울혈성심장기능상실뿐만 아니라 비만증, 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화, 심장성 부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선기능항진증, 갑상선종, 갑상선암을 포함한다.
화합물 1A 로 제형 개발 작업을 수행할 때, 본 발명자들은, 바람직하지 않은 변형이 상기 화합물에서 일어나고 있었다는 것을 발견했다. 페놀 고리(즉, 왼손 고리) 상의 히드록실 기에 대해 오로토 위치에서 니트로 (-NO2) 기를 함유하는 반응 생성물이 제조되었다. 조사 시에, 이러한 반응 생성물이, 놀랍게도 유전독성의 포텐셜을 포함하는, 비변형 화합물 1A 과 비교하여 물성을 변경시켰다는 것을 발견 했다. 추가 실험 시에, 반응 생성물이 구강 투여로 생체 내에서 생성될 수 있다는 것을 발견했다. 따라서, 본 발명자들은 구강 투여로 형성을 억제할 목적으로 질산염화 반응 생성물을 생성하는 방법을 조사했다.
어떤 플라보노이드 화합물은 티로신의 질산화, 또는 아질산염의 존재에서 산성 조건 하에서 일어나는 DNA 염기로부터의 염기 탈아민화 생성물의 형성을 억제할 수 있다는 것은 공지되어 있다 (예를 들어, Oldrieve 등, Chem. Res. Toxicol. 1998, 11, 1574). 사람 타액 중 아질산염 및 수소 퍼옥시드의 존재에서의 히드록시페닐아세트산 및 단백질의 질산화는 환원제 종으로 억제할 수 있다는 것을 보여주었다(Takahama 등 Arch. Oral Biol. 2003, 48, 679). 하지만, 이것으로부터 당업자가 그와 같은 질산화 반응이 다른 화합물, 예컨대 화합물 1A 에 의해 예시된, 구조적으로 뚜렷한 갑상선 호르몬 수용체 작용물질에서 일어날 수 있는 지를 예상할 수는 없다. 또, 그와 같은 이유가 생체내에서 유의미할 수 있다는 것을 나타내지도 못하고, 그와 같은 질산화 반응 생성물의 포텐셜 성질(예. 유전독성)을 예상하는 것과 같은 암시도 주기 못한다.
선행기술에는, 갑상선 호르몬 수용체 결합 화합물, 예컨대 상기의 화합물 1A 가 구강 투여시 잠재적 독성 반응 생성물로 전환될 수 있고 그와 같은 전환이 어떻게 일어날 수 있는지 그와 같은 문제가 어떻게 처리되는 지에 대하여 개시 또는 암시되어 있지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 약학적 조성물을 제공하는데, 구강 투여 후의 어떤 갑상선 호르몬 수용체 결합 화합물의 상기 문제는 감소된다.
따라서, 본 발명의 제1 태양은 하기 (i) 내지 (ⅲ) 를 포함하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물을 제공한다:
(i) 모든 입체이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르를 포함하는 식 I 의 화합물:
Figure 112008074908550-PCT00002
(식 중,
Z 는 H, 또는 아질산염계 니트로화 반응을 통해 NO2 에 의해 치환될 수 있는 다른 기이고 ;
R1 은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 탄소수 1개 내지 6개의 알킬 또는 탄소수 3개 내지 7개의 시클로알킬로부터 선택되고;
X 는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-), 또는 -NH- 이고;
R2 및 R3 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬이고, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
R4 는 수소 또는 저급 알킬이고;
A 는 산소 (-O-), 메틸렌 (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, 또는 -NR5CO- 이고;
R5 는 H 또는 저급 알킬이고;
R6 는 카르복실산 (-CO2H), 또는 그의 에스테르, 또는 그의 전구약물이고;
Y 는 -(CH2)n, (여기서, n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고 CH2 기 중의 하나 이상은 할로겐으로 임의 치환될 수 있음), 또는 Y 는 -C=C- (이는 시스 또는 트랜스일 수 있음) 이고; 및
R7 는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일 기, 또는 유리 페놀 구조를 산출하기 위해 생물변환할 수 있는 다른 기 (여기서, R7 = H) 임);
(ⅱ) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
(ⅲ) 장용 코팅제.
식 I 의 화합물은 갑상선 호르몬 수용체 작용물질로서 특히 유용하다. 특히, 많은 그와 같은 화합물은 (TRa 보다) TRβ 수용체에서 개선된 활성을 보여 준다.
본 발명의 제1 태양에 따른 조성물은 상기한 연구 결과처럼, 화합물 1A의 니트로화 반응 생성물이 경구 투여시 아질산염에 기초한 니트로화 반응에 의해 형성된다는 본 발명자들의 놀라운 발견을 근거로 한다. 아질산염에 기초한 니트로화 반응이 진행되려면 적당히 낮은 pH(2 정도)가 요구된다. 조성물을 장용 코팅제(즉, 산성 위장내에서는 그대로 유지되고, pH가 중성에 가까운 소장을 통과할 때만 녹음)함으로써, 니트로화 반응은 현저히 억제된다. 장용 코팅제는 약리학적 활성이 있는 화학식 I의 화합물이 위장의 산성 상태에 노출되는 것을 방지하여, 아질산염 시액이 상기 활성 화합물에 접근하는 것을 방지한다. 따라서 장용 코팅제의 중요성이란 화학식 I의 화합물의 경구 투여시 니트로화 반응이 경감된다는 것이다. 본 발명자들이 제형 개발 과정중에 화합물 1A의 니트로화 반응 생성물의 예기치 못한 생산에 대한 니트로화 반응을 이해하고 경감시키기 위해 동기를 부여했다는 것은 강조되어야 한다. 상기 니트로화 반응은 또한 다른 화학식 I의 화합물들, 예를 들어, 하기 GC-1 화합물에서도 일어난다. 상기 니트로화 반응 생성물이 검출되지 않았다면, 그것의 잠재적인 유전자 독성을 측정할 이유가 없었을 것이다. 상기 반응 생성물에서 잠재적인 독성(또는 다른 바람직하지 않은 특성)에 대한 지식이 없었다면, 그것의 형성을 막기위한 시도가 없었을 것이다.
본 발명의 특허성은 화합물 1A의 안정성에 제한되지 않는다. 오히려, 본 발명의 제1 태양에 따른 조성물은 경구 투여시 일어날 수 있는 니트로화 반응을 경감하여 안정화 단계를 겪게 된다. 화학식 I의 화합물의 니트로화는 화합물의 약리학적 및/또는 독성학적 측면을 변경할 수 있고 또는 그와 동시에 화합물의 약물 동력학에 영향을 줄 수 있다. 상기 화합물의 니트로화 반응 생성물은 잠재적으로 유전자독성이 있을 것이다. 어떤 경우에는, 산성 상태에서 추가적인 반응(예를 들면 잠재적인 유전 독성이 있는 아닐린의 유리) 또한 막을 수 있다. 게다가, 논-프라임(non-prime)(예를 들어, 상기 right-hand) 고리에서 니트로화 반응은 친전자성 방향족 치환에 의해 낮은 pH에서도 일어날 수 있다. 장용 코팅제는 상기 니트로화 생성물의 형성 또한 억제 또는 예방할 것이다. 화학식 I의 화합물의 화학적 변형을 조절 및/또는 예방하는 능력은 제조자에게 유용한 수단이 될 것이다.
본 발명의 제1 태양에 따른 조성물은 위장에서 장으로 통과할 때 장용 코팅제가 녹거나 투과성을 갖기 시작하여 조성물에서 화학식 I의 화합물이 방출된다. 그러나, 장의 pH는 아질산염에 기초한 니트로화가 일어나기에 충 분한 정도로 낮지 못하므로 경구 투여시 화학식 I의 화합물의 니트로화는 현저히 경감된다.
여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "알카노일(alkanoyl)"이라는 용어는 알킬이 카보닐기에 연결된 것이다. 여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "아로일(aroyl)"이라는 용어는 아릴이 카보닐기에 연결된 것이다. 다른 언급이 없는 한 여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "알킬" 또는 "알크(alk)"라는 용어는 탄소수가 1 내지 12 개, 바람직하게는 1 내지 4 개("저 알킬(lower alkyl)"이라는 용어가 사용될 수도 있다), 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 또는 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실같은 직쇄 및 분지형의 탄화수소를 포함한다. 여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "아릴"이라는 용어는 링에 6 내지 10 개의 탄소가 포함된 모노사이클릭 및 바이사이클릭 방향족기(예를 들면 페닐이나 1-나프틸, 2-나프틸같은 나프틸)를 말하고, 선택적으로 탄소 원자가 수소, 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콜시, 알케닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 알키닐, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노 및/또는 이의 카복시 또는 알킬 에스테르에서 선택된 1, 2 또는 3 기능기로 치환될 수 있다. 다른 언급이 없는한 여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "사이클로알킬"은 포화된 사이클릭 탄화수소 기능기 또는 부 분적으로 불포화된(1 또는 2 개의 이중결합을 가짐) 사이클릭 탄화수소 기능기를 포함하고, 1 개의 링과 총 3 내지 7 개의 탄소, 바람직하게는 3 내지 6 개의 탄소를 가지고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다. 여기에서 단독으로 또는 다른 기능기의 일부로 사용된 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 요오드, CF3를 포함하고, 염소, 브롬이 바람직하다.
NO2로 치환될 수 있는 대안적 기능기는 예를 들어 할로(예: 요오드, 염소, 브롬, 불소가 있고 전자가 바람직하다) 및 슈도할로겐(예: SCN, OCN, NCS, NCO 및 N3)으로부터 선택될 수 있다.
장용 코팅제는 시판되는 고분자를 사용하여 바람직하게 형성될 수 있다. 상기 고분자의 예로 아크릴레이트, 메타크릴레이트 또는 그 공중합체(예를 들면 장용 코팅제 고분자는 데구사/로엠(Degussa/Roehm)의 유드라짓(Eudragit)®이라는 이름으로 판매한다), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트(hydroxypropylmethylcellulose phthalate), 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트(hydroxymethylcellulose acetate succinate) 및 카복시메틸에틸셀룰로오스(carboxymethylethylcellulose)가 언급될 것이다. 구체적인 구체예에서 장용 코팅제는 메타크릴릭산-에틸 아크릴레이트 공중합체를 포함한다. 상기 공중합체를 구성하는 단량체는 1:1 비율로 존재할 것이다. 장용 코팅제는 탈크같은 활택 물질(glidant component)도 포함할 수 있다. 가소제도 유익하게 포함될 수 있다. 적절한 가소제는 트리에틸 시트레이트이다.
장용 코팅제는 화학식 I의 화합물이 적어도 1 시간, 더 바람직하게는 2 시간, 가장 바람직하게는 3 시간 뒤에 방출되는 것이 바람직하게는 5 % 이하, 더욱 바람직하게는 거의 없도록 제조된다. 방출은 37 ℃, 위액과 유사한 물질(simulated gastric fluid) 또는 0.1N HCl 900ml 또는 500ml를 분당 50 회전 속도로 저으면서 USP 용출 시험법 II로 측정하였다. 바람직한 구체예에서 pH 6.8 완충 용액에서 방출을 측정했을 때(예를 들어, 장액 유사물질(simulated intestinal fluid) pH 6.8), 바람직하게는 1 시간 내에, 더 바람직하게는 45 분 내에 화학식 I의 화합물이 적어도 80 %, 바람직하게는 90 %, 더 바람직하게는 95 %, 가장 바람직하게는 거의 전부 방출되었다.
특정 경우에 있어서는, 불활성 코팅이 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 일부와 장용 코팅제(iii)의 사이에 제공되는 것이 바람직할 것이다. 장용 코팅제는 주로 산성 고분자로 구성되기 때문에 본래 활성 물질에서 유해한 변화를 초래할 가능성을 갖는다. 불활성 코팅(예를 들면 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스같은 셀룰로오스 유도체로 만들어진 것)은 상기 상호 반응을 억제하는 경향이 있다. 불활성 코팅은 물론 화학식 I의 화합물이 방출될 수 있도록 장액에 녹아야 한다(또는 분산되어야 한다).
여기서 사용된 "장용 코팅제"이라는 용어는 투여 형태가 필수적으로 완성되 었을 때 및 투여 형태의 생산 중간 단계에 적용된 조성물/투여 형태(예: 정제)에 적용된 코팅제을 의미한다. 따라서 화학식 I의 화합물은 첨가제와 함께 과립화되고, 정제로 타정되거나 캡슐(예: 젤라틴 캡슐)에 충전되기 전에 장용 코팅된다. WO 00/22909에 기재된 것은 본 발명의 제1 태양에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물 제조에 적합하다. 상기에서 약학적 활성 물질과 상대적으로 소수성인 카복실산(예: C9~C30의 지방성 카복시산)의 복합체가 pH가 조정된 용액에서 함께 침전(co-precipitation)되어 제조된다.
화학식 I의 특정 화합물은 X가 산소 또는 -CH2-이다. A는 -NH-, -O-, -CH2- 또는 -CONR5-일 수 있다. 화학식 I의 특정 화합물은 R1이 이소프로필, 요오드 또는 수소이다. R2 및 R3 각각은 독립적으로 할로겐 또는 알킬이다. 어떤 경우에 R2 및 R3 각각은 독립적으로 Cl, Br, I 또는 메틸이다. 특정 바람직한 구체예에서 R2와 R3 는 동일하다. R2와 R3가 동시에 Br 또는 Cl인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물에서 R4는 바람직하게는 수소 또는 메틸이고, 수소가 특히 바람직하다.
화학식 I의 특정 화합물은 Y가 -(CH2)n-이고 n은 1 또는 2이다. A는 -NR5CO-, R5는 H일 수 있다. 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 Y가 -(CH2)n-이고 n은 1, A는 NH CO또는 CONH이고 R6는 COOH 또는 COOH의 염, 에스테르 또는 프로드럭 형태이다.
본 발명의 구체예에서 선택된 화합물(i)는 다음 구조식에서 선택되거나 또는 약학적으로 허용되는 그의 염 또는 에스테르이다:
Figure 112008074908550-PCT00003
당업자가 알고 있는 것처럼, 상기 언급한 니트로화 반응은 상기 기재된 구조처럼 left-hand 벤젠 고리의 가장 낮은 위치, 또는 OH기에 대해 오르쏘(ortho) 위 치에 니트로 기능기를 도입하는 결과를 초래한다. 따라서 일반적인의 경우 치환기는 수소 또는 아질산염에 기초한 니트로화 반응으로 치환 가능한 다른 치환기, 예를 들면 페놀 히드록시기에 오르쏘(ortho)인 요오드기가 가능하다. 본 발명자는 이것이 비록 수소 치환(replacement)보다는 느리지만 쉬운 반응임을 나타내고 있다.
화학식 I의 화합물이 에스테르, 알킬 에스테르 형인 경우 바람직하다. 화학식 I의 화합물이 약학적으로 허용되는 염 형태인 경우, 상기 화합물이 적어도 하나의 염기성 중심(basic centre)을 가질 때, 상기 염은 산 부가 염을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 산 부가 염은 예를 들어, 미네랄산(예: 황산, 인산 또는 히드로할산(hydrohalic acid)) 같은 무기성 강산; 치환되지 않거나 예를 들어, 할로겐으로 치환된 1 내지 4 탄소의 알칸카복실산(예: 아세트산), 치환되지 않거나 치환된 디카복실산(예: 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 프탈산, 테레프탈산), 히드록시카복실산(예: 아스코르브산, 글리콜산, 젖산, 말산(malic acid), 타르타르산, 시트르산), 아미노산(예: 아스파르트산, 글루탐산, 리신, 아르기닌), 벤조산같은 유기성 강 카복실산; 또는 치환되지 않거나 예를 들어, 할로겐으로 치환된 (C1-C4) 알킬 또는 아릴술폰산같은 유기성 술폰산(예: 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산)이다.
또한, 관련되는 산 첨가 염은 필요한 경우 부가적으로 존재하는 염기성 중심 을 갖고 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물이 적어도 하나의 산성 기(예를 들어, COOH)를 갖는 경우, 이는 또한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 염기를 갖는 적절한 염은 예들 들어, 나트륨염, 칼륨염 또는 마그네슘염과 같은 알칼리 금속염 또는 알칼리토금속염과 같은 금속염, 또는, 암모니아를 갖는 염, 또는, 몰폴린, 싸이오몰폴린, 피페리딘, 피롤리딘, 예를 들어, 에틸, 터트뷰틸, 디에틸, 디이소프로필, 트리에틸, 트리뷰틸 또는 디메틸프로필아민과 같은 모노, 디, 또는 트리-저급 알킬아민, 또는, 예를 들어, 모노, 디 또는 트리에탄올아민과 같은 모노, 디 또는 트리히드록시 저급 알킬아민과 같은 유기 아민을 갖는 염이다. 관련된 내부 염은 더 형성될 수 있다.
염기성 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 나이트레이트를 포함한다. 산성 기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 바람직한 염은 나트륨염, 칼륨염 및 마그네슘염 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민을 포함한다.
물론, 화합물 (i)은 필요한 경우 용매화될 수 있고, 예를 들어, 본 발명에서, 수화가 사용될 수 있다.
본 발명의 제1 태양에 대한 특정 구체예들에서, 조성물은 또한 항산화제를 포함한다. 상기 구체예들은 경구 투입 과정에서 자유 라티칼 조절 아질산염-기초 반응에 의하여 화합물 1A의 니트로화 반응 생성물이 형성되는 상기한 조사들의 결과로서 발명자들의 기대치 않은 발견에 기초한다. 또한, 상기한 비-바이아릴 에터 화합물 GC-1은 생리 관련 조건 하에서 용이하게 질산염화된다는 것이 발명자들에 의하여 파악되었다. 상기 항산화제를 본 발명에 따른 제1 태양의 조성물과 혼합할 경우, 장용 코팅제에도 불구하고 진행되는 어떠한 니트로화 반응도 감소시키는 결과와 함께, 자유 라디칼 형성의 억제 및/또는 형성되는 자유 라디칼의 세척의 효과가 발생한다.
바람직하게는, 항산화제는 수용성이다. 상기 항산화제는 아스코브산, 푸마르산, 말레산, 프로피온산, 또는 상기 산들의 염, 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 포타슘 메타비설파이트(potassium metabisulphite), 소듐 비설파이트(sodium bisulphite), 소듐 설파이트(sodium sulphite) 및 소듐 메타비설파이트(sodium metabisulphite)를 포함한다. 바람직한 항산화제는 니트로화 반응에서 특히 상당한 억제 효과를 갖는 것으로 알려진 아스코브산 또는 이의 나트륨염이다.
대안으로, 상기 항산화제는 불수용성일 수 있다. 이러한 항산화제는 α-토코페롤, 아스코빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 뷰틸레이티트 히드록시아니 졸(butylated hydroxyanisole), 뷰틸레이티드 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 에틸 올리에이트(ethyl oleate) 및 프로필 갈레이트(propyl gallate)로부터 선택될 수 있다.
필수적인 것은 아니지만, 상기 화합물(i)과 상기 항산화제(ii)가 충 분히 균일하게 혼합되는 것이 바람직할 것이다. 이는 화합물(i)이 아질산염(및/또는 아질산, 및/또는 어떠한 질소- 및 산소-함유 자유 라디칼종)과 접촉하는 경우에 있어서, 상기 항산화제가 더욱 용이하게 상기의 접촉 근처에 접근할 수 있도록 하여, 결과적으로, 진행할 수 있는 어떠한 니트로화 반응도 더욱 감소시킬 수 있도록 돕는다.
본 발명에 따른 제2 태양에 따르면, 이하를 포함하는 경구 투여에 적합한 약학적 조성물이 제공된다:
(i) 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터;
(ii) 적어도 하나의 항산화제; 및
(iii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제.
본 발명에 따른 제2 태양의 바람직한 구체예에서, 상기 조성물은 고형 조성 물이다. 본 발명에 따른 제1 태양과 관련하여 기술된 화학식 I의 바람직한 태양은 제2 태양(및 적절한 경우 하기 다른 면들)의 연결에도 적용된다.
본 발명에 따른 제2 태양의 조성물은 또한 자용 코팅을 포함하는 것이 바람직하다. 장용 코팅제는 본 발명에 따른 제1 태양과 관련하여 상기한 바와 같다.
제3 태양에 있어서, 본 발명은 또한, 이하를 포함하는 경구 투여에 적합한 약학적 조성물을 안정화시키는 방법을 제공한다:
(i) 상기한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터; 및
(ii) 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제;
상기 방법은 장용 코팅제를 갖는 조성물을 제공하는 것을 포함할 수 있다.
그 외의 면에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 경구 투여에 적합한 약학적 조성물에서, 장용 코팅제 또는 항산화제 또는 장용 코팅제 및 항산화제 모두를 상기 화합물의 니트로화를 감소시키거나 또는 이를 방지하기 위하여 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료에 사용되기 위한 본 발명에 따른 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대사 장애와 관련된, 또는 트리아이도티로닌(triiodothyronine)(T3)-규율 유전자의 발현에 의존하는 질병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명에 따른 조성물을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 질병은 녹내장 및 울혈성 심부전 뿐만 아니라 비만, 과콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 동먁 경화증, 심장성 부정맥, 우울증, 골다공증, 갑상선 부전증, 갑상선종, 갑상선암으로부터 선택될 수 있다.
유사하게, 본 발명은 또한 대사 장애와 관련된, 또는 트리아이도티로닌(triiodothyronine)(T3)-규율 유전자의 발현에 의존하는 질병을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 방법, 상기 예방, 억제 또는 치료의 필요에 있어서 대상이 되는 본 발명에 따른 조성물의 투여를 포함하는 방법을 제공한다.
상기한 사용 및 방법에 있어서, 상기 의약 또는 조성물은 30 분에서 한달의 복용 간격에 따라 투여될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 복용 간격은 1 내지 7 일이고, 더욱 더 바람직하게는, 1 내지 3 일이다. 화합물(i)의 전형적인 성인을 위한 복용량은 하루에 약 1 ㎍에서 약 2000 ㎍일 수 있다. 많은 화합물들(i)의 하루 복용량은 300 ㎍ 미만일 수 있다. 바람직하게는, 화합물(i)의 복용량은 하루에 약 1 ㎍에서 약 200 ㎍이고, 더욱 바람직하게는 하루에 약 1 내지 약 100 ㎍이다. 예를 들어, 화합물(i)은 하루에 1 회 복용량, 2 회 복용량, 3 회 복용량 또는 4 회 복용량이 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물의 단위 복용당 화합물(i)의 양은 1 내지 200 ㎍이고, 더욱 바람직하게는 1 내지 100 ㎍이고, 더욱 바람직하게는 1, 5, 10, 20, 25 또는 50 ㎍이다. 예를 들어, 단위 복용당 화합물(i)의 양은 10 내지 100 ㎍ 일 수 있고, 예를 들어, 20 내지 80 ㎍, 전형적으로 25 내지 50 ㎍일 수 있다.
본 발명의 제1 태양 또는 제2 태양에 따른 조성물은 또한, 고지혈증 치료제, 당뇨병 치료제, 우울증 치료제, 골 재흡수 저해제, 식욕 억제 및/또는 비만 치료제로부터 선택되는 약물적 활성을 갖는 성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 부가되는 약물적 활성을 갖는 성분은 화합물(i)와 함께 부가적 또는 상승적 작용을 하여 이의 대사적 효과를 향상시키는 경향이 있다.
항산화제를 포함하는 상기 조성물에서, 항산화제의 양은 매우 넓은 범위에서 가변적일 수 있다. 바람직하게는, 적어도 0.0001 mmol의 항산화제가 포함되고, 예를 들어, 0.0005 mmol이 포함되며, 더욱 바람직하게는 적어도 0.01 mmol이 포함된다. 항산화제의 양은 예를 들어, 조성물의 각 복용량 당 0.0001 내지 15 mmol, 예를 들어, 0.0005 내지 10 mmol, 전형적으로 0.01 내지 4 mmol일 수 있다.
이하에서 더욱 상세히 기술될 것이지만, 평균적으로 사람은 시간당 약 0.1 mmol의 타액 아질산염을 삼킨다. 상기 조성물 내에 상기한 양의 항산화제가 존재할 경우, 본 발명에 따른 상기 조성물이 상대적으로 장기간 위에 남아있는 경우에도 화합물(i)을 위한 유용한 안정화 효과를 제공할 것이다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 이하를 포함하는 경구 투여에 적합한 복합 의약을 제공한다:
(1) 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
(2) 적어도 하나의 항산화제를 포함하는 제2 약학적 조성물.
여기서, 제1 및 제2 약학적 조성물 각각은 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 제1 및 제2 약학적 조성물은 동시에, 순서에 따라서, 또는 분리하여 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 복합 의약은 상기 화합물(i)의 안정화가 이루어지기 위하여, 상기 화합물(i)이 산 및 아질산염 소스와 접촉하게 되는 때에 항산화제의 존재가 거의 필요없다는 점에서 유리하다. 상기 복합 의약의 두가지 조성물들이 위에 남아있는 시간 사이에 겹침이 있는 짧은 시간에 주어지는 경우, 상기 화합물(i)은 니트로화 반응에 대하여 적어도 일정 정도 안정화될 것이다. 상기 조성물들, 또는 적어도 제 1 조성물은 바람직하게는 고형 조성물이다.
이하, 본 발명은 실시예만에 의하여 및 첨부된 도면을 참조하여 더욱 상세하게 설명될 것이며, 첨부된 도면은 이하와 같다:
도 1은 5'-니트로화 반응 생성물이 다양한 농도로 존재하는 경우, 화합물 1A에 대한 일련의 표준 HPCL 결과를 보여주고; 및
도 2는 화합물 1A를 포함하는 장용 코팅된 정제를 제조하는 공정을 나타낸다.
상기한 바와 같이, 화합물 1A를 개발하는 과정에서, 5'-니트로화 반응 생성물의 형성은 비생물적(즉, 비효소적) 기작을 통하여 이루어 진다는 것이 밝혀졌다. 니트로화 반응의 독소적 특성들이 모 화합물과 비교하여 적절한 정도로 개질되는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 어떻게 니트로화 반응이 진행되는지를 밝히고 이를 생체 내(in vivo)에서 조절 또는 방지하기 위한 접근법을 고안하는 것이 중요하였다.
<실시예 1 - 화합물 1A의 반응 산물에 대한 유전 독성>
1.1 서론
화합물 1A 의 25 mg 캡슐 제형을 제조하는 동안 몇몇 배취(batche)들에서 이전에는 관찰되지 않았던 불순물이 관찰되었다; 상기의 불순물은 모 화합물(parent compound)의 0.8 내지 1.2 %의 범위 내에서 관찰되었다. 이러한 불순물은 니트로 유사체로 확인되었고, 이하, 반응 산물 1B라 명명한다.
이에 생체 내(in vivo)에서의 이러한 불순물/반응 산물의 형성에 대한 이론적인 가능성이 확인되었다. 따라서 이러한 잠정적 반응 산물들의 유전 독성 활성에 대하여 국제 표준화 기구(International Conference on Harmonisation, ICH)의 표준 베터리로 테스트 하였다.
본 실시예에서는 반응 산물 1B에 의해 유발되는 유전 독성 연구에 관하여 개괄하고, 이러한 불순물/ 반응산물의 임상적인 노출에 대한 관찰을 기술한다.
1.2 유전 독성
1.2.1 반응 산물 1B
1.2.1.1 진단 에임즈 분석법(Exploratory Ames assay)
반응 산물 1B는 S-9 대사 활성이 존재/및 존재하지 않는 중복 배지(culture)에서 테스트 되었다. 양성 대조군은 중복 배지에서 테스트 되었고, 물에 용해되지 않는 소디움 아자이드(sodium azid) 없이 DMSO하에서 제조되었다. 음성(담체) 대조군은 5 개 배지의 복제체들 하에서 테스트 되었다.
반응 산물 1B는 테스트된 S. typhimurium 균주와 E. coli 균주에서 세포 독성을 나타내었다. 최소에서 현저한 범위의 세포 독성은 박테리아-백그라운드 론(lawn) 밀도에 있어서의 감소 및/또는 평균 복귀 돌연변이수에 기초하여 확인할 수 있다. 음성 대조군과 비교하여 S-9 활성화가 존재하거나 혹은 존재하지 않는 TA-100균주의 반응산물 1B를 처리한 배지에서 히스티딘-양성 복귀돌연변이 수치가 상승되었다. 예상대로, 양성 대조군 화합물들을 처리한 배지들에서 히스티딘 양성과 트립토판 양성 복귀 돌연변이수가 현저하게 증가되었다.
결론적으로, 반응 산물 1B는 본 실험에 있어서 양성 반응을 보였다.
1.2.1.2 살모넬라균(Salmonella)과 대장균(Escherichia coli)에서의 에임즈 역-돌연변이 연구
반응 산물 1B의 Salmonella typhimurium (히스티딘 음성)균주와 Escherichia coli (트립토판 음성) 균주에 있어서의 프래임 시프트(frameshift) 혹은 염기-쌍 치환 돌연변이(base-pair substitution mutations) 유발 가능성을 측정하기 위하여 반응 산물 1B에 대한 미생물 돌연변이 유발성 연구가 수행되었다.
반응 산물 1B는 각각의 균주에 대하여 범위 발견 분석법(range-finding assay)과 그 이후에 전체 돌연변이 분석법(full mutation assay)으로 테스트 되었다. 반응 산물 1B는 범위 발견 분석법 및 전체 돌연변이 분석법 각각에서 1B는 S-9 대사 활성이 존재 하거나 존재 하지 않는 경우, 두 경우 모두에서 모두 최대 농도인 3000 및 1000 ㎍/plate까지 측정되었다. 세포 독성은 테스트된 박테리아 균주 각각에서 발견되었다. S-9 활성의 존재 유무에 관계 없이, 범위 발견 및 전체 돌연변이 분석법 둘 다에서, 히스티딘-양성 복귀 돌연변이 수는 반응산물 1B를 처리한 TA100 테스터 균주 배지에서 현저하게(대략 2 배 내지 3 배) 증가되었다.
균주 TA100에 있어서 반응 산물 1B에 의해 유도된 대조 수치를 넘어서는 증가는 양성 반응을 의미한다고 볼 수 있다.
1.2.1.3 수행된 에임즈 테스트에 대한 개괄
요약하면, 방향족 아질산염 불순물/ 화합물 1A의 반응 산물, 반응 산물 1B는 진단 에임즈 분석법에 의해 테스트 되었고, 대조군과 비교하여 농도 의존적인 복귀 돌연변이의 증가를 유발시킴을 확인하였다. 상기의 증가는 대조군 대비 2.5 내지 3 배였고, 다시 말해서 양성 반응을 나타내었다. 이러한 결과는 전체(full) 에임즈 분석법에서 확인되었다.
1.2.1.4 일차 인간 림프구(primary human lymplocyte)에 대한 세포 유전학적인 연 구
반응 산물 1B가 배양된 인간 림프구에 염색체 변형을 유발하는지의 가능성을 관찰하기 위하여 생체 외(in vitro) 세포유전 연구가 수행되었다. 범위-검출 세포 독성 결과를 기초로 하여, 대사 효소 활성이 없는 24 시간의 노출 조건 하에서의 관찰을 위해 농도 5 내지 30 ㎍/ml 범위가 선택되었고, Aroclor 1254-유도 실험위의 간 (S9 분획) 대사 활성화와 함께 5 시간의 노출 조건 하에서의 관찰을 위해 2.5 내지 20 ㎍/ml농도의 범위가 선택되었다.
S-9 대사 활성의 존재 하에서 반응 산물 1B에 대한 5 시간 노출에 의해 염색체 변형의 빈도가 통계적으로 현저하게 증가되었다. 가장 높은 농도인 20 ㎍/ml의 농도에서 염색체 변형 빈도는 2.5 %인 담체 대조군과 비교하여, 10.5 % 이었고, 유사 분열 지수는 대략 51 %정도 감소하였다.
S-9 대사적 활성 없이 반응 산물 1B를 24 시간 노출시킨 결과 염색체 변형의 빈도가 통계적으로 현저히 상승되었다. 측정된 가장 높은 농도인 40 ㎍/ml에서 염색체 변형의 빈도는, 매개체 대조군의 2.5 % 수치에 비해, 7.5 % 였고, 유사 분열 지수는 대략 48 %정도 감소하였다.
예상한 바와 같이, 각각의 실험에서의 양성 대조군들은 손상된 중기(metaphases)의 빈도가 통계적으로 현저하게 증가되었다. 따라서, 본 분석법의 유효성이 확인되었다.
결론적으로, 생체 외 세포 유전학에 대한 국제 가이드라인에 의한 최대 농도에 대하여 테스트했을 때, 반응 산물 1B는 분열중인 인간 림프구에 대하여 염색체 손상을 입힐 수 있는(clastogenic) 것이다.
1.2.1.5 마우스를 이용한 경구 소핵 실험 (Oral micronucleus study in mice)
마우스 골수 소핵 분석을 통하여 반응 산물 1B의 생체 내(in vivo) 유전 독성 가능성에 대하여 측정하였다. 마우스 그룹들에게는 반응 산물 1B에 대한 1000, 1500, 또는 2000 mg/kg의 3번의 연속적인 일일 경구 투여 용량 (즉, ICH 와 OECD의 국제 규제 가이드라인에 의해 요구되는 최고 용량까지)이 주어졌다. 소핵을 가진 다염성 적혈구 (MN-PCE)를 측정하기 위해 대퇴골 골수 샘플이 모든 동물들로부터 마지막 투여 대략 24 시간 후에 채취되었다.
상기 연구 기간 동안 어떤 동물도 죽지 않았고, 어떤 약물 관계된 임상적 징후들도 관찰되지 않았다. 다염성 적혈구의 의미 있는 감소에 의해서 관찰되는 것과 같은 어떠한 골수 독성도 관찰되지 않았다. MN-PCE의 빈도는 1000 과 1500 mg/kg에서 통계학적으로 증가되었다.
결론적으로, 비-용량 의존적 양성 반응이 마우스에서 관찰되었다.
1.3 반응 산물 1B에의 임상적 노출
화합물 1A의 단회 경구 투여용량을 인간 지원자들에게 투여한 후, 혈중에서 반응 산물 1B를 검출할 수 있었다. 유사하게, 2 주의 기간 동안 화합물 1A의 1 일 투여 용량을 투여 받는 개체들에 대한 실험에서, 몇몇의 개체들에서 반응 산물 1B가 검출될 수 있었다.
결론적으로, 인간에게 화합물 1A를 투여한 이후, 잠재적으로 돌연변이 유발 가능성이 있는 니트로화 반응 산물이 혈중에서 관찰될 가능성이 있다. 이는 심지어 투여가 상대적으로 짧은 기간 (예를 들어, 상기와 같이 14 일)동안 수행된 경우에도 발생될 수 있다. 잠정적인 유전 독소들은 일반적으로 그들의 돌연변이 생성 효과들을 나타내는데 있어서 비-용량-의존적이고, 따라서 심지어 낮은 레벨의 반응산물 1B가 존재하는 경우에도 임상적인 관련성이 존재하게 된다. 더욱이, 화학식 I의 화합물은 일반적으로 장기간에 거쳐 투여되기 때문에 만일 반응 산물들의 축적으로부터 발생되는 유전 독성가능성의 효과를 피할 수 있다면, 이러한 형성되는 니 트로화 반응 산물들을 예방하는 것이 무엇보다도 중요하게 된다.
1.4 요약 및 결론
화합물 1A의 불순물 및 반응 산물인, 반응 산물 1B는 생체 외에서 인간 말초 림프구의 유전적 변형을 유도하는 것으로 관찰되었고, 생체 내(in vivo) 마우스 소핵 실험에서 비 용량 의존적 소핵을 유도하는 것으로 관찰 되었다.
더욱이 상기의 반응 산물 1B는 화합물 1A를 단기간 투여한 사람의 혈중에서도 관찰될 수 있다. 따라서, 니트로화 반응 산물의 형성의 예방이 큰 장점일 수 있다는 점은 명백하다. 왜냐하면, 잠재적인 유전 독성물질은 매우 낮은 농도에서도 유전 독성효과를 발생시킬 수 있고, 또한 화합물 1A와 같이 화학식 I의 화합물은 장기간에 거쳐 복용함이 일반적이기 때문이다.
<실시예 2 - 질산염(니트레이트) 및 아질산염(니트라이트) - 공급원 및 니트로화 메커니즘>
2.1 서론
니트로화의 가능한 공급원으로는 비 전형적인 아질산염 경로가 있다. 이러한 경로에 대해서는 Uemura 등(1978, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 9, 1076)에 의해서 처음으로 보고되었다. 아질산염 경로는 질산염 경로와는 다르게 물에 대해 내성을 가지고 있고, 일반적으로 낮은 pH(대략 2 정도)에서 수행될 수 있다. 상기 아질산염 경로는 일반적으로 히드록실화된 벤젠 함유 화합물들과 반응할 수 있는 자유 라디칼의 생성을 유발한다 (Beake et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 10, 1653):
본 발명자들은 상기 경로가 경구로 투여된 화학식 I의 화합물의 위장내에서 니트로화를 위한 주요 경로가 되기 쉬울 것이라 생각한다.
식품 보조제가 아닌 공급원에 의한 질산염과 아질산염의 평균 일일 섭취량이 측정되었다 (T. Hambridge, WHO Food Additives Series: 50, 니트레이트 and 니트라이트).
아질산염의 내인성 공급원과 관련하여, 구강내 질산염 환원효소(니트레이트 reductase)의 작용에 의해 침내의 질산염로부터 생성됨이 공지되어 있다 (Benjamin (2000) Ann. Zootech. 49, 207). 이 때문에 침속에는 약 200mM 농도의 아질산염이 존재한다. 평균적으로 인간은 시간당 대략 500ml의 침을 삼키고 있다. 따라서 하루 평균 약 2.4mmol (110 mg)의 아질산염을 섭취하고 있다. 이는 (평균적인 성인 무게인 70kg을 기준으로 할 때) 약 1.6mg/kg/day의 아질산염에 해당된다.
2.2. 생체 내(in vivo) 니트로화 실험
실험쥐의 생체 내(in vivo) 에서 수행된 실험에 의하면, 화합물 1A를 질산염과 아질산염 용액과 함께 (각각 실험쥐당 54mg과 4mg) 투여한 경우 화합물 1A 투여용량의 약 6 %가 질산염화 되었다.
2.3. 항산화제
상기 설명한 바와 같이, 화합물 1A (및 화학식 I의 그것과 같이 히드록실화된 벤젠 함유 화합물들)의 니트로화 메커니즘은 아질산염에 의하고, 따라서 자유 라디칼에 의해 매개된다고 볼 수 있다. 따라서 니트로화 반응은 자유 라디칼 제거제들/ 항산화제들에 의해 억제될 수 있다.
일반적으로, 어떠한 항산화제도 본 발명에서 사용될 수 있다. "실제" 항산화제는 자유 라디칼과 반응함하여 (단일 전자를 라디칼 개체들에게 제공함으로써) 라디칼-매개 연속 반응들을 막을 수 있는 것들이다. 이러한 본래의 항산화제의 일 예로서 부틸화된 히드록시 톨루엔 (BHT)이 있다. 또 다른 예로서 이러한 항산화제는 페놀계 항산화제를 포함하는데 예를들어서 페룰릭산(ferulic acid), 루틴(rutin), 카테킨(catechin), 에피카테킨(epicatechin), 에피갈로카테킨(epigallocatechin), 에피키테킨갈레이트 및 에피갈로카테킨갈레이트 (epigallocatechingallate)등 이 있다. 많은 상기 항산화제들은 자연적으로 발생되는데, 예를 들어, 플라보노이드- 혹은 트랜스-스틸벤-타입 항산화제들이 이 있다. 환원제들은 그들이 보호하고자 하는 화합물들보다 낮은 산화 환원 전위를 가 진 물질이며 그리고/또는 니트로화 유인체(decoys)로 사용될 수 있다. 또한, 어떤 작용제(agent)들은 항산화제 상승 작용제로서 작용한다. 이러한 작용제들은 항산화제의 효과를 증강시키고 본 발명의 화합물들에 포함될 수 있다; 일 실시예로서 소디움 에덴테이트(sodium edentate)가 있다.
항산화제는 또한 용해도 성질에 따라서 그룹화될 수 있다. 수용성 항산화제로는 아스코르빅산(또는 이의 나트륨염), 푸마르산(fumaric acid), 말산(malic acid), 모노티오글리세롤(monothioglycerol), 포타슘 메타비스설피트(KO3S-SO2K), 프로피온산(CH3CH2CO2H), 소디움비스설피트(NaHSO3) 및 소디움설피트(Na2SO3)가 포함될 수 있다. 비수용성 항산화제에는 알파토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl palmitate), 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 에틸올레이트(ethyl oleate) 및 프로필갈레이트(propyl gallate)들이 포함될 수 있다.
2.4. 니트로화 반응 및 억제
L-티로신은 고리(ring) 화합물 히드록시기의 오르쏘(ortho) 위치에 NO2 기가 치환되어 있는 니트로화 반응의 생성물로 될 수 있다는 것이 알려져 있다. 화합물 1A의 니트로화 및 억제를 측정하기 위하여, 선택된 항산화제로 L-티로신의 니트로화 정도를 측정하기 위한 실험이 사용된다. L-티로신에 대한 실험은 1998, Chem. Res. Toxicol., 11, 1578에 기재되어 있다. 이를 요약하면, 37 ℃, 다양한 pH, 및 포스페이트 버퍼의 존재 또는 부존재의 조건하에, 화합물 1A의 용액(50mM)이 NaNO3(2500mM) 및/또는 NaNO2(다양한 농도)에 노출된다. 니트로화 반응에 의하여 화합물 1A의 5'-니트로화 반응 생성물이 만들어진다. 이 반응의 생성물은 HPLC로 검출되고 정량화되는데, 이의 모 화합물과 비교하여 각 조건하의 감소된 정체 시간을 가지는 생성물이 HPLC로 검출되고 정량화된다. 그리고 항산화 억제가 NaNO2- 및 1A를 포함하는 시험용액에 첨가되고, 시험이 반복된다.
도 1은 반응물 1B의 50 nM 내지 50 mM 존재하에 화합물 1A(50 mM)의 표준 HPLC 크로마토그라피를 나타낸다. 분석은 HPLC-MS/MS로 수행되었으며, 조건은 하기와 같다:
HPLC 조건
기기: Waters Alliance 2795 LC
가드 칼럼(Guard Column): Waters Sentry Guard Column, Symmetry C18 3.5㎛, 2.1×10mm.
칼럼(Column): Waters Symmetry C18 3.5㎛, 2.1×50 mm.
칼럼온도(Column Temperature): 45 ℃
주입량(Injection Volume): 5㎕
오토샘플러 온도(Autosampler Temperature): 10 ℃
유량(Flow Rate): 0.2 ml/min
이동상(Mobile Phase): A= 10 mM 암모늄 아세테이트 (pH=4.5 , 아세트산),
B= 아세토니트릴(Acetonitrile)
구배:
시간 (min) % A % B 유량 (ml/min) 그래프
0.00 90 10 0.2 직선
1.00 0 100 0.2 직선
2.00 0 100 0.2 직선
2.10 90 10 0.2 직선
4.00 90 10 0.2 직선
질량 분석 조건:
기기: Micromass Quattro micro API
모드: ESI -
실험방법: 다중반응탐색법(MRM, multiple reaction monitoring)
화합물 1A에 대한 MRM 변화: m/z 486.0 > 399.9 (tR=3.47 min)
반응산물 1B에 대한 MRM 변화: m/z 531.0 > 444.8 (tR=3.91 min)
정량한계 (LOQ, Limit of Quantification):
MRM에서 화합물 1A를 위한 정량한계는 50 % 아세토니트릴에서 10 nM이다: 50 % 물.
MRM에서 반응산물 1B를 위한 정량한계는 50 % 아세토니트릴에서 1 nM이다: 50 % 물.
반응산물은 약 3.5 분동안 녹인 화합물 1A 및 약 4 분동안 녹인 반응산물과 함께, 사용된 조건 하에서 감소된 정체시간을 갖는다는 것이 명백하다.
NaNO2 및/또는 NaNO3 의 다양한 농도에서 1A를 배양하여 표 1의 결과를 얻었다.
[표 1]
다양한 pH 조건 및 니트라이트 및/또는 니트레이트의 존재에서 화합물 1A의 니트로화
1A(mM) NaNO3(μM) NaNO2(μM) 억제 pH 시간(hr) 니트로화(%)
50 　 　 　 2 (HCl) 24 0
50 　 　 　 2 (인산염) 24 0
50 　 　 　 6.4 24 0
50 　 　 　 7.2 24 0
50 2500 100 　 2 (HCl) 4 8.4
50 2500 100 　 2 (인산염) 4 9.63
50 2500 100 　 6.4 4 0.017
50 2500 100 　 7.2 4 0
50 2500 　 　 2 (HCl) 4 0
50 2500 　 　 2 (인산염) 4 0
50 2500 　 　 6.4 4 0
50 2500 　 　 7.2 4 0
50 　 100 　 2 (HCl) 4 98.6
50 　 100 　 2 (인산염) 4 4.27
50 　 100 　 6.4 4 0.013
50 　 100 　 7.2 4 0
이러한 자료를 근거로 하여 여러가지 결론이 도출될 수 있다. 첫 번째로, 화합물 1A의 니트로화 반응을 상당하게 유발시키기 위해서는, 적절한 산성조건하에서 아질산염만으로 충 분하다는 것이 명백하게 증명된다. 음성 대조군 (1 내지 4 열)에서 보여지는 바와 같이, 아질산염 및 질산염이 존재하지 않으면 니트로화 결과가 나타나지 않았다. 두 번째로, pH 2 버퍼 용액 보다 pH 2 HCl 용액에서 훨씬 더 많은 반응이 일어나기 때문에, 포스페이트 버퍼의 존재는 실제로 아질산염-기초 반응을 상당하게 억제하는 것 같다. 세번째로, pH 2 (HCl 또는 버퍼)에서 질산염은 화합물 1A의 니트로화 반응을 측정할 수 있을 정도로 유발할 수는 없다. 네번째로, 질산염은 상당한 정도로 아질산염-기초 반응을 억제하는 것 같다. (한배 이상. 표에서 굵은 글씨 참조)
그러므로 상기 데이터는 화학식 I과 같은 (예를 들면, 화합물 1A) 히드록시화된 벤젠을 함유하는 화합물의 니트로화 반응은, 구강으로 투여될 때 질산염 보다는 아질산염에 의하여 매개되는 것임을 확신케 한다. 또한 상기 데이터는 니트로화 반응에서 산성조건의 중요성을 증명하는 것이다. 본원발명의 장용 코팅된 조성물은 약학적으로 활성 물질에 산성 매질의 접근을 완화 또는 예방한다. 따라서, 상기 형태의 접근은 니트로화 반응을 효과적으로 감소시킬 수 있다.
아질산염 존재 하에서 화합물 1A에 선택된 항산화 억제 물질을 첨가하여 하기 표 2의 결과를 얻었다. 사용된 항산화제의 양은 일반적으로 화합물 1A의 양의 약 10 내지 20 배로 사용되었다.
[표 2]
아질산염 존재 하에서 항산화 억제에 의한 화합물 1A의 니트로화 반응 억제
1A(μM) NaNO2(μM) 억제 pH 시간(hr) 니트로화(%)
50 100 2 (HCl) 4 98.6
50 100 　 6.4 24 0.02
50 400 　 6.4 24 0.12
50 800 　 6.4 24 0.21
50 100 BHT 2 (HCl) 24 0.02
50 100 아스코르브산 나트륨염 2 (HCl) 4 0.00
50 100 아스코르브산 나트륨염 2 (인산염) 4 0.00
50 100 아스코르브산 나트륨염 6.4 4 0.00
50 100 아스코르브산 나트륨염 7.2 4 0.00
50 100 중아황산 나트륨염 2 (HCl) 0 0.77
50 100 중아황산 나트륨염 2 (인산염) 0 0.11
50 100 중아황산 나트륨염 2 (HCl) 2 0.11
50 100 중아황산 나트륨염 2 (인산염) 2 0.16
50 100 중아황산 나트륨염 6.4 (NaAc) 2 0
50 100 중아황산 나트륨염 6.4 (인산염) 2 0
50 100 중아황산 나트륨염 2 (HCl) 2 0.11
50 100 중아황산 나트륨염 2 (인산염) 4 0.17
50 100 중아황산 나트륨염 6.4 (NaAc) 4 0
50 100 중아황산 나트륨염 6.4 (인산염) 4 0
50 100 카테킨 2 (HCl) 4 0.01
50 100 카테킨 2 (인산염) 4 0.01
50 100 카테킨 6.4 (NaAc) 4 0
50 100 카테킨 6.4 (인산염) 4 0
50 100 카테킨 2 (HCl) 24 0.02
50 100 카테킨 2 (인산염) 24 0
50 100 카테킨 6.4 (NaAc) 24 0
50 100 카테킨 6.4 (인산염) 24 0
표 2의 데이터로 부터 여러가지 중요한 결론을 얻을 수 있다. 만약 아질산염이 산화되지 않는다면, 아질산염의 농도를 8 배까지 증가시키더라도 화합물 1A의 니트로화 반응은 전혀 일어나지 않거나 거의 일어나지 않는다는 것이 명백하다. 보다 중요하게, 피검 화합물을 대부분 니트로화 반응 생성물로 변화시키는 pH 및 아질산염 농도 조건에서, BHT (지용성) 또는 아스크로베이트(ascorbate, 수용성)의 존재는 아질산염 매개 질산화를 완벽하게 억제한다는 것을 알 수 있다(표의 굵은 표시 참조).
그러므로, 종합적으로 본 발명의 데이터는 명백하게 아질산염(NO2)(아질산염(NO3)은 아님)은 아마도 화학식 I (예를 들어, 화합물 1A)와 같은 히드록시화된 벤젠 함유 화합물의 생체 내 니트로화 반응의 원인임을 보여준다. 이러한 알질산염 매개 니트로화 반응은 자유 라디칼 메카니즘을 통하여 진행되며, 산성화된 매질에서 상응하는 정도로만 일어난다. 히드록시화된 벤젠 함유 화합물을 포함하는 조성물 및 항산화제의 혼합은 니트로화 반응을 상당한 정도로 억제하게 된다. 게다가 또는 다른 대안으로서, 장용 코팅제으로 조성물을 보호하는 것은 산성화된 아질산염과 히드록시화된 벤젠 함유 화합물의 접촉을 차단시키므로, 니트로화 반응에 대해 화합물을 안정화시킬 수 있는 잠재적인 방법을 제공할 것이다.
<실시예 3 - 화합물 1A의 장용 코팅된 정제>
3.1 제분 전후의 화합물 1A의 입자크기 측정
제분되지 않은 화합물 1A는 제형의 함량균일성(content uniformity)에 영향을 미치는 100 ㎛ 이상의 입자들이 많은 부분을 차지하고 있어, 화합물 1A는 제분되었다. Retsch MM 2000라는 기기가 2×2 g 화합물 1A를 제분하기 위하여 사용되었다. 직경 100 ㎛, 밀도 1.5 g/cm3 를 가지는 구형의 입자는 약 1 ㎍의 질량을 가지고 있다.
입자 분포는 레이저 분광 기술로 측정되었으며, Malvern MasterSizer 2000라는 기기로 측정되었다. 입자 샘플은 Tween 20 과 물에 분산되었다.
제분되지 않은 화합물 1A: 측정에 의하면 중앙 직경이 d(0.5)에서 101 및 103 ㎛였다. 90 % 4분위수로 d(0.9)에서 158 및 159 ㎛였다.
제분된 화합물 1A: 제분 후, d(0.5)는 20 ㎛였고 d(0.9)는 85 ㎛였다. 이는 허용가능한 입자 크기 분포였다.
3.2 제형
제조된 의약품은 백색, 원형(직경 7 mm), 볼록한 형태의 장용 필름 코팅된 정제였고, 상기 정제는 정제당 50 및 300 mg의 화합물 1A(이하 '1A'라고 함)을 포함하였다. 의약품의 조성에 대해 하기 표 3.1에 기재되어 있다.
[표 3.1]
1A 장용 코팅된 정제의 조성
조성 함량, mg/unit 함량, mg/unit 기준
1A 0.050 0.300
만니톨(Mannitol) 54.6 54.6 유럽약전
셀룰로스(Cellulose), 마이크로크리스탈린(microcrystalline) 83.65 83.4 유럽약전
히프로멜로오스(Hypromellose) 0.3 0.3 유럽약전
스테아르산 마그네슈염(Magnesium stearate) 1.4 1.4 유럽약전
수분, 증류됨* 15 15 유럽약전
메타크릴산(Methacrylic acid)-에틸아크릴레이트(ethyl acrylate) 공중합체 (1:1) 30 % 분산 25.0 (7.5**) 25.0 (7.5**) 유럽약전
탈크(Talc) 3.75 3.75 유럽약전
트리에틸 시트레이트(Triethyl citrate) 0.75 0.75 유럽약전
수분, 정제됨* 50.5 50.5 유럽약전
*: 제조과정에서 증발시킴 **: 괄호안의 수치는 건조된 공중함체의 함량임
중심정(core tablet)의 목표 질량은 140 mg이고 필름의 목표 량은 12 mg이다.
배치(bathch) 조성
50 ㎍/정제 및 300 ㎍/정제를 위한 배치 조성(표 3.2 참조)은 정제 생산 중 중심정의 6000 pcs (840 g) 및 코팅 중 5700 pcs (798 g) 중심정을 의미한다.
[표 3.2]
1A 장용 코팅된 정제의 배치 조성
조성 배치당 양(50　㎍/tablet), g 배치당 양(300　㎍/tablet), g 기준
1A 0.318* 1.908*
만니톨(Mannitol) 327.6 327.6 유럽 약전
셀룰로스(Cellulose), 마이크로크리스탈린(microcrystalline) 501.9 500.4 유럽 약전
히프로멜로오스(Hypromellose) 1.8 1.8 유럽 약전
스테아르산 마그네슈염(Magnesium stearate) 8.4 8.4 유럽 약전
수분, 정제됨** 90 90 유럽 약전
메타크릴산(Methacrylic acid)-에틸아크릴레이트(ethyl acrylate) 공중합체 (1:1) 30 % 분산 158.2 (47.4***) 158.2 (47.4***) 유럽 약전
탈크(Talc) 23.7 23.7 유럽 약전
트리에틸 시트레이트(Triethyl citrate) 4.7 4.7 유럽 약전
수분, 정제됨** 320 320 유럽 약전
*: 중심제의 제조과정에서의 손실로 인하여 6 %를 추가로 포함한다 **: 제조과정에서 증발시킴괄호안의 수치는 건조된 공중함체의 함량임 ***: 괄호안의 수치는 건조된 공중함체의 함량임 코팅 부형제의 양(상기 표의 마지막 네 개 열)은 코팅과정에서의 손실로 인하여 11 %를 추가로 포함한다.
3.3 제조
1A 장용 코팅된 정제의 제조과정에 대한 흐름도가 도 2에 기재되어 있다. 50 ㎍ 및 300 ㎍의 중심제 1A 가 제조되었다. 중심제는 "기초 낟알"(1A 함유), 만니톨(mannitol), 히프로멜로오스(hypromellose) 및 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate)의 혼합물이다. "기초 낟알"은 제분된 1A를 히프로멜로오스(hypromellose)용액에 부유시키고 MCC에 분산시켜 제조된다. 손실이 생기기 때문에 1A의 6 %가 더 사용된다. 수분을 증발시킨 후에 건조된 생성물이 걸러진다. 분말 혼합은 적절한 분쇄력 및 분해 시간을 가지는 둥글고 볼록한 정제로 압축된 다. 정제의 질량은 140 mg 이고, 직경은 7 mm이다.
중심제는 위저항(gastric resistance; 위에서 용해되지 않도록)을 가질 수 있도록 코팅된다. 폴리머는 수용성 메타크릴산과 에틸아크릴레이트의 공중합체 분산이다 (Eudragit L30 D-55). 탈크(Talc)가 유동화제로서 공중합체 분산에 첨가되고, 트리에틸시트레이트는 가소제로 첨가된다.
각 첨가물의 기능이 아래의 표에 기재되어 있다.
[표 3.3]
첨가물의 기능
조성 기능
만니톨(Mannitol) 필터
마이크로크리스탈린 셀룰로오스 (Microcrystalline cellulose) 필터, API 운반제, 분해제
히프로멜로오스(Hypromellose) 결합제
스테아린산 마그네슘염(Magnesium stearate) 윤활제
수분, 정제됨* 용매
메타크릴산(Methacrylic acid)-에틸아크릴레이트(ethyl acrylate) 공중합체 (1:1) 30 % 분산 장용 코팅제 고분자
Talc 유동화제
트리에틸 시트레이트(Triethyl citrate) 가소제
*: 제조과정에서 증발시킴
3.4 장용 코팅된 화합물의 분석
장용 코팅된 정제의 내용물과 불순물을 평가하기 위한 적절한 방법은 하기와 같다. 화합물 1A는 정제를 샘플용매에 녹임으로서 추출된다. 분리 후에, 불요 성 성분들, 1A의 양, 개별적으로 관련된 물질들 및 전체적으로 관련된 물질들을 제거하는 것은 표 3.4에 기재되어 있는 기기조건으로 측정된다. 1A 및 이와 관련된 물질의 양은 역상크로마토그래피 및 UV 탐지로 측정된다.
[표 3.4]
HPLC 매개변수 및 1A 정제를 위한 용매
HPLC 매개변수 및 1A 정제를 위한 용매
기기 Waters 2487 UV탐지기를 구비한 수분결합 분리모듈 또는 복수의 펌프 및 UV 탐지기를 구비한 동등한 HPLC 장치
칼럼(Column) Waters Atlantis dC18, 150×2.1 mm, 3
이동상 A (Mobile phase A) 0.05 % 트리플루오로아세트산 / 물
이동상 B (Mobile phase B) 0.05 % 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴
시험 용매 (Sample solvent) 이동상 A/이동상 B (50/50)
주입량 (Injection volume) 50 ㎕ (50 ㎍ 1A 정제), 20 ㎕ (300 ㎍ 1A 정제)
칼럼온도 (Column temperature) 25 ℃
유량 (Flow rate) 0.3 mL/min
측정파장(Detection wavelength) 250 nm
실험 시간 60 분
그라드언트 프로그램(Gradient program) 시간 (분) % A % B
0 80 20
1 80 20
51 10 90
52 80 20
60 80 20
정체 시간 (상기 HPLC 시간) 화합물 정체 시간 (분) 상대적인 정체 시간 (RRT)
1A 26.4 1.00
반응 생성물 1B 34.0 1.29
용출 시험은 하기와 같이 수행될 수 있다. 용출 시험은 두 단계로 나누어지는데, 첫 번째 단계는 장용 코팅제의 저항을 시험하는 것이고, 두 번째 단계는 용출율을 측정하는 것이다. 코팅 저항은 0.1 M 염산에서 3 시간 동안 시험된다. 용출 시험은 pH 6.8 인산나트륨염(Sodium phosphate) 버퍼에서 1 시간동안 시험된다. 시험 샘플들은 분석에 앞서 불용성 입자들을 제거하기 위하여 원심 분리되었다.
조성물로부터 용출된 1A의 양은 표 3.5에 따른 역상크로마토그라피 및 UV 탐지로 측정될 수 있다.
[표 3.5]
1A 정제의 용출 시험의 HPLC 매개변수 및 용매
매개변수 및 용매
용출조(Dissolution bath) Prolabo Dissolutest
용출장치 USP. 100 ml 베슬(vessels)에 따라 수정된 장치 I (바스켓)
용출조 셋팅 (Dissolution bath settings) 교반 속도 100 ±2 rpm
용출조 온도 37.0 ±0.5 ℃
바스켓과 베슬간의 거리 10 ±1 mm
기기 Waters 2487 UV탐지기를 구비한 수분결합 분리모듈 또는 복수의 펌프 및 UV 탐지기를 구비한 동등한 HPLC 장치
칼럼 Waters Atlantis dC18, 150×2.1 mm, 3
이동상 A 0.05 % 트리플루오로아세트산 / 물
이동상 B 0.05 % 트리플루오로아세트산 / 아세토니트릴
용해 매질 산성 상태 0.1 M HCl
버퍼 상태 50 mM 인산나트륨염 버퍼 pH 6.8
주입량 산성 상태 100 ㎕
버퍼 상태 100 ㎕ (50 ㎍ 1A 정제), 15 ㎕ (300 ㎍ 1A 정제)
칼럼 온도 25 ℃
유량 0.3 mL/min
측정 파장 250 nm
실험 시간 60 분
그라디언트 프로그램(Gradient program) 시간 (분) % A % B
0 65 35
19 30 70
20 65 35
26 65 35
정체 시간 화합물 정체 시간 (분)
1A 13.2
0.1M HCl에서의 용출 시험에서 화합물 1A의 용출은 측정되지 않았다. 그러나 용출시험이 pH 6.8 매질에서 다시 수행되었을 때, 각각의 시험된 정제에 대하여, 정제의 용해 및 화합물 1A의 용출이 실질적으로 완료되었다.
따라서, 생체 내에서 사용되는 경우, 이러한 장용 코팅된 화합물은 경구 투여되는 경우 활성 조성들이 위의 산성화된 아질한염 함유 매질에 노출되는 것을 방 지하고, 따라서 그러한 조성들이 잠재적인 독성 반응의 생성물이 되는 것을 방지하거나 상당한 정도로 감소시키게 된다.
<실시예 4 : 추가적인 화학식 I의 화합물의 니트로화 반응>
다음과 같은 추가적인 화학식 I의 화합물의 니트로화 반응에 대한 경향을 측정하기 위하여 시험이 수행되었다.
Figure 112008074908550-PCT00004
Figure 112008074908550-PCT00005
Figure 112008074908550-PCT00006
모든 경우에서, 상기 실시예 2.4와 같이 질산염과 아질산염에 대한 노출은 니트로화 반응이 일어나는 것으로 관찰되었다.
<실시예 5: 임상실험>
임상적으로 적절한 화합물 1A의 투여량이 일회 분량으로 용액의 형태로 사람에게 투여되었다. 니트로화된 반응 생성물이 상당한 정도로 관찰되었다. 장용 코팅된 정제 형태의 화합물이 투여되는 경우에는, 니트로화된 생성물은 상당하게 감소되는 것이 관찰되었다.

Claims (34)

  1. 하기 (i) 내지 (ⅲ):
    (i) 식 I 의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 에스테르:
    [화학식 I]
    Figure 112008074908550-PCT00007
    (식 중,
    Z 는 H, 또는 아질산염계 니트로화 반응을 통해 NO2 에 의해 치환될 수 있는 다른 기이고 ;
    R1 은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 탄소수 1개 내지 6개의 알킬 또는 탄소수 3개 내지 7개의 시클로알킬로부터 선택되고;
    X 는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-), 또는 -NH- 이고;
    R2 및 R3 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬이고, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
    R4 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    A 는 산소 (-O-), 메틸렌 (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, 또는 -NR5CO- 이고;
    R5 는 H 또는 저급 알킬이고;
    R6 는 카르복실산 (-CO2H), 또는 그의 에스테르, 또는 그의 전구약물이고;
    Y 는 -(CH2)n, (여기서, n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고 CH2 기 중의 하나 이상은 할로겐으로 임의 치환될 수 있음), 또는 Y 는 -C=C- (이는 시스 또는 트랜스일 수 있음) 이고; 및
    R7 는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일 기, 또는 유리 페놀 구조를 산출하기 위해 생물변환할 수 있는 다른 기 (여기서, R7 = H) 임);
    (ⅱ) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제; 및
    (ⅲ) 장용 코팅제
    를 포함하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물.
  2. 청구항 1 에 있어서, X 는 산소 또는 -CH2- 인 조성물.
  3. 청구항 1 또는 2 에 있어서, A 는 -NH-, -O-, -CH2- 또는 -CONR5- 인 조성물.
  4. 청구항 1 내지 3 중의 어느 한 항에 있어서, R1 은 H, 이오도 또는 이소프로필인 조성물.
  5. 청구항 1 내지 4 중의 어느 한 항에 있어서, R2 및 R3 은 독립적으로 할로겐 또는 알킬인 조성물.
  6. 청구항 5 에 있어서, R2 및 R3 은 독립적으로 Cl, Br, I 또는 메틸인 조성물.
  7. 청구항 1 내지 6 중의 어느 한 항에 있어서, R4 은 H 또는 메틸인 조성물.
  8. 청구항 1 내지 7 중의 어느 한 항에 있어서, Y 는 -(CH2)n- 이고, n 은 1 또는 2 인 조성물.
  9. 청구항 1 내지 8 중의 어느 한 항에 있어서, A 는 -NR5CO- 이고, R5 는 H 인 조성물.
  10. 청구항 1 내지 9 중의 어느 한 항에 있어서, Z 는 H 인 조성물.
  11. 청구항 1 에 있어서, 화합물 (i) 은 하기:
    Figure 112008074908550-PCT00008
    또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르로부터 선택되는 조성물.
  12. 청구항 11 에 있어서, 화합물 (i) 은 하기:
    Figure 112008074908550-PCT00009
    또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르로부터 선택되는 조성물.
  13. 청구항 11 에 있어서, 화합물 (i) 은 하기:
    Figure 112008074908550-PCT00010
    또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르로부터 선택되는 조성물.
  14. 청구항 1 내지 13 중의 어느 한 항에 있어서, 불활성 코팅물은 화합물 (i) 및 장용 코팅제 (ⅲ) 을 함유하는 조성물의 부분 사이에 제공되는 조성물.
  15. 청구항 1 내지 14 중의 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅제는 아크릴레이트 폴리머, 메타크릴레이트 폴리머 또는 아크릴레이트-메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 조성물.
  16. 청구항 1 내지 15 중의 어느 한 항에 있어서, 장용 코팅정의 형태이고, 하기 성분: 만니톨, 마이크로결정성 셀룰로스, 히프로멜로제, 스테아르산마그네슘, 물, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 코폴리머 (1:1), 탈크 및 트리에틸 시트레이트를 함 유하는 조성물.
  17. 청구항 1 내지 16 중의 어느 한 항에 있어서, 식 I 의 화합물의 5% 또는 그 미만은 적어도 1시간 내에 방출되고, 그 방출은 교반속도 50 rpm 으로 37℃ 에서 500ml 의 인공위액 또는 0.1N HCl 에서 USP apparatus II 에서 측정되는 조성물.
  18. 청구항 1 내지 17 중의 어느 한 항에 있어서, 항산화제를 추가로 함유하는 조성물.
  19. 청구항 18 에 있어서, 항산화제는 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 프로피온산, 또는 임의의 상기 산의 염, 모노티오글리세롤, 포테슘 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 소듐 술파이트, 소듐 메타비술파이트, α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 에틸 올레에이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택되는 조성물.
  20. 청구항 18 또는 19 에 있어서, 화합물 (i) 및 항산화제가 균일하게 혼합되는 조성물.
  21. 하기 (i) 내지 (ⅲ):
    (i) 식 I 의 화합물, 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르:
    Figure 112008074908550-PCT00011
    (식 중,
    Z 는 H, 또는 아질산염계 니트로화 반응을 통해 NO2 에 의해 치환될 수 있는 다른 기이고 ;
    R1 은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 또는 탄소수 1개 내지 6개의 알킬 또는 탄소수 3개 내지 7개의 시클로알킬로부터 선택되고;
    X 는 산소 (-O-), 황 (-S-), 카르보닐 (-CO-), 메틸렌 (-CH2-), 또는 -NH- 이고;
    R2 및 R3 는 동일 또는 상이하고, 수소, 할로겐, 탄소수 1 내지 4 의 알킬 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로알킬이고, R2 및 R3 중 적어도 하나는 수소 이외의 것이고;
    R4 는 수소 또는 저급 알킬이고;
    A 는 산소 (-O-), 메틸렌 (-CH2-), -CONR5-, -NR5-, 또는 -NR5CO- 이고;
    R5 는 H 또는 저급 알킬이고;
    R6 는 카르복실산 (-CO2H), 또는 그의 에스테르, 또는 그의 전구약물이고;
    Y 는 -(CH2)n, (여기서, n 은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고 CH2 기 중의 하나 이상은 할로겐으로 임의 치환될 수 있음), 또는 Y 는 -C=C- (이는 시스 또는 트랜스일 수 있음) 이고; 및
    R7 는 수소, 또는 알카노일 또는 아로일 기, 또는 유리 페놀 구조를 산출하기 위해 생물변환할 수 있는 다른 기 (여기서, R7 = H) 임);
    (ⅱ) 하나 이상의 항산화제; 및
    (ⅲ) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제
    를 포함하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물.
  22. 청구항 21 에 있어서, 화합물 (i) 은 청구항 2 내지 13 중의 어느 한 항에서 특정된 것인 조성물.
  23. 청구항 21 또는 22 에 있어서, 고체 형태인 조성물.
  24. 청구항 21 내지 23 중의 어느 한 항에 있어서, 항산화제가 화합물 (i)과 균일하게 혼합되는 조성물.
  25. 청구항 21 내지 24 중의 어느 한 항에 있어서, 항산화제는 아스코르브산, 푸마르산, 말산, 프로피온산, 또는 임의의 상기 산의 염, 모노티오글리세롤, 포테슘 메타비술파이트, 소듐 비술파이트, 소듐 술파이트, 소듐 메타비술파이트, α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 에틸 올레에이트 및 프로필 갈레이트로부터 선택되는 조성물.
  26. 청구항 18 내지 25 중의 어느 한 항에 있어서, 항산화제는 1회분에 대하여 0.0001 - 15 mmol 의 양으로 존재하는 조성물.
  27. 청구항 1 내지 26 중의 어느 한 항에 있어서, 지질강하제, 당뇨치료제, 항우울제, 골재흡수저해제, 식욕억제 및/또는 비만치료제로부터 선택되는 약리학적 활 성 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  28. (i) 청구항 1 내지 13 중의 어느 한 항에 기재된 식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 및
    (ii) 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물을 안정화시키는 방법에 있어서,
    상기 조성물에 장용 코팅제를 제공함을 포함하는 방법.
  29. 청구항 1 내지 13 중의 어느 한 항에 기재된 식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르를 함유하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물에서, 상기 화합물의 니트로화의 감소 또는 방지용 장용 코팅제물의 용도.
  30. 청구항 1 내지 13 중의 어느 한 항에 기재된 식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르를 함유하는, 구강 투여에 적합한 약학적 조성물에서, 상기 화합물의 니트로화의 감소 또는 방지용 항산화제의 용도.
  31. 치료에 사용되는, 청구항 1 내지 27 중의 어느 한 항에 따른 조성물.
  32. 대사기능부전과 관련되고 트리이오도티로닌 (T3) 에 의해 조절되는 유전자의 발현에 달려 있는 질병의 예방, 억제 또는 치료용 의약의 제조에서의, 청구항 1 내지 27 중의 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  33. 대사기능부전과 관련되고 트리이오도티로닌 (T3) 에 의해 조절되는 유전자의 발현에 달려 있는 질병의 예방, 억제 또는 치료 방법에 있어서, 청구항 1 또는 2 에 기재된 조성물을 그와 같은 예방, 억제 또는 치료가 필요한 대상에 투여함을 포함하는 방법.
  34. (1) 청구항 1 내지 13 중의 어느 한 항에 기재된 식 I 의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 에스테르를 함유하는 제1 약학적 조성물; 및 (2) 하나 이상의 항산화제를 포함하는 제2 약학적 조성물를 포함하고,
    상기 제1 및 제2 약학적 조성물은 각각 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하고 제1 및 제2 약학적 조성물은 동시에, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있는, 구강 투여에 적합한 조합 의약.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0724478D0 (en) * 2007-12-14 2008-01-30 Karobio Ab Pharmaceutical compositions
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683704B1 (de) 2011-03-08 2014-12-17 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2609910A1 (en) 2011-12-30 2013-07-03 Deva Holding Anonim Sirketi Formulations of eprotirome
CN106727453B (zh) * 2017-01-13 2019-04-26 鲁东大学 一种化合物在制备治疗甲状腺机能减退症药物中的应用
JP2022513449A (ja) * 2018-12-12 2022-02-08 オートバーン セラピューティクス，インク． 新規な甲状腺模倣物
EP3931180A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Autobahn Therapeutics, Inc. Novel thyromimetics
IT201900006923A1 (it) * 2019-05-16 2020-11-16 International Soc For Drug Development S R L Nuovi tiromimetici con uno scaffold bifenilmetano e loro uso

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5883294A (en) * 1997-06-18 1999-03-16 The Regeants Of The University Of California Selective thyroid hormone analogs
US5849337A (en) * 1997-06-27 1998-12-15 Gusty Winds Corporation Method of enhancing magnesium absorption and prevention of atherosclerosis
AU2001230929B2 (en) * 2000-02-17 2004-09-23 Bristol-Myers Squibb Co. Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
AU2001211213A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
ITMI20011401A1 (it) * 2001-07-02 2003-01-02 Altergon Sa Formulazioni farmaceutiche per ormoni tiroidei
EP1474103A1 (en) * 2002-02-15 2004-11-10 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine compositions and methods
MXPA04011312A (es) * 2002-05-17 2005-02-14 Esperion Therapeutics Inc Metodo para el tratamiento de desordenes dislipidemicos.
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7670624B2 (en) * 2004-01-29 2010-03-02 Astella Pharma Inc. Gastrointestinal-specific multiple drug release system

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