KR20090012503A - 당뇨병성 망막증 진단용 마커, 조성물 및 키트 - Google Patents

당뇨병성 망막증 진단용 마커, 조성물 및 키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 당뇨병성 망막증 환자의 조기진단 및 진행정도 판단을 위한 마커로 사용될 수 있는 단백질, 및 이러한 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물 또는 키트에 관한 것이다.
당뇨병성 망막증, 바이오마커 단백질, 진단 키트

Description

당뇨병성 망막증 진단용 마커, 조성물 및 키트{Marker, composition and kit for diagnosing diabetic retinopathy}
본 발명은 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 중증으로의 진행 여부를 판별할 수 있는 바이오마커 단백질에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 당뇨병성 망막증이 없는 당뇨병 환자에서 보다 당뇨병성 망막증 환자에 적게 존재하거나 더 많이 발현되는 바이오마커 단백질, 이를 이용한 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 진행 정도 판단용 조성물, 키트 및 진단 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 혈중 포도당 농도가 비정상적으로 상승한 상태로 장기간 지속되는 것을 특징으로 하는 일련의 대사이상을 지칭한다. 당뇨병은 혈중 포도당 농도를 조절하는 가장 중요한 호르몬인 인슐린의 절대적 또는 상대적 결핍의 결과이거나 인슐린이 작용하는 표적 장기에서의 인슐린의 작용저하(인슐린 저항성)의 결과에 의한 것이다. 인슐린은 췌장의 베타 세포에서 생성되어 탄수화물이 소화 흡수되어 만들어지는 포도당의 대사에 중추적인 역할을 수행하며, 고혈당이 되지 않도록 포도당 농도를 일정범위 내로 유지시켜 준다. 이러한 중요한 역할을 하는 인슐린을 분비하는 췌장의 베타 세포가 파괴되어 인슐린이 부족하거나, 인슐린이 분비된다고 해도 효과적으로 기능을 수행할 수 없다면, 혈당은 지속적인 상승 상태를 보이고 체내의 포도당 대사를 포함한 신진대사 기능이 원활하게 이루어질 수 없게 된다.
현재 당뇨병의 분류체계에는 여러 가지가 있고, 당뇨병에는 다양한 유형이 있지만, 주로 당뇨병의 발병 기전에 중점을 두고 제1형 당뇨병 및 제2형 당뇨병으로 분류된다. 제1형 당뇨병이란 과거의 인슐린 의존형 당뇨병에 해당하는 것으로 췌장의 베타 세포가 파괴되면서 발생한 인슐린의 절대적인 결핍으로 말미암아 당뇨병이 생기는 것이고, 제2형 당뇨병이란 과거의 인슐린 비의존형 당뇨병에 해당하는 것으로 인슐린 저항성, 다시 말해서 인슐린이 분비되나 그 작용에 저항이 많아서 당뇨병이 생긴 것을 말한다.
당뇨병에 의한 합병증은 크게 미세혈관 합병증, 대혈관 합병증 및 기타 합병증으로 나누어 볼 수가 있으며, 이 중 망막증은 미세혈관 합병증의 하나로 대표적인 당뇨병성 합병증이다.
당뇨병이 지속하면 전신의 혈관들이 손상을 입으며 이 과정에서 안구 내 망막의 혈관들도 침범을 받게 된다. 손상된 혈관은 망막의 주기능에 나쁜 영향을 미치고 심한 경우 실명에 이르게 한다. 이러한 망막기능의 장애를 "당뇨병성 망막증"이라고 한다. 망막은 고도의 기능을 발휘하여야 하기 때문에 산소와 영양분의 공급, 즉 혈액공급이 잘 유지돼야 하는바 당뇨병인 경우는 망막의 미세순환이 장애를 일으킴으로써 당뇨병성 망막증이 발생하게 된다. 당뇨병 환자는 여러 가지 혈액성분의 변화로 조직에 대한 산소공급능력이 떨어지고 모세혈관을 쉽게 막히게 하는 상태가 된다. 여기에 망막의 모세혈관 벽에 이상이 생기면 혈관이 막히고 확장되어 미세 혈관류가 생기고 혈관 밖으로 혈액성분이 새어나와 출혈, 부종, 삼출반 등이 생긴다(초기 당뇨망막증). 미세혈관이 막힌 부위는 산소공급이 잘 안 되어 산소결핍상태에 빠지고 산소결핍상태의 망막에서 혈관증식인자가 분비되어 혈관과 결체 조직이 증식하게 되어 출혈, 망막박리 등의 합병증이 발생하게 된다(말기 당뇨망막증).
당뇨병성 망막증의 병인은 아직 정확하게 밝혀지지는 않았고, 당뇨에 의한 망막병증의 진행 정도를 판단하는 바이오마커도 매우 한정적이다. 현재 정기적이고 반복적으로 임상적 증상 및 환자의 병력을 통하여 당뇨병성 망막증의 진단이 이루어지고 있다. 또한 안과적 검사(안저검사, 안저사진촬영, 형광안저촬영 등)를 통하여 초기 망막병증을 보이는 환자를 조기에 진단한 뒤 적절한 처치를 통해 당뇨병성 망막증의 진행에 의한 말기 망막증으로의 진행을 완화시키는 것이 중요하다.
현재 당뇨병성 망막증의 진행 정도를 판단하는 바이오마커는 상용화되어 사용되는 것이 없다. 따라서, 임상적으로 특이성과 민감도가 높은 신규진단 마커와 아울러 이를 검출할 수 있는 항체를 개발할 경우, 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 진행 정도를 손쉽게 미리 예측할 수 있다.
따라서 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 당뇨병 환자에 있어 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 진행 정도를 효과적으로 진단할 수 있는 새로운 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 바이오마커 단백질 또는 그의 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물 또는 키트를 제공하는 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 증가하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 1의 Chain G Gelsolin G4-G6 Actin complex, 서열번호 2의 Complement component C4a, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서열번호 4의 Ficolin 3 precursor, 서열번호 5의 C4B3 [Homo sapiens], 서열번호 6의 Proapolipoprotein, 서열번호 7의 Histidine-rich glycoprotein, 서열번호 8의 Zn-alpha2-glycoprotein 및 서열번호 9의 Lambda-chain precursor로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 감소하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 10의 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, 서열번호 11의 Ceruloplasmin, 서열번호 12의 Antithrombin Ⅲ, 서열번호 13의 Pigmen epithelial-differentiating factor, 서열번호 14의 Hemopexin precursor, 서열번호 15의 Heat shock 70kDa protein 5, 서열번호 16의 TSA [Homo sapiens], 서열번호 17의 단백질, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서열번호 18의 단백질, 서열번호 19의 haptoglobin precursor, 서열번호 20의 Mutant beta-actin, 서열번호 21의 Apolipoprotein E, 서열번호 22의 PK-120 precursor, 서열번호 23의 lipid binding AI 및 서열번호 24의 Beta-2 microglobulin로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물 또는 키트를 제공한다.
본 발명은 또한 2차원 전기영동법을 이용하여 상기 바이오마커 단백질 또는 그의 면역원성 단편을 직접 검출하거나, 상기 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 생물학적 시료와 접촉시켜 형성되는 항원-항체 복합체를 검출하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증의 진단 방법을 제공한다.
이하 본 발명에 따른 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질, 및 이러한 단백질 또는 이의 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물 또는 키트에 대해 보다 상세히 설명한다.
본 발명은 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 증가하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 1의 Chain G Gelsolin G4-G6 Actin complex, 서열번호 2의 Complement component C4a, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서 열번호 4의 Ficolin 3 precursor, 서열번호 5의 C4B3 [Homo sapiens], 서열번호 6의 Proapolipoprotein, 서열번호 7의 Histidine-rich glycoprotein, 서열번호 8의 Zn-alpha2-glycoprotein 및 서열번호 9의 Lambda-chain precursor로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질을 제공한다.
본 발명은 또한 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 감소하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 10의 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, 서열번호 11의 Ceruloplasmin, 서열번호 12의 Antithrombin Ⅲ, 서열번호 13의 Pigmen epithelial-differentiating factor, 서열번호 14의 Hemopexin precursor, 서열번호 15의 Heat shock 70kDa protein 5, 서열번호 16의 TSA [Homo sapiens], 서열번호 17의 단백질, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서열번호 18의 단백질, 서열번호 19의 haptoglobin precursor, 서열번호 20의 Mutant beta-actin, 서열번호 21의 Apolipoprotein E, 서열번호 22의 PK-120 precursor, 서열번호 23의 lipid binding AI 및 서열번호 24의 Beta-2 microglobulin로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질을 제공한다.
본 발명자들은 상기 종래기술들의 문제점들을 극복하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 2차원 전기영동기술을 이용하여 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 초기 및 말기 개체에서 감소 또는 증가하는 상기 바이오마커 단백질들을 확인하고, 이를 이용하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서 "개체(subject)"란 당뇨병성 망막증 환자이며, "면역원성 단편"이란 본 발명의 바이오마커 단백질에 대한 항체에 의해 인식될 수 있는 하나 이상 의 에피토프(epitope)를 가지고 있는 바이오마커 단백질의 단편을 의미한다.
본 발명은 또한 상기 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물 또는 키트를 제공한다. 이러한 항체는 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체 또는 재조합 항체일 수 있으나, 본 발명의 항체는 모노클로날 항체인 것이 바람직하다.
폴리클로날 항체는 당업자에 알려진 종래방법에 따라 면역원인 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편을 외부 숙주에 주사함으로써 제조될 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등과 같은 포유동물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 면역원은 근내 주사, 복강내 주사, 피하 주사 등의 방법으로 주사되며, 일반적으로 항원성을 증가시키기 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여된다. 외부숙주로부터 정기적으로 혈액을 채취하여 향상된 역가 및 항원에 대한 특이성을 보이는 혈청을 수거하거나 이로부터 항체를 분리정제한다.
모노클로날 항체는 당업자에 잘 알려진 융합에 의한 불멸화된 세포주 생성기술(Koeher and Milstein (1975) Nature, 256:495 및 Kohler 및 Milstein (1976) European Jounral of Immunology 6:511)에 의해 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 먼저 순수한 바이오마커 단백질을 약 20 ug을 얻어서 Balb/C 쥐 등과 같은 적합한 숙주 동물에 면역화를 시키거나 펩타이드를 합성하여 소혈청 알부민과 결합시켜 숙주 동물에 면역화시킨다. 그 후에 쥐 등의 숙주 동물에서 분리된 항체-생산 임파구 를 인간 또는 마우스의 미엘로마와 폴리에틸렌글리콜 이용법과 같은 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 융합시켜 불멸화된 하이브리도마를 생성한다. 이 후, ELISA 방법을 사용하여 원하는 모노클노날 항체를 생성하는 하이브리도마 세포만을 선택하여 증식한 후 배양물로부터 모노클로날 항체를 분리 정제한다. 상기 하이브리도마가 생산하는 모노클로날 항체는 정제하지 않고 사용할 수도 있으나, 최선의 결과를 얻기 위해서는 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 고순도로 정제하여 사용하는 것이 바람직하다.
또한 모노클로날 항체는 당업자에게 잘 알려진 파지 항체 라이브러리(Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991) 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 보다 구체적으로, 파지 항체 라이브러리 방법은 바이오마커 단백질에 대한 항체 유전자(Single chain fragment variable, scFv 형태)를 획득하여 이를 파아지의 표면에 융합 단백질 형태로 발현함으로서 항체 라이브러리를 시험관 내에서 제작하고, 이 라이브러리로부터 상기 바이오마커 단백질과 결합하는 모노크로날 항체를 분리, 제작하는 방법이다.
상기 방법으로부터 제조된 항체는 겔 전기영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 조성물 또는 키트에 포함되는 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄 및 2개의 전체 길이의 중쇄를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라, 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하 고 있는 단편을 뜻하며, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv 등이 있다.
항체를 이용하여 단백질 수준을 측정하기 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블럿, ELISA(enzyme linked immunosorbent assay), 항체결합 magnetic particle을 tube에 결합시킨 다음 antigen-tracer와 난분해성 오염물질을 서로 경쟁적으로 반응시켜 효소반응을 유발시켜 정량하는 magnetic particle법, 항체결합 latex particle을 이용한 latex particle법, 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사 면역 확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation Assay), 보체 고정 분석법(Complement Fixation Assay), FACS, 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. 따라서 본 발명의 모노클로날 항체는 immunoassay 키트(ELISA, antibody coated tube test, lateral-flow test, potable biosensor 등)에 다양하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 보다 높은 특이도와 민감도를 나타내는 항체의 개발을 통한 다양한 당뇨병성 합병증 검출 스펙트럼을 갖는 단백질 칩 개발에도 이용될 수 있다.
상기 분석 방법들을 통하여, 당뇨병성 망막증이 없는 당뇨병 개체에서의 항원-항체 복합체의 형성량과 당뇨병성 망막증 의심 환자에서의 항원-항체 복합체의 형성량을 비교할 수 있고, 단백질 발현량의 증가 여부를 판단하여 당뇨병성 망막증 의심 환자의 실제 당뇨병성 망막증 여부를 진단할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "항원-항체 복합체"란 본 발명의 단백질과 이에 특이적인 항체의 결합물을 의미하고, 항원-항체 복합체의 형성량은 검출 라 벨(detection label)의 시그널의 크기를 통해서 정량적으로 측정 가능하다.
이러한 검출 라벨은 효소, 형광물, 리간드, 발광물, 미소입자(microparticle), 레독스 분자 및 방사선 동위원소로 이루어진 군 중에서 선택할 수 있으며, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다. 검출 라벨로서 효소가 사용되는 경우 이용 가능한 효소에는 β-글루쿠로니다제, β-D-글루코시다제, β-D-갈락토시다제, 우레아제, 퍼옥시다아제 또는 알칼라인 포스파타아제아세틸콜린에스테라제, 글루코즈 옥시다제, 헥소키나제와 GDPase, RNase, 글루코즈 옥시다제와 루시페라제, 포스포프럭토키나제, 포스포에놀피루베이트 카복실라제, 아스파르테이트 아미노트랜스페라제, 포스페놀피루베이트 데카복실라제 또는 β-라타마제 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 형광물에는 플루오레신, 이소티오시아네이트, 로다민, 피코에리테린, 피코시아닌, 알로피코시아닌, o-프탈데히드, 플루오레스카민 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 리간드에는 바이오틴 유도체 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 발광물에는 아크리디늄 에스테르, 루시페린, 루시퍼라아제 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 미소입자에는 콜로이드 금, 착색된 라텍스 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 레독스 분자에는 페로센, 루테늄 착화합물, 바이올로젠, 퀴논, Ti 이온, Cs 이온, 디이미드, 1,4-벤조퀴논, 하이드로퀴논, K4W(CN)8, [Os(bpy)3]2+, [RU(bpy)3]2+ 또는 [MO(CN)8]4- 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 방사선 동위원소에는 3H, 14C, 32P, 35S, 36Cl, 51Cr, 57Co, 58Co, 59Fe, 90Y, 125I, 131I 또는 186Re 등이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서 본 발명에 따른 바이오마커 단백질 또는 그의 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 본 발명의 키트는 이러한 키트에 통상적으로 포함되는 동결건조형태의 항체, 버퍼, 안정화제, 불활성 단백질 등 이외에 항원-항체 결합체를 검출할 수 있는 시약, 예를 들면, 표지된 2차 항체, 발색단(chromophores), 효소(예: 항체와 컨주게이트됨) 및 그의 기질, 또는 항체와 결합할 수 있는 다른 물질 등을 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 항체는 방사종(radionuclides), 형광원(fluorescors), 효소(enzymes) 등에 의해 표지화될 수 있다.
결과적으로 본 발명은 개체의 체액에서 본 발명의 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편의 존재를 검출하는 단계를 포함하는 개체의 당뇨병성 망막증 진행 정도에 대한 진단 방법을 제공한다. 본 발명의 진단 방법에서 상기 검출 단계는 개체의 혈액 용액으로부터 이차원(2-D) 전기영동으로 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편의 존재를 직접 검출하거나, 상기 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 뇨, 혈액, 혈청, 혈장 등의 생물학적 시료와 접촉시켜 항원항체반응을 통해 혈액을 본 발명의 항체와 접촉시켜 항원항체반응을 통해 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편의 존재를 간접적으로 확인한다.
보다 바람직하게, 이러한 진단 방법은 (a) 분석할 생물학적 시료를 제공하는 단계; (b) 상기 시료와 바이오마커 단백질 또는 이의 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 접촉시키는 단계; (c) 항원-항체 복합체를 정량 검출하는 단계; 및 (d) 상기 단계 (c)의 검출 결과를 정상 대조군과 비교하는 단계를 포함한다.
이와 같이, 본 발명에 따른 당뇨병성 망막증 환자에게서 발현이 증가 또는 감소한 단백질은 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 질병 정도를 판단할 수 있는 바이오마커로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 바이오마커 단백질은 당뇨병성 망막증 환자의 혈액 등에서 측정할 수 있으며, 당뇨병에서 당뇨병성 망막증으로의 조기진단 및 진행 정도를 미리 예견하고 파악할 수 있다. 또한, 본 발명의 바이오마커 단백질을 기초로 제조된 항체는 당뇨병성 망막증의 조기진단 및 진행 정도를 진단할 수 있는 immunoassay 키트(ELISA, antibody coated tube test, lateral-flow test, potable biosensor 등)에 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 보다 높은 특이도와 민감도를 나타내는 항체의 개발을 통해 당뇨병성 망막증 조기진단 및 진행 정도 검출 스펙트럼을 갖는 단백질 칩 개발에 이용될 수도 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 시료준비( Sample preparation )
고려대학교 용산 병원에서 제2형 당뇨병 환자 혈청과 중앙대학교 용산병원 안과에서 임상적 기준으로 나누어서 초기 및 말기 당뇨병성 망막증 환자를 구분하여 혈청을 준비하였다. 당뇨병 환자의 수는 30명이었으며, 당뇨병성 망막증 환자 중 초기 진단 환자 및 말기 진단 환자의 수는 각각 30명이었다.
병원에서 얻은 혈청에서 알부민 및 6가지 풍부한 양으로 존재하는 단백질을 컬럼[Agilent Multiple Affinity Removal Column (Agilent Technologies, Wilmington, DE, USA)]을 사용하여 제거하였다. 각각의 시료는 완충액 A로 5배 희석하여 0.22 um의 spin 필터에 놓고 원심분리기(Union-55R centrifuge, 한일과학, Korea)로 4℃, 16,000×g에서 1시간 동안 돌려서 컬럼 상층부에는 부산물들이 남고 하층부에는 부산물들이 제거된 용액만이 남게 하였다. 하층부의 용액을 4.6×100 mm 면역친화성 컬럼에 주입하여 분당 0.5 ml의 유속으로 실시하여 흘러나온 flow-through 분획을 얻었다. 이때 적게 존재하는 단백질들은 약 3분 경에 흘러나오는 분획을 얻고, 약 13분 경에 6종의 거대 단백질들은 면역친화성 컬럼에 결합하게 하였다. 이와 같은 방법으로 모든 시료를 처리하여 각각의 시료를 분자량 3 kDa 이하를 제거하는 컬럼[Molecular cut-off column (Amicon, Millipore Corp., USA)]을 사용하여 HPLC 분획물에 존재하는 염과 지질을 제거하였다. 이러한 농축된 시료에 5배의 차가운 아세톤을 넣고 -20℃에서 하루 보관하였다. -20℃에서 침전된 단백질은 원심분리기(CR-22G centrifuge, HITACHI, Japan)로 4℃, 13,000 rpm에서 10분 동안 돌려 여분의 지질이 제거되고 단백질만이 남게 하였다. 이러한 침전물을 공기 중에서 말리고 시료 완충액을 넣어 단백질 정량을 하여 -70℃ 냉동고에 보관하였다. 시료 완충액의 조성은 다음과 같다: 7 M urea, 2 M thiourea, 4% CHAPS, 40 mM Tris-Cl(pH 8.5), 65 mM DTT, 1 mM EDTA, 1% IPG buffer.
실시예 2: 이차원 전기영동( Two - Dimensional Electrophoresis )
가. 일차원 전기영동(Isoelectrofocusing, IEF)
시료 완충액으로 처리된 시료의 단백질 양을 60 ug으로 하여 일차원 전기영동을 실시하였다. 시료의 총 부피가 450 ul가 되게 rehydration 완충액(8 M urea, 2% CHAPS, 13 mM DTT, 1% IPG buffer)을 섞어 일차원 전기영동을 할 수 있는 24 cm strip holder에 넣은 뒤, pH 4-7 범위의 Drystrip(Amerahsm Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)을 strip holder에 장착하였다. 20℃에서 5시간 가량 strip을 rehydration 완충액으로 불려준 뒤 다음과 같은 조건으로 일차원 전기영동을 수행하였다: 200 V 30분, 500 V 1분, 8,000 V 45분, 8,000 V 72000 Vhrs, 11시간 30분. 총 146 kVhr. 일차원 전기영동은 IPGphore(Amerahsm Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)로 수행하였다.
나. 이차원 전기영동(Sodium Dodecyl Sulfate Polyacrylamide Gel Electrophoresis, SDS-PAGE)
이차원 전기영동을 하기 위해 일차원 전기영동이 끝난 strip을 cap tube에 넣고 일차 평형화 용액[6 M urea, 50 mM Tris-cl(pH 8.8), 30% 글리세롤, 2% SDS, 1% DTT] 10 ml에 15분간 반응시킨 후 버리고, 다시 이차 평형화 용액 [6 M 우레아, 50 mM Tris-cl(pH 8.8), 30% 글리세롤, 2% SDS, 1.5% IAA] 10 ml을 넣고 10분간 재반응시켰다. 11~16%로 만들어진 폴리아크릴아마이드 겔(25×30 cm) 위에 반응이 끝난 strip을 장착하고 0.5% 아가로우즈로 실링하였다. 이차원 전기영동은 Ettan Dalt(Amerahsm Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)에 전기영동 완충액(24 mM Tris, 192 mM glycine, 0.1% SDS)을 넣고 실시하였다. 전기영동 조건은 다음과 같다: 70 V 1시간, 180 V 2시간, 360 V 2시간, 430 V 3시간 30분.
다. 염색(Staining)
이차원 전기영동이 끝난 뒤 겔을 가시화시키기 위해 실버 염색을 하였다. Silver 염색과정은 다음과 같다. 50% 메탄올 및 12% 아세트산으로 이루어진 용액에 3시간 가량 반응시켜 고정화(Fixation)하고, 50% 에탄올로 20분간 3회 세척하고, 0.2% 소디움 티오설페이트 용액으로 1분간 반응시켜 민감화(Sensitizing)하였다. 그 후, 증류수로 세척하고, 0.1% 실버 니트레이트, 0.075% 포름알데히드(37%) 용액으로 20분간 반응시켜 반응화(Improving)하고, 증류수로 다시 세척하고, 미리 차게 한 6% 소디움 카보네이트와 0.075% 포름알데히드(37%) 용액으로 약 7분간 반응시켜 가시화(Developing)하고, 50% 메탄올 및 12% 아세트산 용액으로 처리하여 반응을 정지시켰다.
라. 이미지 분석(Image Analysis)
실험한 겔들을 분석하기 위해 먼저 ImageScanner(Amersham Pharmacia Bio-tech, Uppsala, Sweden)로 스캔하였다. 단백질 발현이 차이나는 점들을 분석하기 위해 이차원 전기영동 분석 전용 프로그램인 ImageMaster(Amersham Pharmacia Biotech, Uppsala, Sweden)로 분석을 수행하였다.
실시예 3: 질량분석 ( ESI -Q- TOF / MS / MS Analysis )
이미지 분석프로그램으로 찾아낸 점들을 동정하기 위해 이차원 전기영동이 끝난 겔로부터 점(spot)들을 오려내었다. 먼저 실버를 없애기 위해 30 mM 포타시움 페리시아나이드(Potassium Ferricyanide)와 100 mM 소디움 티오설페이트(Sodium Thiosulfate) 용액이 1:1로 섞인 탈염색 용액 100 ul를 겔 조각에 5분간 처리하였다. 이후에 400 ul의 물로 3번 세척하였다.
다시 200 mM 암모니움 바이카보네이트로 반응시킨 뒤 물로 세척하였다. 아세트니트릴을 넣어 겔이 하얗게 변할 때까지 탈수시켰다. 이 겔을 진공 원심분리기(Speed vacuum centrifuge)에 넣어서 겔로부터 용액을 완전히 없앤다. 건조된 겔 조각은 0.2 ug의 trypsin(promega)이 들어있는 50 mM의 암모니움 바이카보네이트 20 ul로 얼음(ice)상에서 45분간 함수시켰다. 반응용액을 제거 후 50 mM의 암모이움 바이카보네이트 30 ul를 넣은 후 37℃에서 하룻밤 동안 반응시켰다. 그 펩타이드 용액은 C18 나노 칼럼을 이용하여 염분을 제거하였다.
상기 크로마토그래피용 칼럼은 질량분석 이전에 펩타이드 염분제거와 농축용으로 사용하였다. Poros reverse R2 material(20-30 um bead size, PerSeptive Biosystems)의 100-300 nL로 구성된 칼럼은 단단히 조여진 GELoader tip(Eppendorp, hamburg, Germany)에 충진되어 있다. 10 mL 실린지를 이용하여 공기압으로 칼럼을 통해 물질을 통과시켰다. 펩타이드 용액 30 ul는 5% 포름산 용액 내에서 희석되어 칼럼 내로 이동되었다. 그리고 30 ul는 5% 포름산 용액으로 세척하였다. MS/MS분석을 위해 펩타이드는 borosilicate nanoelectrospray needle(Micromass, Manchester, UK)에 50% 메탄올/49% H20/1% 포름산과 섞여 용출하였다.
MS/MS는 Q-TOF2 mass spectrometer(Micromass, Mancheser, UK)상에서 nano-ESI로 수행하였다. 그 소스(source) 온도는 80℃이었다. 1 kV의 전압는 안정된 flow rate(10-30 nL/min)를 생성하기 위해 0-5 psi의 nitrogen back-pressure와 혼합되어진 이온 소스(ion source)에서 borosilicate nanoelectrospray needles(EconoTip™, New Objective, USA)에 적용됐다. 그 원뿔(cone) 전류는 40 V이었다. Quardrupole analyser는 hexapole collision cell에서 분절화를 하기위해 전구 이온(precursor ion)을 선택하는데 사용된다. 충돌가스(collision gas)는 6-7×10-5 mbar의 아르곤(Ar)이며 출동 에너지(collision energy)는 20-30 V이었다. 생성 이온은 반사기(reflector)와 작은 통로판 검사기(micro channel plate detector) 그리고 time-to-digital 변환기에 맞추어지는 TOF 분석기를 이용하여 분석하였다. 그 자료는 Mass Lynx Widows NT PC system을 이용하여 진행되었다.
단백질을 동정하기 위해 모든 MS/MS 스펙트럼은 MASCOT search program (www.matrixscience.com)을 이용하여 NCBInr 데이터베이스에서 단백질 서열을 조사하였다.
실시예 4: Western blotting
가. SDS-PAGE 전기영동
당뇨병 및 당뇨병성 망막증 환자의 혈청 단백질 15 ug을 이용하여 10% SDS-PAGE 전기영동을 실시하였다. 혈청 시료 5~8 ul(단백질 15 ug)에 SDS-PAGE loading 완충액(60 mM Tris-Cl, 2% SDS, 25% 글리세롤, 14.4 mM 2-머캅토에탄올(Mercaptoethanol), 0.1% 브로모페놀 블루, pH 6.8) 3 ul를 섞어 미니 겔(6×8 cm)에서 분자량별(separating gel상에서 120 V로 내린다.)로 분리하였다. 이때 사용한 running 완충액의 조성은 0.025 M Tris-Cl, 0.192 M 글리신, 1% SDS(pH 8.3)이었다.
나. Blotting
SDS-PAGE가 끝난 뒤 겔의 단백질을 Semi-dry 형태의 transfer kit(amersham)을 이용하여 니트로셀룰로오스 막으로 이송시켰다. 50 mA에서 1 시간 30분 동안 실시하였다.
다. 항체반응
Gelsolin 및 C4a을 대상으로 하여 실시하였다. 멤브레인을 5% w/v nonfat dry milk로 실온에서 1시간 동안 블로킹시켰다. 일차 항체로는 각각 anti-C4a polyclonal antibody(Santa Cruz Biotechnology) 및 Gelsolin polyclonal antibody(abcam)를 구입하여 사용하였고, 항체를 4℃에서 24시간 동안 반응시켰다. 일차 항체의 희석농도는 모두 1/1,000으로 하였다. TBS/T(0.1%, Tris-buffered saline-tween 20)로 세척한 후에 이차 항체로 실온에서 1시간 반응시켰다. 이차항 체는 anti-goat IgG(anti-goat IgG polyclonal antibody, Santa Cruz Biotechnology)를 사용하였고, 희석농도는 1/2,000이였다. 이차항체 반응 후에 TBS/T로 세척하고 난 뒤, DAB(HRP 반응에 의한 항원 검출)방법으로 가시화시켰다.
실시예 5: ELISA ( Enzyme Linked Immunosorbent Assay ) 시험
당뇨병 환자 100명 및 초기 당뇨병성 망막증 환자 100명의 혈청샘플 10 ul를 각 웰에 넣었다. 이때 1차 항체(anti-C4a polyclonal antibody, Santa Cruz Biotechnology)의 농도는 1ug/ml로 하여 코팅 및 블로킹시켰다. 뚜껑을 덮고 37℃에서 30분 동안 반응하여 토끼 폴리클로날 항체가 붙어있는 플레이트에 항원을 붙였다. 30분 후 플레이트를 비운 뒤 세정완충용액으로 5회 세척하고, 10배 희석된 이차 항체 anti-mouse-IgG-HRP 용액 100 ul를 각 웰에 넣었다. 뚜껑을 잘 덮어 37℃에서 30분 동안 반응시켰다. 30분 후 플레이트를 비운 뒤 세정완충용액으로 5회 세척하고, TMB 반응 용액 100 ul를 각 웰에 넣었다. 뚜껑을 잘 덮어 24℃에서 10분간 반응시켜 색깔 변화를 유도하고, 여기에 100 ul의 반응 정지용액을 각각의 웰에 넣고 ELISA 리더를 이용하여 450nm에서 광흡수도를 측정하였다. 표준물질의 농도로 구해진 표준곡선을 이용하여 각 혈청 샘플에 존재하는 C4a의 양을 구하였다.
상기와 같이 이차원 전기영동실험을 수행한 결과, 당뇨병 환자에서 보다 당뇨병성 망막증 환자에서 새롭게 발현되거나 발현양이 감소 또는 증가하는 단백질들이 동정되었다.
1. 초기 당뇨병성 망막증 환자의 혈청에서 발현되는 단백질
초기 당뇨병성 망막증 환자군을 대상으로 전기영동을 수행한 결과 6개의 발현이 증가한 단백질과 9개의 감소하는 단백질을 찾을 수 있었다(도 1a). 발현이 감소한 단백질은 당뇨병 환자군의 단백질보다 약 50% 이상 감소하였으며, 증가한 단백질은 약 200% 이상 증가하였다. ESI-Q-TOF를 수행한 결과 당뇨병에서 초기 당뇨병성 망막증으로 진행시 발현이 감소 또는 증가한 단백질을 동정하였다.
2. 증식성 망막병증을 가진 당뇨병성 망막증 환자의 혈청에서 발현되는 단백질
증식성 망막병증을 가진 당뇨병성 망막증 환자군을 대상으로 전기영동을 수행한 결과 6개의 발현이 증가한 단백질과 10개의 감소하는 단백질을 찾을 수 있었다(도 1b). 발현이 감소한 단백질은 당뇨병 환자군의 단백질보다 약 50% 이상 감소하였으며, 증가한 단백질은 약 200% 이상 증가하였다. ESI-Q-TOF/MS/MS를 수행 한 결과 당뇨병에서 말기 망막병증을 가진 당뇨병성 망막증으로 진행시 감소 및 증가한 단백질을 동정하였다.
3. 단백질의 아미노산 서열의 결정
상기와 같이 당뇨병에서 초기 및 말기 망막병증 가진 당뇨병성 망막증으로 진행시 다르게 발현되는 단백질들을 ESI-Q-TOF/MS/MS를 이용하여 동정하였으며, 그 결과 중 증가한 단백질들에 대한 결과를 하기 표 1에, 감소한 단백질들에 대한 결과를 하기 표 2에 나타내었다. 이들 단백질의 아미노산 서열은 NCBInr 데이터베이스(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 검색하여 첨부하는 서열목록의 아미노산 서열 을 가짐을 확인하였다.
Spot No. alteration pI 값 MW (kDa) 서열 번호 Identification Score
29 NPDR 5.3 58 1 Chain G, Gelsolin G4-G6ACTIN COMPLEX 58
43 PDR 4.3 58 2 complement component C4a 97
55 PDR 5.1 61 1 Chain G, Gelsolin G4-G6ACTIN COMPLEX 40
144 NPDR 4.8 35 3 complex-forming glycoprotein HC 88
177 PDR 6.2 41 4 Ficolin 3 precursor 58
254 PDR 5.4 32 5 C4B3 [Homo sapiens] 109
298 PDR 4.8 26 6 proapolipoprotein 189
322 NPDR 5.4 30 2 complement component C4a 79
63 PDR 5.1 36 7 Histidine-rich glycoprotein 56
132 NPDR 5 45 8 Zn-alpha2-glycoprotein 92
247 NPDR 6 29 9 lambda-chain precursor 53
Spot No. alteration pI 값 MW (kDa) 서열 번호 Identification Score
19 NPDR 4.4 55 10 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein (human) 92
24 NPDR 5.3 58 11 Ceruloplasmin 99
32 PDR 5.1 61 12 Antithrombin III 136
46 NPDR 5.7 54 13 Pigment epithelial-differentiating factor 45
54 PDR 5.3 58 12 Antithrombin III 38
118 PDR 6.2 61 14 Hemopexin precursor 51
212 PDR 5.7 29 15 Heat shock 70kDa protein 5 38
232 PDR 5.4 26 16 TSA [Homo sapiens] 108
58 NPDR 5.2 54 17 Unknown protein for MGC:127421 42
76 PDR 4.8 37 3 complex-forming glycoprotein HC 96
80 NPDR 6 53 18 unnamed protein product 40
82 PDR 5.8 53 19 haptoglobin precursor 193
172 NPDR 5.5 52 20 mutant beta-actin 67
143 PDR 5.7 36 21 apolipoprotein E 259
223 NPDR 5.9 32 22 PK-120 precursor 69
299 NPDR 5 26 23 protein,lipid binding AI 53
303 PDR 4.3 20 3 complex-forming glycoprotein HC 45
355 PDR 6.1 21 24 beta-2 microglobulin 34
본 발명에서, 트립신 분해된 펩타이드란 MS/MS 분석을 위해 트립신(trysin)으로 분해된 단백질의 펩타이드를 의미한다. 또한, 상기 분자량과 pI는 2차원 전기영동(Two-dimensional electrophoresis) 상에서 확인된 값으로서 일반적으로 허용되는 실험상의 오차범위를 포함한다.
4. 웨스턴 블롯팅(Western blotting)과 ELISA 시험결과
상기 발현이 변화된 단백질들 중 당뇨병성 망막증 환자의 혈액에서 동정된 단백질인 Gelsolin 및 C4a를 웨스톤 블롯(western blot)을 한 실험 결과를 도 4a 및 4b에 나타내었고, 그 상대적인 강도도 함께 나타내었다. 결과에서 보는 바와 같이 망막증의 진행 정도에 따라 C4a의 양 유의적으로 증가하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 2차 전기영동의 결과와 일치하였다.
도 5는 환자의 수를 늘여 당뇨병 환자 100명 및 망막증 환자 100명의 혈액으로 ELISA를 한 실험 결과이며, 2차 전기영동의 결과 및 웨스톤 블롯을 한 결과와 마찬가지로 망막증의 진행 정도에 따라 유의적인 차이를 나타내었다. 이것으로 보아 본 발명에 따른 바이오마커 단백질, 특히 complement component C4a는 망막증의 조기진단에 매우 유용할 것으로 생각된다.
도 1은 당뇨병 환자의 혈액에서 보다 초기(비증식성 당뇨병성) 망막증 환자의 혈액에서 증가 또는 감소한 단백질을 나타내는 2-D 전기영동 이미지이다.
도 2는 당뇨병 환자의 혈액에서 보다 말기(증식성 당뇨병성) 망막증 환자의 혈액에서 증가 또는 감소 한 단백질을 나타내는 2-D 전기영동 이미지이다.
도 3a 및 3b는 도 1 및 2에 나타난 단백질들의 증감을 상세하게 보여주는 그래프이다. 도 3a 및 3b에서 Normal은 당뇨병성 망막증이 없는 정상 당뇨병 환자의 결과를 의미하고, NPDR는 초기 당뇨병성 망막증 환자의 결과를 의미하며, PDR는 말기 당뇨병성 망막증 환자의 결과를 의미한다.
도 4a 및 4b는 당뇨병성 망막증 환자의 혈액에서 동정된 단백질인 Gelsolin 및 C4a을 웨스턴 블롯(western blot)한 실험 결과이다.
도 5는 정상 당뇨병 환자 100명 및 비증식성 당뇨병성 망막증 환자 100명의 혈액에서 C4a를 ELISA를 이용하여 분석한 결과이다.
<110> CTC BIO, INC. <120> Marker, composition and kit for diagnosing diabetic retinopathy <130> P07-196 <160> 24 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 331 <212> PRT <213> Chain G, Gelsolin G4-G6ACTIN COMPLEX <400> 1 Met Asp Asp Asp Gly Thr Gly Gln Lys Gln Ile Trp Arg Ile Glu Gly 1 5 10 15 Ser Asn Lys Val Pro Val Asp Pro Ala Thr Tyr Gly Gln Phe Tyr Gly 20 25 30 Gly Asp Ser Tyr Ile Ile Leu Tyr Asn Tyr Arg His Gly Gly Arg Gln 35 40 45 Gly Gln Ile Ile Tyr Asn Trp Gln Gly Ala Gln Ser Thr Gln Asp Glu 50 55 60 Val Ala Ala Ser Ala Ile Leu Thr Ala Gln Leu Asp Glu Glu Leu Gly 65 70 75 80 Gly Thr Pro Val Gln Ser Arg Val Val Gln Gly Lys Glu Pro Ala His 85 90 95 Leu Met Ser Leu Phe Gly Gly Lys Pro Met Ile Ile Tyr Lys Gly Gly 100 105 110 Thr Ser Arg Glu Gly Gly Gln Thr Ala Pro Ala Ser Thr Arg Leu Phe 115 120 125 Gln Val Arg Ala Asn Ser Ala Gly Ala Thr Arg Ala Val Glu Val Leu 130 135 140 Pro Lys Ala Gly Ala Leu Asn Ser Asn Asp Ala Phe Val Leu Lys Thr 145 150 155 160 Pro Ser Ala Ala Tyr Leu Trp Val Gly Thr Gly Ala Ser Glu Ala Glu 165 170 175 Lys Thr Gly Ala Gln Glu Leu Leu Arg Val Leu Arg Ala Gln Pro Val 180 185 190 Gln Val Ala Glu Gly Ser Glu Pro Asp Gly Phe Trp Glu Ala Leu Gly 195 200 205 Gly Lys Ala Ala Tyr Arg Thr Ser Pro Arg Leu Lys Asp Lys Lys Met 210 215 220 Asp Ala His Pro Pro Arg Leu Phe Ala Cys Ser Asn Lys Ile Gly Arg 225 230 235 240 Phe Val Ile Glu Glu Val Pro Gly Glu Leu Met Gln Glu Asp Leu Ala 245 250 255 Thr Asp Asp Val Met Leu Leu Asp Thr Trp Asp Gln Val Phe Val Trp 260 265 270 Val Gly Lys Asp Ser Gln Glu Glu Glu Lys Thr Glu Ala Leu Thr Ser 275 280 285 Ala Lys Arg Tyr Ile Glu Thr Asp Pro Ala Asn Arg Asp Arg Arg Thr 290 295 300 Pro Ile Thr Val Val Lys Gln Gly Phe Glu Pro Pro Ser Phe Val Gly 305 310 315 320 Trp Phe Leu Gly Trp Asp Asp Asp Tyr Trp Ser 325 330 <210> 2 <211> 1744 <212> PRT <213> complement component C4A <400> 2 Met Arg Leu Leu Trp Gly Leu Ile Trp Ala Ser Ser Phe Phe Thr Leu 1 5 10 15 Ser Leu Gln Lys Pro Arg Leu Leu Leu Phe Ser Pro Ser Val Val His 20 25 30 Leu Gly Val Pro Leu Ser Val Gly Val Gln Leu Gln Asp Val Pro Arg 35 40 45 Gly Gln Val Val Lys Gly Ser Val Phe Leu Arg Asn Pro Ser Arg Asn 50 55 60 Asn Val Pro Cys Ser Pro Lys Val Asp Phe Thr Leu Ser Ser Glu Arg 65 70 75 80 Asp Phe Ala Leu Leu Ser Leu Gln Val Pro Leu Lys Asp Ala Lys Ser 85 90 95 Cys Gly Leu His Gln Leu Leu Arg Gly Pro Glu Val Gln Leu Val Ala 100 105 110 His Ser Pro Trp Leu Lys Asp Ser Leu Ser Arg Thr Thr Asn Ile Gln 115 120 125 Gly Ile Asn Leu Leu Phe Ser Ser Arg Arg Gly His Leu Phe Leu Gln 130 135 140 Thr Asp Gln Pro Ile Tyr Asn Pro Gly Gln Arg Val Arg Tyr Arg Val 145 150 155 160 Phe Ala Leu Asp Gln Lys Met Arg Pro Ser Thr Asp Thr Ile Thr Val 165 170 175 Met Val Glu Asn Ser His Gly Leu Arg Val Arg Lys Lys Glu Val Tyr 180 185 190 Met Pro Ser Ser Ile Phe Gln Asp Asp Phe Val Ile Pro Asp Ile Ser 195 200 205 Glu Pro Gly Thr Trp Lys Ile Ser Ala Arg Phe Ser Asp Gly Leu Glu 210 215 220 Ser Asn Ser Ser Thr Gln Phe Glu Val Lys Lys Tyr Val Leu Pro Asn 225 230 235 240 Phe Glu Val Lys Ile Thr Pro Gly Lys Pro Tyr Ile Leu Thr Val Pro 245 250 255 Gly His Leu Asp Glu Met Gln Leu Asp Ile Gln Ala Arg Tyr Ile Tyr 260 265 270 Gly Lys Pro Val Gln Gly Val Ala Tyr Val Arg Phe Gly Leu Leu Asp 275 280 285 Glu Asp Gly Lys Lys Thr Phe Phe Arg Gly Leu Glu Ser Gln Thr Lys 290 295 300 Leu Val Asn Gly Gln Ser His Ile Ser Leu Ser Lys Ala Glu Phe Gln 305 310 315 320 Asp Ala Leu Glu Lys Leu Asn Met Gly Ile Thr Asp Leu Gln Gly Leu 325 330 335 Arg Leu Tyr Val Ala Ala Ala Ile Ile Glu Tyr Pro Gly Gly Glu Met 340 345 350 Glu Glu Ala Glu Leu Thr Ser Trp Tyr Phe Val Ser Ser Pro Phe Ser 355 360 365 Leu Asp Leu Ser Lys Thr Lys Arg His Leu Val Pro Gly Ala Pro Phe 370 375 380 Leu Leu Gln Ala Leu Val Arg Glu Met Ser Gly Ser Pro Ala Ser Gly 385 390 395 400 Ile Pro Val Lys Val Ser Ala Thr Val Ser Ser Pro Gly Ser Val Pro 405 410 415 Glu Val Gln Asp Ile Gln Gln Asn Thr Asp Gly Ser Gly Gln Val Ser 420 425 430 Ile Pro Ile Ile Ile Pro Gln Thr Ile Ser Glu Leu Gln Leu Ser Val 435 440 445 Ser Ala Gly Ser 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Ala Ser Ala Pro Thr Leu 145 150 155 160 Phe Pro Leu Val Ser Cys Glu Asn Ser Pro Ser Asp Thr Ser Ser Val 165 170 175 Ala Val Gly Cys Leu Ala Gln Asp Phe Leu Pro Asp Ser Ile Thr Phe 180 185 190 Ser Trp Lys Tyr Lys Asn Asn Ser Asp Ile Ser Ser Thr Arg Gly Phe 195 200 205 Pro Ser Val Leu Arg Gly Gly Lys Tyr Ala Ala Thr Ser Gln Val Leu 210 215 220 Leu Pro Ser Lys Asp Val Met Gln Gly Thr Asp Glu His Val Val Cys 225 230 235 240 Lys Val Gln His Pro Asn Gly Asn Lys Glu Lys Asn Val Pro Leu Pro 245 250 255 Val Ile Ala Glu Leu Pro Pro Lys Val Ser Val Phe Val Pro Pro Arg 260 265 270 Asp Gly Phe Phe Gly Asn Pro Arg Ser Lys Ser Lys Leu Ile Cys Gln 275 280 285 Ala Thr Gly Phe Ser Pro Arg Gln Ile Gln Val Ser Trp Leu Arg Glu 290 295 300 Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala Glu 305 310 315 320 Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu Thr 325 330 335 Ile Lys Glu Ser Asp Trp Leu Ser Gln Ser Met Phe Thr Cys Arg Val 340 345 350 Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser Ser Met Cys Val 355 360 365 Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile Pro Pro Ser Phe 370 375 380 Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr Cys Leu Val Thr 385 390 395 400 Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp Thr Arg Gln Asn 405 410 415 Gly Glu Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile Ser Glu Ser His Pro Asn 420 425 430 Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser Ile Cys Glu Asp Asp Trp 435 440 445 Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro 450 455 460 Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His 465 470 475 480 Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu 485 490 495 Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala 500 505 510 Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu 515 520 525 Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg 530 535 540 Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr 545 550 555 560 Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His 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Ser Leu Ser Thr Phe 340 345 350 Gln Gln Met Trp Ile Ser Lys Gln Glu Tyr Asp Glu Ser Gly Pro Ser 355 360 365 Ile Val His Arg Lys Cys Phe 370 375 <210> 21 <211> 317 <212> PRT <213> apolipoprotein E <400> 21 Met Lys Val Leu Trp Ala Ala Leu Leu Val Thr Phe Leu Ala Gly Cys 1 5 10 15 Gln Ala Lys Val Glu Gln Ala Val Glu Thr Glu Pro Glu Pro Glu Leu 20 25 30 Arg Gln Gln Thr Glu Trp Gln Ser Gly Gln Arg Trp Glu Leu Ala Leu 35 40 45 Gly Arg Phe Trp Asp Tyr Leu Arg Trp Val Gln Thr Leu Ser Glu Gln 50 55 60 Val Gln Glu Glu Leu Leu Ser Ser Gln Val Thr Gln Glu Leu Arg Ala 65 70 75 80 Leu Met Asp Glu Thr Met Lys Glu Leu Lys Ala Tyr Lys Ser Glu Leu 85 90 95 Glu Glu Gln Leu Thr Pro Val Ala Glu Glu Thr Arg Ala Arg Leu Ser 100 105 110 Lys Glu Leu Gln Thr Ala Gln Ala Arg Leu Gly Ala Asp Met Glu Asp 115 120 125 Val Cys Gly Arg Leu Val Gln Tyr Arg Gly Glu Val Gln Ala Met Leu 130 135 140 Gly Gln Ser Thr Glu Glu Leu Arg Val Arg Leu Ala Ser His Leu Arg 145 150 155 160 Lys Leu Arg Lys Arg Leu Leu Arg Asp Pro Asp Asp Leu Gln Lys Arg 165 170 175 Leu Ala Val Tyr Gln Ala Gly Ala Arg Glu Gly Ala Glu Arg Gly Leu 180 185 190 Ser Ala Ile Arg Glu Arg Leu Gly Pro Leu Val Glu Gln Gly Arg Val 195 200 205 Arg Ala Ala Thr Val Gly Ser Leu Ala Gly Gln Pro Leu Gln Glu Arg 210 215 220 Ala Gln Ala Trp Gly Glu Arg Leu Arg Ala Arg Met Glu Glu Met Gly 225 230 235 240 Ser Arg Thr Arg Asp Arg Leu Asp Glu Val Lys Glu Gln Val Ala Glu 245 250 255 Val Arg Ala Lys Leu Glu Glu Gln Ala Gln Gln Ile Arg Leu Gln Ala 260 265 270 Glu Ala Phe Gln Ala Arg Leu Lys Ser Trp Phe Glu Pro Leu Val Glu 275 280 285 Asp Met Gln Arg Gln Trp Ala Gly Leu Val Glu Lys Val Gln Ala Ala 290 295 300 Val Gly Thr Ser Ala Ala Pro Val Pro Ser Asp Asn His 305 310 315 <210> 22 <211> 930 <212> PRT <213> PK-120 precursor <400> 22 Met Lys Pro Pro Arg Pro Val Arg Thr Cys Ser Lys Val Leu Val Leu 1 5 10 15 Leu Ser Leu Leu Ala Ile His Gln Thr Thr Thr Ala Glu Lys Asn Gly 20 25 30 Ile Asp Ile Tyr Ser Leu Thr Val Asp Ser Arg Val Ser Ser Arg Phe 35 40 45 Ala His Thr Val Val Thr Ser Arg Val Val Asn Arg Ala Asn Thr Val 50 55 60 Gln Glu Ala Thr Phe Gln Met Glu Leu Pro Lys Lys Ala Phe Ile Thr 65 70 75 80 Asn Phe Ser Met Ile Ile Asp Gly Met Thr Tyr Pro Gly Ile Ile Lys 85 90 95 Glu Lys Ala Glu Ala Gln Ala Gln Tyr Ser Ala Ala Val Ala Lys Gly 100 105 110 Lys Ser Ala Gly Leu Val Lys Ala Thr Gly Arg Asn Met Glu Gln Phe 115 120 125 Gln Val Ser Val Ser Val Ala Pro Asn Ala Lys Ile Thr Phe Glu Leu 130 135 140 Val Tyr Glu Glu Leu Leu Lys Arg Arg Leu Gly Val Tyr Glu Leu Leu 145 150 155 160 Leu Lys Val Arg Pro Gln Gln Leu Val Lys His Leu Gln Met Asp Ile 165 170 175 His Ile Phe Glu Pro Gln Gly Ile Ser Phe Leu Glu Thr Glu Ser Thr 180 185 190 Phe Met Thr Asn Gln Leu Val Asp Ala Leu Thr Thr Trp Gln Asn Lys 195 200 205 Thr Lys Ala His Ile Arg Phe Lys Pro Thr Leu Ser Gln Gln Gln Lys 210 215 220 Ser Pro Glu Gln Gln Glu Thr Val Leu Asp Gly Asn Leu Ile Ile Arg 225 230 235 240 Tyr Asp Val Asp Arg Ala Ile Ser Gly Gly Ser Ile Gln Ile Glu Asn 245 250 255 Gly Tyr Phe Val His Tyr Phe Ala Pro Glu Gly Leu Thr Thr Met Pro 260 265 270 Lys Asn Val Val Phe Val Ile Asp Lys Ser Gly Ser Met Ser Gly Arg 275 280 285 Lys Ile Gln Gln Thr Arg Glu Ala Leu Ile Lys Ile Leu Asp Asp Leu 290 295 300 Ser Pro Arg Asp Gln Phe Asn Leu Ile Val Phe Ser Thr Glu Ala Thr 305 310 315 320 Gln Trp Arg Pro Ser Leu Val Pro Ala Ser Ala Glu Asn Val Asn Lys 325 330 335 Ala Arg Ser Phe Ala Ala Gly Ile Gln Ala Leu Gly Gly Thr Asn Ile 340 345 350 Asn Asp Ala Met Leu Met Ala Val Gln Leu Leu Asp Ser Ser Asn Gln 355 360 365 Glu Glu Arg Leu Pro Glu Gly Ser Val Ser Leu Ile Ile Leu Leu Thr 370 375 380 Asp Gly Asp Pro Thr Val Gly Glu Thr Asn Pro Arg Ser Ile Gln Asn 385 390 395 400 Asn Val Arg Glu Ala Val Ser Gly Arg Tyr Ser Leu Phe Cys Leu Gly 405 410 415 Phe Gly Phe Asp Val Ser Tyr Ala Phe Leu Glu Lys Leu Ala Leu Asp 420 425 430 Asn Gly Gly Leu Ala Arg Arg Ile His Glu Asp Ser Asp Ser Ala Leu 435 440 445 Gln Leu Gln Asp Phe Tyr Gln Glu Val Ala Asn Pro Leu Leu Thr Ala 450 455 460 Val Thr Phe Glu Tyr Pro Ser Asn Ala Val Glu Glu Val Thr Gln Asn 465 470 475 480 Asn Phe Arg Leu Leu Phe Lys Gly Ser Glu Met Val Val Ala Gly Lys 485 490 495 Leu Gln Asp Arg Gly Pro Asp Val Leu Thr Ala Thr Val Ser Gly Lys 500 505 510 Leu Pro Thr Gln Asn Ile Thr Phe Gln Thr Glu Ser Ser Val Ala Glu 515 520 525 Gln Glu Ala Glu Phe Gln Ser Pro Lys Tyr Ile Phe His Asn Phe Met 530 535 540 Glu Arg Leu Trp Ala Tyr Leu Thr Ile Gln Gln Leu Leu Glu Gln Thr 545 550 555 560 Val Ser Ala Ser Asp Ala Asp Gln Gln Ala Leu Arg Asn Gln Ala Leu 565 570 575 Asn Leu Ser Leu Ala Tyr Ser Phe Val Thr Pro Leu Thr Ser Met Val 580 585 590 Val Thr Lys Pro Asp Asp Gln Glu Gln Ser Gln Val Ala Glu Lys Pro 595 600 605 Met Glu Gly Glu Ser Arg Asn Arg Asn Val His Ser Gly Ser Thr Phe 610 615 620 Phe Lys Tyr Tyr Leu Gln Gly Ala Lys Ile Pro Lys Pro Glu Ala Ser 625 630 635 640 Phe Ser Pro Arg Arg Gly Trp Asn Arg Gln Ala Gly Ala Ala Gly Ser 645 650 655 Arg Met Asn Phe Arg Pro Gly Val Leu Ser Ser Arg Gln Leu Gly Leu 660 665 670 Pro Gly Pro Pro Asp Val Pro Asp His Ala Ala Tyr His Pro Phe Arg 675 680 685 Arg Leu Ala Ile Leu Pro Ala Ser Ala Pro Pro Ala Thr Ser Asn Pro 690 695 700 Asp Pro Ala Val Ser Arg Val Met Asn Met Lys Ile Glu Glu Thr Thr 705 710 715 720 Met Thr Thr Gln Thr Pro Ala Pro Ile Gln Ala Pro Ser Ala Ile Leu 725 730 735 Pro Leu Pro Gly Gln Ser Val Glu Arg Leu Cys Val Asp Pro Arg His 740 745 750 Arg Gln Gly Pro Val Asn Leu Leu Ser Asp Pro Glu Gln Gly Val Glu 755 760 765 Val Thr Gly Gln Tyr Glu Arg Glu Lys Ala Gly Phe Ser Trp Ile Glu 770 775 780 Val Thr Phe Lys Asn Pro Leu Val Trp Val His Ala Ser Pro Glu His 785 790 795 800 Val Val Val Thr Arg Asn Arg Arg Ser Ser Ala Tyr Lys Trp Lys Glu 805 810 815 Thr Leu Phe Ser Val Met Pro Gly Leu Lys Met Thr Met Asp Lys Thr 820 825 830 Gly Leu Leu Leu Leu Ser Asp Pro Asp Lys Val Thr Ile Gly Leu Leu 835 840 845 Phe Trp Asp Gly Arg Gly Glu Gly Leu Arg Leu Leu Leu Arg Asp Thr 850 855 860 Asp Arg Phe Ser Ser His Val Gly Gly Thr Leu Gly Gln Phe Tyr Gln 865 870 875 880 Glu Val Leu Trp Gly Ser Pro Ala Ala Ser Asp Asp Gly Arg Arg Thr 885 890 895 Leu Arg Val Gln Gly Asn Asp His Ser Ala Thr Arg Glu Arg Arg Leu 900 905 910 Asp Tyr Gln Glu Gly Pro Pro Gly Val Glu Ile Ser Cys Trp Ser Val 915 920 925 Glu Leu 930 <210> 23 <211> 245 <212> PRT <213> protein,lipid binding AI <400> 23 Asp Glu Pro Pro Gln Ser Pro Trp Asp Arg Val Lys Asp Leu Ala Thr 1 5 10 15 Val Tyr Val Asp Val Leu Lys Asp Ser Gly Arg Asp Tyr Val Ser Gln 20 25 30 Phe Gln Gly Ser Ala Leu Gly Lys Gln Leu Asn Leu Lys Leu Leu Trp 35 40 45 Asp Asp Val Thr Ser Thr Phe Ser Lys Leu Arg Gln Glu Leu Gly Pro 50 55 60 Val Thr Glu Glu Trp Phe Asn Asp Leu Gln Glu Lys Leu Asn Leu Glu 65 70 75 80 Lys Glu Thr Gly Glu Leu Arg Gln Glu Met Ser Lys Asp Leu Glu Glu 85 90 95 Val Lys Ala Lys Val Gln Pro Tyr Leu Asp Asp Phe Gln Lys Lys Trp 100 105 110 Gln Glu Met Glu Leu Tyr Arg Gln Lys Val Glu Pro Leu Arg Ala Glu 115 120 125 Leu Gln Glu Gly Ala Arg Gln Lys Leu His Glu Leu Gln Glu Lys Leu 130 135 140 Ser Pro Leu Gly Glu Glu Met Arg Asp Arg Ala Arg Ala His Val Asp 145 150 155 160 Ala Leu Arg Thr His Leu Ala Pro Tyr Ser Asp Glu Leu Arg Gln Arg 165 170 175 Leu Ala Ala Arg Leu Glu Ala Leu Lys Glu Asn Gly Ala Gly Arg Leu 180 185 190 Ala Glu Tyr His Ala Lys Ala Thr Glu His Leu Ser Thr Leu Ser Glu 195 200 205 Lys Ala Lys Pro Ala Leu Glu Asp Leu Arg Gln Gly Leu Leu Pro Val 210 215 220 Leu Glu Ser Phe Lys Val Ser Phe Leu Ser Ala Leu Glu Glu Tyr Thr 225 230 235 240 Lys Leu Asn Thr Gln 245 <210> 24 <211> 110 <212> PRT <213> beta-2 microglobulin <400> 24 Leu Ala Leu Leu Ser Leu Ser Gly Leu Glu Ala Ile Gln Arg Thr Pro 1 5 10 15 Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu Asn Gly Lys Ser Asn 20 25 30 Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro Ser Asp Ile Glu Val 35 40 45 Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys Val Glu His Ser Asp 50 55 60 Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu Leu Tyr Tyr Thr Glu 65 70 75 80 Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys Arg Val Asn His Val 85 90 95 Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp Arg Asp Met 100 105 110

Claims (6)

  1. 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 증가하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 1의 Chain G Gelsolin G4-G6 Actin complex, 서열번호 2의 Complement component C4a, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서열번호 4의 Ficolin 3 precursor, 서열번호 5의 C4B3 [Homo sapiens], 서열번호 6의 Proapolipoprotein, 서열번호 7의 Histidine-rich glycoprotein, 서열번호 8의 Zn-alpha2-glycoprotein 및 서열번호 9의 Lambda-chain precursor로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질.
  2. 당뇨병 개체에서 보다 당뇨병성 망막증 개체에서 감소하는 것을 특징으로 하며, 서열번호 10의 Leucine-rich alpha-2-glycoprotein, 서열번호 11의 Ceruloplasmin, 서열번호 12의 Antithrombin Ⅲ, 서열번호 13의 Pigmen epithelial-differentiating factor, 서열번호 14의 Hemopexin precursor, 서열번호 15의 Heat shock 70kDa protein 5, 서열번호 16의 TSA [Homo sapiens], 서열번호 17의 단백질, 서열번호 3의 Complex-forming glycoprotein HC, 서열번호 18의 단백질, 서열번호 19의 haptoglobin precursor, 서열번호 20의 Mutant beta-actin, 서열번호 21의 Apolipoprotein E, 서열번호 22의 PK-120 precursor, 서열번호 23의 lipid binding AI 및 서열번호 24의 Beta-2 microglobulin로 이루어진 군으로부터 선택된 당뇨병성 망막증 진단용 바이오마커 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항의 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 진단용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항의 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 진단용 키트.
  5. 제4항에 있어서, 상기 항체는 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증 진단용 키트.
  6. 제1항 또는 제2항의 바이오마커 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 생물학적 시료와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병성 망막증의 진단 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2020180146A1 (ko) * 2019-03-07 2020-09-10 (주)레티마크 당뇨망막병증 진단용 복합 마커 및 이의 용도

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