KR20090009718A - 알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α-리포일기를 포함하는 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 아스코르브산 유도체는 수성 매질에서의 안정성이 효과적으로 증가됨으로써, 수성 조성물에 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있다.
아스코르브산, α-리포산

Description

알파-리포일기 함유 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법{Ascorbic acid derivatives having alpha-lipoyl groups and process for preparing the same}
본 발명은 α-리포일기를 포함하는 아스코르브산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
의약 조성물 및/또는 화장료 조성물은 다양한 항산화제를 포함한다. 상기 항산화제로는 α-리포산, 코엔자임 Q10, α-토코페롤, 레티놀, 글루타치온, 아스코르브산, 부틸화 히드록시 톨루엔(butylated hydroxy toluene), 제니스테인(genistein), 큐세틴, 프로필 갈레이트, 에피갈로카테킨 갈레이트, 갈로카테킨 갈레이트, 실리빈, 디오스메틴, 캠퍼롤, 에피카테킨, 갈란긴 등의 다양한 화합물이 알려져 있다.
대표적인 항산화제로 알려져 있는 아스코르브산의 경우, Y-락톤과 유사한 구조를 가짐으로써 공기, 특히 산소와 열, 빛 등의 외부환경에 민감하게 반응하여 쉽게 분해되는 문제점을 가지고 있다. 아스코르브산의 안정성 문제를 해결하기 위한 방안으로서, 산화방지제를 첨가하거나, 다중 유화물 중에 안정화시키는 방법, 수중 유형의 유화물에 안정화시키는 방법, 황산아연과 L-티로신을 함께 사용하여 아스코 르브산의 산화를 억제하는 방법 등이 제시된 바 있다(미국특허 제4,938,969호, 유럽특허공개 제533,667 B1호 등). 이외에도, 아스코르브산의 안정성을 향상시키기 위하여, 소듐 아스코르빌포스페이트(Sodium ascorbylphosphate), 마그네슘 아스코르빌 포스페이트(Magnesium ascorbyl phosphate), 칼슘 아스코르빌포스페이트(Calsium ascorbylphosphate), 아스코르브산 폴리펩티드(Ascorbic acid polypeptide), 에틸 아스코르빌 에테르(Ethyl ascorbyl ether), 아스코르빌 디팔미테이트(Ascorbyl dipalmitate), 아스코르빌 팔미테이트 (Ascorbyl palmitate), 아스코르빌 글루코사이드(Ascorbyl glucoside), 아스코르빌 에틸실라놀 펙티네이트(Ascorbyl ethylsilanol pectinate) 등의 유도체로 변형시킨 예가 보고된 바 있다. 그러나, 상기와 같이 아스코르브산의 화학구조를 변형시키더라도, 물, 빛, 공기 중에 노출될 경우, 특히 수성 매질 중에서 만족할만한 안정성을 확보하는데 한계가 있다.
인체의 면역 기능을 높여주고, 혈당을 저하시키며, 식욕을 억제하는 등의 다양한 약리효과를 갖는 것으로 알려져 있는 α-리포산의 경우, 쉽게 환원되어 디히드로리포산이 생성됨으로써, 역한 냄새가 발생하는 문제가 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 리포좀을 이용하여 캡슐화하는 것이 제시된 바 있으나, 과량의 α-리포산을 캡슐화하는 것이 매우 곤란한 문제가 있다.
따라서, 아스코르브산의 불안정성 및 변색 변취의 문제와 아울러 α-리포산의 변취 문제를 해결할 수 있는 방법을 개발하는 것이 당업계에 요구되고 있다.
본 발명자들은 α-리포산 및 아스코르브산의 안정성 특히 수성 매질에서의 안정성을 증가시킬 수 있는 방법을 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 그 결과, 아스코르브산을 α-리포산을 포함하는 유도체로 변형시켰을 때, 얻어지는 아스코르브산 유도체가 우수한 안정성을 가질 뿐만 아니라 아스코르브산 및 α-리포산 각각의 변색 및/또는 변취 문제를 근본적으로 차단할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 상기 아스코르브산 유도체는 생체 내 환경(예를 들어, 산성 pH를 갖는 위장) 또는 피부 조직 내에서 분해되어 각각 아스코르브산 및 α-리포산으로 존재할 수 있으므로, 2 종의 항산화제에 의한 상승(synergy) 효과, 예를 들어 미백, 노화방지, 피부보호, 주름개선, 피부 보습 등의 약리효과에 있어서 상승 효과를 기대할 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 α-리포산-함유 아스코르브산 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 아스코르브산 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 하기 화학식 1의 아스코르브산 유도체가 제공된다:
Figure 112008051340892-PAT00001
식 중, 치환기 R1 내지 R4 중 2개는 수소이고; 나머지 치환기 중 하나는 α-리포일이고; 나머지 치환기는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 아스코르브산 유도체의 제조방법이 제공된다:
<화학식 1>
Figure 112008051340892-PAT00002
Figure 112008051340892-PAT00003
Figure 112008051340892-PAT00004
식 중, 식 중, 치환기 R1 내지 R4 는 상기에서 정의한 바와 같고; 치환기 R5 내지 R8 중 하나는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이고, 나머지는 수소이고; R9 는 히드록시, 카보디이미딜, 할로겐, C1 ∼4 알콕시, 히드록시숙신이미딜, 에틸카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 또는 이미다졸일이다.
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응은 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 및 에톡시 카르보닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 커플링화제 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 또한, 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 아스코르브산 유도체는 아스코르브산에 α-리포산을 포함한 2 종의 치환기를 가진다. 상기 아스코르브산 유도체는 수성 매질에서의 안정성이 효과적으로 증가됨으로써, 수성 조성물에 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있다. 특히, 항산화제로서 유용한 α-리포산의 변성(예를 들어, 환원)으로 인한 역한 냄새의 발생 즉, 변취 문제를 근본적으로 차단할 수 있다. 또한, 상기 아스코르브산 유도체는 생체 내 환경(예를 들어, 산성 pH를 갖는 위장) 또는 피부 조직 내에서 분해되어 아스코르브산 및 α-리포산으로 존재할 수 있으므로, 항산화제의 상승(synergy) 효과, 예를 들어 미백, 노화방지, 피부보호, 주름개선, 피부 보습 등의 약리효과에 있어서 상승 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 아스코르브산 유도체는 의약 조성물 및 화장료 조성물, 특히 수계 의약 조성물 및 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1의 아스코르브산 유도체를 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112008051340892-PAT00005
식 중, 치환기 R1 내지 R4 중 2개는 수소이고; 나머지 치환기 중 하나는 α-리포일이고; 나머지 치환기는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이다.
본 발명의 아스코르브산 유도체 중, 치환기 R1 내지 R4 중 2개는 수소이고; 나머지 치환기 중 하나는 α-리포일이고; 나머지 치환기는 에틸, (CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 팔미토일인 화합물이 더욱 바람직하다. 상기 치환기 중, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수) 기는 폴리에틸렌글리콜 기를 지칭하며, 바람직하게는 300 내지 2000, 더욱 바람직하게는 약 1000 의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜 기일 수 있다.
본 발명의 아스코르브산 유도체 중, 특히 바람직한 유도체를 열거하면 다음과 같다: L-6-α-리포일-2-글루코실-아스코르브산, L-6-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산, L-6-α-리포일-2-에틸-아스코르브산, L-6-α-리포일-3-에틸-아스코르브산, L-6-팔미토일-2-α-리포일-아스코르브산, L-2-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산, L-2-α-리포일-3-에틸-아스코르브산.
본 발명에 따른 아스코르브산 유도체는 아스코르브산에 α-리포산을 포함한 2 종의 치환기를 가진다. 상기 아스코르브산 유도체는 수성 매질에서의 안정성이 효과적으로 증가됨으로써, 수성 조성물에 장시간 동안 보존하더라도 온도, 광선, 산소 및 물 등 환경에 의한 변성을 최소화할 수 있다. 특히, 항산화제로서 유용한 α-리포산의 변성(예를 들어, 환원)으로 인한 역한 냄새의 발생 즉, 변취 문제를 근본적으로 차단할 수 있다. 또한, 상기 아스코르브산 유도체는 생체 내 환경(예를 들어, 산성 pH를 갖는 위장) 또는 피부 조직 내에서 분해되어 아스코르브산 및 α-리포산으로 존재할 수 있으므로, 항산화제의 상승(synergy) 효과, 예를 들어 미백, 노화방지, 피부보호, 주름개선, 피부 보습 등의 약리효과에 있어서 상승 효과를 기대할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 아스코르브산 유도체는 의약 조성물 및 화장료 조성물, 특히 수계 의약 조성물 및 화장료 조성물에 유용하게 적용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 아스코르브산 유도체의 제조방법을 제공한다:
<화학식 1>
Figure 112008051340892-PAT00006
<화학식 2>
Figure 112008051340892-PAT00007
<화학식 3>
Figure 112008051340892-PAT00008
식 중, 식 중, 치환기 R1 내지 R4 는 상기에서 정의한 바와 같고; 치환기 R5 내지 R8 중 하나는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이고, 나머지는 수소이고; R9 는 히드록시, 카보디이미딜, 할로겐, C1 ∼4 알콕시, 히드록시숙신이미딜, 에틸카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 또는 이미다졸일이다.
상기 화학식 2의 화합물 중, 더욱 바람직하게는 치환기 R5 내지 R8 중 하나는 에틸, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 팔미토일이고, 나머지는 수소이다. 상기 화학식 2의 화합물은 공지의 방법, 예를 들어 Jounal of Organic Chemistry, V69, pp 7026-7032, 2004 및 Tetrahedron, V56, pp 357-361, 2000에 따라, 아스코르브산에 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실을 도입함으로써 제조할 수 있다.
상기 화학식 3의 화합물은 공지의 화합물인 α-리포산(즉, R9 가 히드록시)을 직접 사용하거나, 필요할 경우 α-리포산의 카르복실산기를 활성화시키는 기, 예를 들어 카보디이미딜, 할로겐, C1 ∼4 알콕시, 히드록시숙신이미딜, 에틸카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 또는 이미다졸일 기를 도입하여 반응에 사용할 경우 부반응물을 손쉽게 제거할 수 있다.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응은 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 에톡시 카르보닐 클로라이드 등의 커플링화제 및 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 염기 존재하에서 바람직하게 수행될 수 있다. 상기 반응은 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 디에틸포름아미드, 테트라히드로퓨란, 클로로포름, 디메틸술폰이미드, 또는 이들의 혼합용매 등의 유기용매 중에서 수행할 수 있으며, 실온(약 25 ℃) 및 대기압 하에서 수행될 수 있다. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물의 반응비는 크게 제한되지 않으나, 1 : 1 ∼ 1.5의 당량비, 더욱 바람직하게는 1 : 1.1 ∼ 1.3의 당량비일 수 있다. 상기 당량비로 반응시킬 경우, 미반응 아스코르브산이 남지 않으므로 정제가 용이하다. 상기 반응을 통하여 얻어진 생성물은 통상의 방법, 예를 들어 에틸 아세테이트 등의 유기용매로 추출한 후, 감압 농축하여 얻어질 수 있으며, 필요에 따라 n-헥산을 사용하여 결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 : L-6-α- 리포일 -2- 글루코실 -아스코르브산의 제조
L-아스코르브산 5.0 g 과 글루코스 5.11 g을 클로로포름과 디메틸포름아마이드의 혼합용매(2:1, v/v) 50 ml에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3-디메틸- 아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 6.12 g을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, N,N'-디메틸아미노피리딘 500 mg을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 고체상의 L-2-글루코실-아스코르브산 5.95 g(수율: 62 %)을 얻었다.
L-2-글루코실-아스코르브산 3.0 g 및 α-리포산 2.01 g을 클로로포름과 메틸렌클로라이드의 혼합용매(2:1, v/v) 100 ml에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 1.87 g을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, N,N'-디메틸아미노피리딘 500 mg을 가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 150 ml를 적가하고, 에틸 아세테이트 300 ml로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사에 n-헥산 300 ml를 가하고, 여과하여 결정을 분리하였다. 얻어진 결정을 건조하여 L-6-α-리포일-2-글루코실-아스코르브산 3.84 g을 얻었다 (수율: 82 %).
m.p.: 63-67 ℃
1H NMR (400MHz, CDCl3), 9.72(1H, s), 5.01 (1H, d), 4.24-3.99(2H, d), 4.18-4.14(1H, q), 3.95-3.87(1H, m), 3.81-3.56(2H, d), 3.63-3.57(2H, m), 3.41-3.33(1H, m), 2.61-2.51(2H, m), 2.54-2.50(1H, m), 2.26-2.24(2H, t), 1.98-1.73(2H, m), 1.68-1.29(6H, m)
실시예 2 : L-6-α- 리포일 -3- 폴리에틸렌글리콜 -아스코르브산의 제조
단계 1. L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산의 제조
분자량 1000의 폴리에틸렌글리콜 브로마이드(PEG-Br) 5.0 g과 아스코르브산 0.97 g을 디메틸포름아마이드 30 ml에 가하였다. 포타슘 카보네이트 0.98 g을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 고체상의 L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 4.59 g(수율: 78 %)을 얻었다.
단계 2. L-6-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산의 제조
L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 3.0 g 과 α-리포산 0.58 g을 클로로포름과 메틸렌 클로라이드의 혼합용매(2:1, v/v) 50 ml에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 0.54 g을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, N,N'-디메틸아미노피리딘 300 mg을 가한 후, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 고체상의 L-6-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 2.24 g(수율: 74 %)을 얻었다.
m.p.: 53-57 ℃
1H NMR (400MHz, acetone-d6), 4.96 (1H, d), 4.42-4.38(2H, q), 3.90 (1H, t), 4.13-3.54(polyethylene glycol, m)3.71-3.56(3H, m), 2.60-2.55(2H, t), 2.50-2.42(1H, m), 2.02-2.01(2H, m), 1.94-1.86(1H, m), 1.78-1.65(4H, m), 1.62-1.47(2H, m).
실시예 3 : L-6-α- 리포일 -2-에틸-아스코르브산의 제조
폴리에틸렌글리콜 브로마이드 대신 브로모 에탄 5.00 g을 사용하고, 실온 대신 약 -10 ℃에서 반응을 수행한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, L-2-에틸-아스코르브산 7.68 g(수율: 82 %)을 얻었다. 또한, L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 대신 L-2-에틸-아스코르브산 5.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, L-6-α-리포일-2-에틸-아스코르브산 6.06 g을 얻었다(수율: 63 %).
1H NMR (400MHz, acetone-d6), 4.97 (1H, d), 4.43-4.39(2H, q), 3.92 (1H, t), 3.73-3.58(3H, m), 3.25-3.14(2H, m), 2.62-2.56(2H, t), 2.51-2.43(1H, m), 2.01-2.00(2H, m), 1.95-1.85(1H, m), 1.78-1.64(4H, m), 1.61-1.49(2H, m), 1.34-1.28(3H, t)
실시예 4 : L-6-α- 리포일 -3-에틸-아스코르브산의 제조
폴리에틸렌글리콜 브로마이드 대신 브로모 에탄 5.00 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 1과 동일한 방법으로 반응을 수행하여, L-3-에틸-아스코르 브산 8.15 g(수율: 87 %)을 얻었다. 또한, L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 대신 L-3-에틸-아스코르브산 5.0 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 2의 단계 2와 동일한 방법으로 반응을 수행하여, L-6-α-리포일-3-에틸-아스코르브산 6.63 g을 얻었다(수율: 69 %).
1H NMR (400MHz, acetone-d6), 4.96 (1H, d), 4.42-4.38(2H, q), 3.94 (1H, t), 3.75-3.59(3H, m), 3.24-3.12(2H, m), 2.62-2.57(2H, t), 2.53-2.46(1H, m), 2.04-2.01(2H, m), 1.96-1.85(1H, m), 1.77-1.63(4H, m), 1.63-1.51(2H, m), 1.35-1.29(3H, t)
실시예 5 : L-6- 팔미토일 -2-α- 리포일 -아스코르브산의 제조
α-리포산 5.0 g과 트리에틸아민 3.18 g을 메틸렌 클로라이드 80 ml에 용해시킨 후, 약 -15 ℃까지 냉각하였다. 반응 혼합물에 에틸 클로로포메이트 3.16 g을 천천히 가하고, 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 다시 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 온도를 다시 약 -15 ℃까지 냉각하고, L-6-팔미토일-아스코르브산 12.05 g 및 트리에틸아민 3.18 g을 메틸렌 클로라이드 100 ml에 용해한 용액을 신속히 가하고, 천천히 온도를 실온으로 승온시키면서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 오일상의 잔사에 n-헥산 및 메틸렌 클로라이드의 혼합용매(2:1, v/v) 100 ml를 가한 후, -5 ℃로 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 결정을 건조하여 L-6-팔미토일-2-α-리포일-아스코르브산 10.37 g을 얻었다 (수율: 71%).
m.p.: 129-132℃
1H NMR (400MHz, CDCl3), 4.89 (1H, s), 4.42-4.38(1H, q), 4.36-4.22 (2H, m), 3.62-3.55(1H, m), 3.23-3.10(2H, m), 2.65-2.61(2H, t), 2.52-2.44(1H, m), 2.39-2.35(2H, t), 1.97-1.89(1H, m), 1.79-1.43(8H, m), 1.35-1.04(24H, m), 0.90-0.88(3H, t)
실시예 6 : L-2-α- 리포일 -3- 폴리에틸렌글리콜 -아스코르브산의 제조
실시예 2의 단계 1에 따라 제조한 L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 3.0 g 과 α-리포산 0.58 g을 클로로포름과 메틸렌 클로라이드의 혼합용매(2:1, v/v) 50 ml에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 0.54 g을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, N,N'-디메틸아미노피리딘 300 mg을 가한 후, 실온(약 25 ℃)에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 고체상의 L-6-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산 3.84 g을 얻었다(수율: 76 %).
m.p.: 55-59℃
1H NMR (400MHz, acetone-d6), 4.97 (1H, d), 4.41-4.37(2H, q), 3.89 (1H, t), 4.11-3.53(polyethylene, m)3.76-3.57(3H, m), 2.61-2.54(2H, t), 2.49-2.39(1H, m), 2.04-2.00(2H, m), 1.93-1.85(1H, m), 1.77-1.68(4H, m), 1.59-1.45(2H, m).
실시예 7 : L-2-α- 리포일 -3-에틸-아스코르브산의 제조
단계 1. L-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산의 제조
브로모 에탄 5.0 g과 아스코르브산 0.97 g을 디메틸포름아마이드 30 ml에 가하였다. 포타슘 카보네이트 0.98 g을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 L-3-에틸-아스코르브산 4.06 g(수율: 69 %)을 얻었다.
단계 2. L-2-α-리포일-3-에틸-아스코르브산의 제조
L-3-에틸-아스코르브산 3.0 g 과 α-리포산 0.58 g을 클로로포름과 메틸렌 클로라이드의 혼합용매(2:1, v/v) 50 ml에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드 0.54 g을 30분에 걸쳐 서서히 가하고, N,N'-디메틸아미노피리딘 300 mg을 가한 후, 실온(약 25 ℃)에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압증류하고, 얻어진 잔사에 에틸 아세테이트 100 ml를 가한 후, 1N 염산과 물로 3회 세척하였다. 반응혼합물을 감압증류하여 용매를 제거한 다음, 진공건조하여 고체상의 L-2-α-리포일-3-에틸-아스코르브산 8.84 g을 얻었다 (수율: 92 %).
1H NMR (400MHz, acetone-d6), 4.96 (1H, d), 4.42-4.38(2H, q), 3.90 (1H, t), 3.71-3.56(3H, m), 3.21-3.06(2H, m), 2.60-2.55(2H, t), 2.50-2.42(1H, m), 2.02-2.01(2H, m), 1.94-1.86(1H, m), 1.78-1.65(4H, m), 1.62-1.47(2H, m), 1.36-1.30(3H, t)
시험예. 화학적 안정성 및 관능 시험
실시예 1 내지 7에서 제조한 아스코르브산 유도체 각각 3.0g을 증류수와 아세톤 혼합액(1:1 v/v) 100 ml에 완전히 용해시켜 맑은 용액을 제조하고, 40 ℃에서 30분간 교반하여 아세톤을 증발시켜 미셀(micelle) 수용액을 제조하였다, 얻어진 수용액을 각각 10 ml씩 취하여 45 ℃에서 0주, 1주, 2주, 3주, 4주 동안 보관하면서, 항산화제의 잔존함량 및 관능시험을 수행하였다.
아스코르브산 유도체의 안정성을 확인하기 위하여, 각각의 미셀(micelle) 수용액 중의 아스코르브산의 함량을 고속액체크로마토그래피로 각각 3회 측정하여 평균치를 계산하였다. 상기 고속액체크로마토그래피 조건은 다음과 같다: 컬럼 - ACE 5-C18 (4.6*150mm, 5㎛), 이동상 - 아세토니트릴 및 0.1% 인산 수용액의 혼합액(80:20), 검출기 파장 - UV 224 nm, 유속(Flow rate) - 1 ml/min, 주입량 - 2 ㎕.
관능시험은 다음과 같이 수행하였다: 각각의 시료를 건강한 20대 후반 여성 10인을 대상으로 취도의 강도를 측정하여 평균치를 구하였으며, 취도의 강도는 다 음 표 1과 같이 설정하였다.
변취 정도 설 명
0 무취기
1 감지취기
2 보통취기
3 강한취기
4 극심한 취기
5 참기 어려운 취기
상기와 같이, 항산화제의 잔존함량 및 관능시험을 수행한 결과는 다음 표 2와 같다.
실시예 보관 기간 항산화제 함량 관능시험 (직접관능법)
이론치 함량 (%) 측정치 함량 (%) 잔존율 (측정치/이론치) (%)
실시예 1 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.89 97.8 0.2
2주 5 4.76 95.2 0.4
3주 5 4.71 94.2 0.5
4주 5 4.69 93.8 0.8
실시예 2 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.91 98.2 0.1
2주 5 4.87 97.4 0.2
3주 5 4.78 95.6 0.2
4주 5 4.72 94.4 0.7
실시예 3 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.94 98.8 0.2
2주 5 4.87 97.4 0.2
3주 5 4.76 95.2 0.6
4주 5 4.71 94.2 0.6
실시예 4 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.92 98.4 0.1
2주 5 4.78 95.6 0.4
3주 5 4.73 94.6 0.4
4주 5 4.68 93.6 0.9
실시예 5 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.94 98.8 0.1
2주 5 4.89 97.8 0.4
3주 5 4.76 95.2 0.6
4주 5 4.70 94.0 0.7
실시예 6 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.83 96.6 0.4
2주 5 4.77 95.4 0.6
3주 5 4.71 94.2 0.6
4주 5 4.64 92.8 0.7
실시예 7 0주 5 5.00 100 0
1주 5 4.92 98.4 0.2
2주 5 4.88 97.6 0.5
3주 5 4.79 95.8 0.6
4주 5 4.72 94.4 0.8
상기 표 2의 결과로부터, 쉽게 변색 및/또는 변취되는 아스코르브산 및 α-리포산을 본 발명에 따라 유도체로 제조할 경우, 수성 매질 중에서 전체적으로 최소 92.8 %이상의 높은 잔존 함량을 유지함으로써 높은 안정성을 나타내며, 성상 변화도 거의 없고, 또한 변취 문제가 거의 발생하지 아니함을 알 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 아스코르브산 유도체:
    <화학식 1>
    Figure 112008051340892-PAT00009
    식 중, 치환기 R1 내지 R4 중 2개는 수소이고; 나머지 치환기 중 하나는 α-리포일이고; 나머지 치환기는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이다.
  2. 제1항에 있어서, 치환기 R1 내지 R4 중 2개는 수소이고; 나머지 치환기 중 하나는 α-리포일이고; 나머지 치환기는 에틸, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 팔미토일인 것을 특징으로 하는 아스코르브산 유도체.
  3. 제1항에 있어서, L-6-α-리포일-2-글루코실-아스코르브산, L-6-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산, L-6-α-리포일-2-에틸-아스코르브산, L-6-α-리포 일-3-에틸-아스코르브산, L-6-팔미토일-2-α-리포일-아스코르브산, L-2-α-리포일-3-폴리에틸렌글리콜-아스코르브산, 및 L-2-α-리포일-3-에틸-아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아스코르브산 유도체.
  4. 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 아스코르브산 유도체의 제조방법:
    <화학식 1>
    Figure 112008051340892-PAT00010
    <화학식 2>
    Figure 112008051340892-PAT00011
    <화학식 3>
    Figure 112008051340892-PAT00012
    식 중, 치환기 R1 내지 R4 는 제1항에서 정의한 바와 같고;
    치환기 R5 내지 R8 중 하나는 C1∼C4 알킬, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 C8∼C18 아실이고, 나머지는 수소이고;
    R9 는 히드록시, 카보디이미딜, 할로겐, C1 ∼4 알콕시, 히드록시숙신이미딜, 에틸카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 또는 이미다졸일이다.
  5. 제4항에 있어서, 치환기 R5 내지 R8 중 하나는 에틸, CH3CH2O-(CH2CH2O)m-CH2CH2- (m은 7 내지 45의 정수), 글루코실, 또는 팔미토일이고, 나머지는 수소인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응이 3-디메틸-아미노프로필-N-에틸 카보디이미드, 디시클로헥실 카보디이미드, 디이소프로필 카보디이미드, 및 에톡시 카르보닐 클로라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 커플링화제 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물과의 반응이 디메틸아미노피리딘, 이미다졸, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 및 트리에틸아민으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 염기 존재하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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