KR20080109846A - 고혈압, 염증 및 다른 질병의 치료를 위한 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제자로서 피페리딘, 인돌릴, 피리니딜, 모폴리닐 및 벤지미다졸릴 우레아 유도체 - Google Patents
고혈압, 염증 및 다른 질병의 치료를 위한 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제자로서 피페리딘, 인돌릴, 피리니딜, 모폴리닐 및 벤지미다졸릴 우레아 유도체 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 질병의 치료에 유용하고 다중 약물작용 발생단(pharmacophores)을 통합하는 용해성 에폭사이드 하이드롤라제(soluble epoxide hydrolase (sEH))의 억제자에 관한 것이다.
Description
관련출원
본 출원은 2006년 3월 13일자 미국출원 제60/782,172호의 이익을 주장하며, 이의 모든 내용을 본원에서 참조로 통합한다.
연방 스폰서 연구 또는 개발하에 이루어진 발명에 대한 권리의 설명
미국정부는 네셔날 인스티튜츠 오브 헬쓰(National Institutes of Health)에 의해서 수여된 계약 ES02710 & HL078096에 따른 발명에 대한 특정 권리를 지닌다.
발명의 배경
에폭시드 하이드롤라제(EH, EC 3.3.2.3)는 물의 첨가에 의한 상응하는 디올로의 에폭시드 또는 아렌 산화물의 가수분해를 촉진한다(참조, Oesch, F., et al., Xenobiotica 1973, 3, 305-340). 일부 EH는 호르몬, 화학치료약, 발암물질, 환경오염물, 마이코톡신, 및 그 밖의 유해한 외래 화합물을 포함한 다양한 화합물의 대사에서 중요한 역할을 한다.
두가지의 잘 연구된 EH, 즉, 마이크로좀 에폭시드 하이드롤라제(mEH) 및 가용성 에폭시드 하이드롤라제(sEH)가 존재한다. 이들 효소는 거리상으로 아주 밀접하며, 상이하게 서브세포가 편재되어 있고, 상이하지만 부분적으로 중첩되는 기질 선택성을 지니고 있다. 가용성 및 마이크로좀 EH 형태는 일부 식물 천연물을 분해하는데 서로 보조하는 것으로 공지되어 있다(참조, Hammock, B.D., et al., COMPREHENSIVE TOXICOLOGY. Oxford: Pergamon Press 1977, 283-305 and Fretland, A.J., et al., Chem. Biol. Intereract 2000, 129, 41-59).
sEH의 주요 역할은 아라키돈산(참조, Zeldin, D.C., et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 6402- 6407), 리놀레산 (참조, Moghaddam, M.F., et al., Nat. Med. 1997, 3, 562-567)의 대사를 포함한 지질 에폭시드의 대사에 있으며, 상기 산중 일부는 내인성 화학 매개자(endogenous chemical mediator)이다(참조, Carroll, M. A., et al., Thorax 2000, 55, S13- 16). 아라키돈산의 에폭시드(에폭시에이코사트리에노산 또는 EET) 및 그 밖의 지질 에폭시드 및 디올은 공지된 혈압 이펙터(참조, Capdevila, J.H., et al., J. Lipid. Res. 2000, 41, 163-181), 및 혈관 투과성 조절자 (참조, Oltman, C.L., et al., Circ Res. 1998, 83, 932-939)이다. EET의 혈관 확장성은 혈관 평활근의 과분극화(hyperpolarization)를 유도하는 칼슘-활성화된 칼륨 채널의 개방-상태 가능성의 증가와 연관되어 있다(참조, Fisslthaler, B., et al., Nature 1999, 401, 493-497). EG에 의한 아라키도네이트 에폭시드의 가수분해는 이러한 활성을 최소화시킨다(참조,Capdevila, J.H., et al., J. Lipid. Res. 2000, 41, 163-181). EET의 sEH 가수분해는 또한 관상동맥 내피세표 인지질내로의 이의 혼입을 조절하여 sEH에 의한 내피세포 기능의 조절을 암시한다(참조, Weintraub, N.L., et al., Am. J. Physiol. 1992, 277, H2098-2108). 선택적 sEH 억제제에 의한 자발적인 고혈압 래트들(SHR)의 처리는 이들의 혈압을 감소시킴이 최근 입증되었다(참조, Yu, Z., et al., Circ. Res. 2000, 87, 992-998). 또한, 웅성 녹아웃 sEH 마우스는 야생형 마우스에 비해서 현저하게 낮은 혈압을 나타냄이 주장되었지만(참조, Sinal, C.J., et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 40504-405010), 후속된 연구는 C57b 마우스로의 역 교배에 의해서 20-HETE 수준이 증가하여 혈장 EET에서의 증가를 상쇄함이 입증되었다(참조, Luria, A. et al., J. Biol. Chem. 2007, 282:2891-2898)
EET는 또한 내피 세포에서의 항염증성을 입증하고 있다(참조, Node, K., et al., Science 1999, 285, 1276-1279 and Campbell, W.B. Trends Pharmacol. Sci. 2000, 21, 125-127). 반면, 디올은 에폭시-리놀레이드(류코톡신) 교란 막 투과성 및 칼슘 항상성으로부터 유도되며(참조, Moghaddam, M.F., et al., Nat. Med. 1997, 3, 562-567), 이는 니트릭 옥사이드 신타아제 및 엔도텔린-1에 의해서 조절되는 염증을 유발시킨다(참조, Ishizaki, T., et al., Am. J. Physiol. 1995,.269, L65-70 and Ishizaki, T., et al., J. Appl. Physiol. 1995, 79, 1106-1611). 염증 및 저산소증과 연관된 것으로 보고된 류코톡신의 마이크로몰 농도(참조, Dudda, A., et al., Chem. Phys. Lipids 1996, 82, 39-51)는 시험관내에서 미토콘드리아 호흡을 억제하고(참조, Sakai, T., et al., Am. J. Physiol. 1995, 269, L326-331), 생체내 포유동물 심폐 독성을 유발한다(참조, Ishizaki, T., et al., Am. J. Physiol. 1995, 269, L65-70; Fukushima, A., et al., Cardiovasc. Res. 1988, 22, 213-218; and Ishizaki, T., et sl., Am. J. Physiol. 1995, 268, L123-128). 류코톡신 독성은 다발성 장기 부전증 및 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 암시하는 증상을 나타낸다(참조, Ozawa, T. et al., Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 137, 535-540). 세포성 및 유기체 모델에서, 류코톡신-매개된 독성은 에폭시드 가수분해에 의존하여(참조, Moghaddam, M.F., et al., Nat. Med. 1997, 3, 562- 567; Morisseau, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 8849-8854; and Zheng, J., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2001, 25, 434-438), 염증의 조절 및 혈관 투과성에서 sEH에 대한 역할을 암시한다. 이들 에폭시-지방산의 생활성은 인접-디히드록시-지질 생합성의 억제가 치료 가치가 있어서 sEH를 유망한 약리학적 표적이 되게할 수 있음을 암시하고 있다.
최근, 1,3-디치환된 우레아, 카르바메이트 및 아미드가 sEH의 신규한 잠재 및 안정 억제제로 보고되었다(참조, 미국특허 제6,150,415호). 화합물 192 및 686은 이러한 형태의 억제제에 대한 대표적인 구조이다(그 특허내의 도 1). 이들 화합물은 정제된 재조합 sEH와 화학양론적으로 상호작용하는 나노몰 KI 값을 지니는 경쟁적인 견고한-결합 억제제이다(참조, Morisseau, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999, 96, 8849-8854). X-선 결정 구조을 기초로 하여, 우레아 억제제는 수소 결합을 하고, 억제제의 우레아 작용과 sEH 활성 부위의 잔기 사이에 염 브릿지를 형성하여 이러한 효소에 의해서 에폭시드 고리 개방의 반응 좌표에 직면하는 특징을 의태하는 것으로 밝혀졌다(참조, Argiriadi, M. A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999, 96, 10637-10642 and Argiriadi, M.A., et al., J. Biol. Chem. 2000, 275, 15265-15270). 이들 억제제는 시험관내 및 생체내 모델에서 일부 에폭시드 가수분해를 효율적으로 감소시킨다(참조, Yu, Z., et al., Circ. Res. 2000, 87, 992-998; Morisseau, C., et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 1999, 96, 8849-8854; and Newman, J.W., et al., Environ. Health Perspect. 2001, 109, 61-66). 이들 억제제와 연관된 높은 활성에도 불구하고, 유사하거나 증가된 활성, 바람직하게는 제형 및 전달을 용이하게 하는 개선된 용해도 및/또는 약동학적 성질을 지니는 화합물이 요구되고 있다.
본 발명은 상기 화합물 및 이들을 사용하는 방법 및 이들을 함유하는 조성물을 제공한다.
발명의 요약
한가지 특징으로, 본 발명은 가용성 에폭시드 하이드롤라제 억제 유효량의 화학식(I)의 화합물을 가용성 에폭시드 하이드롤라제와 접촉시킴을 포함하여, 가용성 에폭시드 하이드롤라제를 억제하는 방법을 제공한다:
기호 R1은 C1-C8 알킬, 아릴C0-C8 알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 한가지 구체예에서, 각각의 C1-C8 알킬, 아릴 C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 시클릭 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 한가지 구체예에서, 1 내지 2 개의 치환체는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 한가지 구체예에서, 1 내지 2개의 치환체는 C1-C8 할로알킬 및 C1-C8 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
기호 Y1은 결합, C(R5)2, NR5 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 Y2는 결합 NR5 및 O로 이루어진 군으로 부터 선택된다.
각각의 기호 R2, R3 및 R5는 H, C1-C8알킬 및 COR6으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 A는 1 내지 2개의 R7 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릴이다.
기호 L은 직접적인 결합, C1- C12알킬렌, C1-C12헤테로알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -CO-, -SOm- 및 -Se-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
기호 R4는 H, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2- C6알키닐, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴기는 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환체로 임의로 치환된다. 한가지 구체예에서, R4는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에서, R4는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
각각의 기호 R6은 H, C1-C8알킬, OH, C1-C8알콕시 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 기호 R7은 할로, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노, 히드록시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 치오C1-C8알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬 C1-C8알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8알킬, 헤테로아릴C1-C8알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐, C4-C8알크(엔)(인)일 기, 시아노, 포르밀, C1-C8알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴 카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, 아릴C1-C8알콕시, 아미노C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노C1-C8알킬, C1-C8디알킬아미노C1-C8알킬, 아릴아미노C1-C8알킬, 아미노, C1-C8디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8알킬아미노, C1-C8알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8알킬설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8알킬아미노설포닐, C1-C8디알킬아미노설포닐 및 아릴 아미노설포닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명은 이의 모든 약제학적으로 허용되는 유도체, 예컨대, 염, 프로드러그, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
관련된 특징으로, 본 발명은 가용성 에폭시드 하이드롤라제에 의해서 조절되는 질환을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 상이 화학식(I)로 부터 선택된 화학식을 지닌 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 한가지 특징으로, 유효량은 치료학적으로 효과적인 양이다.
다른 특징으로, 본 발명은 대상에게 신장 장애(renal deterioration)를 감소시키는 방법으로서, 대상에게 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
관련 특징으로, 본 발명은 대상에서의 신장병의 진행을 억제하는 방법으로서, 대상에게 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
관련된 특징으로, 본 발명은 대상에서의 혈압을 감소시키는 방법으로서, 대상에게 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
관련된 특징으로, 본 발명은 대상에서의 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 방법으로서, 대상에게 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 대상에서의 폐쇄성 폐 질환, 간질성 폐 질환, 또는 천식의 진행을 억제하는 방법으로서, 대상에게 유효량의 상기 화학식(I)의 화합물을 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 폐쇄성 폐 질환은, 예를 들어, 만성 폐쇄성 폐질환("COPD"), 공기증(emphysema), 또는 만성 기관지염일 수 있다. 간질성 폐 질환은, 예를 들어, 특발성 폐 섬유증, 또는 먼지에 대한 직업성 노출과 관련된 특발성 폐 섬유증일 수 있다.
또 다른 특징으로, 본 발명은 상기 화학식(I)의 화합물 뿐만 아니라, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 0.3mg/kg의 단일 경구 투여용량으로 주어진 피페리딘 치환을 지니는 화합물의 약동학적 특징으로 도시하고 있다.
도 2는 화합물 1153, 1155 및 1645의 약동학적 특징으로 도시하고 있다. 화합물은 0.3mg/kg의 양으로 개(canine)에게 경구 투여되었다.
도 3은 0.1 및 0.3mg/kg의 단일 경구 투여후의 화합물 1153의 약동학적 특징을 도시하고 있다.
도 4는 0.3mg/kg 개 모델의 단일 경구 투여후의 화합물 1153 및 그 박의 화합물의 약동학적 특징을 도시하고 있다.
도 5는 역효능의 함수로서 선택된 화합물의 노출효과를 도시하고 있다.
발명의 상세한 설명
약어 및 정의:
"시스-에폭시에이코사트리에노산"("EET")은 시토크롬 P450 에폭시게나제에 의해서 합성되는 생물매개자(biomediator)이다.
"에폭시드 하이드롤라제"("EH;" EC 3.3.2.3)는 물을 에폭시드라 일컬어지는 3원 시클릭 에테르에 첨가하는 알파/베타 하이드롤라제 폴드 패밀리(hydrolase fold family)중의 효소이다.
"가용성 에폭시드 하이드롤라제"("sEH")는 내피세포, 평활근 및 그 밖의 세포 유형에서 EET를 디히드록시에이코사트리에노산("DHET")이라 일컬어지는 디히드록시 유도체로 전환시키는 효소이다. 쥐 sEH의 클로닝 및 서열이 문헌(Grant et al., J. Biol. Chem. 268(23):17628-17633 (1993))에 기재되어 있다. 사람 sEH 서열의 클로닝, 및 서열 및 등록번호(accession number)가 문헌(Beetham et al., Arch. Biochem. Biophys. 305(1):197-201 (1993))에 기재되어 있다. 사람 sEH의 아미노산 서열이 미국특허 제5,445,956호의 서열 2로서 기재되어 있고; 사람 sEH를 엔코딩하는 핵산 서열이 상기 특허 서열 1의 누클레오티드 42-1703으로 기재되어 있다. 유전자의 진화 및 명명법이 문헌(Beetham et al., DNA Cell Biol. 14(1):61-71 (1995)에 기재되어 있다. 가용성 에폭시드 하이드롤라제는 설치류와 사람 사이에 90% 이상의 상동성을 지니는 단일의 고도로 보존된 유전자 생성물을 나타낸다(Arand et al., FEBS Lett., 335:251-256 (1994)).
용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환 또는 그 수반된 증상을 완화시키거나 제거하는 어떠한 방법을 나타낸다.
용어 "치료학적으로 효과적인 양"은 치료되는 질환, 병태 또는 질병의 하나 이상의 증상 발생을 억제 또는 감소시키기에 충분하게 투여되는 화합물의 양을 의미한다.
용어 "조절하다"는 관련된 활성의 기능, 또는 활성(예, 가용성 에폭시드 하이드롤라제)을 증가시키거나 감소시키는 화합물의 능력을 나타낸다. 본원에서 다양한 형태로 사용된 "조절"은 sEH와 연관된 활성의 길항 및 부분적 길항을 포함함을 의미한다. sEH의 억제제는 예를 들어, 효소 활성을 부분적으로 또는 전체적으로 블로킹하도록 결합하는 화합물이다.
본원에서 사용된 용어 "화합물"은 특정된 분자 전체 뿐만 아니라, 이로 한정되는 것은 아니지만, 염, 프로드러그 컨주게이트, 예컨대, 에스테르 및 아미드, 대사물, 수화물, 및 용매화물 등을 포함한 이의 약제학적으로 허용되는, 약리학적 활성 유도체도 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용된 용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물 뿐만 아니라, 특정된 양의 특정된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 어떠한 생성물도 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 담체, 희석제, 또는 부형제가 제형의 다른 성분과 조화 가능해야 하며 이의 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "대상"은 이로 한정되는 것은 아니지만, 영장류(예, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유류와 같은 동물을 포함함을 의미한다. 일부 구체예에서, 대상은 사람이다.
본원에서 사용된 용어 "sEH-매개된 질환 또는 병태" 등은 정상의 sEH 활성 보다 작거나 큰 것이 특징인 질환 또는 병태를 나타낸다. sEH-매개된 질환 또는 병태는 sEH의 조절이 내제된 병태 또는 질환에 대해 어떠한 결과를 유도하는 질환 또는 병태이다(예를 들어, sEH 억제제 또는 길항제는 적어도 어떠한 환자에서의 어떠한 개선을 유도한다).
용어 "실질(Parenchyma)"은 관련된 결합성 또는 지지 조직과는 구별되는 기관의 조직 특성을 나타낸다.
용어 "만성 폐쇄성 폐 질환" 또는 "COPD"는 또한 "만성 폐쇄성 기도 질환", "만성 폐쇄성 폐 질환" 및 "만성 기도 질환"으로도 공지되어 있다. COPD는 일반적으로 폐의 감소된 최대 호기류(reduced maximal expiratory flow) 및 느린 노력성 호기(slow forced emptying)에 특징이 있는 질환으로 정의된다. COPD는 두 가지의 관련된 상태, 공기증(emphysema) 및 만성 기관지염을 포함하는 것으로 사료된다. COPD는 본 기술분야에서 인식된 기술, 예컨대, 환자의 노력성 폐활량(forced vital capacity: "FVC"), 최대흡입 후에 노력하여 내뱃을 수 있는 최대 공기의 양을 이용함으로써 일반적인 실시자에 의해서 진단될 수 있다. 일반적인 실시자의 사무실에서, FVC는 전형적으로는 스피로메터(spirometer)를 통한 6초 동안의 최대 배출에 의해서 근사치가 나온다. COPD, 공기증, 및 만성 기관지염의 정의, 진단 및 치료가 본 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(Honig and Ingram, in Harrison's Principles of Internal Medicine, (Fauci et al., Eds.), 14th Ed., 1998, McGraw-Hill, New York, pp. 1451-1460 (hereafter, "Harrison's Principles of Internal Medicine"))에서 상세히 기재되어 있다.
용어 "공기증"은 명백한 섬유증 없이 종말세기관지 후위의 공기 공간의 영구적인 폐쇄성 확장이 특징인 폐의 질환이다.
용어 "만성 기관지염"은 한달중 대부분의 날, 일년중 3개월, 또는 지속되는 만성 기관지 분비물이 특징인 폐의 질환이다.
병명이 암시하듯시, "폐쇄성 폐질환(obstructive poulmonary disease 및 obstructuve lung disease) "은 제한성 질환에 대립되는 폐쇄성 질환을 나타낸다. 이들 질병은 특히 COPD, 기관지 천식 및 소기도 질환을 포함한다.
"소기도 질환". 기도 폐쇄가 원인이 되는 환자중 차별되는 소수는 소기도에 단독으로 또는 주로 연관된다. 소기도는 직경이 2mm 미만인 기도로서 정의되며, 작은 연골성 기관지, 종말 세기관지 및 호흡성 세기관지에 상응한다. 소기도 질환(SAD)는 기도 내성을 증가시키는 염증성 및 섬유화 변화에 의한 관강(luminal) 폐쇄를 나타낸다. 이러한 폐쇄는 일시적이거나 영구적일 수 있다.
"간질성 폐질환(ILD)"은 폐포벽, 페이알베올라 조직(perialveilar tissues), 연속 지지 구조와 관련된 일군의 질병이다. 미국폐협회의 웹사이트에서 논의되는 바와 같이, 폐의 폐포 사이의 조직은 간질이고, 이는 이러한 질병에서 섬유증이 있는 조직이다. 이러한 질병이 있는 환자는 폐조직의 강직성 때문에 숨을 들여 마시기는 곤란하나, 폐쇄성 폐질환이 있는 환자와는 대조적으로, 숨을 내쉬기는 전혀 어렵지 않다. 간질성 폐질환의 정의, 진단 및 치료는 당해 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 문헌(Reynolds, H.Y., in Harrison's Principles of Internal Medicine, supra, at pp. 1460-1466)에 자세히 논의되어 있다. 레이놀드는, ILD가 다양한 개시화 이벤트를 갖으나, 폐조직의 면역병리학적 반응이 제한되므로, ILD는 통상의 특징을 가짐에 주목한다.
"특발성 폐섬유증" 또는 "IPE"는 프로토타입 ILD인 것으로 간주된다. 원인을 알 수 없다는 점에서 특발성이지만, 상기 레이놀드는 이 용어가 잘 정의된 임상 실체를 나타낸다고 하고 있다.
"기관지폐포 세척(bronchoalveolar lavage)" 또는 "BAL"은 보다 낮은 호흡관으로부터 세포를 제거하고 조사하여, IPF와 같은 폐질환을 위한 진단 절차로서 사람에게 사용되는 시험이다. 보통 사람 환자에게서 기관지형 검사 동안에 수행된다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 포화된 탄화수소 라디칼을 나타낸다(예를 들어, 에틸, 이소프로필, t-아밀, 또는 2,5-디메틸헥실). 이러한 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되는 경우, 및 "아릴알킬", "알킬아미노" 및 유사한 용어와 같이 화합물 용어중 일부로서 사용되는 경우 둘 모두에 적용된다. 몇몇 구체예에서, 알킬기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 함유하는 것들이다. 본 명세서 및 청구의 범위에서 모든 수치 범위는 그 상한 및 하한을 포함하는 것으로 의도된다. 추가로, 알킬 및 헤테로알킬기는 다르게는 수소 원자에 의해 점유될 수 있는, 알킬 또는 헤테로알킬 상의 임의의 위치에서 다른 부분에 결합될 수 있다(예컨대, 2-펜틸, 2-메틸펜트-1-일 및 2-프로필옥시). 2가 알킬기는 "알킬렌"으로서 언급될 수 있으며, 2가 헤테로알킬기는 "헤테로알킬렌"으로서 언급될 수 있고, 예컨대 이들 기는 본 발명에서 링커로서 사용된다. 또한, 알킬, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 부분은 할로겐 원자 또는 그 밖의 기, 예컨대, 옥소, 시아노, 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복시, 히드록실, 알콕시, 아릴옥시 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
용어 "시클로알킬" 및 "시클로알킬렌"은 포화된 탄화수소 고리를 나타내며, 비시클릭 및 폴리시클릭 고리를 포함한다. 유사하게, 탄소 고리 원자 대신에 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 지닌 시클로알킬 및 시클로알킬렌기는 각각 "헤테로시클로알킬" 및 "헤테로시클로알킬렌"으로 언급될 수 있다. 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬기의 예로는, 예를 들어, 시클로헥실, 노르보르닐, 아다만틸, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐 등이 있다. 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬 부분은 또한 할로겐 원자 또는 그 밖의 기, 예컨대, 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복실, 알콕시, 아릴옥시 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 몇몇 구체예에서, 시클로알킬 및 시클로알킬렌 부분은 고리 중에 3 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 것들이다(예를 들어, 시클로헥실, 시클로옥틸, 노르보르닐, 아다만틸 등). 몇몇 구체에에서, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬렌 부분은 고리 중에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 것들이다(예를 들어, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 피페리디닐 등). 추가로, 용어 "(시클로알킬)알킬"은 알킬 부분에 결합된 시클로알킬 부분을 갖는 기를 나타낸다. 예로는 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸 및 시클로펜틸프로필이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "알케닐"은 이중 결합인 하나 또는 그 초과의 불포화 자리를 함유하는, 상기 기술된 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 유사하게, 본원에서 사용되는 용어 "알키닐"은 삼중 결합인 하나 또는 그 초과의 불포화 자리를 함유하는, 상기 기술된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
용어 "알콕시"는 다른 탄화수소 라디칼에 공유 결합할 수 있는 산소 치환기를 지닌, 상기 기술된 바와 같은 알킬 라디칼을 나타낸다(예컨대, 메톡시, 에톡시 및 t-부톡시).
용어 "아릴"은 에틸렌 또는 메틸렌 부분과 같은 공통의 기에 함께 융합되거나 공유 결합되거나, 결합된, 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있는 방향족 카르보시클릭 치환기이다. 유사하게, 탄소 고리 원자 대신에 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 갖는 아릴기는 "헤테로아릴"로서 언급된다. 아릴 및 헤테로아릴기의 예는, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐, 디페닐메틸, 티에닐, 피리딜 및 퀴녹살릴이 있다. 아릴 및 헤테로아릴 부분은 또한 할로겐 원자 또는 그 밖의 기, 예컨대, 니트로, 알킬, 알킬아미노, 카르복실, 알콕시, 페녹시 등으로 치환되거나 비치환될 수 있다. 또한, 아릴 및 헤테로아릴기는 다르게는 수소 원자에 의해 점유될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴 라디칼 상의 임의의 위치에서 다른 부분에 결합될 수 있다(예컨대, 2-피리딜, 3-피디릴 및 4-피리딜). 2가 아릴기는 "아릴렌"이고, 2가 헤테로아릴기는 본원에서 링커로서 사용된 기들과 같은 "헤테로아릴렌"으로서 언급된다.
용어 "아릴알킬" 및 "알킬아릴"은 알킬기에 직접 결합된 아릴 라디칼을 나타낸다. 유사하게, 용어 "아릴알케닐" 및 "아릴옥시알킬"은 각각 알킬기에 결합된 알케닐기 또는 산소를 나타낸다. 편의상, 상기에서와 같이 조합된 용어의 일부로서 아릴은 헤테로아릴도 포함하는 것으로 의도된다. 용어 "아릴옥시"는 또 다른 라디칼에 대해 공유 결합을 할 수 있는 산소 치환기를 지닌 상기 기술된 바와 같은 아릴 라디칼을 나타낸다(예컨대, 페녹시, 나프틸옥시 및 피리딜옥시).
그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 다르게 명시되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, "할로알킬" 및 "할로알콕시"와 같은 용어는 모노할로알킬(옥시) 및 폴리할로알킬(옥시)를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-C6 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하는 것으로 의도된다.
"헤테로원자 함유 알킬기"("헤테로알킬"기) 또는 "헤테로원자 함유 아릴기"("헤테로아릴"기)에서 사용된 용어 "헤테로"는 하나 또는 그 초과의 탄소 원자가 탄소 이외의 어느 한 원자, 예를 들어, 질소, 산소, 황, 인 또는 규소, 일반적으로 질소, 산소 또는 황 또는 하나 초과의 비탄소 원자로 치환되는 분자, 결합기 또는 치환기를 나타낸다. 유사하게, 용어 "헤테로알킬"은 헤테로원자 함유인 알킬 치환기를 나타내고, 용어 "헤테로시클릭", "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴"은 헤테로원자 함유이거나 방향족 또는 비방향족인 시클릭 치환기 또는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향"은 각각 헤테로원자 함유인 "아릴" 및 "방향족" 치환기를 나타낸다. 용어 "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클릴"은 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로방향족"을 포함한다. 몇몇 구체예에서, 헤테로시클릭 부분은 고리내에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 지닌 것들이다. 헤테로알킬기의 예로는 알콕시, 알콕시아릴, 알킬설파닐 치환된 알킬, N-알킬화된 아미노 알킬 등이 포함된다. 헤테로아릴 치환기의 예로는, 피롤릴, 피롤리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴 등이 포함되고, 헤테로원자 함유 시클릭 비방향족기의 예는 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 등이 있다.
용어 "카르복실산 유사체"는 카르복실산 잔기를 모방할 수 있는 산성 부분을 지닌 여러 기를 나타낸다. 이러한 기의 예로는 설폰산, 설핀산, 인산, 포스폰산, 포스핀산, 설폰아미드, 및 헤테로시클릭 부분, 예컨대, 이미다졸, 트리아졸 및 테트라졸이 있다.
용어 "치환된"은 어느 한 화합물의 원자 또는 일군의 원자가 또 다른 원자 또는 일군의 원자로 치환되는 것을 나타낸다. 예를 들어, 원자 또는 일군의 원자는 하기 치환기 또는 기 중 하나 또는 그 초과에 의해 치환될 수 있다: 할로, 니트로, C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노, 히드록시C1-C8 알킬, 할로C1-C8 알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8 알콕시, C1-C8 알콕시C1-C8 알콕시, 티오C1-C8 알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8 시클로알킬, C3-C8 시클로알킬 C1-C8 알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8 알킬, 헤테로아릴C1-C8 알킬, 1 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8 알케닐, 1 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8 알키닐, C4-C8 알크(엔)(인)일기, 시아노, 포르밀, C1-C8 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1-C8 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8 알킬카르보닐, C1-C8 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8 알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8 알콕시, C2-C8 알케닐옥시, C2-C8 알키닐옥시, 아릴C1-C8 알콕시, 아미노C1-C8 알킬, C1-C8 알킬아미노C1-C8 알킬, C1-C8 디알킬아미노C1-C8 알킬, 아릴아미노C1-C8 알킬, 아미노, C1-C8 디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8 알킬아미노, C1-C8 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8 알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8 알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8 알킬설피닐, C1-C8 알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8 알킬아미노설포닐, C1-C8 디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐. 용어 "치환된"이 가능한 치환기 기재의 앞에 있을 경우, 이는 상기 용어가 그러한 군의 모든 구성원에 적용된다는 것으로 의도된다.
"비치환된"이란 용어는 원자 또는 원자단이 대체되지 않은 본래의 화합물을 의미한다.
일반사항:
본 발명은 1,3-이치환된 요소 (또는 주요 약물작용발생단(pharmacophore)으로도 일컬어지는 상응하는 아미드 또는 카르바메이트)가 개선된 물리적 특성을 지닌 보다 효능있는 sEH 억제제를 제공하도록 추가로 작용기화될 수 있다는 발견으로부터 도출된 것이다. 본원에 기재된 바와 같이, 헤테로시클릭 잔기의 도입은 sEH 억제제의 수용해도 및 경구 이용률을 증가시킬 수 있다 (하기 참조). 이러한 잔기들의 조합은 증가된 수용해도를 지닌 다양한 화합물을 제공한다.
또한, 헤테로시클릭 약물작용발생단의 발견은 sEH 억제 활성을 지닌 광범위한 화합물을 확인하기 위해 조합 화학 방법을 사용하게 하였다. 극성 약물작용발생단은 분자를 도메인으로 분할하며, 이러한 도메인 각각은 조합적 방식으로 통상적인 화학적 방법에 의해 용이하게 조작될 수 있어서, 고혈압 및 혈관 염증과 같은 질병의 치료를 위한 신규한 경구 이용가능한 치료제가 설계되고 확인되게 한다. 본 발명의 약물은 이러한 질병을 치료하며, 동시에 나트륨 배출을 증가시키고, 혈관 및 신장 염증을 감소시키고, 남성 발기부전을 감소시킨다. 하기 제시된 바와 같이 (실시예 및 도면 참조), 용해도, 생체이용률 및 약리학적 특성의 변화는 실험 동물의 조절성 지질(regulatory lipid)을 변화시켜서 에폭시 아라키도네이트 유도체의 상대량을 이들의 디올 생성물 또는 염증유발성(proinflammatory) 및 고혈압성 히드록시에이코사테트라엔산 (HETE)과 비교하여 증가시킬 수 있는 화합물을 초래한다. 에폭시 아라키도네이트가 항고혈압성이고 항염증성이므로, 지질 비를 변화시키는 것은 감소된 혈압 및 감소된 혈관 및 신장 염증을 초래할 수 있다. 이러한 방법은 본원에 참조로 포함된 미국 특허 출원 번호 10/817,334 및 11/256,685에 기재된 바와 같이 검증되었다.
헤테로시클릭 기는 sEH 억제제의 수용해도 뿐만 아니라 sEH에 대한 특이성을 개선시키며, 광범위하게 다양한 작용기, 예를 들어 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 또는 수소 결합을 공여하거나 수용할 수 있는 유사한 작용기는 유사하게 이러한 극성 기에 기여할 수 있다. 예를 들어, 약품 화학에서, 헤테로시클릭 기는 수소 결합 공여체 및 수용체로서의 카르보닐을 의태하기 위해 통상적으로 사용된다. 물론, 1차, 2차 및 3차 약물작용발생단 기들은 활성을 개선시키거나 프로드럭으로서의 억제제를 제공하기 위해 적절한 스페이서와 함께 하나의 분자로 결합될 수 있다.
가용성 에폭시드 가수분해효소를 억제하는 방법 :
상기 사항에 비추어 볼 때, 본 발명은 한 가지 일면에서 가용성 에폭시드 가수분해효소를 억제량의 하기 화학식 (I)을 지닌 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여 가용성 에폭시드 가수분해효소를 억제하는 방법을 제공한다:
기호 R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클릭 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다. 한 가지 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 한 가지 구체예에서, 1개 내지 2개의 치환기는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
기호 Y1은 결합, C(R5)2, NR5 및 O로 구성된 군으로부터 선택된다.
기호 Y2는 결합, NR5 및 O로 구성된 군으로부터 선택된다.
각각의 기호 R2, R3 및 R5는 H, C1-C8알킬 및 COR6로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
기호 A는 1개 내지 2개의 R7 치환기로 치환되거나 비치환된 헤테로시클릴이다.
기호 L은 직접 결합, C1-C12알킬렌, C1-C12헤테로알킬렌, C3-C6시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -CO-, -SOm- 및 -Se-로 구성된 군으로부터 선택된다.
기호 R4는 H, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8헤테로알킬, 아릴 C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, R4는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R4는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
각각의 기호 R6는 H, C1-C8알킬, OH, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.
각각의 기호 R7은 할로, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노, 히드록시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 카르복실, 히드록실, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 티오C1-C8알킬, 아릴, 아릴옥시, C3-C8시클로알킬, C3-C8시클로알킬C1-C8알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8알킬, 헤테로아릴C1-C8알킬, 1개 내지 2개의 이중 결합을 함유하는 C2-C8알케닐, 1개 내지 2개의 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐, C4-C8알크(엔)(인)일 기, 시아노, 포르밀, C1-C8알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8알콕시, C2-C8알케닐옥시, C2-C8알키닐옥시, 아릴C1-C8알콕시, 아미노C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노C1-C8알킬, C1-C8디알킬아미노C1-C8알킬, 아릴아미노C1-C8알킬, 아미노, C1-C8디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8알킬아미노, C1-C8알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8알킬설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8알킬아미노설포닐, C1-C8디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 구성된 군으로부터 선택된다.
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이다.
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
본 발명의 화합물은 이의 모든 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 염, 프로드럭, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
다른 구체예에서, Y1은 NR5이다. 추가의 구체예에서, Y2는 결합이다. 추가의 구체예에서, Y2는 NR5이다. 다른 구체예에서, Y2는 O이다.
다른 구체예에서, Y2는 NR5이다. 추가의 구체예에서, Y1은 결합이다. 다른 구체예에서, Y1은 C(R5)2이다. 추가의 구체예에서, Y1은 O이다. 추가의 구체예에서, Y1은 NR5이다.
다른 구체예에서, R2, R3 및 R5는 H이다.
추가의 구체예에서, A는 피페리디닐, 1,3,5-트리아자-트리시클로[3.3.1.13,7]데실, 인돌릴, 피리딜, 모르폴리닐 및 벤즈이미다졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 구체예에서, A는 피페리디닐이다. 다른 구체예에서, A는 1,3,5-트리아자-트리시클로[3.3.1.13,7]데실이다. 추가의 구체예에서, A는 인돌릴이다. 다른 구체예에서, A는 피리딜이다. 다른 구체예에서, A는 모르폴리닐이다. 다른 구체예에서, A는 벤즈이미다졸릴이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 추가의 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 추가의 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, R4는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다. 한 가지 구체예에서, R4는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예예서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물을 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식을 지닌다:
상기 식에서, R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된 일원이며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환되고, 여기서 상기 시클로알킬 부분은 모노시클릭 또는 폴리시클릭이다.
이들 구체예에서, L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 이들 각각은 치환되거나 비치환된다. 한 가지 구체예에서, 각각의 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12시클로알킬 및 헤테로시클릴은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다.
이들 구체예에서, 각각의 R6는 H, C1-C8알킬, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
아래첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;
아래첨자 m은 0 내지 2의 정수이다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-C8알킬이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 도데실 및 t-부틸로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 아릴C0-C8알킬이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 페닐이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 C3-C12시클로알킬이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 아다만틸이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 시클로헵틸 또는 시클로헥실이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 C3-C12시클로알킬이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 아다만틸이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1은 시클로헵틸이다. R1의 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, 이러한 기는 치환되거나 비치환된다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R1 기는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, 1개 내지 2개의 치환기는 C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, 1개 내지 2개의 치환기는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, L은 직접 결합이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, L은 C1-C12헤테로알킬렌이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, L은 -CO- 이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, L은 -SO2- 이다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C1-C8알콕시 및 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R4는 C1-C8할로알킬 및 C1-C8할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R6는 H이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, R6는 C1-C8알킬이다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, n은 0이다. 상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, n은 1이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 실시예 1 내지 70 및 표 1 내지 4 및 5a 및 5b의 화합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
상기 구체예 중 어느 하나에 있어서, 본 발명의 화합물은 이의 모든 약제학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어 염, 프로드럭, 용매화물 및 수화물을 포함한다.
가용성 에폭시드 가수분해효소 활성을 모니터하기 위한 검정
:
또한, 본 발명은 가용성 에폭시드 가수분해효소 활성, 특히 상기 제공된 하나 이상의 화합물의 투여에 의해 조절된 활성을 모니터하기 위한 다양한 검정 및 관련 방법을 제공한다.
하나의 구체예 군에서, 본 발명은 가용성 에폭시드 가수분해효소를, 가용성 에폭시드 가수분해효소의 활성을 억제하여 생물학적 활성 디올의 형성을 감소시키기에 충분한 양의 상기 화학식 (I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 가용성 에폭시드 가수분해효소의 작용에 의해 생성되는 생물학적 활성 디올의 형성을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 그룹의 구체예에서, 본 발명은 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를, 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 활성을 억제하고 생물학적으로 활성인 에폭사이드를 안정화시키기에 충분한 양의 화학식(I)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 존재하에 생물학적으로 활성인 에폭사이드를 안정화시키는 방법을 제공한다.
이러한 그룹의 구체예 각각에서, 상기 방법은 시험관내 검정의 일부로서 수행될 수 있거나 생물학적으로 활성인 개개 에폭사이드 또는 디올의 혈중 역가를 모니터링함에 의해 생체내에서 수행될 수 있다.
일부 지방산의 에폭사이드 및 디올은 생물학적으로 중요한 화학적 매개체이며 여러 생물학적 공정에 수반된다. 가장 강한 생물학적 데이터는 혈관의 내피 및 혈관 평활근 사이에서 화학적 매개체로서 옥시리핀의 작용을 지지한다. 에폭시 지질은 항-염증 및 항-고혈압성이다. 추가로, 지질은 베타-산화 뿐만 아니라 에폭사이드 수화에 의해 대사되는 것으로 여겨진다. 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제는 이러한 옥시리핀의 가수분해 대사에 수반되는 주요한 효소인 것으로 고려된다. 화학식(I)의 화합물은 에폭사이드 하이드롤라아제를 억제하고 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 에폭시 지질을 안정화시킬 수 있다. 이러한 활성은 4개의 별개의 설치류 모델에서 고혈압의 감소를 초래한다. 더욱이, 억제제는 고혈압 모델과 관련된 신장 염증 및 이와 무관한 신장 염증의 감소를 나타낸다.
보다 구체적으로, 본 발명은 시스템의 생물학을 다루기 위해 아라키도네이트 및 리놀리에이트 캐스캐이드 둘 모두에서 동시에 다양한 지질을 모니터링하는 방법을 제공한다. GLC-MS 시스템 또는 LC-MS 방법을 고도로 양적인 양상의 단일 주사에서 740개 분석물을 모니터링하는데 이용할 수 있다. 분석물은 아라키도네이트 에폭사이드(EET), 디올(DHET) 뿐만 아니라 HETE를 포함하는 다른 P450 생성물의 위치이성질체를 포함한다. 아라키도네이트 및 리놀리에이트 시리즈 둘 모두에서 시클로옥시게나아제, 리폭시게나아제 및 퍼옥시다아제 경로의 특징적인 생성물도 모니터링될 수 있다. 이러한 방법은 특정 질병 상태를 예견하는데 특히 유용하다. 옥시리핀은 에폭사이드 하이드롤라아제의 억제제를 투여한 이후에 포유동무에서 모니터링될 수 있다. 일반적으로, EH는 체액 및 조직에서 디올 농도를 희생하여 에폭시 지질 농도를 증가시킨다.
본 발명의 이러한 측면에 이용되는 다른 화합물로는, 일차 약물작용발생단이 천연 기질 중의 말단 카르복실산 및 에폭사이드 작용기 사이의 거리와 비슷한 거리에 의해 2차 및/또는 3차 약물작용발생단으로부터 분리되는 화학식(I)의 억제제들이 있다.
가용성 에폭사이드 하이드롤라아제에 의해 조정되는 질병을 치료하는 방법
:
또 다른 측면에서, 본 발명은 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제(sEH)에 의해 특히 조정되는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반적으로 유효량의 상기 화학식(I)을 지니는 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 피검체에게 투여하는 것을 포함한다. 투여되는 용량, 빈도 및 타이밍은 선택된 치료제, 치료하려는 질환의 특성, 연령, 체중 및 다른 질환 또는 질병의 존재를 포함하는 피검체의 상태, 투여되는 제형 및 주치의의 판단에 일반적으로 의존적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물 및 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구, 비경구, 피하, 근내, 정맥내 또는 국소 경로를 통해 투여된다. 일반적으로, 화합물은 매일 약 2 mg 내지 약 2,000 mg 범위의 용량으로 투여되나, 상기 언급된 대로, 표적 질병, 환자 및 투여 경로에 따라 필요한 변경이 발생할 것이다. 경구로 투여되는 용량은 매일 1 kg의 체중에 대하여 0.05 mg 내지 약 20 mg, 보다 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 2 mg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg 내지 약 0.2 mg의 범위이다. 국소 투여에 적용되는 용량은 물론 치료하려는 범위의 크기에 따라 달라질 것이다.
가용성 에폭사이드 하이드롤라아제("sEH")의 억제제가 고혈압을 감소시킬 수 있는 것으로 이미 지적되었다. 참조, 예컨대 문헌[미국특허 6,351,506호]. 이러한 억제제는 당뇨병에 걸린 사람을 포함하는, 바람직하지 않은 고혈압을 지니는 환자의 혈압을 조절하는데 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식(I)의 화합물을 고혈압, 특히 신장, 간 또는 폐 고혈압; 염증, 특히 신장 염증, 혈관 염증, 및 폐 염증; 성인 호흡곤란 증후군; 당뇨 합병증; 말기 신장 질병; 레이노병 및 관절염의 치료가 필요한 피검체에게 투여한다.
신장 황폐 (신장병증)의 진행을 억제하고 혈압을 감소시키는 방법
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본 발명의 또 다른 측면에서, 본 발명의 화합물은 단백뇨에 의히 측정되는, 신장 손상, 및 특히 당뇨병으로 인한 신장 손상을 감소시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 고혈압이 없는 개체에서조차 당뇨병으로 인한 신장 황페(신장병증)를 감소시킬 수 있다. 치료적 투여 조건은 상기 기술된 대로이다.
시스-에폭시에이코사니트리에노산("EET")을 본 발명의 화합물과 함께 이용하여 신장 손상을 추가로 감소시킬 수있다. 아라키돈산의 에폭사이드인 EET는 혈압 효과기(effector), 염증 조절제 및 혈관 투과성의 조정제인 것으로 공지되어 있다. sEH에 의한 에폭사이드의 가수분해는 이 활성을 감소시킨다. sEH의 억제는, EET가 DHET로 가수분해되는 속도를 감소시키기 때문에 EET의 수준을 증가시킨다. 이론에 구속되길 원치 않으며, EET의 수준을 증가시키는 것이 미세맥관구조 변화 및 당뇨 고혈당증의 다른 병리적 효과에 의한 신장 세포의 손상을 방해하는 것으로 여겨진다. 따라서, 신장에서 EET 수준을 높이는 것이 미세단백뇨로부터 말기 신장 질병으로의 진행으로부터 신장을 보호하는 것으로 여겨진다.
EET는 당 분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 방법에 유용한 EET로는 선호되는 순서로 14,15-EET, 8,9-EET 및 11,12-EET, 및 5,6-EET가 있다. 바람직하게는, EET가 보다 안정한 메틸 에스테르로서 투여된다. 당업자는, EET가 8S,9R- 및 14R,15S-EET와 같은 위치이성질체임을 인식할 것이다. 8,9-EET, 11,12-EET 및 14R,15S-EET는 예를 들어 시그마-알드리치로부터 시판된다(각각 카달로그 번호 E5516, E5641 및 E5766, Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO).
내피에 의해 생성된 EET는 항-고혈압 특성을 지니고 EET 11,12-EET 및 14,15-EET는 내피-유래된 과분극 인자(EDHT)일 수 있다. 추가로, 11,12-EET와 같은 EET는 프로섬유소용해 효과, 항-염증 작용을 지니며 평활근 세포 증식 및 이동을 억제한다. 본 발명의 문맥에서, 이러한 유리한 특성은 신장 및 심혈관 질병 상태 동안 맥관구조 및 기관을 보호하는 것으로 여겨진다.
현재, sEH 활성은 EET의 수준을 증가시키기 위해 충분히 억제될 수 있어서 sEH 억제제를 투여시킨 효과를 스스로 증대시키는 것으로 여겨진다. 이것은, EET가 본 발명의 방법에서 신장병증을 감소시키기 위해 하나 이상의 sEH 억제제와 함꼐 사용될 수 있게 한다. 이것은 추가로, EET가 고혈압, 염증, 또는 둘 모두를 감소시키기 위해 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 사용될 수 있게 한다. 따라서, EET의 약제는 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 투여될 수 있도록 제조될 수 있거나, 하나 이상의 sEH 억제제를 함유하는 약제가 임의로 하나 이상의 EET를 함유할 수 있다.
EET는 sEH 억제제와 동시에 투여될 수 있거나, sEH 억제제의 투여 이후에 투여될 수 있다. 모든 약물과 같이, 억제제는 이들이 신체에 의해 대사되거나 이로부터 분비되는 속도로 정의되는 수명 반감기를 지니며, 억제제는 효과에 충분한 양으로 존재할 동안 투여 이후의 기간을 지닐 것이다. EEF가 억제제가 투여된 이후에 투여되는 경우, 억제제가 EET의 가수분해를 지연시키기에 효과적인 양으로 존재할 기간 동안 EET가 투여되는 것이 바람직할 수 있다. 통상적으로, EET 및 EET들은 sEH 억제제를 투여한 지 48시간내에 투여될 것이다. 바람직하게는, EET 및 EET들이 억제제의 24시간내에 투여되고, 더욱 바람직하게는 12시간내에 투여된다. 요망성이 증가하는 순서로, EET 또는 EET들은 억제제를 투여한 지 10시간, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간 또는 반시간내에 투여된다. 가장 바람직하게는, EET 또는 EET들은 억제제와 함께 투여된다.
일부 구체예에서, EET, 본 발명의 화합물 또는 둘 모두를, 이들이 경시적으로 방출되어 더 오랜 작용 지속기간을 제공할 수 있는 재료로 제공한다. 서방성 코팅이 약제학적 분야에 널리 공지되어 있다; 특정 서방성 코팅의 선택은 본 발명의 실시예에서 결정적인 것은 아니다.
EET는 산성 조건하에 분해된다. 따라서, EET가 경구로 투여되어야 하는 경우, 이들은 위에서의 분해로부터 보호되는 것이 바람직할 수 있다. 편리하게는, 경구 투여용 EET를 코팅시켜 이들이 위의 산성 환경에서 장의 염기성 환경으로 통과하도록 할 수 있다. 이러한 코팅은 당 분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 소위 "장용 코팅"으로 코팅된 아스피린이 광범위하게 시판된다. 이러한 장용 코팅은 위를 통한 운반 동안 EET를 보호하기 위해 이용될 수 있다. 예시적인 코팅이 실시예에 개시되어 있다.
EET의 항-고혈압 효과가 인식되었으나, 내인성 sEH가 EET를 너무 신속하게 가수분해시켜 이들이 임의의 유용한 효과를 지닐 수 없는 것으로 여겨지므로, EET는 고혈압을 치료하기 위해 투여되고 있지 않다. 놀랍게도, 본 발명의 기초가 되는 연구를 진행하는 동안 외인성으로 투여된 sEH의 억제제가 sEH를 충분히 억제하는데 성공하여 EET의 수준이 외인성 EET의 투여에 의해 추가로 상승될 수 있었음이 발견되었다. 이러한 발견은, 신장병증의 발생 및 진행을 억제하는 것과 관련하여 상기 개시된 sEH 억제제 및 EET의 공동-투여의 기초가 된다. 이것은 치료를 증대시키는 중요한 개선이다. 내인성 EET의 수준이 sEH 억제제의 작용에 의해 야기된 sEH 활성의 억제로 상승하고, 이에 따라 징후 또는 병리학에서 적어도 일부 개선이 예상되나, 이것이 신장 손상의 진행을 완전히 또는 소기의 정도로 억제하기에 모든 경우에서 충분할 수는 없다. 이것은 특히, 질병 또는 다른 인자가 EET의 내인성 농도를 건강한 개체에 정상적으로 존재하는 농도 미만으로 감소시키는 경우에 해당된다. 따라서 sEH 억제제와 함께 외인성 EET를 투여하는 것은 이로우며 당뇨 신장병증을 감소시키는데 있어서 sEH 억제제의 효과를 증대시킬 것으로 예상된다.
본 발명은 신장 또는 신장 기능의 점진적인 손상과 관련된 정도까지의 임의 또는 모든 형태의 당뇨병과 관련하여 이용될 수 있다. 당뇨병의 만성 고혈당증은 다양한 기관, 특히 눈, 신장, 신경, 심장, 및 혈관의 장기간 손상, 기능장애, 및 고장과 관련된다. 당뇨병의 장기간 합병증은 잠재적인 시력 상실과 관련된 망막병증; 신장 고장을 이끄는 신장병증; 발 궤양, 절단 및 신경병관절병증의 위험이 있는 말초 신경병증을 포함한다.
또한, 대사 증후군이 있는 사람은 타입 2 당뇨병이 진행될 위험이 크므로 당뇨 신장병증에 대한 평균 보다 더 높은 위험성이 있다. 따라서, 이러한 개체를 미세단백뇨에 대해 모니터링하고 sEH 억제제 및 임의로 하나 이상의 EET를 신장병증의 발생을 감소시키기 위해 중재(intervention)로서 투여하는 것이 요망될 수 있다. 개업의는 미세단백뇨가 관찰될 때까지 중재 개시 전에 기다릴 수 있다. 상기 기재한 대로, 130/85 또는 이를 초과하는 혈압을 지니지 않은 대사 증후군 환자를 진단할 수 있다. 혈압이 130/85 또는 이를 초과하는 사람 및 혈압이 130/85 미만인 사람 둘 모두에게 sEH 억제제 및 임의로 하나 이상의 EET의 투여가 이들의 신장에 대한 손상의 진행을 느리게 하는데 이로울 수 있다. 일부 구체예에서, 사람은 대사 증후군이 있으며 혈압이 130/85 미만인 사람이다.
이상지질증 또는 지질 대사의 질환은 심장병에 있어서 또 다른 위험 인자이다. 이러한 질환은 증가된 수준의 LDL 콜레스테롤, 감소된 수준의 HDL 콜레스테롤 및 증가된 수준의 트리글리세라이드를 포함한다. 증가된 수준의 혈청 콜레스테롤, 및 특히 LDL 콜레스테롤은 증가된 심장병 위험과 관련된다. 신장도 이러한 고 수준에 의해 손상된다. 고 수준의 트리글리세라이드가 신장 손상과 관련된 것으로 여겨진다. 특히, 200 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤의 수준, 및 특히 225 mg/dL을 초과하는 수준은, sEH 억제제 및, 임의로 EET가 투여되어야 함을 시사할 것이다. 유사하게, 215 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준, 및 특히 250 mg/dL 또는 이를 초과하는 수준은, sEH 억제제 및, 임의로 EET의 투여가 요망될 것임을 나타낼 것이다. EET와 함께 또는 이것 없이 본 발명의 화합물을 투여하는 것은 환자에게 스타틴 약물(HMG-CoA 환원효소 억제제)을 투여할 필요를 감소시킬 수 있거나, 요구되는 스타틴의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법, 용도 및 조성물에 대한 후보자는 215 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 구체예에서, 후보자는 250 mg/dL을 초과하는 트리글리세라이드 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 구체예에서, 본 발명의 방법, 용도 및 조성물에 대한 후보자는 200 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다. 일부 구체예에서, 후보자는 225 mg/dL을 초과하는 콜레스테롤 수준 및 130/85 미만의 혈압을 지닌다.
혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 방법
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다른 구체예에서, 화학식(I)의 화합물은 현저한 세포 독성 없이 혈관 평활근(VSM) 세포의 증식을 억제한다 (예컨대, VSM 세포에 특이적임). VSM 세포 증식이 죽상경화증의 병태생리학에 있어서 필수 과정이기 때문에, 이러한 화합물은 죽상경화증을 늦추거나 억제하는데 적합하다. 이러한 화합물은, 심장 발작을 겪었거나 심장으로의 감소된 혈액 순환을 나타내는 시험 결과를 받은 개체와 같은 죽상경화증의 위험이 있는 피검체에게 유용하다. 치료적 투여의 조건은 상기 개시된 대로이다.
본 발명의 방법은 좁아진 동맥을 재개방시키거나, 재협착에 의해 재개방된 통로가 좁아지는 것을 감소시키거나 늦추기 위해 혈관성형술과 같은 경피 중재를 한 환자에게 특히 유용하다. 일부 구체예에서, 동맥은 관상 동맥이다. 본 발명의 화합물은 고분자 코팅제의 스텐트(stent) 상에 정위되어 재협착을 감소시키기 위한 제어된 국소 방출을 제공할 수 있다. 스텐트와 같은 이식가능한 의료용 장치용의 중합체 조성물, 및 제어된 방출을 위해 작용제를 중합체에 묻는 방법이 당 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 미국특허 6,335,029; 6,322,847; 6,299,604; 6,290,722; 6,287,285; 및 5,637,113호에 교시되어 있다. 일부 구체예에서, 코팅은 억제제를 소정 시간에 걸쳐 방출시키고, 바람직하게는 며칠, 몇주, 또는 몇달간 방출시킨다. 선택된 특정 중합체 또는 기타 코팅제가 본 발명의 요지는 아니다.
본 발명의 방법은 천연 및 합성 혈관 이식편의 협착 또는 재협착을 늦추거나 억제하는데 유용하다. 스텐트와 관련하여 상기 언급된 대로, 요망에 따르면, 합성 혈관 이식편은 경시적으로 본 발명의 화합물을 방출시켜 VSM 증식 및 결과적인 이식편의 협착을 늦추거나 억제하는 재료를 포함한다. 상세한 구체예로는 혈액투석 이식이 있다.
상기 용도에 추가하여, 본 발명의 방법은 심장 발작을 겪었거나 심장 발작의 위험이 있음을 나타내는 시험 결과를 가진 사람의 혈관이 협착 또는 재협착되는 것을 늦추거나 억제하는데 이용될 수 있다.
일 그룹의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고혈압이 없는 사람의 VSM 세포의 증식을 감소시키기 위해 투여된다. 또 다른 그룹의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 고혈압을 치료받고 있으나 sEH 억제제가 아닌 작용제를 사용하는 사람의 VSM 세포의 증식을 감소시키는데 이용된다.
본 발명의 화합물은 부적합한 세포 주기 조절을 나타내는 세포의 증식을 방해하는데 사용될 수 있다. 한 세트의 중요한 구체예에서, 세포는 암세포이다. 이러한 세포의 증식은, 세포를 본 발명의 화합물과 접촉시킴에 의해 늦추어지거나 억제될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물이 임의의 특정 유형의 암세포의 증식을 늦추거나 억제할 수 있는지의 판단은 당 분야에서 통상적인 검정을 이용하여 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물의 이용에 추가하여, EET의 수준은 EET를 첨가함에 의해 상승될 수 있다. EET 및 본 발명의 화합물 둘 모두와 접촉된 VSM 세포는 EET에만 또는 본 발명의 화합물에만 노출된 세포에 비해 더 느린 증식을 나타내었다. 따라서, 요망되는 경우, 본 발명의 화합물에 의해 VSM 세포를 늦추거나 억제하는 것이 본 발명의 화합물과 함께 EET를 첨가함에 의해 개선될 수 있다. 스텐트 또는 혈관 이식편의 경우, 예를 들어, 이것은 본 발명의 화합물과 함께 코팅제에 EET를 묻음에 의해 일단 스텐트 또는 이식편이 적소에 놓인 다음 둘 모두가 방출되게 함으로써 편리하게 확립될 수 있다.
폐쇄 폐 질환, 사이질 폐병 또는 천식의 진행을 억제하는 방법
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만성 폐쇄 폐 질환 또는 COPD는, 공기 오염, 화학 제품에 대한 만성 노출, 및 담배 연기에 의해 폐에 야기된 손상과 관련된 폐공기종 및 만성 기관지염의 두 질환을 포함한다. 질병으로서의 폐공기종은 폐의 꽈리 손상과 관련되며, 꽈리 및 가스 교환을 위해 이용될 수 있는 전체 표면적의 결과적인 감소 사이에 분리 손실을 초래한다. 만성 기관지염은 세기관지의 자극과 관련되며, 뮤신의 과도한 생성 및 결과로서 꽈리로 통하는 기도의 뮤신에 의해 차단을 초래한다. 폐공기종이 있는 사람이 반드시 만성 기관지염이 있거나 반대의 경우가 반드시 성립되는 것은 아니나, 질환 중 하나를 가지고 있는 사람이 다른 하나도 지닐 뿐 아니라 다른 폐 질환도 지니는 것이 일반적이다.
COPD, 폐공기종, 만성 기관지염 및 다른 폐쇄 폐 질환으로 인한 폐 손상의 일부는 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제로서 공지된 효소의 억제제 또는 "sEH"를 투여함에 의해 억제되거나 역전될 수 있다. sEH 억제제의 효과는 EET도 투여함에 의해 증가될 수 있다. 상기 효과는 두 작용제를 별개로 투여하는 것에 비해 적어도 부가적이며, 실제로 상승적일 수 있다.
본원에 보고된 연구는, EET가 담배 연기나 직업적이거나 환경적인 자극에 의한 확장에 의한 폐 손상을 감소시키기 위해 sEH 억제제와 함께 이용될 수 있음을 나타낸다. 이러한 발견은, sEH 억제제 및 EEF의 공동-투여가 COPD, 폐공기종, 만성 기관지염, 또는 폐에 자극을 야기하는 기타 만성 폐쇄 폐 질환의 발생 또는 진행을 억제하거나 늦추기 위해 사용될 수 있음을 나타낸다.
COPD의 동물 모델 및 COPD에 걸린 사람은 증가된 수준의 면역조정 림프구 및 호중구를 지닌다. 호중구는 조직 손상을 야기하고 조절되지 않을 경우 도과시 유해한 효과를 지닐 작용제를 방출시킨다. 이론에 구속되길 원치 않으며, 호중구의 수준을 감소시키는 것이 COPD, 폐공기종 및 만성 기관지염과 같은 만성 폐병으로 인한 조직 손상을 감소시킬 것으로 여겨진다. COPD의 동물 모델에서 sEH 억제제를 래트에게 투여시킨 결과 폐에서 발견되는 호중구의 수가 감소되었다. sEH 억제제에 추가하여 EET를 투여하는 것도 호중구 수준을 감소시켰다. sEH 억제제 및 EET의 존재하에 호중구 수준의 감소는 sEH 억제제만이 존재할 때에 비해 더 컸다.
내인성 EET의 수준이 sEH 억제제의 작용에 의해 야기된 sEH 활성의 억제로 상승하고, 이에 따라 징후 또는 병리학에서 적어도 일부 개선이 예상되나, 이것이 COPD 또는 다른 폐병의 진행을 억제하기에 모든 경우에서 충분할 수는 없다. 이것은 특히, 질병 또는 다른 인자가 EET의 내인성 농도를 건강한 개체에 정상적으로 존재하는 농도 미만으로 감소시키는 경우에 해당된다. 따라서 sEH 억제제와 함께 외인성 EET를 투여하는 것이 COPD 또는 다른 폐병의 진행을 억제하거나 감소시키는데 있어서 sEH 억제제의 효과를 증대시킬 것으로 예상된다.
만성 폐쇄 기도 질환의 진행을 억제하거나 감소시키는 것에 추가하여, 본 발명은 만성 제한 기도 질병의 중증도 또는 진행을 감소시키는 신규한 방법도 제공한다. 만성 기도 질병이 폐 실질, 및 특히 꽈리의 파괴로부터 초래되는 경향이 있으나, 제한 질병은 실질에서의 과도한 콜라겐 침착으로부터 발생하기 쉽다. 이러한 제한 질병은 일반적으로 "사이질 폐 질환" 또는 "ILD"로서 언급되며, 특발 폐 섬유증과 같은 질환을 포함한다. 본 발명의 방법, 조성물 및 용도는 특발 폐 섬유증과 같은 ILD의 중증도 또는 진행을 감소시키는데 유용하다. 매크로파지는 사이질 세포, 특히 섬유모세포를 자극하여 콜라겐을 규제하는데 중요한 역할을 한다. 이론에 구속되길 원치 않으며, 호중구는 매크로파지를 활성화하는데 관여하고, 본원에 보고된 연구에서 발견된 호중구 수준의 감소는 본 발명의 방법 및 이용이 ILD의 중증도 및 진행을 감소시키는데에도 이용될 수 있음을 입증하는 것으로 여겨진다.
일부 구체예에서, ILD는 특발 폐 섬유증이다. 또 다른 구체예에서, ILD는 직업적이거나 환경적인 노출과 관련된다. 이러한 ILD의 예로는 석면증, 규소폐증, 광부의 진폐증, 및 베릴륨증이 있다. 추가로, 다수의 여하한 무기 먼지 및 유기 먼지로의 직업적인 노출은 시멘트 먼지, 코크스 오븐 방출, 미카, 암석 먼지, 솜 면지 및 곡물 먼지(예를 들어, 이러한 조건들과 관련된 직업적인 먼지의 보다 완전한 목록에 관해서는 문헌[Speizer, "Environmental Long Diseases," Harrison's Principles of Internal Medicine, infra, at pp. 1429-1436]의 표 254-1을 참조한다)를 포함하는 점액 과다분비 및 호흡 질병과 관련된 것으로 여겨진다. 또 다른 구체예에서, ILD는 폐의 사르코이드증이다. ILD는 특히 유방암의 의학적 치료를 위한 방사선으로부터, 그리고 류마티스 관절염 및 전신 경화증과 같은 결합 조직 또는 콜라겐 질병으로부터 초래될 수 있다. 본 발명의 방법, 용도 및 조성물은 이러한 사이질 폐 질환 각각에 유용할 수 있다.
또 다른 세트의 구체예에서, 본 발명은 천식의 중증도 또는 진행을 감소시키는데 이용된다. 천신은 통상적으로 뮤신 과다분비를 초래하며, 이것은 부분적인 기도 폐쇄를 초래한다. 추가로, 기도의 자극은 기도 폐쇄를 초래하는 매개체의 방출을 야기한다. 천식에서 폐로 동원된 림프구 및 다른 면역조정 세포가 COPD 또는 ILD의 결과로서 동원된 것들과 상이할 수 있으나, 본 발명이 호중구 및 호산구와 같은 면역조정 세포의 유입을 감소시키고 폐쇄의 정도를 개선시킬 것임이 예상된다. 따라서, sEH 억제제의 투여, 및 EET와 함께 sEH 억제제의 투여가 천식으로 인한 기도 폐쇄를 감소시키는데 유용할 것임이 예상된다.
이러한 질병 및 질환 각각에서, 폐에 대한 손상 중 적어도 일부가 폐로 침투하는 호중구에 의해 방출된 작용제로 인한 것으로 여겨진다. 따라서 기도 중 호중구의 존재는 질병 또는 질환으로부터의 지속적인 손상을 나타내는 한편, 호중구 수의 감소는 감소된 손상 또는 질병 진행을 나타낸다. 따라서, 작용제의 존재하에 기도에서의 호중구 수의 감소는, 작용제가 질병 또는 질환으로 인한 손상을 감소시키고 질병 또는 질환의 추가의 발생을 늦춤을 나타내는 마커이다. 폐에 존재하는 호중구 수는, 예를 들어 기관지꽈리 세척에 의해 결정될 수 있다.
뇌졸중 손상을 감소시키는 예방 및 치료 방법
가용성 에폭사이드 히드롤라아제("sEH")의 억제제 및 sEH의 억제제와 함께 투여된 EET는 뇌졸중으로부터의 뇌 손상을 감소시키는 것으로 나타났다. 이러한 결과에 기초하여, 본 발명자들은 허혈 뇌졸중 이전에 흡수된 sEH 억제제가 뇌 손상 면적을 감소시키고 아마도 결과적인 손상 정도를 감소시킬 것으로 예상한다. 손상 면적의 감소는 뇌졸중 영향으로부터 더 빨리 회복되는 것과도 관련될 것이다.
서브타입이 상이한 뇌졸중의 병태생리학이 서로 상이하나, 이들은 모두 뇌 손상을 야기한다. 출혈 뇌졸중은, 혈액이 혈관 파열 후 두개골내의 제한된 공간에 고여 있기 때문에 손상이 주로 조직의 압박으로 인한 것이나, 허혈 뇌졸중에서는, 손상이 주로 덩어리에 의해 혈관이 막힘에 의해 조직 하류로 산소 공급이 부족해짐에 의한 것이라는 점에서 출혈 뇌졸중은 허혈 뇌졸중과 상이하다. 허혈 뇌졸중은 덩어리가 뇌의 혈관을 차단하는 혈전 뇌졸중과, 신체의 다른 곳에서 형성된 덩어리가 혈류를 통해 운반되어 여기에서 혈관을 차단하는 색전 뇌졸중으로 나뉜다. 그러나, 출혈 뇌졸중 및 허혈 뇌졸중 둘 모두에서, 손상은 뇌 세포가 죽음으로 인한 것이다. 그러나, 본 발명자들의 연구에서 관찰된 결과에 기초하여, 본 발명자들은 모든 유형 및 모든 서브타입의 뇌졸중에서 뇌 손상에 있어서 적어도 일부 감소를 예상할 것이다.
다수의 인자가 증가된 뇌졸중 위험성과 관련이 있다. 본 발명의 기초가 되는 연구 결과에 따르면, 하기 질환 또는 위험 인자: 고혈압, 흡연, 당뇨병, 목동맥 질병, 말초 동맥 질병, 심방세동, 일시적인 허혈 발작(TIA), 혈액 질병, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질병, 고 혈중 콜레스테롤, 비만, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올 음용, 코카인 이용, 뇌졸중의 가족력, 직전 뇌졸중 또는 심장 발작, 또는 중년 중 임의의 하나 이상을 지닌 사람에게 투여된 sEH 억제제가 뇌졸중에 의해 손상된 뇌 면적을 감소시킬 것이다. 중년과 관련하여, 뇌졸중 위험성은 매 10년 동안 증가된다. 따라서, 개체가 60, 70 또는 80에 도달함에 따라, sEH 억제제의 투여는 점점 증가하는 더 큰 잠재적인 이익을 지닌다. 다음 섹션에서 언급하는 대로, 하나 이상의 sEH 억제제와 함께 EET를 투여하는 것이 뇌 손상을 추가로 감소시키는데 이로울 수 있다. 당업자는 심장 발작과 같은 허혈 재관류 손상을 초래하는 다양한 질병에서 EET와 함께 또는 이것 없이 sEH로부터의 이로운 효과를 예상할 수 있다.
일부 용도 및 방법에서, sEH 억제제 및 임의로 EET는 담배를 피우는 사람, 목동맥 질병이 있는 사람, 말초 동맥 질병이 있는 사람, 심방세동이 있는 사람, 일시적인 허혈 발작(TIA)이 있는 사람, 혈액 질병, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질병이 있는 사람, 고 혈중 콜레스테롤을 지닌 사람, 비만인 사람, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올을 음용하는 사람, 코카인을 이용하는 사람, 뇌졸중의 가족력을 지닌 사람, 직전 뇌졸중 또는 심장 발작을 겪었으며 및 고혈압 또는 당뇨병이 없는 사람, 또는 연령이 60대, 70대 또는 80대 또는 이를 초과하고 고혈압 또는 당뇨병이 없는 사람에게 투여된다.
조직 플라스미노겐 활성화제(tPA)와 같은 응고 용해제가 뇌졸중 후 짧은 시간내에 투여되는 경우 허혈 뇌졸중으로부터의 손상 정도를 감소시키는 것으로 나타났다. 예를 들어, tPA가 뇌졸중 후 처음 3시간내에 사용되도록 FDA에 의해 승인되었다. 따라서, 뇌졸중으로부터의 뇌 손상의 적어도 일부는 동시에 일어나지 않으나 뇌졸중 후 일정 시간에 걸쳐 또는 일정 시간이 경과된 후에 발생한다. 따라서, sEH 억제제를 임의로 EET와 함께 투여하는 것이 뇌졸중 발생 후 6시간 내에 이루어진다면, 보다 바람직하게는 뇌졸중 발생 후 5시간, 4시간, 3시간 또는 2시간 내에 이루어진다면 뇌 손상을 감소시킬 수 있으며, 각각의 잇따른 더 짧은 간격이 보다 바람직하다. 심지어 더욱 바람직하게는, 억제제 또는 억제제들을 뇌 손상의 감소를 최대화하기 위해 뇌졸중 후 2시간 이내에 또는 심지어 1시간 이내에 투여한다. 당업자는 환자가 뇌졸중인지 아닌지를 어떻게 진단하는지 잘 알고 있다. 이러한 결정은 통상적으로 병원 응급실에서 표준 차별 진단 프로토콜 및 이미지화 절차에 따라서 이루어진다.
일부 용도 및 방법에서, sEH 억제제 및 임의로 EET를 담배를 피우거나, 목동맥 질병이 있거나, 말초 동맥 질병이 있거나, 심방세동이 있거나, 1회 이상의 일시적인 허혈 발작(TIA)이 있었거나, 혈액 질병, 예컨대 높은 적혈구 수 및 낫적혈구 질병이 있거나, 고 혈중 콜레스테롤을 지니거나, 비만이거나, 여성의 경우 하루 한 잔 또는 남성의 경우 하루 두 잔을 초과하는 알코올을 음용하거나, 코카인을 이용하거나, 뇌졸중의 가족력을 지니거나, 직전 뇌졸중 또는 심장 발작을 겪었으며 고혈압 또는 당뇨병이 없거나, 연령이 60대, 70대 또는 80대 또는 이를 초과하고 고혈압 또는 당뇨병이 없는, 지난 6시간내에 뇌졸중을 일으킨 사람에게 투여한다.
이러한 모든 징후에 대한 치료적 투여의 조건은 상기 기술된 대로이다.
병용 치료
상기 언급된 대로, 본 발명의 화합물은 일부 경우에 요망되는 효과를 일으키기 위해 다른 치료제와 함께 사용될 것이다. 추가 작용제의 선택은 대부분 요망되는 표적 요법에 의존적일 것이다 (참조, 예컨대 Turner, N. et al. Prog. Drug Res. (1998) 51: 33-94; Haffher, S. Diabetes Care (1998) 21: 160-178; and DeFronzo, R. et al. (eds.), Diabetes Reviews (1997) Vol. 5 No. 4). 다수의 연구가 경구 작용제와의 병용 요법의 이점을 조사하였다 (참조, 예컨대 Mahler, R., J. Clin. Endocrinol. Metab. (1999) 84: 1 165-71; United Kingdom Prospective Diabetes Study Group: UKPDS 28, Diabetes Care (1998) 21: 87-92; Bardin, C. W.,(ed.), Current Therapy In Endocrinology And Metabolism, 6th Edition (Mosby - Year Book, Inc., St. Louis, MO 1997); Chiasson, J. et al, Ann. Intern. Med. (1994) 121: 928-935; Coniff, R. et al, Clin. Ther. (1997) 19: 16-26; Coniff, R. et al, Am. J. Med. (1995) 98: 443-451; and Iwamoto, Y. et al, Diabet. Med. (1996) 13 365-370; Kwiterovich, P. Am. J. Cardiol (1998) 82(12A): 3U-17U). 병용 치료는 화학식 1의 일반 구조를 지니는 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제를 함유하는 단일 약제학적 용량 제형의 투여 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물 및 각 활성화제를 그 자신의 별개의 약제학적 용량 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 안지오텐신 수용체 차단제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 알파 차단제, 베타 차단제, 중추 작용제, 바소펩티다아제 억제제, 레닌 억제제, 엔도텔린 수용체 효능제, 엔도텔린 수용체 길항제, 안지오텐신 백신 등을 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 용량 조성물로 함께 사람 피검체에게 투여할 수 있거나, 각 작용제를 별개의 경구 용량 제형으로 투여할 수 있다. 별개의 용량 제형을 이용하는 경우, 화학식 1의 화합물 및 하나 이상의 추가 활성제는 본질적으로 동시에(즉, 동시발생) 또는 별개의 시점에(즉, 연속하여) 투여될 수 있다. 병용 치료는 이러한 모든 섭생을 포함하는 것으로 이해된다.
가용성 에폭사이드 하이드롤라아제를 억제하기 위한 화합물
:
상기 제공된 방법에 추가하여, 본 발명은 또 다른 측면에서 가용성 에폭사이드 하이드롤라아제의 활성을 억제할 수 있는 화합물을 제공한다. 특히, 본 발명은 상기 화학식(I)로부터 선택된 화학식을 지니는 화합물을 제공한다.
일 구체예에서, 화합물은 인용된 용도를 위해 상기 개시된 화합물들이다.
일 구체예에서, 고혈압증 또는 고혈압을 치료하기 위한 sEH 억제제는 정의된 검정에서 50 μM 미만의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 1 μM 이하의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 500 nM 이하의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 150 nM 이하의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 100 nM 이하의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 50 nM 이하의 IC50을 지닌다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 1 nM 이하의 IC50을 지닌다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 반응식에 일반적으로 개요된 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식에 기술된 합성 조건은 4-아미노메틸피페리딘(CH2 스페이서를 지니는 것들)에 기초한 억제제에도 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
반응식 1 - 헤테로시클릭 약물작용발생단의 도입
반응식 1은 헤테로시클릭 이차 약물작용발생단, 예를 들어 피페리딘을 지니는 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 일용될 수 있는 일반적인 방법을 설명한다. 반응식이 N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아의 합성에 대해 제공되나, 당업자는 다수의 시판되거나 합성 헤테로시클릭 아민이 4-아미노피페리딘 대신 사용될 수 있었고, 벤조일이 아닌 다른 치환기도 적용될 수 있었음을 이해할 것이다.
반응식 1: N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아의 합성
반응식 1에 도시된 대로, 4-아미노피페리딘 (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, USA)을 실온에서 벤즈알데히드와 조합시켜 중간체(i)를 생성한다. 피페리딘 질소의 BOC 보호가 중간체 카르바메이트(ii)를 제공한다. (ii)와 적합한 이소시아네이트를 반응시켜 중간체(iii)를 제공한다. 피페리딘을 탈보호시키고(iv) 적합한 알킬화제 또는 아실화제와 반응시켜 표적 화합물을 제공한다. 아다만틸 이소시아네이트를, 예를 들어 치환되거나 비치환된 페닐 이소시아네이트 또는 시클로알킬 이소시아네이트(예컨대, 시클로헥실 이소시아네이트, Aldrich Chemical Co.로부터 이용가능함)로 치환시켜 본 발명의 다른 화합물을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공되며 상기 개시되거나 하기 청구범위에 기재된 본 발명의 임의의 측면을 제한하려는 것이 아니다.
실시예
모든 녹는점은 Thomas-Hoover apparatus (A.H. Thomas Co.)으로 결정하였고, 보정되지 않았다. 녹는점 값을 가지지 않은 화합물은 폼 또는 유리질 고체와 같은 고체 상태로 존재한다. 질량 스펙트라를 LC-MS (Waters 2790)에 의해 결정하였다. 1H-NMR 스펙트라를 QE-300 스펙트로미터에서 기록하였고, 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하였다. 신호 다중도(multiplicities)는 단일체(singlet)(s), 이중체(doublet)(d), 더블 이중체(double doublet)(dd), 삼중체(triplet)(t), 사중체(quartet) (q), 오중체(quintet)(quint), 다중체(multiplet)(m), 넒음(broad)(br), 넒은 단일체(broad singlet)(brs), 넒은 이중체(broad doublet)(br d), 넒은 삼중체(broad triplet)(br t), 넒은 다중체(broad multiplet)(br m), 이중체의 이중체의 이중체(doublet of doublet of doublets)(ddd) 및 이중체의 사중체(quartet of doublets)(qd)로 나타내어진다. 합성 방법은 대표적인 화합물에 대해 기재되어 있다.
아래 실시예에서 사용되는 약어는 하기 의미를 가진다: 녹는점(Mp), 질량 분광기(mass spectroscopy)(MS), 얇은 층 크로마토그래피(thin layer chromatography)(TLC), MS 플러스 H+에서 모극치(parent peak)([M+H]+), 분(min), 킬로그람(kg), 밀리그람(mg), 나노몰(nM), 테트라하이드로푸란(THF), 제 3 부톡시 카르보닐(BOC), 포타슘 설페이트(KHSO4), 포타슘 하이드록사이드(KOH), 마그네슘 설페이트(MgSO4), 하이드로젠 클로라이드(HCl), 디메틸설폭사이드(DMSO), 에틸(Et), 에틸 아세테이트(EtOAc), 메탄올(MeOH), 디클로로메탄(CH2Cl2, DCM), 농도곡선하면적(area under the concentration)(AUC).
아래 실시예에서의 더 낮은 케이스 굵게된 로마 숫자는 상기 도해 1에서의 대응 중간체를 지칭한다. 화합물의 수는 또한 아래 표에서 및 도해에서 제공되는 것과 같이 사용된다.
실시예 1
4-아미노피페리딘 (2.125 g, 21.2 mmol)을 톨루엔 (50 mL)에서 용해시켰다. 이에 벤즈알데히드 (2.16 mL, 21.2 mmol)를 첨가하였다. 이 반응물을 Dean-Stark 트랩 및 응축기와 잘 맞고, 질소 대기 하에서 4 시간 동안 환류시켰다. 이 지점에서, 어떠한 추가 물이 형성되지 않는 때에, 이 반응물을 0℃로 냉각시켰고, BOC 무수물(4.63 g, 21.2 mmol)을 10 분에 걸쳐 주사기를 통해 첨가하였다. 이 반응물을 1 시간에 걸쳐 상온에서 가온되도록 하였고 추가 12 시간 동안 교반하였다. 이 용매를 진공에서 제거하였고, 그 결과 얻은 오일을 KHSO4(aq)(1 M, 21.2 mL)로 처리하였다. 이를 1.5 시간 동안 교반하였다. 물(25 mL)을 반응물에 첨가하였고, 수성 현탁액을 디에틸에테르(3×100 mL)로 세척하였다. 이 물 층을 그 다음에 pH=10으로 KOH(s)를 가지고 염기성화 시켰고, 디클로로메탄(3×100 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4으로 건조시켰고, 증발시켜 4.76 g의 노란색 오일을 제공하였다. 이 오일(1.0 g)에 THF (25 mL)를 첨가하였다. 이를 오일이 완전히 용해될 때까지 5분 동안 교반하였다. 1-아다만틸리소시아네이트(0.886 mg, 5.0 mmol, 1 eq)를 첨가하였고, 그 반응물을 질소 대기 하에서 밤새 교반하였다. 그 용매를 제거하였고, 그 잔여물을 1:1 에틸아세테이트:헥산으로 실리카 위에서 크로마토그래핑하였다. 주 분획을 수집하였고(TLC rf=0.8 1:1 헥산:EtOAc), 그 용매를 제거하였다. 반응 잔여물을 메탄올(35 mL, 4M)에서 HCl의 용액으로 처리하였다. 이를 12 시간 동안 교반하였다. 그 용매를 제거하여 생성물을 80℃에서 진공 하에서 건조 후 흰색 파우더로 제공하였다(1.123 g, 전체 73% 수율).
N-(피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 하이드로클로라이드(iv, 1175)
N-((피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 하이드로클로라이드 (1118)
이는 95%의 수율로 상기에 따라 수행되었다. Mp. (유리 염기): 199-201℃. dec.
실시예 2
피페리딘일 우레아의 알킬화를 위한 일반 과정: N-(1-에틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (R=Et, 1152)
적당한 피페리딘일 우레아 (0.319 mmol)를 DMF (3.0 mL) 내 적당한 알킬 또는 벤질 브로마이드(X=Br)(0.382 mmol) 및 K2CO3 (132 mg, 0.96 mmol)와 통합하였다. 반응물을 50℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 이 지점에서, 이 반응물을 상온으로 냉각하였고, 이 용매를 진공에서 제거하였다. 이 잔여물을 DCM과 수성 NaHCO3 (satd) 사이에서 분획하였고, 유기 층을 제거하였고, Na2SO4에서 건조하였다. 이 용매를 증발시켰고, 그 잔여물을 용리(5:100)으로 암모니아 포화된 메탄올/DCM을 사용하여 실리카 젤에서 크로마토그래프시켰다. 수율=42%. Mp.: 203-213℃. dec.
실시예 3
N-(1-n-프로필피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1155)
수율=60%. Mp.: 195-200℃. dec.
실시예 4
N-(1-n-부틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1160)
수율=53%. Mp.: 195-200℃. dec.
실시예 5
N-(1-벤질피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1158)
수율=46%. Mp.: 170-173℃.
실시예 6
N-((1-에틸피페리딘-4-y)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1154)
수율=50%. Mp.: 143-151℃. dec.
실시예 7
N-((1-n-프로필피페리딘-4-y)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1122)
수율=40%.
실시예 8
N-((1-n-부틸피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1161)
수율=43%.
실시예 9
N-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1119)
수율=48%. Mp.: 162-167℃.
실시예 10A
피페리딘의 아실화를 위한 일반 과정:
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1153)
요구되는 피페리딘일 우레아 (6.6 mmol) 및 적당한 카르복실산(또는 에스테르-산)(7.92 mmol), DMAP (0.805 g, 6.6 mmol) 및 TEA (5.0 mL, 36 mmol)을 0℃에서 디클로로메탄에서 모두 통합시켰다. 그 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이 지점에서, EDCI (1.38 g, 7.26 mmol)를 첨가하였고, 반응물을 2 시간에 걸쳐 상온으로 가온하였다. 상온에 도달 되기 전에, 이 반응을 18 시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 그 다음에 K2CO3(aq) (1M, 3×50 mL)으로 세척하였고, 후석하여 HCl(aq) (1M, 3×50 mL)으로 세척하였다. 이 유기 층을 건조시켰고, 증발시켜 노란색 오일을 제공하였다. 아세톤으로부터 재결정 또는 5% MeOH/DCM으로 크로마토그래프(SiO2)는 생성물을 제공하였다. 수율=75%. Mp.: 205-206℃.
실시예 10B
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1153)의 대안적 합성
N-아세틸 피페리드-4-일 아미드의 제조
반응기를 1.00 몰-당량의 4-피페리딘카르복사미드, 15.9 몰-당량의 THF, 및 1.23 몰-당량의 N,N-(디이소프로필)에틸아민 질소 대기 하에서 충전하였다. 그 결과 얻는 혼합물을 20℃로, 내부, 냉각하였고, 1.10 몰-당량의 아세트산 무수물을 30℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완성된 후에, 반응 혼합물을 20℃의 내부 온도를 유지하면서 교반하였다. 미반응된 4-피페리딘카르복사미드의 양이 N-아세틸 피페리드-4-일 아미드 생성물에 대해 1% 미만이 될 때까지(전형적으로 약 4-10 시간) 반응 내용물을 모니터하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였고, THF로 세척하여서 과량의 (디이소프로필)에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. ≤50℃의 내부 온도를 유지하면서, 고체 생성물을 질소 유출 하에서 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조시켜서 94% 수율로 흰색 고체로서 생성물을 제공하였다. Mp.: 172-174℃.
N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아의 제조
반응기를 1.00 몰-당량의 N-아세틸 피페리드-4-일 아미드, 0.87 몰-당량의 1-아다만틸 아민, 및 49.7 몰-당량의 아세토니트릴로 채웠고, 그 결과 얻은 혼합물을 질소 대기 하에서 75℃로, 내부, 가열하였다. 반응 혼합물이 내부가 75-80℃ 사이로 유지되는 방법으로, (디아세톡시이오도)벤젠(1.00 몰-당량)을 분배방식으로(portionwise) 충전하였다. (디아세톡시이오도)벤젠을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 내부 80℃로 가열하였다. 반응 내용물을 미반응된 1-아다만틸 아민의 양이 생성물 N-(1-아세틸피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아에 대해서 5% 미만이 될 때까지 모니터하였다(전형적으로 약 1-6 시간). 완성 후, 반응 혼합물을 내부 25℃로 냉각하였고, 40℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 약 24 몰-당량의 용매를 진공 하에서 증류시켰다. 반응 혼합물을 내부 0-5℃로 교반하면서 냉각하였고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 기술적 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 아세토니트릴로 세척하였다. 미정제 생성물을 ≤50℃의 내부 온도를 유지하면서 질소 유출 하에서 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조시켰다. 이 건조된, 미정세 생성물을 4 시간 동안 내부 20±5℃의 내부 온도를 유지하면서 물로 슬러리화하였고, 그 다음에 여과에 의해 수집하였다. 이 여과 케이크를 헵탄으로 질소 대기 하에서 세척하였고, 그 다음에 ≤70℃의 내부 온도를 유지하면서 질소 유출 하에서 진공 오븐에서 일정한 질량으로 건조하여서, 1-아다만틸 아민에 기초하여 72% 수율로 흰색 고체로서 생성물을 제공하였다.
실시예 11
N-(1-프로피오닐피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1163)
12 시간 동안 0℃에서 ([출발 물질]=0.10 M) 피리딘에서 1 eq의 프로판오일 클로라이드로 1 eq의 피페리딘을 처리함에 의해 제조됨. 용매의 제거 후에, 생성물을 90:1 DCM: MeOH/NH3으로 실리카 젤 상에 크로마토그래프하여 20% 수율로 표적 생성물을 제공하였다. Mp.: 211-224℃. dec.
실시예 12
N-(1-부티릴피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1157)
1163에 따라 합성됨. 수율: 71%. Mp.: 148-188℃. dec.
실시예 13
N-(1-벤조일피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1159)
수율=63% (아실 클로라이드를 통함).
실시예 14
N-(1-(피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1201)
수율=70% EDCI 커플링 (참조 1153)를 통함.
N-(1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1434)
수율=86% EDCI 커플링을 통함.
실시예 15
N-(1-(피리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1433)
수율=81% EDCI 커플링을 통함. Mp 197-199℃.
실시예 16
N-((1-아세틸피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1156)
수율=55%.
실시예 17
N-((1-프로판오일피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1162)
수율=20% (산 클로라이드를 통함).
(알림, 샘플 함유된 물, 그래서 우레아 N-H는 보이지 않음)
실시예 18
N-((1-부티릴피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1120)
수율=35%. Mp.: 117-149℃. dec.
실시예 19
N-((1-벤조일피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1121)
수율=45%.
실시예 20
N-((1-(피리딘-2-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1207)
수율=73%.
실시예 21
N-((1-(피리딘-3-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1436)
수율=quantitative.
실시예 22
N-((1-(피리딘-4-카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)-N'-(아다만트-1-일)우레아 (1435)
수율=77%.
실시예 23
4-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부타노산 메틸 에스테르 (1205)
수율=78%. Mp 169-175℃. dec.
실시예 24
5-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-일]-5-옥소-펜타노산 메틸 에스테르 (1206)
수율=61%. Mp 152-154℃.
실시예 25
2-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 (1202)
수율=63%.
실시예 26
3-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 (1203)
수율=61%.
실시예 27
4-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 (1204)
수율=70%. Mp 239-243℃.
실시예 28
4-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부타노산 메틸 에스테르 (1208)
수율=72%.
실시예 29
5-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-일}-5-옥소-펜타노산 메틸 에스테르 (1212)
수율=42%.
실시예 30
2-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 메틸 에스테르 (1210)
수율=76%.
실시예 31
3-(4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 메틸 에스테르 (1209)
수율=67%.
실시예 32
4-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 메틸 에스테르 (1211)
수율=71%.
메틸 에스테르의 대응 산으로의 가수분해를 위한 일반 과정
모(parent) 에스테르를 메틸 알코올에서 1 M의 농도로 용해시켰다. 이에 1.2 eq의 KOH (4 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 60℃로 6 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하였고, 그 잔여물을 94:5:1 DCM:MeOH:HOAc 용리를 사용하여 실리칸 젤에서 크로마토그래프하였다. 수율은 90% 초과였다.
실시예 33
4-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-일]-4-옥소-부타노산 (1503)
Mp 196℃ dec.
실시예 34
5-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-일]-5-옥소-펜타노산 (1501)
실시예 35
2-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 (1507)
Mp 219℃. dec.
실시예 36
3-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 (1505)
4-[4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르보닐]-벤조산 (1523)
Mp 245-251℃.
실시예 37
4-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-일}-4-옥소-부타노산 (1502)
실시예 38
5-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-일}-5-옥소-펜타노산 (1500)
실시예 39
2-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 (1506)
Mp 192℃. dec.
실시예 40
3-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 (1504)
실시예 41
4-{4-[(3-아다만탄-1-일-우레이도)-메틸]-피페리딘-1-카르보닐}-벤조산 (1522)
Mp 147℃. dec.
실시예 42
N-(1-메탄설포닐 피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아
N-메탄설포닐 피페리드-4-일 아미드
반응기를 질소 대기 하에서 1.0 몰-당량의 4-피페리딘카르복사미드, 16.4 몰-당량의 THF, 및 1.2 몰-당량의 N,N-(디이소프로필)에틸아민로 충전시켰다. 반응 혼합물을 내부 0-5℃로 냉각하였고, 1.2 몰-당량의 메탄설포닐 클로라이드를 10℃ 미만의 내부 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 첨가가 완성된 후에, 반응 혼합물을 교반하여 온도가 내부 20℃로 올라가도록 하였다. 반응 내용물을 미반응된 4-피페리딘카르복사미드의 양이 N-메탄설포닐 피페리드-4-일 아미드 생성물에 대해 1 % 미만이 될 때까지(전형적으로 약 2-12 시간) 모니터하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였고, 그 다음에 디클로로메탄으로 세척하여 과량의 (디이소프로필)에틸아민 하이드로클로라이드를 제거하였다. ≤50℃의 내부 온도를 유지하면서 고체 생성물을 질소 유출 하에서 진공 오븐에서 일정한 중량으로 건조하여 87% 수율로 옅은 노란색 고체로서 생성물을 제공하였다.
Mp.: 126-128℃.
N-(1-메탄설포닐 피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아
반응기를 1.00 몰-당량의 N-메탄설포닐 피페리드-4-일 아미드, 1.06 몰-당량의 1-아다만틸 아민, 및 39.3 몰-당량의 아세토니트릴로 채웠고, 그 결과 얻은 혼합물을 질소 대기 하에서 내부 40℃로 가열하였다. (디아세톡시이오도)벤젠 (1.20 몰-당량)을 분배방식으로 내부 75℃ 미만으로 반응 혼합물을 유지하는 방식으로 채웠다. (디아세톡시이오도)벤젠을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 내부 65-70℃에서 가열하였고, 그 반응 내용물을 미반응된 1-아다만틸 아민의 양이 생성물 N-(1-메탄설포닐 피페리딘-4-일)-N'-(아다만트-1-일)우레아에 대해 5% 미만이 될 때까지(전형적으로 약 6 시간 미만) 모니터하였다. 그 결과 얻은 혼합물을 내부 20℃로 냉각하였고, 적은 양의 불용해성 물질을 제거하도록 여과하였다. 그 여과물을 48 시간 동안 두었고, 이 지점에서 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 고체 생성물을 일정한 중량으로 진공 오븐에서 질소 유출 하에서 내부 온도가 ≤50℃로 유지되면서 건조시켜서 N-메탄설포닐 피페리드-4-일 아미드에 기초된 58% 수율의 생성물을 제공하였다.
실시예 43-63
[Jones, P. D., et al. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2006, 16, 5212]에 이전에 기재되어 있는 것과 같이 합성됨.
실시예 43
1-피페리딘-4-일-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (1570)
실시예 44
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (1555)
실시예 45
1-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐- )-우레아 (1591)
실시예 46
1,3-디-피페리딘-4-일-우레아 (1604)
실시예 47
1,3-Bis-(1-벤조일-피페리딘-4-일)-우레아 (1605)
실시예 48
아다만탄-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드
아다만탄-1-카르복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드 (1641)
실시예 49
2-아다만탄-1-일-N-피페리딘-4-일-아세타미드
N-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-2-아다만탄-1-일-아세타미드 (1642)
실시예 50
2-아다만탄-1-일-N-[1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일]-아세타미드 (1642)
실시예 51
아다만탄-1-카르복실산 [1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)-피페리딘-4-일]-아미드 (1643)
실시예 52
1-(1-아세틸-피페리딘-4-일)-3-사이클로헵틸-우레아 (1645)
실시예 53
1-아다만탄-1-일-3-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-우레아 (1701)
실시예 54
4-(3-아다만탄-1-일-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1702)
실시예 55
1-(1-메탄설포닐-피페리딘-4-일)-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (1709)
실시예 56
1-[1-(톨루엔-4-설포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (1711)
실시예 57
1-[1-(5-디메틸아미노-나프탈렌-1-설포닐)-피페리딘-4-일]-3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-우레아 (1710)
실시예s 58-64
이 화학물을 [Morisseau, C., et al. Biochemical Pharmacology 2002, 63, 1599. Jones, P. D., et al. Bioorganic & medicinal chemistry letters 2006, 16, 5212]에 이전에 기재된 과정에 따라 이소시아네이트와 아민의 직접 반응에 의해 합성하였다.
실시예 58
1-사이클로헥실-3-(1,3,5-트리아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]dec-7-일)-우레아 (1549)
실시예 59
1-도데실-3-피페리딘-4-일-우레아 (1550)
실시예 60
4-(3-사이클로헥실-우레이도)-피페리딘-1-카르복실산 3차-부틸 에스테르 (1551)
실시예 61
1-도데실-3-(1H-인돌-5-일)-우레아 (1553)
실시예 62
1-사이클로헥실-3-(1H-인돌-5-일)-우레아 (1554)
실시예 63
1-(1H-벤조이미다졸-5-일)-3-도데실-우레아 (1568)
실시예 64
1-(1H-벤조이미다졸-5-일)-3-사이클로헥실-우레아 (1569)
실시예 65
피리딘-4-일메틸-카르밤산 바이페닐-3-일 에스테르 (1557)
흰색 미세 결정.
실시예 66
피리딘-4-일메틸-카르밤산 2-메틸-바이페닐-3-일메틸 에스테르 (1558)
흰색 스폰지와 같은 결정.
실시예 67
피리딘-3-일메틸-카르밤산 바이페닐-3-일 에스테르 (1559)
흰색 결정.
실시예 68
피리딘-3-일메틸-카르밤산 2-메틸-바이페닐-3-일메틸 에스테르 (1560)
흰색 결정.
실시예 69
모르폴린-4-카르복실산 바이페닐-3-일 에스테르 (1561)
흰색 결정
실시예 70
모르폴린-4-카르복실산 2-메틸-바이페닐-3-일메틸 에스테르 (1562)
무색 끈적이는 오일.
실시예 71
이 실시예는 분석을 제공하며 본 발명의 화합물에 의해 인간 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제를 예시한다.
효소 제조
제조합 인간 sEH를 바쿨로바이러스(baculovirus) 발현 시스템에서 생성하였고 친화크로마트그래피(affinity chromatography)에 의해 정제하였다. 이 제조물은 SDS-PAGE에 의해 그리고 스캐닝 농도계측에 의해 판단된, 97% 순도 이상이었다. sEH 분석에 저촉(interfere with)될 수 있는, 에스테라제 또는 글루타티온 전이효소 활동은 감지되지 않았다. 단백질 농도는 표준 조정으로서 Fraction V 소의 세럼 알부민을 사용하는 피어스 BCA 분석(Pierce BCA assay)을 사용함에 의해 양을 측정하였다.
IC50 분석 조건
IC50 값은 세 개의 방법 중 하나에서 결정된다. 하나의 방법은 기질로서 라세미체 4-니트로페닐-트랜스-2,3-에폭시-3-페닐프로필 카르보네이트를 사용한다. 효소(0.24 μM 인간 sEH)를 30℃에서 0.1 M pH 7.4인 소듐 포스페이트 완충물에 5 분 동안 억제자로 배영하였고, 그 다음에 기질을 도입하였다([S]=40 μM). 1 분 동안 30℃에서 405 nm에서 4-니트로페놀레이트 음이온의 발현을 측정합에 의해 활성을 측정하였다(Spectramax 200; Molecular Devices). 분석을 3회 수행하였다. IC50 는 효소 활동을 50% 줄이는 억제자의 농도이고, IC50의 양쪽에있는 곡선의 선형 영역에서 최소 2 포인트로 적어도 5 자료 포인트(datum points)의 회귀에 의해 결정된다. 커브는 각각 3번, 최소한 3 개의 별도의 실행으로부터 생성된다.
기질로서 시아노(6-메톡시-나프탈렌-2-일)메틸 트랜스-[(3-페닐록시란-2-일)메틸]카르보네이트를 사용하여 Analytical Biochemistry 343 66-75(2005)에 기재되어 있는 과정을 사용하여 다른 IC50 값을 결정하였다. 효소(human sEH에 대해 0.96 nM)를 기질 도입([S]=51M) 전에 30℃에서 비스트리스(BisTris)-HCl 완충물(25 mM, pH 7.0, 0.1 mg/ml의 BSA 함유)에서 5 분 동안 억제자([I]=0.5-10,000 nM)로 배양하였다. 효소 활동을 6-메톡시-2-나프탈데히드의 발현을 모니터링함에 의해 측정하였다. 분석을 세번 수행하였다. 정의에 의해, IC50 값은 효소 활동이 50% 감소되는 억제자의 농도이다. IC50 값은 IC50 값의 양쪽에 있는 곡선의 선형 영역에서 2 자료 포인트(datum point)의 최소치로, 적어도 5 자료 포인트(datum points)의 회귀에 의해 결정된다. 이 곡선은 각 세 번, 적어도 3 개의 별도의 실행에서부터 생성된다.
다른 억제 효능은 형광 기재 높은-처리량 분석을 사용하여 측정된다. DMSO 내 10 mM의 용액 상태 억제자를 0.1 mg/mL of BSA를 함유하는 Bis/Tris HCl 완충물(25 mM pH 7.0)에서 10 배 증가로 연속적으로 희석시켰다. 블랙 96-웰 플레이트에서, 20 μL의 억제 희석액 또는 완출물을 각 웰에 옮겼고, 그 다음에 완충물 A에 용액 상태에 있는 ∼0.4 μg/mL에서 130 μL의 인간 sEH를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 그 다음에 혼합하였고, 5 분 동안 상온에서 배양하였다. 그 다음에 96:4 완충물 A:DMSO 내 용액으로 200 μM에 있는 50 마이크로리터의 기질 ((3-페닐-옥시라닐)-아세트산 시아노-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸 에스테르; PHOME)을 각 웰에 첨가하여 [S]최종=50 μM 및 [E]최종=∼4 nM을 제공하였다. 이 플레이트를 그 다음에 혼합하였고, 어둠에서 90 분 동안 상온(∼25℃)에서 배양하였다. 활성을 316 nm의 여기 파장 및 SpectraMax M-2 형광강도 측정기(molecular Devices, Sunnyvale Calif.)으로 측정된 460 nm의 방출 파장으로 형성된 6-메톡시-2-나프탈데히드의 상대적 양을 결정함에 의해 측정된다.
분석을 상기 기재된 표 1-5에 나타난 화합물로 수행했다.
실시예 72
이 실시예 알킬 치환된 피레리딘 부분을 가지는 본 발명의 화합물에 의해 인간 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제를 예시한다.
설정된 프로토콜에 따라, 분석은 표 1에 나타난 화합물로 수행된다(상기, 참조).
표 1 : 알킬 치환된 피페리딘에 의해 인간 sEH의 억제:
실시예 73
이 실시예는 아미드 치환된 피페리딘 부분을 가지는 본 발명의 화합물에 의해 인간 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제를 예시한다.
설정된 프로토콜에 따라, 분석은 표 2에 나타난 화합물로 수행된다(상기, 참조).
표 2
실시예 74
이 실시예는 아미드-에스테르 치환된 피페리딘 부분을 가지는 본 발명의 화합물에 의해 인간 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제를 예시한다.
설정된 프로토콜에 따라, 분석은 표 3에 나타난 화합물로 수행된다(상기, 참조).
표 3: 아미드-에스테르 피페리딘에 의한 인간 sEH의 억제
실시예 75
이 실시예는 아미드산 치환된 피페리딘 부분을 가지는 본 발명의 화합물에 의해 인간 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 억제를 예시한다.
설정된 프로토콜에 따라, 분석은 표 4에 나타난 화합물로 수행된다(상기, 참조).
표 4: 아미드-산 피페리딘에 의한 인간 sEH의 억제
실시예 76
이 실시예는 본 발명에 포함되어 있는 여러 다른 기능을 가지는 화합물의 구조의 표를 제공한다. 예를 들어, 우레아 약물작용발생단(pharmacophore)은 아미드 또는 카르바메이트 작용성으로 변할 수 있어 표 5a에 도시된 바와 같이 sEH 억제자의 물리적 특성을 개선할 수 있다.
설정된 프로토콜에 따라 분석은 표 5a 및 5b에 나타난 화합물로 수행되었다(상기 참조).
표 5a: 1-치환된-3-n-(치환된)헤테로사이클릭 우레아 카르바메이트 및 아미드에 의한 인간 sEH의 억제
표 5b
실시예 77
약동학적 스크리닝 과정:
이 실시예는 약동학적 연구를 제공한다, 특이적으로 개에서 본 발명의 sEH 억제 화합물을 사용하여 수행된 세럼 프로파일을 제공한다. 상기와 같이, 1-치환된 우레아 억제자의 사용은 섬세한 민감성을 제공하였고, 개별적 개로부터 얻어진 연속적 혈액 샘플로부터 결정된 약동학적 파라미터의 결정을 가능하게 한다(표 6-8 참조).
동물
5-6 세의 건강한 개를 몸무개로 구분된 무작위 방식 과정에 기초된 연구 군에 할당하였다. 모든 실험에서 사용되는 동물의 몸무게는 약 20 kg이었다. 음식과 물이 원하는대로 이용될 수 있도록하여(available ad libid um), 개를 표준 케넬(kennel) 조건 하에 자연 밝은/어두운 원에 있도록 하였다.
약 제조, 투여, 혈액 샘플 드로윙.
화합물의 여러 양을 1 mL의 Crisco에서 용해시켰고, 가열하였고, 15 분 동안 초음파로 분해하여 화합물을 분해시켰다. 이 혼합물을 용액 상태로 캡을 가진 주사기로 옮겼다. 혼합물은 상온에서 고체로 되고, 사용될 때까지 냉장고에 유지될 수 있다. sEH 억제자는 주사기를 통해 개에 구강으로 투여되었다. 화합물은 상온 또는 그 보다 더 더운 온도에서 투여되어서, 이들은 바람직하게 용액상태이다. 개를 이후에 즉시 먹였다.
연속 혈액 샘플(100 μL)은 개의 오른쪽 앞 다리에 삽입된 도뇨관(catheter)으로부터 얻었다. 연속 혈액 샘플을 투여 후 여러 시간 포인트에서 EDTA 튜브에서 수집하였다(0, 15, 30, 60, 120, 180, 240, 300, 360, 480, 및 1440 분). 혈액 샘플은 10 분 동안 4000 rpm에서 원심분리하였고 플라스마는 마이크로-원심분리 튜브로 수집되었고, -80℃에서 냉동되었다.
LC/MS 측정 및 분석을 위한 플라스마 샘플 제조
100 uL의 플라스마를 또 다른 Eppendorf에 수집하였다. 200 μL의 물 및 500 μL의 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 그 혼합물을 소용돌이 혼합하였다. 10 uL의 대용약(surrogate)을 첨가하였고, 그 혼합물을 다시 소용돌이 혼합하였다. 그 혼합물을 5 분 동안 6000 rpm으로 원심분리하였고, 이 유기 상을 그 다음에 또 다른 Eppendorf으로 추출하였다. 또 다른 500 uL의 에틸 아세테이트를 물 상에 첨가하였고, 그 혼합물을 다시 추출하였다. 유기 상을 질소 하에서 건조시켰고, 그 샘플을 50 μL의 MeOH으로 재구성하였고, 적어도 하나의 내부 표준을 플라스마 혼합물에 더하였다(예를 들어 추출 표준). 일부분(Aliquots)(5 μL)을 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. LC-MS/MS을 사용함에 의해 모 화합물 및 이의 대사물질을 측정하기 위해: 30×2.1 mm 3 μm C18 Xterra 칼럼(Waters) 및 Micromass Quattro Ultima 트리플 4중극자(quadrupole) 탄덤(tandem) 질량 분석계(mass spectrometer)(Micromass, Manchester, UK)가 장착된 Waters 2790 액체 크로마토그래프를 사용하였다.
분석
약동학적 분석을 SigmaPlot 소프트웨어 시스템(SPSS science, Chicago, Ill.)을 사용하여 수행하였다. 하나의 구획 모델은 구강 섭식 용량을 위해 혈액 농도-시간 프로파일을 위해 사용되었고 하기 공식에 맞는다(참조, Gibson, G. G. and Skett, P.: INTRODUCTION TO DRUG METABOLISM, SECOND ED., Chapman and Hall, New York 1994, 199-210):
C=ae-bt
제거 상을 위한 반감기(t1/2)를 하기 공식에 의해 계산하였다:
t1/2=0.693/b
농도곡선하면적(area under the concentration (AUC))을 하기 공식에 의해 계산하였다:
AUC=a/b
여기서:
- C= 시간 t에서 총 혈액 농도
- a= 외삽된 0 절편
- b= 명백한 1차 제거 속도 상수
그 결과는 표 6, 7 및 8에 도시하였고, 화합물의 시간 과정의 실시예는 도 1-3에 도시되어 있다.
표 6 : LC/MS 분석
세 개의 화합물에서 산성 부분은 큰 차이를 보인다. 산은 최대 농도에 더욱 빠르게 도달되고 지속된 혈액 수준을 제공한다. 더 높은 혈액 수준(생물학적 이용가능성)은 더 높은 단백질 결합 및 더 높은 효능에 일반적으로 해당된다. 따라서, 상성 부분의 존재는 이 억제자의 구강 이용가능성을 개선한다.
표 7 화합물의 약동학적 파라그래프
표 8
Claims (78)
- 하기 화학식을 가지는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, 각각은 C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 각각 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클릭 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이며;Y1는 결합, C(R5)2, NR5 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되며;Y2는 결합, NR5 및 O로 구성되는 군으로부터 선택되고;각 R2, R3 및 R5는 H, 알킬 및 COR6로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;A는 1 내지 2 R7 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 헤테로사이클릴이고;L은 직접 결합, C1-C12알킬렌, C1-C12헤테로알킬렌, C3-C6사이클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로아릴렌, -CO-, -SOm- 및 -Se-로 구성되는 군으로부터 선택되며;R4는 H, C1-C8알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴으로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬, OH, C1-C8알콕시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;각 R7은 할로, 니트로, C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노, 하이드록시C1-C8알킬, 할로C1-C8알킬, 카르복실, 하이드록실, C1-C8알콕시, C1-C8알콕시C1-C8알콕시, 할로C1-C8알콕시, 티오C1-C8알킬, 아릴, 아릴록시, C3-C8사이클로알킬, C3-C8사이클로알킬 C1-C8알킬, 헤테로아릴, 아릴C1-C8알킬, 헤테로아릴C1-C8알킬, 1 내지 2 이중결합을 함유하는 C2-C8알케닐, 1 내지 2 삼중 결합을 함유하는 C2-C8알키닐, C4-C8알크(엔)(인)일 기, 시아노, 포르밀, C1-C8알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, C1-C8알콕시카르보닐, 아릴록시카르보닐, 아미노카르보닐, C1-C8알킬아미노카르보닐, C1-C8디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 디아릴아미노카르보닐, 아릴C1-C8알킬아미노카르보닐, 할로C1-C8알콕시, C2-C8알케닐록시, C2-C8알키닐록시, 아릴C1-C8알콕시, 아미노C1-C8알킬, C1-C8알킬아미노C1-C8알킬, C1-C8디알킬아미노C1-C8알킬, 아릴아미노C1-C8알킬, 아미노, C1-C8디알킬아미노, 아릴아미노, 아릴C1-C8알킬아미노, C1-C8알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 아지도, 메르캅토, C1-C8알킬티오, 아릴티오, 할로C1-C8알킬티오, 티오시아노, 이소티오시아노, C1-C8알킬설피닐, C1-C8알킬설포닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, C1-C8알킬아미노설포닐, C1-C8디알킬아미노설포닐 및 아릴아미노설포닐로 구성되는 군으로부터 선택되며;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이며;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, Y1가 NR5임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y2가 결합임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y2가 NR5임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, Y2가 O임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Y2가 NR5임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Y1가 결합임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Y1가 C(R5)2임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Y1가 O임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 6 항에 있어서, Y1가 NR5임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2, R3 및 R5가 H임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 피페리딘일, 1,3,5-트리아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데실, 인돌릴, 피리딜, 모르폴리닐 및 벤즈이미다졸릴로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 피페리딘일임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 1,3,5-트리아자-트리사이클로[3.3.1.13,7]데실임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 인돌릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 피리딜임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 모르폴리닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A가 벤즈이미다졸릴임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 독립적으로 각각 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않고; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택되며;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노로 구성되는 군으로부터 독립적으 로 선택되며;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 프로드러그:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8 알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 프로드러그:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치 환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 프로드러그:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8 알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 및 프로드러그:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되 는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가짐을 특징으로 하는 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 유도체:
상기 식에서,R1은 C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 원이며, C1-C8알킬, C1-C8헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며; 여기서 상기 사이클로알킬 부분은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭이고;L은 직접 결합, C1-C12헤테로알킬렌, -CO- 및 -SOm-으로 구성되는 군으로부터 선택 군으로부터 선택되고;R4는 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬, C3-C12사이클로알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 각각은 C1-C8알킬, 할로, C1-C8헤테로알킬, 아릴C0-C8알킬, COR6, S(O)mR6 및 헤테로아릴로 구성되는 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 2 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며;각 R6은 H, C1-C8알킬 C1-C8알콕시 및 아미노으로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되고;하첨자 n은 0 내지 1의 정수이고;하첨자 m은 0 내지 2의 정수이다. - 제 1 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C8알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 도데실 및 t-부틸로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아릴C0-C8알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 34 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-C12사이클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 35 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아다만틸임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로헵틸 또는 사이클로헥실임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-C12사이클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 38 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 아다만틸임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 39 항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 사이클로헵틸임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 40 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 직접 결합임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 41 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 C1-C12헤테로알킬렌임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 42 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -CO-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 43 항 중 어느 한 항에 있어서, L이 -SO2-임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 44 항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H, C1-C8알킬, 아릴C0-C8알킬 및 헤테로사이클릴으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 45 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 46 항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 C1-C8알킬임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 47 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 48 항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 49 항 중 어느 한 항에 있어서, 150 nM 또는 그 미만의 sEH 에 대항한 IC50를 가짐을 특징으로 하는 화합물.
- 실시예 1-70 및 표 1-4 및 5a 및 5b의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
- 약제학적으로 허용되는 부형제 및 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
- 용해성 에폭사이드 하이드롤라제를 억제하는 방법으로서, 상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제를 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 용해성 에폭사이드 하이드롤라제에 의해 조정되는 질병을 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 이러한 치료가 필요한 대상에 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 54 항에 있어서, 상기 질병이 고혈압, 염증, 성인 호흡 곤란 증후군; 당뇨 합병증; 말기 콩팥 질병; 레이노(Raynaud) 증후군과 관절염으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 54 항에 있어서, 상기 치료가 나트륨 배설을 증가시키고, 혈관 및 신장 염증을 감소시키며, 남성의 발기 부전을 줄임을 특징으로 하는 방법.
- 제 54 항에 있어서, 상기 고혈압이 신장 고혈압, 폐동맥 고혈압과 간장, 고혈압으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 54 항에 있어서, 상기 염증이 신장 염증, 혈관 염증, 폐 염증으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 대상에 직장 악화를 줄임이는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 59 항에 있어서, 상기 직장 악화가 당뇨병, 고혈압 또는 염증성 장애를 가진 상기 대상에 존재함을 특징으로 하는 방법.
- 대상에 신장병의 진행을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 61 항에 있어서, 상기 대상이 (a) 130/85 또는 그 미만의 혈압을 가진 당뇨병을 있는 사람, (b) 130/85 또는 그 미만의 혈압을 가진 대사 증후군을 가진 사람, (c) 215 mg/dL 위의 트리글리세리드 수준을 가진 사람, 또는 (d) 200 mg/dL 위의 콜레스테롤 수준을 가진 사람임을 특징으로 하는 방법.
- 대상에 혈압을 줄이는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 63 항에 있어서, 상기 방법이 시스-에폭시에이코산트리에논산의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 64 항에 있어서, 상기 시스-에폭시에이코산트리에논산이 화학식(I)을 가지는 상기 화합물로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 대상에 폐동맥 폐쇄성 질병, 간질성 폐 질환, 또는 천식의 진행을 억제하는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 폐쇄성 폐 질환이 만성 폐쇄성 폐 질환, 폐기종, 만성 기관지염으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 간질성 폐 질환이 먼지의 노출과 관련된 것이거나 특발성 폐섬유화증임을 특징으로 하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 방법이 시스-에폭시에이코산트리에논산의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 66 항에 있어서, 상기 시스-에폭시에이코산트리에논산이 화학식(I)을 가지는 상기 화합물로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
- 대상에 혈관 염증을 줄이는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상에 신장 염증을 줄이는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상에 내피 세포 기능을 조절하는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 대상에 내피 세포 염증을 줄이는 방법으로서, 상기 방법이 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 상기 대상에 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 활동에 의해 생산되는 생물학적으로 활성인 디올의 형성을 줄이는 방법으로서, 상기 방법이 상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 활성을 억제하고 상기 생물학적 활성 디올의 형성을 줄이기에 충분한, 상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제를 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 75 항에 있어서, 상기 접촉이 시험관 내 분석에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 75 항에 있어서, 상기 접촉이 생체 내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
- 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 활동을 모니터하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 상기 sEH의 촉매 부위에 존재하는 하나 이상의 트립토판과 상호작용함에 의해 상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제의 형광에 감지 가능한 변화를 생산하기에 충분한 제 1 항 내지 제 51 항 중 어느 한 항의 화합물의 양으로 상기 용해성 에폭사이드 하이드롤라제를 접촉하는 것을 포함하는 방법.
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