KR20080108997A

KR20080108997A - 연무화된 사이클로스포린을 송달하기 위한 시스템 및 치료방법

Info

Publication number: KR20080108997A
Application number: KR1020087022930A
Authority: KR
Inventors: 자니 라이
Original assignee: 노파르티스 파르마 아게
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2008-12-16
Also published as: JP2009527335A; MX2008010806A; RU2008137532A; CA2642656A1; RU2442616C2; US20100163021A1; WO2007100741A3; EP1988956A2; WO2007100741A2; AU2007221196A1; BRPI0710074A2; AU2007221196B2; CN101389370A

Abstract

본 발명은 가압 송달장치, 및 사이클로스포린이 국소 환경으로 탈출하는 것을 방지할 수 있는 배기 필터 또는 트랩에 연결된 사이클로스포린의 제제를 포함하는 시스템을 제공한다. 이 시스템에서 사용하기 위한 기구는 배기 필터 및 가압 송달장치 (여기에서 배기 필터는 높은 필터 효율을 제공하고, 제제와 함께 사용한 후에 낮은 필터 저항성을 유지할 수 있다), 또는 호기 가스가 사이클로스포린에 대해서 높은 친화성을 갖는 용매를 함유하는 용매 챔버내로 방출되도록 하는 수단을 제공하는 트랩을 포함한다. 이들 시스템은 폐질환이 있는 환자, 폐 이식 환자와 같은 기관 이식 환자, 및 그 밖의 다른 면역-관련된 질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다.

에어로졸화된 사이클로스포린, 가압 송달장치, 배기 필터, 트랩, 필터 효율, 필터 저항성.

Description

연무화된 사이클로스포린을 송달하기 위한 시스템 및 치료방법{SYSTEM FOR DELIVERING NEBULIZED CYCLOSPORINE AND METHODS OF TREATMENT}

관련된 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2006년 2월 22일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/775,919 호를 우선권으로 주장한다. 우선권 출원은 본 발명에 온전히 참고로 포함된다.

본 발명은 에어로졸화된 사이클로스포린의 배기 (exhalation) 시에 사이클로스포린 입자가 환경으로 누출되는 것을 최소화시키거나 방지하는 배기 필터 또는 트랩을 포함하는, 에어로졸화된 사이클로스포린을 송달하기 위한 방법 및 시스템에 관한 것이다. 일반적으로, 시스템은 가압 송달장치, 및 사용시에 적합한 필터 효율 및 필터 저항성을 갖는 트랩 또는 필터를 포함한다.

에어로졸화된 사이클로스포린 송달 시스템은 사이클로스포린을 폐에 공급한다. 특허공보 제US 2002/0006901호는 예를 들어, 폐 이식 수용주에게서 이식 거부반응을 예방하기 위하여, 에어로졸화된 사이클로스포린을 사용하는 다양한 방법 및 조성물을 기술하고 있다. 이 공개문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다. 에어로졸화된 사이클로스포린은 연무기 (nebulizer)에 의해서 연무화된 용액으로 제공될 수 있다. 필터 또는 트랩은 연무기의 배기성 부분 ("배기 필터" 또는 "배기 트랩")에 부착되어 전혀 흡입되지 않은 입자와 같이 사용자에 의해서 배기된 입자 또는 물질을 포획할 수 있다. 연무기와 같은 표준 송달장치에서, 배기 필터는 사용에 따라서 증가된 저항성을 가질 수 있으며, 필터는 사이클로스포린과 함께 존재하는 담체 또는 용매의 배기에 의해서 막히게 될 수 있고/있거나, 또한 사이클로스포린 입자를 포획하는데 실패하여 입자가 국지 환경 내로 탈출하도록 할 수 있다.

따라서, 연무기와 같은 장치에 의존하여 연무화된 용액으로 제공되는 에어로졸화된 사이클로스포린의 투여를 위한 것으로서, 사용 중에 낮은 필터 저항성을 유지하는 필터를 포함하거나, 탈출하는 입자를 포획하는 용매 트랩을 포함하여 에어로졸화된 사이클로스포린의 배기 시에 사이클로스포린이 환경 내로 유입되는 것을 방지하는 송달 시스템이 필요하다.

발명의 요약

본 발명의 한가지 관점은 사이클로스포린 입자가 환경으로 탈출하는 것을 최소화하거나 방지하는 배기 필터 또는 트랩을 포함하고, 배기 필터 또는 트랩에 연결된 가압 송달장치를 포함하는 에어로졸화된 사이클로스포린을 송달하는 기구에 관한 것이며, 여기에서 배기 필터는 장치에 의한 에어로졸화를 위해서 프로필렌 글리콜 및 사이클로스포린을 포함하는 제제와 함께 사용하는 중에 90% 이상의 필터 효율을 유지할 수 있고; 새로운 필터와 사용 후의 필터 사이의 필터 저항성의 증가를 0.1 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만으로 유지시킬 수 있다.

추가의 관점은 상술한 기구, 및 장치에 의해서 에어로졸화하기 위한 사이클 로스포린의 액체 제제를 포함하는 제제를 포함하는 시스템에 관한 것이다. 한가지 접근방법에서, 배기 필터는 폴리프로필렌 및/또는 아크릴 매질을 포함하는 것과 같은 소수성 고효율 미립자 공기 (HEPA) 필터, 예를 들어, 이소가드 HEPA 라이트 필터 (Isogard HEPA Light filter)이다. 바람직하게는, 가압 송달장치는 연무기이다. 또 다른 접근방법에서, 시스템은 트랩, 예를 들어, 용매 트랩이 탈출하는 사이클로스포린 입자를 포획하도록 사이클로스포린에 대해서 높은 친화성을 갖는 용매를 포함하는 트랩을 포함한다.

바람직한 구체예에서, 제제는 10 ㎖ 미만, 7 ㎖ 미만, 5 ㎖ 미만, 3 ㎖ 미만, 또는 2 ㎖ 미만의 양으로 존재한다. 한가지 바람직한 제제는 325 ㎎의 사이클로스포린 및 5.2 ㎖의 용매를 함유하는 제제와 같이, 용매, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 에탄올 중에 62.5 ㎎/㎖의 사이클로스포린 A를 함유하다.

본 발명의 또 다른 관점은 상기 정의한 시스템을 사용하여 낭포성 섬유증과 같은 폐질환이 있는 대상체, 및 또 다른 관점에서는 폐가 이식된 폐인 대상체의 폐에 에어로졸화된 사이클로스포린을 투여하는 것을 포함하여 폐질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또 다른 구체예는 상술한 시스템을 사용하여 유효 용량의 에어로졸화된 사이클로스포린을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 기관 이식 (예를 들어, 여기에서 기관은 폐이다) 환자에게서 이식 거부반응을 예방하는 방법에 관한 것이다. 한가지 구체예에서, 제제는 폐 이식 직후에 투여된다.

또 다른 구체예는 호기 가스를 액체 저장소 또는 '트랩'을 통해서 통과시킴 으로써 배기된 사이클로스포린을 포획하는 방법에 관한 것이다. 이 구체예에서는 배기된 사이클로스포린의 90% 이상이 트랩에 의해서 포획된다. 트랩 액체는 용액 내에 큰 비율의 사이클로스포린을 포획할 수 있는 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 유기 용매로 구성된다.

추가의 관점은 a) 호흡기구 (여기에서, 이 기구는 시험 배기 필터, 압축기, 호흡 펌프, 흡입 필터, 트랩 필터, 및 사이클로스포린과 프로필렌 글리콜을 함유하는 연무기를 포함하며, 이 기구의 구성요소들은 서로 연결되어 호흡을 모사할 수 있는 호흡기구를 형성한다)에서 압축기 (compressor) 및 호흡 펌프를 작동시켜 용액을 연무화시키고; b) 연무기가 건조한 후에 압축기 및 호흡 펌프를 정지시키고; c) 트랩 필터를 시험하여 시험 필터를 통해서 통과한 사이클로스포린의 양을 측정함으로써 시험 필터 효율을 측정하고; d) 시험 필터의 필터 저항성을 측정하는 단계를 포함하는, 배기 필터에 연결된 연무기 (여기에서, 연무기는 프로필렌 글리콜 및 사이클로스포린을 포함하는 용액을 함유한다)를 포함하는 시스템에서 사용하기 위한 배기 필터를 선택하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 90% 이상의 필터 효율 및 작동단계 (turning on step) 이전과 정지단계 (turning off step) 이후의 시험 필터 사이에서 필터 저항성의 0.1 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만의 차이는 상기 용액과 함께 사용하기에 적절한 배기 필터임을 나타낸다.

도 1은 실시예 1-2의 배기 필터 검사를 위해 설정된 장치이다.

본 발명의 중요한 관점에서, 배기 필터는 에어로졸화된 사이클로스포린의 배기에 의해 사이클로스포린이 환경에 유입되는 것을 저해하거나 방지한다. 바람직하게는, 필터 효율은 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상, 더욱 바람직하게는 98% 이상이다. 가장 바람직하게는, 필터 효율은 99% 이상이다. 필터 효율은 다음 수학식에 의해서 계산된다:

계산된 필터 효율 (%) = 100% - (검사 필터를 지나서 탈출한 배기 에어로졸의 %) = 100 - [(트랩 필터 상에 수집된 CsA의 ㎎)/132.2 ㎎]×100

본 발명의 시스템에서 사용하기에 가장 바람직한 필터는 플리트형(pleated)의 매우 소수성인 박테리아/바이러스 필터인 이소-가드 HEPA 라이트 필터이다. 이 필터는 HEPA 클래스 13에서 고효율 미립자 공기 (HEPA) 배기 필터로 분류된다. 클래스 13 HEPA 필터와 같은 다른 HEPA 필터가 사용될 수도 있다.

또 다른 중요한 관점에서, 배기 필터는 사용 중에 낮은 필터 저항성을 유지한다. 이러한 유지는 프로필렌 글리콜과 같은 담체에 의해서 필터가 막히는 것을 방지할 것이다. 바람직하게는, 새로운 필터는 안락한 평상호흡에 대하여 0.06 ㎝H₂O^0.5ㆍmin/L와 같은 약 0.10 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 또는 그 미만의 저항성 규격을 갖는다. 바람직하게는, 새로운 필터와 사용한 후의 필터 사이에서 필터 저항성의 차이는 상당히 증가하지 않아야 한다. 바람직하게는, 새로운 필터와 사용된 필터 사이의 필터 저항성의 차이는 0.1 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만, 더 더욱 바람직하게는 0.03 ㎝H₂O^0.5ㆍmin/L 미만, 가장 바람직하게는 0.02 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만이어야 한다.

필터 효율 및 필터 저항성은 본 명세서에 기술된 방법에 따라서 측정될 수 있다. 따라서, 선택된 기준을 충족시키는 필터가 선택되어, 본 발명의 시스템 및 방법에서 사용될 수 있다. 이소가드 HEPA 라이트 필터 (Hudson RCI, Upplands Vasby, Sweden)는 약 99% 효율 및 약 0.02-0.03 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L의 필터 저항성 차이를 갖는다. 이소가드 HEPA 라이트 필터에서 매질은 테크노스타트 (Technostat) T-200 매질 (Hollingsworth & Vose Air Filtration Ltd., Cumbria, UK)인 플리트형 폴리프로필렌 및 아크릴 섬유 매질이다. 폴리프로필렌 및/또는 아크릴 이외에도, 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 미국 특허 제5,320,096호에 기술된 것과 같은 소수성 매질, 예를 들어, 압축된 소수화된 유리섬유, 폴리설폰, 폴리카보네이트 필터, 또는 이들의 조합물이 사용될 수 있다. 유사한 효율 및 필터 저항성 특성을 갖는 다른 필터도 또한 바람직하다.

폴리프로필렌으로부터 제조된 박테리아/바이러스 필터인 에어로테크 (AeroTech) II 필터 (CIS-US, Bedford MA)는 다른 경우에는 사용 후에 측정된 필터 저항성이 허용될 수 있지만, 낮은 필터 효율을 갖기 때문에 바람직하지 않다. 그에 반해서, 콘저브 (Conserve™) 호흡회로 필터 (Pall Corp., East Hills, NY)는 높은 필터 효율을 갖지만, 사용 후의 필터 저항성은 허용될 수 없으며, 따라서 이 필터도 바람직하지 않다. 콘저브 (Conserve™) 필터는 (친수성) 무기섬유에 결합된 소수성 수지를 포함한다. 비록 이 이론에 의해서 제한되지는 않지만, 친수성 섬유는 프로필렌 글리콜 담체를 흡수하고 보유함으로써 사용 후에 필터 저항성을 증가시키는 것으로 보인다. 따라서, 바람직하게는 친수성 부분을 함유하지 않는 소수성 필터가 사용된다.

호흡 시뮬레이터 (simulator)가 흡입 필터, 가압 송달장치, 시험 필터, 트랩 필터, 및 압축기를 포함하는 기구에서 사용될 수 있다. 호흡 펌프와 같은 호흡 시뮬레이터는 다양한 셋팅 (setting)으로 설치될 수 있다. 바람직한 셋팅은 15 호흡/분, 50%의 흡기율, 및 약 500 ㎖의 1회 호흡량 (tital volume; V_t)인 스트록 (stroke)당 ㏄이다. 사이클로스포린의 액체 제제를 함유하는 연무기가 사용될 수 있다. 일단 압축기를 작동시키면, 연무기가 비워진 다음에 압축기 및 펌프를 끌 수 있다. 시험 필터의 저항성은 이것을 저항성이 측정되는 호흡 시뮬레이터에 연결시킴으로써 측정될 수 있다. 배기 필터로부터 탈출하는 입자를 포획하는 트랩 필터는 필터 효율을 정량화하기 위해서 시험할 수 있다. 예를 들어, 트랩 필터를 에탄올로 1회 또는 그 이상 추출하고, 시험 필터로부터 탈출한 사이클로스포린의 질량을 시험할 수 있다.

가압 송달장치 또는 어떤 연무기라도 본 발명의 시스템에서 사용될 수 있다. 바람직하게는, 에어로졸화된 사이클로스포린은 약 5 ㎛ 미만, 바람직하게는 3 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 2 ㎛ 미만의 입자 크기로 제공된다. 예를 들어, 시판품으로 이용할 수 있는 젯트 연무기가 에어로졸화된 사이클로스포린을 대상체에게 송달할 수 있다. 이러한 젯트 연무기에는 에어로테크 II (AeroTech II, CIS-US, Bedford, Mass.)에 의해서 제공되는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다. 또한, 대상체의 폐에 에어로졸화된 사이클로스포린을 송달하기 위해서 산소 공급원이 연무기에 부착되어 예를 들어, 10 L/분의 유속을 제공할 수 있다. 일반적으로, 흡입은 자발적인 호흡 중에 마우스피스를 통해서 30-40 분의 간격으로 수행될 수 있다.

한가지 예시적인 구체예에서는, 2-방향 밸브 (two-way valve)의 작동을 이용하여 환자에 의한 호기가 유입 밸브를 닫고, 호기 공기가 트랩 수용기 (receptacel) 내로 통과하도록 트랩 장치가 송달장치의 흡입 부분의 마우스피스에 연결된다. 트랩 수용기는 사이클로스포린에 대해서 높은 친화성을 갖는 용매를 함유하는 챔버로 구성된다. 용매의 예로는 프로필렌 글리콜 및 에탄올이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 트랩 수용기는 일반적으로 투여되는 사이클로스포린 제제에 존재하는 것과 동일한 용매를 함유할 수 있다. 이 구체예에서, 호기 가스는, 가스 내에 함유된 모든 사이클로스포린이 용매에 용해하도록 단순한 버블링 (bubbling) 과정에 의해 용매를 통해서 방출된다. 용매로부터 넘쳐나오는 가스는 트랩 수용기로부터 환경으로 배출된다. 이 구체예는 환자 주위의 공기에 방출되는 면역억제제의 양을 현저하게 감소시키는 수단을 제공하며, 환자 간호인의 존재에 대한 제약이 줄어들 것이다.

본 발명의 시스템에서 사용되는 담체 용매는 프로필렌 글리콜, 에탄올 또는 또 다른 용매 또는 지질이다.

사이클로스포린은 동물에게서 피부, 신장, 간, 심장, 신장, 췌장, 골수, 소장 및 폐를 포함하는 동종 이식조직의 생존을 연장시키는 강력한 면역억제제이다. 사이클로스포린은 다양한 기관에 대하여 다수의 동물 종에서 약간의 체액성 면역, 및 더 큰 정도로는 동종이식편 거부반응, 지연된 과민성, 실험적 앨러지성 뇌척수염, 프로인드 보조 관절염, 및 이식편 대 숙주 질환과 같은 세포-매개된 반응을 억제하는 것으로 입증되었다.

풀미니크 ( PULMINIQ ™)

한가지 바람직한 사이클로스포린 제제는 풀미니크 (PULMINIQ™; 노바티스 파마 (Novartis Pharma Stein A.G., 4332 Stein, Switzerland)에 의해서 제조됨)이다. 풀미니크는 경구 흡입에 의해서 투여하기 위하여 특이적으로 개발된 프로필렌 글리콜 중의 사이클로스포린의 멸균되고, 보존제를 함유하지 않으며 투명한 무색 용액이다. 풀미니크의 활성물질은 11 개의 아미노산으로 구성된 사이클릭 폴리펩타이드 면역억제제이다. 이것은 진균 종인 베아우베리아 니베아 (Beauveria nivea)에 의한 대사산물로 생산된다. 풀미니크에서 사용된 사이클로스포린의 분자식은 C₆₂H₁₁₁N₁₁O₁₂이며, 분자량은 1202.63이다. 사이클로스포린의 화학명은 [R-[R^*,R^*-(E)]]-사이클릭(L-알라닐-D-알라닐-N-메틸-L-로이실-N-메틸-L-로이실-N-메틸-L-발릴-3-하이드록시-N,4-디메틸-L-2-아미노-6-옥테노일-L-α-아미노-부티릴-N-메틸글리실-N-메틸-L-로이실-L-발릴-N-메틸-L-로이실)이다. 사이클로스포린 제제가 풀미니크인 경우에, 본 발명의 시스템에서 사용되는 담체는 프로필렌 글리콜이다.

풀미니크에 존재하는 사이클로스포린 (또한 사이클로스포린 A로도 공지됨)의 화학구조는 다음과 같다:

라텍스가 없는 고무마개를 갖는 각각 6 ㎖의 멸균된 단일-사용 유리 바이알은 최소 충진량 5.0 ㎖의 제제를 함유한다. 이 충진물은 프로필렌 글리콜, USP (5.2 ㎖) 중에 충분한 양의 사이클로스포린, USP (325 ㎎)을 함유하여 4.8 ㎖ 중의 300 ㎎을 송달한다.

경구 흡입에 의해서 투여하는 경우에, 용량의 5.4 내지 11.2%가 폐 세기관지 상피에 직접 송달된다. 그것으로서, 사이클로스포린은 거부반응의 부위에서 국소적으로 이용할 수 있으며, 경구 또는 정맥내 투여 경로에 의해서 나타나는 것보다 더 낮은 전신적 수준으로 달성되는 국소적인 면역억제를 제공한다. 따라서, 전신적 부작용의 가능성이 감소된다.

풀미니크와 같은 제제는 이하의 표에 기술된 바와 같이 투여될 수 있다. 다수의 가능한 치료 요법 중의 하나에서, 유지용량이 달성된 경우에는 300 ㎎ 또는 최대 허용용량이 적어도 2년 동안, 주당 3 회 (예를 들어, 월, 수 및 금요일) 투여될 수 있다.

바람직하게는, 풀미니크와 같은 제제의 투여는 이식한 지 42일 이내에 개시된다.

용량 적정을 위한 대표적인 스케줄은 다음과 같다:

		풀미니크 (PULMINIQ™) 용량 (㎎)	용적 (㎖)
적정	1일	100 ㎎	1.5
	2일	200 ㎎^*	3.0
	3-10일	300 ㎎^*	4.8
유지 (10일 후)	주 3 회	300 ㎎^*	4.8
* 허용되는 경우.

투약 시간은 이하의 표에서와 같이 제제의 양에 따라서 달라질 수 있다:

용량 (㎎)	투약 용적 (㎖)	대략적인 투약 시간 (분)
100 ㎎	1.5	15
200 ㎎	3.0	30
300 ㎎	4.8	45

실험적 증거는 사이클로스포린의 효과가 세포주기의 G₀ 기 또는 G₁ 기에서 면역적격성 림프구의 특이적이고 가역적인 억제에 기인함을 시사한다. T-림프구가 우선적으로 억제된다. T-억제 세포도 또한 억제될 수 있지만, T-헬퍼 세포가 주요 표적이다. 사이클로스포린은 또한, 인터류킨-2 및 T-세포 성장인자 (TCGF)(1)를 비롯한 림포카인의 생성 및 방출을 억제한다.

에어로졸화된 사이클로스포린의 용도

본 발명은 또한, 본 명세서에 기술된 시스템을 사용하여 폐 이식 환자와 같은 기관 이식 환자에게서 이식 거부반응을 예방하는 방법에 관한 것이다.

또한, 시스템은 폐질환 또는 면역질환을 치료하는 방법에서 사용될 수 있다.

바람직한 구체예에서는, 본 발명의 시스템을 사용하여 바람직하게는 폐 이식 환자 및 심장/폐 이식 환자에게서 이식 거부반응의 발현을 억제하는 수단으로 사용되는 에어로졸화된 사이클로스포린을 송달한다. 한가지 접근방법에서, 에어로졸화된 사이클로스포린은 이식한 직후에 이식 수용주에게 투여된다. 본 발명의 이러한 구체예에서는, 에어로졸화된 사이클로스포린의 초기 최대용량이 통상적으로 이식한 후 10일 이내에, 또는 일반적으로 폐 이식 거부반응과 연관된 어떤 증상이라도 발생하기 전에 이식 수용주에게 투여된다.

또한, 본 발명의 방법 및 시스템은 기관 이식 수용주에게서 거부반응을 예방하고, 면역질환을 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 기관 이식조직에는 폐, 심장, 간, 신장 및 골수의 이식조직이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 이식 수용주에게서 이식 거부반응을 유도할 수 있는 면역반응의 발생을 예방하는데 충분한 양을 의미하는 에어로졸화된 사이클로스포린 제제의 유효량이 투여된다.

본 발명은 사이클로스포린 입자가 환경으로 탈출하는 것을 최소화하거나 방지하기 위하여 배기 필터, 트랩 또는 그 밖의 다른 수단을 포함하는 시스템을 사용하여 에어로졸화된 사이클로스포린, 일반적으로 사이클로스포린 A를 투여하는 것을 근간으로 한다. 사이클로스포린 제제는 액체 형태 (용액으로서), 담체 분자 또는 다른 담체 물질에 부착된 캅셀화된 형태로, 리포좀에 의해서, 즉 리포좀의 막 내의 사이클로스포린 현탁액으로, 또는 건조 분말 또는 에멀젼으로서 제공될 수 있다.

사이클로스포린의 액체 제제는 에어로졸화된 제제의 송달에 사용하기 위한 것으로 인정된 어떤 생리적으로 허용되는 담체 또는 용매라도 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 용매에는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올-프로필렌 조합물, 인지질, 지질, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 에테르, 글리세린 등이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로스포린은 지질 및 유기용매에 가용성이며, 알콜 중에서 25℃에서 약 80 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다.

연무화된 사이클로스포린의 양은 일반적으로 약 100 내지 500 ㎎, 더욱 일반적으로 에어로졸화된 사이클로스포린의 20 내지 400 ㎎ 또는 50 내지 300 ㎎이다. 사이클로스포린의 표준 치료학적 용량은 300 ㎎이다. 폐에 송달되는 사이클로스포린의 양은 일반적으로 5 내지 50 ㎎이다.

또한, 시스템은 제IV형 세포 매개된 (지연형) 과민성과 같은 T-세포 매개된 면역질환, 또는 자가면역질환을 갖는 대상체를 치료하기 위해서 사용될 수 있다. 에어로졸화된 사이클로스포린을 사용하여 치료될 수 있는 자가면역질환에는 예를 들어, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 그레이브스병, 하시모도 갑상선염, 류마티스성 관절염, 경피증, 및 악성 빈혈이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 제제의 유효량은 면역질환과 연관된 면역반응을 억제하는데 충분한 양을 의미한다.

시스템을 사용하여 치료할 수 있는 폐질환은 질병의 증상이 폐에서의 국소적 염증반응에 기인하는 염증성 폐질환이다. 이러한 질환의 예로는 천식, 유육종증, 폐기종, 낭포성 섬유증, 특발성 폐섬유증, 만성 기관지염, 앨러지성 비염, 및 과민성 폐렴 및 호산구성 폐렴과 같은 폐의 앨러지성 질병이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 본 발명의 시스템에서 사용되는 제제의 유효량은 폐질환을 앓고 있는 대상체의 폐에서 면역반응을 억제함으로써 질환과 연관된 염증을 감소시키는데 충분한 사이클로스포린의 양을 의미한다.

일반적으로, 에어로졸화된 사이클로스포린의 총용량 범위는 폐에서 5 ㎎ 내지 30 ㎎의 농도 수준을 달성하기에 충분하여야 하지만, 가장 바람직하게는 폐에서 5 ㎎ 내지 15 ㎎ 범위의 농도 수준을 달성하기에 충분한 용량 범위가 바람직하다. 예를 들어, 20-400 ㎎의 에어로졸화된 사이클로스포린의 용량이 투여되는 한편, 가장 바람직하게는 50-300 ㎎의 에어로졸화된 사이클로스포린의 용량이 투여된다. 전반적으로, 에어로졸화된 사이클로스포린의 용량은 폐질환의 유형 및 범위에 따라 달라질 수 있지만, 유익한 반응을 달성하는데 필요한 용량은 이식 관련된 염증을 개선하는데 필요한 에어로졸화된 사이클로스포린의 용량보다 작을 수 있는 것으로 믿어진다. 본 기술분야에서 통상적으로 숙련된 전문가에게 명백한 바와 같이, 일부의 경우에는 이들 범위를 벗어나는 투약량을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.

특정의 경우에는, 예를 들어, 폐질환 증상을 나타내는 대상체에게 추가의 약제(들)과 함께 에어로졸화된 사이클로스포린을 공동-투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 약제는 경구, 비경구 또는 흡입 경로에 의해서 투여될 수 있다. 이러한 약제에는 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 면역억제제 또는 소염제가 포함된다. 소염제에는 예를 들어, 흡입용 스테로이드 4×220 ㎎s/퍼프 (puff)/일, 프레드니손 20-60 ㎎/일, 메토트렉세이트 5-15 ㎎/주일, 아자티오프린 50-200 ㎎/일이 포함된다. 유효량의 결정은 본 기술분야에서 숙련된 전문가의 능력 범위 내에서 잘 이루어진다.

이하의 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아닌 설명하기 위해서 제공된다.

실시예 1

흡입용 풀미니크 (PULMINIQ™)(NIF027) 사이클로스포린 용액 (로트 (Lot) 번호 Y127 0703, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland)이 사용되었다. 각각의 바이알은 프로필렌 글리콜 중의 사이클로스포린 A의 62.5 ㎎/㎖ 용액을 5.2 ㎖ 함유하였다.

에어로졸 시스템은 에어로테크 (Aerotech™) II 연무기 (로트 번호 1664121, CIS-US, Inc., Bedford, MA) 및 40 PSI로 설정된 데빌비스 (DeVilbiss®) 모델 8650D (Sunrise Medical, Somerset, PA) 압축기를 사용하여 CSI 에어로졸을 발생시켰다. 각각의 실험 조작에 새로운 연무기가 사용되었다.

표 1에 열거된 것은 시험한 호흡 필터이다. 사용된 필터 트랩은 콘저브 (Conserve™) 50 호흡회로 필터 (로트 번호 322301, Pall Corporation, East Hills, NY)이다.

시험 CIPT-5120을 위한 필터

필터	제조자
표준 에어로테크 (Aerotech™) II 필터 로트 번호 1664121	CIS-US Inc., Bedford, MA
이소가드 (Iso-Gard®) HEPA 라이트 (카탈로그 번호 28022) 로트 번호 113924	Hudson RCI, Upplands Vasby, Sweden

호흡 시뮬레이터는 사인파 (sine wave) 호흡 패턴을 발생시키는 호흡 펌프 (Respiration Pump, Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA)였다. 이하의 셋팅이 모든 실험에 사용되었다.

흡기속도 = 15 호흡/분

흡기율 % = 50%

스트록당 ㏄ = V_t (1 회 호흡량) = 500 ㎖

필터 저항성은 필터 검사 전 및 후의 각각의 시험 필터에 대해서 측정되었다. 필터를 한스 루돌프 시리즈 (Hans Rudolph Series) 1101 호흡 시뮬레이터 (Kansas City, MO)의 유입/유출 포트에 연결시켰다. "표준" 호흡 디폴트 배열 ("Normal" breathing default configuration)이 사용되었다. 필터는 몇 사이클 동안 운전하여 안정화하도록 하였으며, "최고 기도 압력 (㎝H₂O)" 및 "최고 흡입 유량 (LPM)"을 기록하였다. 저항성은 다음 수학식으로 표현된다.

저항성 (㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L) = [피크 기도 압력 (㎝H₂O)]^0.5/[최고 흡입 유량 (L/min)]

필터 검사는 다음의 과정으로 이루어졌다: 풀미니크 (NIF027)의 6 ㎖ 바이알 한 개를 새로운 에어로테크 II 연무기 내로 비우고, 장치를 시험 필터로 도 1에 따라서 배치하였다. 호흡 펌프 및 8650D 압축기 (40 PSI로 설정됨)를 작동시켰다. 연무기는 건조하게 되도록 하였으며, 압축기 및 펌프를 정지시켰다. 시험 필터를 분리한 다음에, 한스 루돌프 시리즈 1101 호흡 시뮬레이터의 유입/유출 포트에 연결시켜 저항성을 측정하였다.

트랩 필터를 에탄올 (30 ㎖)로 추출한 다음에 양압으로 필터를 배수시키도록 도와주었다. 4 회 더 추출을 수행하여 총 5 회의 추출하였다. 추출물을 200 ㎖ 용량 플라스크에 옮기고, 추가의 에탄올로 표지선까지 충분히 첨가하였다. 표 1의 각각의 시험 필터 유형에 대해서 3 회의 반복을 수행하였다.

트랩 필터 샘플을 분석하였다. 특히, 각각의 개별적인 샘플로부터의 20 ㎖ 분취액을 사이클로스포린의 총질량에 대해서 분석하였다.

시험결과의 요약은 표 2 및 3에 열거하였다. 흡입을 위한 NIF027 사이클로스포린 용액의 1 바이알로부터 분배된 평균 용적은 4.9 ㎖였다.

필터 검사 결과 (평균±S.D.)

필터	트랩 필터 상에 포획된 CsA (㎎)	탈출한 CsA* (%)	필터 효율** (%)
표준 에어로테크 II 필터	55.70±3.33	18.33±1.07	57.89±2.52
이소가드 HEPA 라이트	0.35±0.02	0.12±0.00	99.73±0.01
* 연무기 내에 배치된 CsA의 총량을 기준으로 계산됨. ** 배기 필터 상에 회수된 CsA, 흡입용 NIF027 사이클로스포린 용액의 시험관내 송달된 용량을 기준으로 계산됨.

필터 저항성 및 투약 시간 결과 (평균±S.D.)

필터	필터 저항성 (㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L)		투약 시간 (분)
필터	새것	종료시	투약 시간 (분)
표준 에어로테크 II 필터	0.0190±0.0008	0.0268±0.0018	39.9±4.2
이소가드 HEPA 라이트	0.0234±0.0006	0.0489±0.0024	38.9±1.6

결과는 이소가드 HEPA 라이트 필터 (Hudson RCI)가 흡입용 NIF027 사이클로스포린 용액의 투약 중에 에어로테크 II 연무기와 함께 사용하기에 적합한 필터임을 나타낸다. 필터는 배기된 에어로졸의 99.73%가 국소 환경으로 탈출하는 것을 방지한다. 또한, 이소가드 HEPA 라이트 필터 유동 저항성은 인간 대상체의 경우에 무시할 수 있는 것이었다.

실시예 2

유사하게, 유사한 절차를 사용하여 콘저브 (Conserve™) 50 호흡회로 필터 (Pall Corporation)를 시험하였다. 이 플리트형 호흡 필터는 소수성 수지 결합된 무기섬유를 함유한다. 콘저브 50 호흡회로 필터는 충분한 여과를 나타내었지만, 필터가 막히게 되었기 때문에 필터 유동 저항성은 측정하지 않았다. 이들 결과는 콘저브 50 호흡회로 필터는 낮은 필터 유동 저항성을 유지하지 않기 때문에 사이클로스포린 용액과 함께 사용하기에 적합하지 않음을 나타낸다.

Claims

장치에 의한 에어로졸화를 위해서 사이클로스포린을 포함하는 액체 제제와 함께 사용하는 중에 90% 이상의 효율을 유지할 수 있는 배기 필터 또는 트랩에 연결된 가압 송달장치를 포함하는, 에어로졸화된 사이클로스포린을 투여하기 위한 기구.
제1항에 있어서, 상기 배기 필터가 새로운 필터와 제제의 사용 후의 필터 사이의 필터 저항성의 증가를 0.1 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만으로 유지시킬 수 있는 기구.
제2항에 있어서, 배기 필터가 소수성 고효율 미립자 공기 (HEPA) 필터인 기구.
제3항에 있어서, HEPA 필터가 폴리프로필렌 및/또는 아크릴 매질을 포함하는 기구.
제3항에 있어서, 배기 필터가 이소가드 (Isogard) HEPA 라이트 필터인 기구.
제1항에 있어서, 상기 트랩이 사이클로스포린에 대해서 높은 친화성을 갖는 용매를 포함하는 기구.
제6항에 있어서, 상기 용매 트랩이 탈출하는 사이클로스포린 입자를 포획하는 기구.
제1항의 기구, 및 장치에 의해서 에어로졸화하기 위한 사이클로스포린을 포함하는 액체 제제를 포함하는 시스템.
제8항에 있어서, 배기 필터가 소수성 고효율 미립자 공기 (HEPA) 필터인 시스템.
제9항에 있어서, HEPA 필터가 폴리프로필렌 및/또는 아크릴 매질을 포함하는 시스템.
제9항에 있어서, 배기 필터가 이소가드 HEPA 라이트 필터인 시스템.
제8항에 있어서, 상기 액체 제제가 사이클로스포린, 및 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올-프로필렌 조합물, 인지질, 지질, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 에테르 및 글리세린으로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 포함하는 시스템.
제8항에 있어서, 상기 액체 제제가 사이클로스포린 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 시스템.
제8항에 있어서, 상기 액체 제제가 사이클로스포린 및 에탄올을 포함하는 시스템.
제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 가압 송달장치가 연무기이고, 제제는 10 ㎖ 미만의 양으로 존재하는 시스템.
제15항에 있어서, 제제가 7 ㎖ 미만의 양으로 존재하는 시스템.
제15항에 있어서, 제제가 5 ㎖ 미만의 양으로 존재하는 시스템.
제15항에 있어서, 제제가 3 ㎖ 미만의 양으로 존재하는 시스템.
제15항에 있어서, 제제가 2 ㎖ 미만의 양으로 존재하는 시스템.
제12항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 62.5 ㎎/㎖의 사이클로스포린 A를 함유하는 시스템.
제16항에 있어서, 제제가 325 ㎎의 사이클로스포린 및 5.2 ㎖의 프로필렌 글리콜을 함유하는 시스템.
제6항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따르는 시스템을 사용하여 폐질환을 갖는 대상체의 폐에 에어로졸화된 사이클로스포린을 투여하는 것을 포함하여, 폐질환을 치료하는 방법.
제22항에 있어서, 폐질환이 낭포성 섬유증인 방법.
제22항에 있어서, 폐가 이식된 폐인 방법.
제8항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따르는 시스템을 사용하여 에어로졸화된 사이클로스포린의 유효 용량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하여, 기관 이식 환자에게서 이식 거부반응을 예방하는 방법.
제25항에 있어서, 기관이 폐인 방법.
제26항에 있어서, 제제가 폐 이식 직후에 투여되는 방법.
호흡기구 (여기에서, 이 기구는 시험 배기 필터, 압축기, 호흡 펌프, 흡입 필터, 트랩 필터, 및 사이클로스포린을 함유하는 액체 제제를 함유하는 연무기를 포함하며, 이 기구의 구성요소들은 서로 연결되어 호흡을 모사할 수 있는 호흡기구를 형성한다)에서 압축기 및 호흡 펌프를 작동시켜 용액을 연무화시키고;

연무기가 건조하게 된 후에 압축기 및 호흡 펌프를 정지시키고;

트랩 필터를 시험하여 시험 필터를 통해서 통과한 사이클로스포린의 양을 측정함으로써 시험 필터 효율을 측정하고;

시험 필터의 필터 저항성을 측정하는 단계를 포함하는 (여기에서 90% 이상의 필터 효율 및 작동단계 이전과 정지단계 이후의 시험 필터 사이에서 필터 저항성의 0.1 ㎝H₂O⁰ ^.5ㆍmin/L 미만의 차이는 상기 용액과 함께 사용하기에 적절한 배기 필터임을 나타냄),

배기 필터에 연결된 연무기 (여기에서, 연무기는 사이클로스포린을 포함하는 액체 제제를 함유한다)를 포함하는 시스템에서 사용하기 위한 배기 필터를 선택하는 방법.