JP2009527335A

JP2009527335A - 噴霧化シクロスポリン送達システムおよび処置法

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Publication number: JP2009527335A
Application number: JP2008556461A
Authority: JP
Inventors: ジョニー・レイ
Original assignee: Novartis Pharma AG
Current assignee: Novartis Pharma AG
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2009-07-30
Also published as: MX2008010806A; RU2008137532A; CA2642656A1; RU2442616C2; US20100163021A1; WO2007100741A3; EP1988956A2; WO2007100741A2; AU2007221196A1; BRPI0710074A2; AU2007221196B2; KR20080108997A; CN101389370A

Abstract

加圧送達デバイスおよび、シクロスポリンが局所環境に漏れることを防止することができる放出フィルターまたはトラップと組み合わせたシクロスポリン製剤を含むシステムを提供する。このシステムで使用する装置には、高いフィルター効果を提供し、かつ製剤の使用後低いフィルター抵抗性を維持することが可能である放出フィルターおよび加圧送達デバイス、あるいは放出ガスをシクロスポリンに高い親和性を有する溶媒を含む溶媒チェンバーに放出するための手段を提供するトラップが含まれる。これらのシステムは、肺障害を有する患者、臓器移植患者、例えば肺移植患者、または他の免疫関連障害の処置に使用することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２００６年２月２２日に出願した米国仮出願第６０／７７５，９１９号の優先権の利益を主張する。優先権基礎出願は、その全体について、出典明示により本明細書の一部とする。

技術分野
本発明は、エアロゾル化シクロスポリンの放出によるシクロスポリン粒子の環境への漏れを最小限にするまたは防止する放出フィルターまたはトラップを含む、エアロゾル化シクロスポリン送達のための方法およびシステムに関する。一般的に、このシステムは、加圧送達デバイスと、使用において適当なフィルター効果およびフィルター抵抗性を有するトラップまたはフィルターを含む。

背景技術
エアロゾル化シクロスポリン送達システムは、シクロスポリンを肺に提供する。特許公報第ＵＳ２００２／０００６９０１号には、エアロゾル化シクロスポリンを用いるための、例えば肺移植患者における移植片拒絶の予防のための様々な方法および組成物が記載されている。この公報を出典明示により本明細書の一部とする。エアロゾル化シクロスポリンは、噴霧器で噴霧化溶液として提供され得る。フィルターまたはトラップを噴霧器の呼気部分に取り付けて、使用者によって吐き出される粒子または物質、例えば決して吸入されない粒子を捕捉することができる（「放出フィルター」または「放出トラップ」）。噴霧器のような標準的な送達デバイスにおいて、放出フィルターは、使用と共に抵抗性が増加することがあり、そしてフィルターはシクロスポリンが存在する担体または溶媒の放出によって詰まり、および／またはシクロスポリン粒子の捕捉に失敗し、そして粒子を局所環境に漏れさせる可能性がある。

したがって、使用の間低いフィルター抵抗性を維持するフィルター、または漏れ粒子を捕捉してエアロゾル化シクロスポリンの放出によって環境に入ることを防止する溶媒トラップを含む、シクロスポリンが噴霧器のようなデバイスに依る噴霧化溶液として提供されるエアロゾル化シクロスポリンの投与のための送達システムが必要とされている。

発明の要約
本発明の１つの態様は、シクロスポリン粒子の環境への漏れを最小限にするまたは防止する放出フィルターまたはトラップを含むエアロゾル化シクロスポリン送達装置であって放出フィルターまたはトラップと組み合わせた加圧送達デバイスを含み、当該放出フィルターまたはトラップは、デバイスによるエアロゾル化のためのプロピレングリコールおよびシクロスポリンを含む液体製剤の使用の間、フィルター効果を９０％以上に維持することが可能であり；そして新規フィルターと使用後の間で、フィルター抵抗性の増加を０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満に維持することができる、装置に関する。

さらなる態様は、上記装置およびデバイスによってエアロゾル化するためのシクロスポリン液体製剤を含む製剤を含んで成るシステムに関する。他のアプローチにおいて、放出フィルターは、HEPAフィルター（Hydrophobic high efficiency particulate air filter)、例えばポリプロピレンおよび／またはアクリル媒体を含むもの、例えばIsogard HEPA Lightフィルターである。好ましくは、加圧送達デバイスは噴霧器である。他のアプローチにおいて、システムには、溶媒トラップが漏れシクロスポリン粒子を捕捉するような、トラップ、例えばシクロスポリンに対する高い親和性を有する溶媒を含むトラップが含まれる。

好ましい態様において、製剤は１０ｍＬ未満、７ｍＬ未満、５ｍＬ未満、３ｍＬ未満または２ｍＬ未満の量で存在する。好ましい製剤は、６２．５ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡを溶媒、例えばプロピレングリコールまたはエタノール中に含み、例えば製剤は３２５ｍｇのシクロスポリンと５．２ｍｌの溶媒を含む。

本発明の他の局面は、肺障害の処置法であって、上記定義のシステムを用いてエアロゾル化シクロスポリンを肺障害、例えば嚢胞性線維症を有する対象の肺に投与することを含んで成る方法に関する。他の局面において、肺は移植肺である。

他の態様は、臓器移植患者における移植片拒絶の予防法であって、対象に有効量のエアロゾル化シクロスポリンを上記定義のシステムを用いて投与することを含んで成る方法に関し、例えば前記臓器は肺である。１つの態様において、製剤を肺移植後直接投与する。

他の態様は、放出ガスを液体リザーバーまたは「トラップ」に通すことによる、漏れシクロスポリンの捕捉の方法に関する。この方法において、９０％以上の放出シクロスポリンがトラップによって捕捉される。トラップ液は、溶液中にシクロスポリンの大部分を捕捉することができる有機溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールから成る。

さらなる局面は、放出フィルターと組み合わせた噴霧器を含むシステムにおいて使用するための放出フィルターの選択法であって、（当該噴霧器には、プロピレングリコールおよびシクロスポリンを含む液体製剤が含まれる）を含むシステムに使用するための放出フィルターの選択法であって：
ａ）呼吸装置のコンプレッサーおよび呼吸ポンプを作動して溶液を噴霧化し、ここで当該装置は試験放出フィルター、コンプレッサー、呼吸ポンプ、吸入フィルター、トラップフィルターおよびシクロスポリンとプロピレングリコールを含む噴霧器を含んで成り、当該装置の成分は互いに組み合わせられて呼吸をシミュレートすることができる呼吸装置を形成し；
ｂ）噴霧器が空になった後、コンプレッサーおよび呼吸ポンプを停止し；
ｃ）試験フィルターを通過したシクロスポリンを定量するためのトラップフィルターを試験することによって、試験フィルター効果を測定し；そして
ｄ）試験フィルターのフィルター抵抗性を測定し、ここで９０％以上のフィルター効果、および作動工程前と停止工程の後の間でのフィルター抵抗性の差異が０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満であることが前記溶液で使用される適当な放出フィルターの指標である、方法に関する。

図面の簡単な説明
図１は、実施例１〜２の放出フィルターチャレンジのために設計された装置である。

発明の詳細な説明
本発明の重要な局面において、放出フィルターは、エアロゾル化シクロスポリンの放出によって環境中にシクロスポリンが入るのを妨げるかまたは防止する。好ましくは、フィルター効果は９０％以上、より好ましくは９５％以上、さらに好ましくは９８％以上である。最も好ましくは、フィルター効果は９９％以上である。フィルター効果は、下記式：
計算フィルター効果（％）＝１００％−（チャレンジフィルターを通過した放出エアロゾルの％）
＝１００−［（トラップフィルターで回収されたＣｓＡの重量（ｍｇ））／１３２．３ｍｇ］×１００
で計算される。

本発明のシステムで使用するための最も好ましいフィルターは、Iso-Gard HEPA Light Filterであり、これはひだ付き、高疎水性バクテリア／ウィルスフィルターである。このフィルターは、ＨＥＰＡクラス１３のHEPA放出フィルターと分類される。他のＨＥＰＡフィルター、例えばクラス１３ＨＥＰＡフィルターを使用することもできる。

他の重要な局面において、放出フィルターは使用の間低いフィルター抵抗性を維持する。かかる維持は、プロピレングリコールのような担体によるフィルターの目詰まりを防止する。好ましくは、新規フィルターは、正常呼吸（comfortable tidal breathing）に対して、約０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満、例えば０．０６ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満の抵抗仕様を有する。好ましくは、新規フィルターと使用後フィルターの間にフィルター抵抗性の差が顕著に増加すべきでない。好ましくは、新規フィルターと使用後フィルターの間にフィルター抵抗性の差が、０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満、より好ましくは０．０５ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満、さらに好ましくは０．０３ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満、最も好ましくは０．０２ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満であるべきである。

フィルター効果およびフィルター抵抗性は、本明細書に記載の方法で測定することができる。したがって、選択された基準を満足し、本発明のシステムおよび方法で使用されるフィルターを選択することができる。Isogard HEPA Lightフィルター（Hudson RCI, Upplands Vaesby, Sweden）は、約９９％の効果と、約０．０２ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌのフィルター抵抗性の差異を有する。Isogard HEPA Lightフィルターの媒体は、ひだ付きポリプロピレンおよびアクリル繊維媒体であり、Technostat T-200媒体である（Hollingsworth & Vose Air Filtration Ltd., Cumbria, UK）。プロピレングリコールおよびアクリルに加え、疎水性媒体、例えば米国特許第５，３２０，０９６（出典明示により本明細書の一部とする）に記載のもの、例えば圧縮疎水性ガラス繊維、ポリカーボネート繊維またはその組合せを使用することができる。同様の効果およびフィルター抵抗特性を有する他のフィルターも好ましい。

ポリプロピレンから製造したバクテリア／ウィルスフィルターであるAeroTech IIフィルター（CIS-US3 Bedford MA）は、低いフィルター効果を有するため好ましくないが、使用後に測定するフィルター抵抗性は許容可能である。逆に、Conserve(TM) Breathing Circuit Filter（Pall Corp., East Hills, NY）は、高いフィルター効果を有するが、使用後のフィルター抵抗性は好ましくない。Conserve(TM)フィルターは（親水性）無機繊維と結合する疎水性樹脂を含む。この理論に縛られないが、親水性繊維がプロピレングリコール媒体を吸収および保持し、したがって使用後のフィルター抵抗性を上昇させると考えられる。したがって、好ましくは、親水性部分を含まない疎水性フィルターを使用する。

呼吸シミュレーターを吸入フィルター、加圧送達デバイス、試験フィルター、トラップフィルターおよびコンプレッサーを含む装置において使用することができる。呼吸ポンプのような呼吸シミュレーターは、様々な設定で設置することができる。好ましい設定は、呼吸速度１５呼吸／分、呼気率５０％、および１回体積（Ｖｔ）であるストロークあたりのｃｃが約５００ｍＬである。液体シクロスポリン製剤を含む噴霧器を使用することができる。コンプレッサーを作動させると、噴霧器は空になり、コンプレッサーおよびポンプは停止し得る。試験フィルターの抵抗性を、これと抵抗性を測定する呼吸シミュレーターに接続して測定する。放出フィルターから漏れる粒子をトラップするトラップフィルターを試験して、フィルター効果を定量することができる。例えば、トラップフィルターをエタノールで１回以上抽出し、試験フィルターから漏れたシクロスポリン重量を試験することができる。

加圧送達デバイスまたは任意の噴霧器を、本発明のシステムで使用することができる。好ましくは、エアロゾル化シクロスポリンを、約５μｍ未満、好ましくは３μｍ未満、より好ましくは２μｍ未満の粒子サイズで提供する。例えば、商業的に入手可能なジェット噴霧器は、エアロゾル化シクロスポリンを対象に送達することができる。かかるジェット噴霧器には、これらに限定されないが、AeroTech II（CIS-US3 Bedford, Mass.）によって供給されるものが含まれる。さらに、エアロゾル化シクロスポリンを対象の肺に送達するために、酸素源を、例えば１０Ｌ／分の流速を提供する噴霧器に取り付けることができる。一般的に、自発呼吸の間マウスピースを通じて、３０〜４０分の時間間隔で吸入を行うことができる。

典型的な態様において、トラップデバイスを送達デバイスの吸入部分のマウスピースに取り付けて、２方弁の動作によって患者の呼気で吸入弁を閉じ、呼気をトラップレセプターに通す。トラップレセプターは、シクロスポリンに高い親和性を有する溶媒を含むチェンバーから成る。典型的な溶媒には、これらに限定されないが、プロピレングリコールおよびエタノールが含まれる。トラップレセプターは、典型的に、投与されるシクロスポリン製剤に含まれるものと同じ溶媒を含む。この態様において、放出ガスは単純バブリング法（simple bubbling process）によって溶媒を通じて放出されて、ガス中に含まれるシクロスポリンを溶媒中に溶解する。溶媒から泡立となって排出されるガスは、トラップレセプターを環境に放出される。この態様は、患者周囲の空気中に放出された免疫抑制剤の量を顕著に減少するための手段を提供し、そして患者ケア担当者の付添い義務を緩和する。

本発明のシステムで用いる担体溶媒は、プロピレングリコール、エタノールまたは他の溶媒もしくは脂質である。

シクロスポリンは、動物において皮膚、腎臓、肝臓、腎臓、腎臓、膵臓、骨髄、小腸および肺を含む同種移植の生存を延長する、強力な免疫抑制剤である。シクロスポリンは、多くの動物種において様々な臓器について、いくつかの液性免疫および大部分の細胞介在反応、例えば同種移植片拒絶、遅延型過敏症、実験的アレルギー性脳脊髄炎、フロイントアジュバント関節炎および移植片対宿主病を抑制することが示されている。

ＰＵＬＭＩＮＩＯ（ＴＭ）
好ましいシクロスポリン製剤は、ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）（Novartis Pharma Stein A.G., 4332 Stein, Switzerlandで製造）である。ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）は、経口吸入による投与のために特別に開発されたプロピレングリコール中シクロスポリンの、滅菌、透明、無色、保存剤を含まない溶液である。ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）の作用原理は、１１アミノ酸から成る環状ポリペプチド免疫抑制剤である。これは、Ｂｅａｕｖｅｒｉａｎｉｖｅａ種の菌による代謝物として製造する。ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）に用いるシクロスポリンの分子式はＣ_６２Ｈ_１１１Ｎ_１１Ｏ_１２であり、分子量は１２０２．６３である。シクロスポリンの化学名は、［Ｒ−［Ｒ＊，Ｒ＊−（Ｅ）］］−環状（Ｌ−アラニル−Ｄ−アラニル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−３−ヒドロキシ−Ｎ，４−ジメチル−Ｌ−２−アミノ−６−オクテノイル−Ｌ−α−アミノ−ブチリル−Ｎ−メチルグリシン−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）である。シクロスポリン製剤がＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）であるとき本発明のシステムにおいて使用する担体はプロピレングリコールである。

ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）に見出されるシクロスポリン（シクロスポリンＡとしても知られている）の化学構造は、下記の通りである：

ラテックスを含まないゴムストッパーを備えた各６ｍＬ滅菌使い捨てガラスバイアルは、最小充填量５．０ｍＬ製剤含む。この内容物は、十分量のシクロスポリンＵＳＰ（３２５ｍｇ）をプロピレングリコールＵＳＰ（５．２ｍＬ）中に含み、その４．８ｍＬをとれば３００ｍｇを投与できる。

経口吸入で投与したとき、５．４〜１１．２％の用量を直接、肺細気管支上皮に送達する。シクロスポリンそれ自体が拒絶部位で局所的に利用可能であり、経口または静脈内投与経路で見られるものよりも低い全身曝露レベルを達成する局所免疫抑制を提供する。したがって、全身性有害事象の可能性を減少する。

ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）のような製剤を、下記表に記載のとおりに投与することができる。多くの可能な治療レジメンの１つにおいて、維持用量を達成するとき、３００ｍｇ、または最大耐量を週に３回（例えば、月曜、水曜、および金曜日）、少なくとも２年間投与することができる。

好ましくは、ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）の様な製剤の投与を、移植後４２日以内に開始する。

典型的な用量漸増スケジュールは下記の通りである：

＊耐量であるとき

投与時間は製剤の量に依存して、例えば下記チャートの通りに変化し得る：

実験上の証拠は、シクロスポリンの有効性が、細胞周期のＧ_０またはＧ_１期における免疫応答性リンパ球の特異的および可逆的阻害によることを示している。Ｔリンパ球が選択的に阻害される。Ｔヘルパー細胞が主たる標的であるが、Ｔサプレッサー細胞も抑制し得る。シクロスポリンはまた、インターロイキン２およびＴ細胞増殖因子（ＴＣＧＦ）（Ｉ）リンホカイン生成および放出を阻害する。

エアロゾル化シクロスポリンの使用
本発明はまた、本明細書に記載のシステムを用いた臓器移植患者、例えば肺移植患者における移植片拒絶の予防法に関する。

さらに、本システムは肺障害または免疫障害の処置法において使用される。

好ましい態様において、本発明のシステムを、好ましくは肺移植患者および心肺移植患者における移植片拒絶の発症を防止するための手段として用いるエアロゾル化シクロスポリンの送達のために使用する。１つのアプローチにおいて、エアロゾル化シクロスポリンを移植患者に直接、移植後に投与する。本発明のこの態様において、初期最大投与量のエアロゾル化シクロスポリンを、通常、移植後１０日以内、または一般的に肺移植片拒絶に関連する症状のいずれかの発症の前に、投与する。

さらに、本発明の方法およびシステムを、臓器移植受容者における拒絶の予防、および免疫障害の処置に使用することができる。かかる臓器移植には、これらに限定されないが、肺、心臓、肝臓、腎臓および骨髄の移植が含まれる。有効量のエアロゾル化シクロスポリン製剤を投与することができ、これは移植受容者における移植片拒絶を導く免疫応答の発生を予防するのに十分な量を意味する。

本発明は、放出フィルター、トラップまたはシクロスポリン粒子の環境への漏れを最小にするまたは防止する他の手段を含むシステムを用いる、エアロゾル化シクロスポリン、典型的にはシクロスポリンＡの投与に関する。シクロスポリン製剤は液体形態（溶液として）、カプセル化形態で、担体分子または他の担体物質と組み合わせて、リポソームを介して、すなわちリポソーム膜中シクロスポリンの懸濁液で、または乾燥粉末もしくはエマルジョンとして、提供し得る。

シクロスポリンの液体製剤は、エアロゾル化製剤の送達に使用するための、あらゆる認可された生理学的に許容される担体または溶媒を含んでいてよい。かかる担体または溶媒には、これらに限定されないが、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール−プロピレングリコールの組合せ、リン脂質、脂質、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールエーテル、グリセリン等が含まれる。シクロスポリンはおよび有機溶媒に可溶であり、アルコール中２５℃で約８０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。

噴霧化シクロスポリンの量は、典型的には約１００〜５００ｍｇ、より典型的には２０〜４００ｍｇまたは５０〜３００ｍｇのエアロゾル化シクロスポリンである。標準的なシクロスポリンの治療用量は、３００ｍｇである。肺に送達されるシクロスポリンの量は、典型的には５〜５０ｍｇである。

さらに、システムを、Ｔ細胞介在性免疫障害、例えばタイプＩＶ細胞介在性（遅延型）過敏症、または自己免疫疾患を有する対象を処置するために使用することができる。自己エアロゾル化シクロスポリンを用いて処置され得る免疫疾患には、例えば、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、橋本甲状腺炎、リューマチ様関節炎、強皮症、および悪性貧血が含まれる。製剤の有効量は、免疫障害に関連する免疫応答を阻害するのに十分な量を意味する。

システムを用いて処置し得る肺障害は、疾患の症状が肺の局所免疫応答をもたらす炎症性肺障害であり得る。かかる障害の例には、これらに限定されないが、喘息、サルコイドーシス、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、慢性気管支炎、アレルギー性鼻炎および肺のアレルギー疾患、例えば過敏性肺炎および好酸球性肺炎が含まれる。本発明のシステムにおいて使用される製剤の有効量は、肺障害を有する対象の肺における免疫応答を阻害し、それによって障害に関連する炎症を減少するのに十分なシクロスポリンの量を意味する。

一般的に、エアロゾル化シクロスポリンの全身用量範囲は、肺において５ｍｇ〜３０ｍｇの範囲の濃度レベルを達成するのに十分であるべきであるが、最も好ましくは肺において５ｍｇ〜１５ｍｇの範囲の濃度レベルを達成するのに十分な用量範囲が望ましい。例えば、２０〜４００ｍｇのエアロゾル化シクロスポリンを投与するが、最も好ましくは５０〜３００ｍｇのエアロゾル化シクロスポリンを投与する。概して、エアロゾル化シクロスポリンの用量は肺疾患のタイプおよび程度に依存して変化し得るが；有利な応答を得るために必要な容量は、移植関連炎症を改善するために必要なエアロゾル化シクロスポリンの用量よりも少ないと考えられる。当業者には明らかな通り、いくつかの場合には、これらの範囲外の用量を用いる必要があり得る。

ある例において、例えば肺障害症状を示す対象に、エアロゾル化シクロスポリンをさらなる薬剤（複数でもあり得る）と共に共投与することが望まれ得る。これらの薬剤を経口、非経腸または吸入経路で投与することができる。かかる薬剤には、例えば、抗生物質、抗菌剤、免疫抑制剤または抗炎症剤が含まれる。抗炎症薬剤には、例えば、吸入ステロイド４×２２０ｍｇｓ／ｐｕｆｆ／日、プレドニソン２０〜６０ｍｇ日、メトトレキサート５〜１５ｍｇ／週、アザチオプリン５０〜２００ｍｇ／日が含まれる。有効量の決定は、十分当業者の能力の範囲内である。

下記実施例を、本発明の範囲を限定することなく、説明のために提供する。

実施例１
ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）（ＮＩＦ０２７）吸入用シクロスポリン溶液（ＣＳＩ）（ロット番号Y127 0703、Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland）を用いた。各バイアルは、プロピレングリコール中シクロスポリンＡの溶液６２．５ｍｇ／ｍＬを５．２ｍＬ含んでいた。

エアロゾルシステムは、Aerotech(TM)II噴霧器（ロット番号1664121、CIS- US, Inc., Bedford, MA）およびDeVilbiss(R) Model 8650D（Sunrise Medical, Somerset, PA）を用い、コンプレッサーを４０ＰＳＩに設定してＣＳＩエアロゾルを生成した。新しい噴霧器を、各実験実施のために用いた。

表１に記載のものは、試験した呼吸フィルターである。使用したトラップフィルターはConserve(TM) 50 Breathing Circuit Filters （ロット番号322301、Pall Corporation, East Hills, NY）である。

呼吸シミュレーターは、サイン波呼吸パターンを生み出すRespirator Pump（Harvard Apparatus, Inc., Holliston, MA）であった。下記設定を、全ての実験について用いた。
呼吸速度＝１５呼吸／分
呼吸％＝５０％
ストロークあたりのｃｃ＝Ｖｔ（１回体積）＝５００ｍＬ

フィルターチャレンジ前後に各試験フィルターについて、フィルター抵抗性を測定した。フィルターを、Hans Rudolph Series 1101 Breathing Simulator（Kansas City, MO）の吸気／排気口（inlet/outlet port）に接続した。「通常」呼吸標準設定を用いた。フィルターを安定化のために数サイクル実行し、「ピーク気道圧（ｃｍＨ_２Ｏ）」および「ピーク吸入量（ＬＰＭ）」を記録した。抵抗性を、下記式

によって表現する。

フィルターチャレンジは、下記方法を含む：ＰＵＬＭＩＮＩＱ（ＴＭ）（ＮＩＦ０２７）の６ｍＬバイアル１個を新しいAerotech(TM) II噴霧器に空け、装置を図１の通りに試験フィルターとセットした。呼吸ポンプおよび８６５０Ｄコンプレッサー（４０ＰＳＩに設定）を作動した。噴霧器を空にし、コンプレッサーおよびポンプを停止した。試験フィルターを取り外し、Hans Rudolph Series 1101 Breathing Simulatorの吸入／排気口に接続し、抵抗性を測定した。

トラップフィルターをエタノール（３０ｍＬ）で抽出し、フィルターの乾燥を補助するため陽圧にした。さらに４回抽出を行って、合計５回抽出した。抽出物を、２００ｍＬのメスフラスコに移し、目印までの適量のさらなるエタノールを加えた。表１の各試験フィルタータイプにつき、３回繰り返した。

トラップフィルターサンプルを分析した。とりわけ、各サンプルの２０ｍＬアリコートを、シクロスポリン合計質量について分析した。

試験結果の要約を表２および３に示す。ＮＩＦ０２７吸入用シクロスポリン溶液の１個のバイアルから得られた平均体積は４．９ｍＬであった。

＊噴霧器中に存在するＣｓＡの合計に基づいて計算した。
＊＊放出フィルターで回収されたＣｓＡに基づいて計算した、ＮＩＦ０２７吸入用シクロスポリン溶液のインビトロ送達投与量。

当該結果は、Iso-Gard(R) HEPA Light（Hudson RCI）が、ＮＩＦ０２７吸入用シクロスポリン溶液投与においてAerotech(TM) II噴霧器と共に用いられる適当なフィルターであることを示している。フィルターは、エアロゾルの局所環境への漏れを９９．７３％防止している。さらに、Iso-Gard(R) HEPA Lightフィルターフロー抵抗は、ヒト対象に対して無視可能であった。

実施例２
同様に、Conserve(TM) 50 Breathing Circuit Filter（Pall Corporation）を、同様の方法を用いて試験した。このひだ付き呼吸フィルターは、疎水性樹脂結合無機繊維を含む。Conserve(TM) 50 Breathing Circuit Filterは、十分なフィルタリングを示したが、フィルターが詰まったため、フィルターフロー抵抗性を測定しなかった。これらの結果は、Conserve(TM) 50 Breathing Circuit Filterが、低フィルターフロー抵抗性を維持しないため、シクロスポリン溶液で使用するのに適さないことを示している。

実施例１〜２の放出フィルターチャレンジのために設計された装置を示す。

Claims

エアロゾル化シクロスポリンの投与のための装置であって、放出フィルターまたはトラップと組み合わせた加圧送達デバイスを含み、当該放出フィルターまたはトラップは、デバイスによるエアロゾル化のためのシクロスポリンを含む液体製剤の使用の間、効果を９０％以上に維持することが可能である、装置。
放出フィルターが、新規フィルターと製剤の使用後の間で、フィルター抵抗性の増加を０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満に維持することができる、請求項１に記載の装置。
放出フィルターが、HEPAフィルターである、請求項２に記載の装置。
ＨＥＰＡフィルターが、ポリプロピレンおよび／またはアクリル媒体を含む、請求項３に記載の装置。
放出フィルターが、Isogard HEPA Lightフィルターである、請求項３に記載の装置。
トラップが、シクロスポリンに高親和性を有する溶媒を含む、請求項１に記載の装置。
溶媒トラップが、漏れシクロスポリン粒子を捕捉する、請求項６に記載の装置。
請求項１に記載の装置およびシクロスポリンを含む液体製剤を含んで成る、デバイスによるエアロゾル化のためのシステム。
放出フィルターが、HEPAフィルターである、請求項８に記載のシステム。
ＨＥＰＡフィルターがポリプロピレンおよび／またはアクリル媒体を含む、請求項９に記載のシステム。
放出フィルターが、Isogard HEPA Lightフィルターである、請求項９に記載のシステム。
液体製剤が、シクロスポリンと、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノール−プロピレンの組合せ、リン脂質、脂質、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールエステルおよびグリセリンから成る群から選択される溶媒を含む、請求項８に記載のシステム。
液体製剤が、シクロスポリンとプロピレングリコールを含む、請求項８に記載のシステム。
液体製剤が、シクロスポリンとエタノールを含む、請求項８に記載のシステム。
加圧送達デバイスが噴霧器であり、製剤が１０ｍＬ未満の量で存在する、請求項８〜１４のいずれかに記載のシステム。
製剤が７ｍＬ未満の量で存在する、請求項１５に記載のシステム。
製剤が５ｍＬ未満の量で存在する、請求項１５に記載のシステム。
製剤が３ｍＬ未満の量で存在する、請求項１５に記載のシステム。
製剤が２ｍＬ未満の量で存在する、請求項１５に記載のシステム。
製剤が、６２．５ｍｇ／ｍｌのシクロスポリンＡを含む、請求項１２〜１９のいずれかに記載のシステム。
製剤が、３２５ｍｇのシクロスポリンおよび５．２ｍｌのプロピレングリコールを含む、請求項１６に記載のシステム。
肺障害の処置法であって：肺障害を有する対象の肺に、請求項６〜２１のいずれかに記載のシステムを用いてエアロゾル化シクロスポリンを投与することを含んで成る方法。
肺障害が嚢胞性線維症である、請求項２２に記載の方法。
肺が移植肺である、請求項２２に記載の方法。
臓器移植患者における移植片拒絶の予防法であって、対象に有効量のエアロゾル化シクロスポリンを、請求項８〜２１のいずれかに記載のシステムを用いて投与することを含んで成る方法。
臓器が肺である、請求項２５に記載の方法。
製剤を肺移植後直接投与する、請求項２６に記載の方法。
放出フィルターと組み合わせた噴霧器（当該噴霧器は、シクロスポリン含有液体製剤を含む）を含むシステムに使用するための放出フィルターの選択法であって：
呼吸装置のコンプレッサーおよび呼吸ポンプを作動して溶液を噴霧化し、ここで当該装置は試験放出フィルター、コンプレッサー、呼吸ポンプ、吸入フィルター、トラップフィルターおよび液体シクロスポリン製剤を含む噴霧器を含んで成り、当該装置の成分は互いに組み合わせられて呼吸をシミュレートすることができる呼吸装置を形成し；
噴霧器が空になった後、コンプレッサーおよび呼吸ポンプを停止し；
試験フィルターを通過したシクロスポリンを定量するためのトラップフィルターを試験することによって、試験フィルター効果を測定し；
試験フィルターのフィルター抵抗性を測定し、ここで９０％以上のフィルター効果、および作動工程前と停止工程の後の間でのフィルター抵抗性の増加が０．１ｃｍＨ_２Ｏ^０．５・分／Ｌ未満であることが前記溶液で使用される適当な放出フィルターの指標である、方法。