JPH06505420A - 吸入薬剤粒子を投与するための方法および装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 吸入薬剤粒子を投与するための方法および装置本発明は、表面活性物質粒子のよ うなエアロゾル粒子を患者の肺へ投与した後に、呼吸装置の呼気リムがら該エア ロゾル粒子をフィルターするための方法および装置に関する。

ヒアリン膜疾患とも称される呼吸困難症候群（ＲＤＳ）は、未熟児における死亡 および廃疾を起こす要因である。米国内で毎年出生する２３０，　０００〜２５ ０，　０００人の未熟児のうち４０，　０００〜５０，　０００人はＲＤＳを起 こし、この疾患を起こした新生児のうちの５，　０００〜８，０００人は死亡す る。一般的には次の文献を参照されたい。Ｒ．Ｐｅｒｅｌｍａｎ　ａｎｄ　Ｐ． Ｆａｒｒｅｌｌ，Ｐｅｄｉａｊｒｉｃｓ　７０．５７（１（１９８２）　；　Ｄ ．　Ｖｉｄｙａｓａｇａｒ，　ｉｎ　Ｈｙａｌｉｎｅ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ　Ｄｉ ｓｅａｓｅ：ＰｇｊｈｏＢａｅｓｉｓ　ａｎｄ　Ｐａｆｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇ ７，　９８（ｌ　Ｓ（ｅｒｎ　Ｅｄ．　１９８４）。加えて、ＲＤＳは外傷また は肺への他の損傷の結果として、子供、青年および成人にも起こり得る。毎年、 １５０，　０００成人呼吸困難症候群の症例が報告されており、その６０−８０ ％は死亡している。次の文献を参照されたい：　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｌｕｎｇ　 Ｐｒｏｇｒａｍ，　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ，　Ｔａｓｋ　 Ｆｏｒｃｅ　Ｒｅｐｏｒｔ　ｏｎ　Ｐｒｏｂｌｅｍｓ，　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ａ ｐｐｒｏａｃｈｅｓ，　ａｎｄ　Ｎｅｅｄｓ，　Ｎｌ目ｏｎａｌ　Ｂｕｔｔ　ａ ｎｄ　Ｌｕｎｇ　Ｉｎｓｔ目ｕｌｅ，　ＤＢＥＷ　Ｐｕｂｌｎ．　（ＮＩＢ）　 ７３−４３２：　１６５−８０（１９７２）。

ＲＤＳは、肺表面活性物質（通常は肺胞の表面に分泌される）の一次欠乏によっ て生じる。ＡＲＤＳは、表面活性物質の阻害および／または分泌低下による肺表 面活性物質の二次欠乏からなる。表面活性物質の不存在下において、肺胞は呼出 の間に崩壊する傾向がある。崩壊は、肺を機械的に換気することによって回避さ れ得る。しかしながら、高酸素濃度および陽圧のために、機械的換気は肺に損傷 を与える問題を伴なう。

ＲＤＳおよびＡＲＤＳの治療または予防に使用し得る表面活性物質製剤を開発す るために、多くのグループが研究を行なってきた。ヒト及びウシの天然表面活性 物質が、ヒト対象の気道中に投与されてきた。例えば、Ｊ、Ｂｏｒｂａｒ　ｅｊ 　ａｌ、、Ｎ、Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　３２０．９５９　（１９８９）　： 　Ｒ，５ｏｌｌ　ｅｊ　ａｌ、　、　Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ　Ｒｅｓ、　２３゜４ ２５Ａ　（１９８８）を参照されたい。しかし、このような天然の表面活性物質 には微生物による汚染の可能性や、その中に含まれるタンパクで患者が感作され る可能性があるといった問題が伴われる。従って、完全な合成による表面活性物 質が開発されてきている。例えば、Ｃｌｅｍｅｎｊｓの米国特許第４．８２６． ８２１号およびＣｌｅｍｅｎｌｓの米国特許第４．３１２．８６０号を参照され たい。

表面活性物質製剤の開発によって、機械的換気のみを行なうことに対する代替法 が提供された。しかし、臨床医は今や、これら製剤を如何にして患者の肺に迅速 かつ効率的に投与すべきかという困難な問題に直面している。Ｒａａｂｅ及びＬ ｅｅの米国特許第４．８３２．０１２号には、換気装置と関連させて、吸入可能 な薬剤粒子を患者の肺に与えるために使用され得る噴霧装置が開示されている。

この開示には、換気装置の呼気リム中に吸入可能な薬剤粒子が見出だされ得ると いうこと、或いはこの問題に遭遇したときに如何にしてこれを除去するかという ことについて全く示唆されていない。

本発明の第一の側面は、吸入可能な薬剤粒子を患者の少なくとも一つの肺に投与 するための装置にある。この装置は、患者の少なくとも一つの肺へ酸素に富んだ 空気を強制的に循環させ、患者が吐き出す酸素の減少した空気を回収するための ベンチレータを具備している。酸素に富んだ空気をベンチレータから患者に運ぶ ために、吸気リムはベンチレータに結合される。また、患者が吐き出す酸素の減 少した空気をベンチレータに戻すために、呼気リムはベンチレータに結合される 。噴霧器は、吸入可能な薬剤粒子を酸素に富んだ空気に導入するために、吸気リ ムに結合される。患者が吐き出す酸素の減少した空気から吸入可能な薬剤粒子を 除去するために、予備フィルターが患者とベンチレータとの間の呼気リムに結合 される。好ましい実施例においては、予備フィルターとベンチレータとの間の呼 気リムにバクテリアフィルターが結合で吸入可能な薬剤粒子を投与する方法にあ る。該方法は、酸素に富んだ空気を患者の少なくとも一つの肺に強制的に循環さ せ、患者が吐き出す酸素の減少した空気を回収するためのためのベンチレータを 準備することを具備する。吸入可能な薬剤粒子は酸素に富んだ空気中に導入され 、酸素の減少した空気がベンチレータに戻される前に、（好ましくは酸素の減少 した空気を深いベッドフィルタを通すことによって）吸入可能な薬剤粒子は患者 が吐き出す酸素の減少した空気から除去される。

本発明の更なる側面は、吸入可能な薬剤粒子を患者の少なくとも一つの肺へ投与 するための装置であって：酸素に富んだ空気を前記患者の少なくとも一つの肺に 強制的に循環させ、且つ前記患者が吐き出す酸素の減少した空気を回収するため のためのベンチレータと；基端および先端を有する吸気リムであって、前記酸素 に富んだ空気を前記ベンチレータから前記患者に運ぶために、前記基端が前記換 気手段（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｎｇｍｅａｎｓ）に結合されている吸気リムと；基 端および先端を有する呼気リムであって、前記患者が吐き出す前記酸素の減少し た空気を前記患者から前記ベンチレータへ運ぶために、前記基端が前記換気手段 （ｖｅｎｔｉｌａｔｉｎｇ　ｍｅａｎｓ）に結合されている呼気リムと；前記酸 素に富んだ空気を前記患者に投与し、且つ前記患者が吐き出す前記酸素の減少し た空気を回収するために、前記吸気リムの先端および前記呼気リムの先端に結合 されたジャンクション手段と；動作信号（ａｃｔｉｖ［ｉｎｇ　ｓｉｇｎａｌ） を受けた際に吸入可能な薬剤粒子を含んだ酸素に富む空気を前記吸気リムに負荷 するために、前記ベンチレータと前記ジャンクション手段との間で前記吸気リム に結合された噴霧器と；前記患者が吐き出す酸素の減少した空気を前記ベンチレ ータが回収している間に前記噴霧器を動作させるために、前記ベンチレータと前 記噴霧器とを連結しているトリガー手段とを具備する装置にある。

本発明の更なる側面は、ベンチレータで酸素に富んだ空気を患者の少なくとも一 つの肺へ強制的に循環させ、且つ酸素の減少した空気を患者に吐き出させながら 、患者に近接した先端部分を含むベンチレータの吸気リムを通して、吸入可能な 薬剤粒子を患者の少なくとも一つの肺に投与する方法であって：前記患者が酸素 の減少した空気を吐き出している間に、吸引可能な薬剤粒子を含む酸素に富んだ 空気の装薬容量を吸気リムの先端部に負荷することと：次いで、前記装薬容量が 前記患者の少なくとも一つの肺に強制的に導入されるように、酸素に富んだ空気 を前記吸気リムの先端部に強制的に送り込み、これによって前記吸入可能な薬剤 粒子を患者に投与することとを具備した方法にある。

本発明の上記側面および他の側面は、図面および以下の記述において詳細に説明 される。

ここで用いられる用語の「換気する（ｖｅｎｔｉｌａｔｅ）　Ｊ、「換気してい る（ｖｅｎｊｉｌ［ｉｎｇ）　Ｊおよび「換気（ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ）　Ｊ は、酸素に富んだ空気を患者の少なくとも一つの肺に強制的に循環させ、且つ酸 素の減少した空気を患者の少なくとも一つの肺から逃散させことにより、そうし なければ患者が自分自身では呼吸できないときに、患者の呼吸を補助し又は患者 に呼吸させるプロセスをいう。何れかの肺がブロックされ、崩壊され、或いは何 等かの理由で機能しないことに応じて、換気は患者の肺の一方または両方であり 得る。多くのタイプの換気装置が知られている。吸入可能な粒子が換気によって 患者に投与されるべきものであるとき、吸入可能な粒子は典型的には噴霧手段に よって生成され、最終的には患者に供給するために、噴霧器の出力はベンチレー タ出力に結合または供給される。ベンチレータサイクルの吸気相または呼気相の 間に、噴霧器はベンチレータを負荷し得る。

本発明の実施においては、下記の液状薬剤処方から吸引可能な粒子（例えば、寸 法が０．５−１０ミクロン、特に０．５−５ミクロンの容量平均径（ｖｏｌｕｍ ｅ　ｍｅｄｉａｎ　ｄｉａｍｅｊｅｒ；ｖＭＤ））を形成することができる噴霧 装置（ジェット噴霧器、超音波噴霧器および計量吸入器を含む）が用いられ得る 。噴霧装置によって生成されたエアロゾルには、意図する目的を達成するために 充分な量の吸入可能な粒子が該エアロゾル中に含まれる限り、吸入可能でない大 きな粒子が含有されてもよいことを理解するであろう。ジェット噴霧器の一例は 米国特許第４．８３２．０１２号に記載されている。超音波噴霧器の例には、ア メリカ合衆国ペンシルベニア州すマセットのＤｅＶｉｌｂ目ｓ　Ｃｏ、によって 製造された、Ｐｏｒｊａ−５ｏｎｉｃ　（商標名）およびＰｕｌｍｏ−５ｏｎｉ ｃ　（商標名）噴霧器が含まれる。一般的に、噴霧器は患者に投与される酸素に 富んだ空気の１リツトル中に、５−５０　ｍＬの吸入可能な薬剤粒子をエアロゾ ルとして導入できるものでなければならない。

本発明を実施するための一つの特別の装置は、患者の少なくとも一つの肺へ酸素 に富んだ空気を強制的に循環させ、且つ患者が吐き出す酸素の減少した空気（「 酸素の減少した」とは、吐き出された空気の酸素含量が低下していることを意味 する）を回収するためのベンチレータを具備する。基端および先端を有する吸気 リムが提供され、酸素に富んだ空気をベンチレータから患者に運ぶために、その 基端はベンチレータに連結される。また、基端および先端を有する呼気リムが提 供され、患者が吐き出す酸素の低下した空気をベンチレータに戻すために、その 基端はベンチレータに連結される。患者ｒＹＪジャンクションは、酸素に富んだ 空気を患者に投与し、且つ患者が吐き出した酸素の減少した空気を回収するため に、吸気リムの先端および呼気リムの先端に連結された患者ジャンクション手段 として作用する。噴霧器は、動作信号を受けた際に吸入可能な薬剤粒子を含む酸 素に富んだ空気を吸気リムに負荷するために、換気手段とジャンクション手段と の間の吸気リムに連結される。ベンチレータサイクルの呼気相の間に、ベンチレ ータと噴霧器とを電気的に接続するトリガーラインは噴霧器を動作させる一方、 ベンチレータは患者が吐き出した酸素の減少した空気を受けとる。このようにし て吸気リムに負荷されたエアロゾル粒子は、下記にもっと詳細に説明するように 、次の吸気サイクルの間に患者の内部に吹き込まれる。

吸気リムに負荷される吸入可能な薬剤粒子を含む酸素に富んだ空気の量（即ち、 「装薬容量」）は治療される患者の換気容量（ｔｉｄａｌ　ｖｏｌｕｍｅ）より も少ないか、或いはこれに等しくなければならない。例えば、装置に関する一部 の所定容量（例えば６００．４（１０，２００及び１００立方センチメータ）と 、治療を受けている患者の換気容量に等しいか或いはこれよりも少ない装薬容量 として選択された所定容量が存在し得る。これは、呼気の間に過剰のエアロゾル が患者を通過して吹き込まれ、何れかのフィルタに不必要な負荷を与えるのを防 止する。

加えて、中間ジャンクションと患者との間の吸気リムの一部（ここでは吸気リム の先端部という）は、好ましくは装薬容量と実質的に同一の容量を有する。これ は、患者に与えられる投与量を最大としつつ、患者を通過して吹き込まれる過剰 のエアロゾルを減少させ、下流の何れかのフィルターに対する不必要な負荷を減 少させる。この目的のための装置には、夫々が異なった装薬容量に適した容量を 有する異なった容量の取換え可能な一組の吸気リム先端部が含まれ得る。

上記の装置は、ベンチレータの呼気サイクルの間にエアロゾール粒子を負荷する が、吸気サイクルの間にエアロゾールを負荷する装置もまた採用され得る。

本発明において採用される予備フィルターは、１００リツトル／分の空気流にお いて４センチメータの水以下、好ましくは２センチメータの水以下の抵抗を有し ていなければならなず、吸入可能な粒子（即ち、直径（ＶＭＤ）が１〜５ミクロ ンの範囲の粒子）を回収できなければならず、またヒト呼気の循環速度プロファ イルを有する空気流（例えば、５０−１５０リツトル／分、１分光たり略２０回 の呼吸）で動作可能でなければならない。適切な予備フィルターは、ヒダ付きフ ィルター又はアコーディオン式に折り畳まれたフィルターとは対照的に、フィル ター媒質を通して空気流のための曲りくねった経路を与え、空気流がフィルター ベッドの全ての部分を通して実質的に均一である深いベッドフィルターである。

特に好ましいのは、深いベッド繊維フィルターおよび深いベッド発泡体フィルタ ー（繊維層および発泡体層が相互に接して含まれるこれらの組み合わせをも含む ）である。

深いベッド繊維フィルターは、典型的には厚さ約０．５−５センチメータのフィ ルターベッドを有し、疎水性材料および親水性材料の両者を包含する何れかの適 切な繊維材料から製造され得る。適切な繊維材料には、例えば、ステンレススチ ール、チタン等の金属；ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレンテレフタ レート、テフロンのようなフッ化炭素、ナイロン、ポリエチレンやポリプロピレ ンのようなポリアルキレン等のポリマー材料；硼硅酸ガラスのようなガラス；そ の他（例えば、米国特許第４．０８６．０７０号を参照のこと）が含まれる。緩 い繊維を束ねたベッド、織物ローブの巻回されたベッド又は不織布ファブリック の包んだベッドのような、フィルターベッドを通して均一な空気流を与える何れ かの適切な方法で繊維は配置される。フィルターを互いに結合させるために、繊 維の形状またはメモリーを変更するために、或いは繊維を疎水性または親水性に するために、繊維は化学的にもしくは熱で処理され得る。適切な平均繊維直径は １〜５０ミクロンであり、適切な繊維ベッド空隙率（ｖｏｉｄａｇｅ　；繊維の 占めるベッド容量／合計ベッド容量Ｘ１００）は約８５−９８パーセントの範囲 である。

深いベッド発泡体フィルターは、多孔質で連続気泡の発泡体材料で製造され得る 。この目的のために多くの発泡プラスチック材料を用いることができ、その一つ は１インチ当たり略１００個の孔を有し、平均セル径が約１５０　ミクロンのポ リウレタン発泡体である（例えば、米国特許第３．８０２．１６０号の第４欄第 １０−２５行を参照のこと）。

本発明の装置の呼気リムには、何れかのバクテリアフィルターが、予備フィルタ ーとベンチレータとの間に配置されて用いられ得る。現在のところ好ましいのは ５ＴＡＲ（商標名）メインフローバクテリアフィルターであり、これはインフラ ソニック社（ｌｎｆｒａｓｏｎｉｃｓ、　Ｉｎｃ、　；カリフォルニア州すンジ エゴ）から入手可能である。該バクテリアフィルターは、１００　リットル７分 の空気流で４センチメータの水以下の抵抗を有していなければならない。本発明 の好ましい実施例においては、呼気リムの全抵抗（予備抵抗および存在するとき にはバクテリアフィルターの両者を含む）は、１００リツトル／分の空気流で４ センチメータの水以下である。

本発明は主に表面活性物質処方の投与に使用することを考慮しているが、本発明 の方法および装置によって、何れの薬剤処方もエアロゾル粒子として投与され得 る。肺に投与され得る薬剤処方の例には、β−２作動薬（例えばエピネフイリン ）、ペンタミジン、リバビリン、アトロビン及びアセチルコリンを夫々含有する 処方が挙げられるが、これらに限定されるものではない。薬剤処方において、活 性成分は通常は薬剤的に許容され得る担体中に含有させて提供される。このよう な担体の例にはパイロジエンを含まない滅菌水および生理的食塩水が包含される が、これらに限定されるものではない。

本発明の実施に用いられる表面活性物質製剤は、ＲＤＳまたはＡＲＤＳの治療に 有用な何れのタイプであってもよく、天然のもの（即ちヒト、ウシ）であっても （例えばＪ、Ｂｏｒｂａｒｅｔ　ｉｆ、、　Ｎ、　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　 ３２０．９５９　（１９８９）　；　Ｒ，５ｏｌｌ　ｓｊ　ａｌ、　、　Ｐｅｄ ｉａｊｒ　ｉｃ　Ｒｅｓ、　２３．４２５Ａ　（１９８８）参照）、組換もしく は合成のものであっても、或いはこれらの組み合わせであってもよい。例えば、 Ｙ、　Ｔａｎａｋｘ　ｔＩ！１．、　Ｊ、　Ｌｉｐｉｄ　Ｒｅｓ、　２７．　Ｎ ｏ、　２．４７５（１９８６）　、Ｔ。

Ｆｕｊｉｖａｒａ　ｅｒ　ａｌ、、Ｌａｎｃｃｔ　１，５５（Ｊｉｎｕａｒｔ　 １２，１９８０）　（ジパルミトイルホスファチジルコリンで強化されたウシ肺 抽出物）；Ｓｃｈｉｌｌｉｎｇ　ｅｊ　Ｉｌ、の米国特許第４．９°１２．０３ ８号（肺胞表面活性物質タンパクをコードする組換ＤＮＡ配列）を参照のこと。

本発明を実施するために特に好ましいのは、Ｃｌｅｍｅｎｊｓの米国特許第４． ８２６．８２１号に記載されたタイプの合成表面活性物質である（出願人は、こ こに引用した全ての特許文献を参照として本明細書中に組み込むことを意図して いる）。ＣＩｅｍｓ＋ｕｓの米国特許第４．３１２．８６０号に記載されたタイ プの合成表面活性物質もまた、本発明を実施するために有用である。別の表面活 性物質製剤は、５ＤＲＶＡＮＴＡ　（商標名）としてロス・ラボラトリーズ（Ｒ ｏｓｓ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から商業的に入手可能である。

これはリン脂質、中性脂質、脂肪酸および表面活性物質関連タンパクを含有する 天然のウシ肺抽出物であり、該組成物を標準化し、また天然の肺表面活性物質の 表面張力低下特性に似せるために、ジパルミトイルホスファチジルコリン、パル ミチン酸およびトリパルミチンが添加されている。該表面活性物質製剤は、使用 に先立って再構成される滅菌された凍結乾燥粉末、又はそのまま使用される液体 懸濁液として提供される。

一般に、全ての表面活性物質製剤は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（Ｄ ＰＰＣ；ｒコルフォッセリルパルミテ−）　（Ｃｏｌｆｏｓｃｅｒｉｌ　Ｐａ１ ｍ１ｊａｌｅ）　Ｊとも呼ばれる）を、水性担体中のリン脂質として単独で、或 いはｌ−バルミトイル−２−オレイル−ホスファチジルグリセロール、シミリス トイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シミリス トイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイルホスファチジルエタノー ルアミン、ジメチルジパルミトイルホスファチジルコリン、メチルジパルミトイ ルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ホスフ ァチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジラウロイ ルホスファチジルコリン、ジオレイルホスファチジルコリンおよびジオレイルホ スファチジルコリンのような他のリン脂質と組み合わせて含有している。

典型的には、ＤＰＰＣは１０−９０　ｍｇ／ｍＬの量で、噴霧されて肺に投与さ れる表面活性物質製剤中に含まれる。

表面活性物質は、典型的には１５ダイン／センチメ一タ未満の表面張力を有して いる。より低い表面張力（例えば、約１０ダイン／センチメータ未満）が好まし く、ここに記載された表面活性物質製剤は約１〜２ダイン／センチメータ以下の 表面張力を与えることができる。

表面活性物質製剤は、好ましくは、表面活性物質製剤を肺胞の表面に拡げるのに 有効な量の脂肪族アルコールまたは肺表面活性物質タンパクのような拡がり剤を 含んでいる。本発明の特に好ましい実施例においては、この拡がり剤はセチルア ルコール（ヘキサデカノールとも呼ばれる）である。

適切な表面活性物質製剤には、上記のように、肺表面活性物質タンパクを拡がり 剤として含有するものが含まれる。このような処方の一例は、米国特許第４．９ １２．０３８号に記載されているような表面活性物質アポタンパクを、脂質の混 合物に組み合わせることによって調製される。ここで、脂質の混合物にはＤＰＰ Ｃ，１−バルミトイル−２−オレイル−ホスファチジルグリセロール（ＰＯＰＧ ）およびパルミチン酸（ＰＡ）が含まれ、そのＤＰＰＣとＰＯＰＧとの比は５０ ：５０〜９０：１０、（ＤＰＰＣ＋ＰＯＰＧ）と表面活性物質タンパクとの比は ５０：ｌ〜５；ｌであり、また（Ｄ　Ｐ　Ｐ　Ｃ＋　Ｐ　ＯＰ　Ｇ）に対するＰ Ａの比は０〜０．２である。ＰＯＰＧ以外の他の不飽和酸性脂質でＰＯＰＧを置 き換えてもよい。このタイプの処方の特に好ましい実施例において、ＤＰＰＣと ＰＯＰＧとＰＡとの比は７：３＝１であり、最終のリン脂質濃度は脂質量の３倍 であり、略０．　Ｏ１ｍｇ／　ｍＬ　〜１０ｍｇ／　ｍＬのＣａ　”Ｍカルシウ ムが混合されている。例えば、ジエネンテック社およびカリフォルニアバイオテ クノロジー社のＰＣＴ出願公開第ＷＯ９１１００８７１号（１９９１年１月２４ 日公開）を参照されたい。

この分散液は、好ましくは約２５℃〜７５℃の温度に加熱され、またリン脂質は 好ましくは水性担体１ミリリツトル当たり約３０〜９０ミリグラムの量で含めら れたジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）である。本発明の実施に おいては、加熱およびリン脂質濃度の種々の組み合わせが採用され得る。

下記に、ＤＰＰＣを用いた実施例を例示する。

（１）分散液を約４５℃〜７５℃の温度に加熱し、ＤＰＰＣを約５〜２４ミリグ ラム／ミリリツトル（ｍｇ／　ｍＬ）の量で水性担体中に含有させる方法。最も 好ましくは、分散液は約５０℃の温度に加熱され、ＤＰＰＣは約１３．５　ｍｇ ／ｍＬの量で含有せしめられる。

（２）分散液を約４５℃〜７５℃の温度に加熱し、ＤＰＰＣを約３０〜５０　ｍ ｇ／ｍＬの量で水性担体中に含有させる方法。最も好ましくは、分散液は約５０ ℃の温度に加熱され、ＤＰＰＣは約４０．５　ｍｇ／ｍＬの量で含有せしめられ る。

（３）分散液を約４５℃〜７５℃の温度に加熱し、ＤＰＰＣを約７０〜９０　ｍ ｇ／ｍＬの量で水性担体中に含有させる方法。最も好ましくは、分散液は約５０ ℃の温度に加熱され、ＤＰＰＣは約８１　ｍｇ／ｍＬの量で含有せしめられる。

一般に、分散液は少なくとも略リン脂質の転移温度にまで加熱される。なお、表 面活性物質製剤の噴霧は該製剤の温度を降下させるから、連続的な噴霧の間、表 面活性物質製剤の温度を室温に維持するために該製剤の加熱が必要とされること に留意すべきである。

以下の例において、本発明をより詳細に説明する。

例　１：表面活性物質製剤の調製 ２５ｃｃの滅菌されたパイロジエンフリーの水を滅菌されたディスポーザブルシ リンジに取り、これを、２．０２５ｇの凍結乾燥されたジパルミトイルホスファ チジルコリン（Ｄ　Ｐ　ＣＣ）粉末、２２５ｍｇのヘキサデカノール、１５０ｍ ｇのチロキサポール（ｊ７１ｏｘａｐｏｌ）および８７６、６ｍｇのＮａＣ１を 含む滅菌され排気された５０ｃｃのバイアル中に注入した。この混合物は公知で ある。Ｃｌｅｍｅｎｔｓの米国特許第４．８２６．８２１号を参照されたい。バ イアルを転回させることにより水および粉末を激しく混合し１、混合物をシリン ジ中に反復して抜き出し、シリンジのプランジャーを外す。こうして、略２５ｃ ｃの表面活性物質製剤が得られるが、これは溶液というよりはむしろ懸濁液であ る。この製剤は噴霧器のウェル内に収容され、必要に応じて１２５ｍＬの滅菌さ れたパイロジエンフリーの水で稀釈される。こうして得られた表面活性物質製剤 は、ＮａＣ１に関して０．ＩＮであり、１９０　ｍｏｓｍ／　Ｉの浸透圧を有し 、また１３．５Ｂ／ｃｃのＤＰＰ　Ｃ，１，５ｍｇ／ｃｃのヘキサデカノール及 びｌｆｆ１ｇ／ｃｃのチロキサポールを含有している。以下では、この製剤をＩ Ｘ表面活性物質製剤と称する。ＤＰＰＣ，ヘキサデカノール及びチロキサポール の重量を３倍および６倍とし、それ以外は上記と実質的に同じ方法により、３Ｘ および６Ｘ表面活性物質製剤が調製された。３Ｘ製剤および６Ｘ製剤においても 、ＮａＣ１は略０．ＩＮ濃度に維持された。

例　２：換気装置および噴霧装置の組み合わせ本発明の好ましい実施例が図１に 示されている。この装置は、５ＥＲＶ０９００Ｃ（商標名）ベンチレータ１０　 （Ｓｉｅｍｅｎｓ−Ｅｌｃｒｎａ　ＡＢ、　５ｖｔｄｅｒｒ　）とＶＩＳＡＮ　 ９　（商標名）ジェット噴霧器ユニット２０（ＶＯ目ｒａｎ　ＭＣｄｉｃａｌ　 Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ７．　Ｉｎｃ、、Ｓｘｃｒａｍｅｎｔｏ。

Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ）から組み立てられる。圧縮空気（３４５ｋＰｘ　）が酸 素／空気混合器１１に供給され、ベンチレータ１０および噴霧器２０の両者にガ スを供給するために用いられる。噴霧器に供給されたガスは別個の噴霧器流量計 を通過する。噴霧器は、ライン１２を介してベンチレータに電気的に接続される 。これは以下で詳細に説明するように、呼吸サイクルの呼気相の開始時に電気信 号を与え、ベンチレータ呼吸機能の呼気相の間に、噴霧された表面活性物質が供 給される。

装置の吸気リム３０には圧力放出弁３１、加湿器３２．中間ｒＹＪジャンクショ ン３３、水トラツプ３４および患者ｒＹＪジャンクション３５が含まれている。

加湿器は、電気的配線３６により、患者「Ｙ」ジャンクション′において遠隔温 度モニターに連結される。全ての連結は可撓管３７，３８で行なわれる。

噴霧器２０は、水トラツプ２１を介して中間ｒＹＪジャンクション３３に連結さ れる。全ての連結は可撓管２２で行なわれる。

装置の呼気リム４０には、水トラツプ４１、深いベッド繊維予備フィルター４２ 、水トラツプ４３および５ＴＡＲ（商標名）バクテリアフィルタ４４が含まれる 。患者が吐き出した空気は、モニター及び測定のために、バクテリアフィルター を通してベンチレータ１０に戻される。空気ライン４５．４５−。

４５″は、噴霧器内の圧力センサを、ｒＴＪジャンクション４６．４６−．４６ ”を介して呼気リムの種々の位置に連結する。ここでも、全ての連結は可撓管４ ７で行なわれる。ベンチレータ１０は通常の仕方で機能し、酸素に富んだ空気を 患者の少なくとも一つの肺に強制的に循環させ、患者が吐き出した酸素の低下し た空気を回収する。１分当たりの呼吸の回数および夫々の呼吸の換気容量は、ベ ンチレータによって制御される。

噴霧器２０はベンチレータと同じ空気供給を受ける。噴霧器には表面活性物質製 剤のための容器２３が含まれ、該容器は該製剤がより迅速にエアロゾル化されて 患者に投与されるように加熱される。この噴霧器は表面活性物質製剤から、空気 １リツトル当たり約１０−５０　ｍＬ、より好ましくは約３５ｍＬの量のエアロ ゾルを生成する。上記のように、エアロゾルを負荷された酸素に富む空気が、ベ ンチレータの呼気サイクルの間だけ装置の吸気リム先端部３８中に吹き込まれる ように、噴霧器ノドリガー回路は電気配線１２によってベンチレータのゲート弁 に連結されている。呼気サイクルの間、患者が吐き出した空気が回路の呼気リム を通って患者ｒＹＪジャンクション３５中に運ばれるように、ベンチレータの吸 気側にあるゲート弁は閉鎖され、ベンチレータの呼気側にあるゲート弁は解放さ れる。呼気相の間に、エアロゾルを負荷された酸素に富む空気が吸気リム先端部 ３８内に吹き込まれると、これは中間ｒＹＪジャンクション３３内に運ばれ、吸 気リムを患者ｒＹＪジャンクション３５へ下降し、呼気リム４０へ逆流する。

噴霧器からのエアロゾルを負荷された空気は、ベンチレータの吸気側に向かって は逆流しない。何故なら、噴霧器のこちら側のゲート弁は閉じられているからで ある。また、患者は息を吐き出しているから、患者の中へも移動しない。吸気リ ムの中間ｒＹＪジャンクション３３から患者ｒＹＪジャンクションまでを充分に 満たすように、エアロゾルが負荷された所定量の空気が吸気リム３０内に吹き込 まれる。吸気リム３０のこの部分の容量は、吸気相のためにベンチレータ１０に 設定された換気容量より少なくはない。これは、エアロゾルの患者への投与を最 大とする。次いで、吸気リム３０のこの部分に存在するエアロゾルを負荷された 酸素に富む空気は、換気サイクルの次ぎの吸気相の間に、ベンチレータによって 患者内に吹き込まれる。噴霧器２０のゲート弁は、ベンチレータからの空気が噴 霧器内に吹き込まれるのを防止するために、換気サイクルの吸気相の間は閉じら れる。

例　３：初期予備フィルター構造および結果種々の予備フィルター構造およびこ れにより得られる結果が、図２〜図１５に示されている。これら図中のデータを 示すグラフにおいて、ｒＤＰＰＪは陽圧の持続を意味し、ｒＰ　Ｉ　ＰＪはピー ク吸気圧を意味し、ｒＰ　Ｅ　Ｅ　ＰＪは陽圧端呼気圧（ｐｏｓｉｔｉｖｅ　ｅ ｎｄ　ｅｘｐｉｒａｔｏｒｙ　ｐｒｚｓｓｕｒｅ）を意味し、「抵抗」は１００ リツトル／分の空気流でのフィルターを横切る差圧（Ｈ２０センチメータ）を意 味する。これらの試験で用いた表面活性物質製剤は、実質的に上記例１に記載し た６Ｘ濃度のものと同じである。

エアロゾルが換気サイクルの吸気相の間に負荷され（吸気容量の５０％はベンチ レータからのものであり、吸気容量の５０％は噴霧器からのものである）、また エアロゾルが人工肺に供給された点を除き、予備フィルターは上記の例２で説明 したのと実質的に同じようにして装置の呼気リムに配置された。

簡略化にいうと、試験装置は５ＥＲＶ０９００Ｃ（商標名）ベンチレータとＶＩ ＳＡＮ　（商標名）噴霧器ユニットから組み立てられた。

圧縮空気０４５ｋＰａ）が酸素／空気混合器に供給され、ベンチレータ及び噴霧 器の両者への供給ガスとして用いられた。噴霧器へのガス供給は、別個の噴霧器 流量計を通して行なわれた。噴霧器制御ユニットは、呼吸器の電気信号源に電気 的に接続されている。この電気信号は、噴霧された表面活性物質がベンチレータ 呼吸機能の吸気相の間に間欠的に供給されるように、呼吸サイクルの吸気相を制 御する。ベンチレータ及び噴霧器の夫々の出力は患者Ｙ管に連結され、また該Ｙ 管は並列に連結された三つの発泡体ライニングされたゴム人工肺（ａｒｔｉｆｉ ｃｉａｌ　ｆｏａｍ−１ｉｎｅｄ　ｒｕｂｂｅｒ　ｌｕｎｇ）に連結された。

ベンチレータ及び噴霧器ユニットは、７５０　ｍＬ／呼吸の組合わされた合計換 気容量（Ｖ、）を供給するように設定された。

初期換気容量は、患者Ｙ管にゴム肺を設置し、適切なベンチレータゲージを観察 することによってチェックされた。システムに対するバック圧を決定するために 、開始時および夫々のサンプリング時に、ベンチレータ空気路圧（ｃｍ水）がモ ニターされ記録された。ベンチレータ及び噴霧器ユニットの装置設定は次の通り である。即ち、ベンチレータは７０ｃｍ水の作動圧：２０呼吸／分の呼吸速度（ ｆ）；２５％の吸気フラクション（Ｐｉ）；７．５Ｌ／分の１分間吸気容量（Ｍ Ｖ）に設定された。噴霧器は、４３５ｋＰａの作動圧、３０Ｌ／分の流速（流量 計から）　；　５００ｍＬ／分（２つの噴霧器ジェットを解放）の流速（噴霧器 から）に設定された。

予備的制御実験（そのデータは図２に示しである）は、予備フィルターを用いな いとき、５ＴＡＲ（商標名）バクテリアフィルターは迅速に目詰まりを起こすこ とを示している。バクテリアフィルターの目詰まりは、「ＶＩＳＡＮ　９アラー ム・オン・スター（ａｌａｒｍ　ｏｎ　５ｔａｒ）　Ｊでマークした縦線によっ て示される。これは、噴霧器によりモニターされたバクテリアフィルターの抵抗 が、許容されるレベルを越えてしまったことを意味する。

図３は、発泡ゴムフィルターで得られた結果を示している。

噴霧器バス内の表面活性物質製剤の温度および噴霧された表面活性物質の容量が 、このグラフの左枠内に与えられている；予備フィルター及び５ＴＡＲ（商標名 ）バクテリアフィルターの初期抵抗および最終抵抗（１００’Ｊットル／分の空 気流でのセンチメータ水圧）が、図の中央枠および有枠に夫々与えられている。

予備フィルターには抵抗の変化はないが、バクテリアフィルターには劇的な抵抗 増大が見られ、これは予備フィルターか全くバクテリアフィルターを保護してい ないことを示している。

図４〜図１５に記載されている実験のデータは、夫々の実験に用いられた予備フ ィルター構造が夫々の図の最初に示されているようなものである点を除いて、図 ２および図３と実質的に同じ方法で与えられている。図９の実験に示された追加 の多孔質発泡体層は、図１０〜図１５の実験にも用いられた。

図４の実験は、公称の孔径が５ミクロンのガラス繊維を予備フィルターとして用 いた。この実験は実質的に向上したバクテリアフィルターの保護を示したが、予 備フィルター寿命は短いものであった。なお、供給されたエアロゾルの容量が少 ない（４６ｍＬ）ことに留意されたい。

図５および図６の実験では、両者とも発泡ゴムフィルターを用いた。バクチリア リルターの比較的少ない保護が見られた。

図７の実験では、ガラス繊維フィルターベッドおよび発泡体フィルターベッドを 組み合わせて用いた。なお、バクテリアフィルターは結局目詰まりを起こしたが 、バクテリアフィルターの寿命は実質的に向上した。同様の結果が図８の実験に 見られ、ここではポリエステル繊維フィルターベッドと発泡体フィルターベッド とが組み合わされている。

図９および図１０の実験は、動作の長い持続およびバクテリアフィルターの良好 な保護の両者を示している。

図１１および図１２の実験は、噴霧器における表面活性物質の容器が３７℃及び ６０℃に夫々維持された点を除いて、図９の実験と同様である。これは、エアロ ゾルの供給速度を実質的に増大させた。ここでも又、バクテリアフィルターの良 好な保護が見られた。

他の種々のフィルター構造を用いて得られた結果が図１３〜図１５に示されてい る。

例　４：追加の予備フィルター試験および結果この実験の組は、１，３及び５ミ クロンと評価された孔径（９０％保持効率での公称）を有する深いベッド繊維フ ィルターで実験が行なわれた点を除き、上記の例３に記載したものと同様である 。使用した予備フィルターは、ミリポア社（アメリカ合衆国マサチューセッツ州 ベッドフォード）から商業的に入手可能なＰＯＬＹＧＡＡＲＤ−ＣＲ（商標名） ポリプロピレン繊維浄化カートリッジである。

図１６は、１ミクロンの公称孔径を有する深いベッド繊維フィルターを予備フィ ルターとして用いると、バクテリアフィルターが完全に保護されることを示して いる。なお、この実験では、噴霧器における表面活性物質容器の温度は５０℃に 維持された。

図１７は、公称孔径が３ミクロンの予備フィルターを用いた点を除き、図１６に 示した実験と同様の実験から得られたデータを示している。ここでも又、バクテ リアフィルターは保護された。なお、３ミクロンフィルターは１ミクロンフィル ターより長い使用可能寿命を有していることにも留意されたい。

図１８は、並列に連結された公称孔径５ミクロンの二つのフィルターを用いた点 を除き、図１６および図１７と同様のデータを示している。バクテリアフィルタ ーが目詰まりする前の、予備フィルターの使用可寿命が更に長いことに留意され たい。

図１９および図２０の実験は、予備フィルターが所定の間隔で交換され、また図 ２０の実験では公称孔径３ミクロンのフィルターが用いられた点を除いて、図１ ８の実験と同様である。動作の持続が長いことに留意されたい。また、図２０の 実験では、長期に亘る動作時間の後にも、バクテリアフィルターが完全に保護さ れていると思えることに留意されたい。

上記の例は本発明の例示であり、本発明を限定するものととして解釈されるもの ではない。

以下の記載は、既述の例において言及した図面に関する簡単な説明である。

図１は、換気装置および噴霧装置を組み合わせた本発明の装置の一部模式的な分 解図である。

図２は、予備フィルターが存在しない図１と同様の装置におけるバクテリアフィ ルターの目詰まりを示している。［ＤＰＰＪは陽圧の持続を意味し、ｒＰＩＰＪ はピーク吸気圧を意味し、ｒＰ　Ｅ　Ｅ　ＰＪは陽圧端呼気圧を意味する。

図３は、図１に示したのと同様の装置において、多孔質発泡体予備フィルターに よりバクテリアフィルターに与えられる保護を示している。

図４〜図１５は、図３と同様の方法で、種々の異なった構造の予備フィルターに よりバクテリアフィルターに与えられる保護を示している。使用された予備フィ ルターの個々の構造は、夫々の図の最初に示されている。

図１６〜図２０は、図２と同様の方法で、図１と同様の装置において、商業的に 入手可能な種々の深いベッド繊維フィルターによりバクテリアフィルターに与え られる保護を示している。

７偽フィルフーｔ、口 ○　Ｉ　２．５　４５　７８９　１２　１５国際膿審輔牛 、　−ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１６６７フロントページの続き （７２）発明者　ディビス、フレイブ・ウィリアムアメリカ合衆国、ノース・カ ロライナ州２７８５８、グリーンビル、ピット・カランティ、フォート・サムタ ー・ドライブ　１２０（７２）発明者　パッティシャル、ニドワード・ノーラン アメリカ合衆国、ノース・カロライナ州２７５１６、チャペル・ヒル、オレンジ ・カランティ、スターリング・ブリッジ・ロード（７２）発明者　ステイトン、 ジエフリー・スコツトアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州２７８８４、スト ークス、ピット・カランティ、。

ボックス　１４８、ルート　１ （７２）発明者　ザラカルブリー、ディピッド・スコツトアメリカ合衆国、ノー ス・カロライナ州２７５１３、カリ−、ウェイタ・カランティ、サウスウイック ・コート　１０７

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．吸入可能な薬剤粒子を患者の少なくとも一つの肺へ投与するための装置であ って、 酸素に富んだ空気を前記患者の少なくとも一つの肺に強制的に循環させ、且つ前 記患者が吐き出す酸素の減少した空気を回収するためのためのベンチレータと、 前記酸素に富んだ空気を前記ベンチレータから前記患者に運ぶための、前記ベン チレータに結合された吸気リムと、前記患者が吐き出す前記酸素の減少した空気 を前記ベンチレータへ運ぶための、前記ベンチレータに結合された呼気リムと、 吸入可能な薬剤粒子を前記酸素に富む空気に導入するための、前記吸気リムに結 合された噴霧器と、前記患者が吐き出す前記酸素の減少した空気から吸入可能な 薬剤粒子を除去するための、前記患者と前記ベンチレータとの間の前記呼気リム に結合された予備フィルターとを具備した装置。
2. ２．請求の範囲第１項に記載の装置であって、更に、前記予備フィルターと前記 ベンチレータとの間で前記呼気リムに連結されたバクテリアフィルターとを具備 した装置。
3. ３．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記予備フィルターが深いベッド フィルターを具備する装置。
4. ４．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記予備フィルターが繊維フィル ターおよび多孔質発泡体フィルターからなる群から選択される深いベッドフィル ターを具備する装置。
5. ５．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記噴霧器は、酸素に富んだ空気 中に該空気１リットル当たり１０〜５０μＬの吸入可能な薬剤粒子をエアロゾル として導入する装置。
6. ６．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記予備フィルターの抵抗は、１ ００リットル／分の空気流において４センチメータ水以下である装置。
7. ７．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記予備フィルターの抵抗は、１ ００リットル／分の空気流において２センチメータ水以下である装置。
8. ８．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記呼気リムの全抵抗は、１００ リットル／分の空気流において４センチメータ水以下である装置。
9. ９．請求の範囲第１項に記載の装置であって、前記吸入可能な薬剤粒子が表面活 性物質製剤を含む装置。
10. １０．吸入可能な薬剤粒子を患者の少なくとも一つの肺へ投与するための方法で あって、 前記患者の少なくとも一つの肺へ酸素に富んだ空気を強制的に循環させ、且つ前 記患者が吐き出した酸素の低下した空気を回収するためのベンチレータを準備す ることと、吸入可能な薬剤粒子を前記酸素に富んだ空気中に導入することと、 前記患者が吐き出す前記酸素の低下した空気から、該酸素の低下した空気が換気 によって回収される前に、吸入可能な薬剤粒子を除去することとを具備した装置 。