SK50093A3 - Method and apparatus for administering respirable pharmaceutical particles - Google Patents

Description

Spôsob podávania vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej á ŕ. k y a p r í s í r o i p r e i e h o u sk u t o č n e n j. e

Tento vynález sa týka spôsobu filtrácie aerosólových častíc, ako častíc farmaceutický účinnej látky a prístroja pre filtrovanie týchto aerosólových častíc, 2 výdychovej vetvy ventilačného prístroja, s nasledujúcim podaním aerosólových častíc do pľúc pacienta.

Syndróm dýchacích ťažkostí <RDS), označovaný tiež ako choroba hyalínovej blany, je hlavnou príčinou úmrtia a invaliditý u nedonosených deti. ľ 230 000 až 250 000 detí, ktoré sa narodia ako nedonosené každý rok v Spojených štátoch amerických, 40 000 až 50 000 trpí syndrómom dýchacích ťažkostí a z tých, u ktorých sa vyvinie táto choroba 5 000 až 8 000 umiera (všeobecne pozri R. Perelman a P. Farell, F'ediatrics 70. 570 /1982/, D. Vidyasagar v Hyaline Membráne Disease: F'athogenesis and Pathophysiology, 98, vyd. L. Stern /1984/). Okrem toho syndróm dýchacích ťažkostí sa môže vyskytnúť u detí, dospievajúcich a dospelých ako výsledok poranenia alebo iného poškodenia pľúc. Uvádza sa 150 000 prípadov syndrómu dýchacích ťažkosti dospelých (ARDS) ročne, s úmrtnosťou 60 až 80 Ĺ (pozri Americký pľúcny program: respiračné choroby, Správa komisie o problémoch, úvod do výskumu, a Needs, National Heart and Lung Inštitúte, vyd. DHEW (NIH) 75 - 452, 165 - 180 /1972/).

Syndróm dýchacích ťažkostí je zapríčinený primárnou nedostatočnosťou pľúcnej povrchovo aktívnej látky, pričom materiál sa obvykle vylučuje na povrchu pľúcnych alveol. Syndróm dýchacích ťažkostí dospelých zahrňuje druhú nedostatočnosť pľúcnej povrchovo aktívnej látky v dôsledku inhibície a/aleba poklesu sekrécie povrchovo aktívnej látky. V neprítomnosti povrchovo aktívnej látky majú alveoly sklon zrútenia sa počas výdychu. Zrúteniu je možné sa vyhnúť mechanickou ventiláciou pľúc. Problémom s mechanickou ventiláciou však je, že môže byť príčinou poškodenia pľúc, v dôsledku vysokej koncentrácie kyselika'a pretlaku·.

Rad výskumných skupín sa usiloval vyvinúť formulácie povrchovo aktívnej látky, ktoré by sa mohli používať na ošetrovanie alebo prevenciu syndrómu dýchacích ťažkostí a syndrómu ťažkostí dospelých. Ako ľudské, tak i hovädzie prírodné povrchovo aktívne látky sa zavádzali do vzduchových ciest človeka ako pacienta (pozri napr. J. Horbar a kol., N. Eng. J. Med. 32Ώ, 959 /1989/, R. Soli a kol., Pediatrie Res. 23, 425A /1988/). Problémy s takýmito povrchovo aktívnymi látkami však spočívajú v možnej kontaminácii mikroorganizmami a možnej citlivosti pacienta k proteínom obsiahnutým v týchto povrchovo aktívnych látkach. Preto sa vyvíjali úplne syntetické povrchovo aktívne látky (pozri napríklad Clementsove US patenty ó. 4 32ó 821 a 4 312 880).

I keď vývoj formulácií povrchovo aktívnej látky poskytol alternatívu pre samotnú mechanickú ventiláciu, klinickí lekári teraz čelili závažnému problému, ako rýchle a účinne zaviesť tieto formulácie do pľúc pacientov. US patent č. 4 832 012 udelený Raabemu a Lee, popisuje rozprašovací prístroj, ktorý sa môže používať na podávanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do pľúc pacienta v spojení s ventilačným prístrojom. Nič v tomto spise nesvedčí, že by sa vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky mohli nachádzať vo výdychovej vetve ventilačného pristroja, ani sa neuvádza, ako odstrániť tento problém, ak by sa vyskytol.

. Prvým znakom tohoto vynálezu je prístroj pre .podávanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta. Prístroj pozostáva z ventilátora pre cyklické vtlačovanie vzduchu bohatého na kyslík do najmenej jedného pľúcneho laloka pacienta a na zachytávanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient. Vdychová vetva je pripojená k ventilátoru, pre vedenie vzduchu bohatého na kyslík z ventilátora k pacientovi a výdychová vetva je pripojená k ventilátoru, pre vedenie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vy□ycnuje paicx&?rit, spať k v en t i latoi· u. f(o*.pi asovač J G pi* ipojíjZij k vdy-chovej vetve pre zavádzanie.vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do vzduchu bohatého na kyslík. Predbežný filter je pripojený ku výdychovej vetve medzi pacienta a ventilátor, na odstraňovanie vdychovateľných častíc: farmaceutický účinnej látky zo vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient. Pri výhodnom uskutočnení sa bakteriálny filter pripojuje k výdychovej vetve medzi predbežný filter a ventilátor.

Druhým znakom tohoto vynálezu je spôsob podávania vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta. Spôsob umožňuje, aby ventilátor cyklicky vtláčal vzduch bohatý na kyslík do najmenej jedného pľúcneho laloku pacienta a zachytával vzduch ochudobnený o kyslík, ktorý vydychuje pacient. Vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky sa zavádzajú do vzduchu bohatého na kyslík a ďalej sa vdychovateľné častice farmaceutický účinnej.látky odstraňujú zo vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient (výhodne vedením vzduchu ochudobneného o kyslík cez filter s hlbokým lôžkom) predtým, ako sa vzduch ochudobnený o kyslík vracia k ventilátoru. Pri výhodnom uskutočnení sa baktérie odstraňujú filtráciou zo vzduchu ochudobneného o kyslík po stupni, v ktorom sa odstraňujú vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky, avšak predtým, ako sa vzduch ochudobnený o kyslík vráti k ventilátoru.

Ďalším znakom tohoto vynálezu je pristroj pre podávanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta, ktorý pozostáva z ventilátora pre cyklické vtláčanie vzduchu bohatého na kyslík do aspoň, jedného pľúcneho laloka pacienta a zachytávanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý tento pacient vydychuje, vdychovej vetvy, ktorá má proximálny a distálny koniec, pričom proximálny koniec vdychot vej vetvy je pripojený k ventilačnému zariadeniu pre vedenie vzduchu bohatého na kyslík od ventilátora k pacientovi, výdychovej vetvy, ktorá má proximálny a distálny koniec, pričom proxi— málny koniec výdychovej vetvy je pripojený k ventilačnému zariadeniu pre vedenie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, k ventilátoru, spojovacieho prostriedku pripojeného k distálnemu koncu vdychovej vetvy a distálnemu koncu výdychovej vetvy, pŕs pooavanie vzduchu bohatého na kyslík pacientovi a získanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, rozprašovača pripojeného k. vdychovej vetve medzi ventilátor a spojovací prostriedok pre plnenie vzduchu ..bohatého na kyslík, obsahujúceho vdychovateíné častice -farmaceutický účinnej látky, do vdychovej vetvy na prijme aktivujúceho signálu, a spúšťacieho prostriedku zapojeného medzi ventilátorom a rozprašovačom, pre aktxváciu rozprašovača, keď ventilátor zachytáva vzduch ochudobnený o kyslík, ktorý vydychuje pacient.

Ďalším znakom tohoto vynálezu je spôsob podávaia vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta vdychovou vetvou ventilátora, pričom vdychová vetva obsahuje distálny prvok pre spojenie s pacientom, s ventilátorom cyklicky vtláčajúcim vzduch bohatý na kyslík do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta a umožňujúcemu vzduchu ochudobnenému o kyslík byť vdychovaným pacientom, kde spôsob spočíva v tom, že sa plní distálna časť vdychovej vetvy náplňovým objemom vzduchu bohatého na kyslík, ktorý obsahuje vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky, zatiaľ čo vzduch ochudobnený o kyslík pacient vydychuje a potom vtláča vzduch bohatý na kyslík do distálej časti. vdychovej vetvy tak, že náplňový objem sa vtláča do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta, čím dochádza k podávaniu vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky pacientovi .

Ďalej uvedené a ďalšie znaky tohoto vynálezu sú podrobne vysvetlené na pripojených obrázkoch a v popise, ktorý nasleduje.

Výrazy ‘'ventilovať’¹, ventilujúci a ventilácia sa tu vzťahujú k procesu cyklického vtláčania vzduchu bohatého na kyslík. do pľúc a umožnenie, aby vzduch ochudobnený o kyslík unikal z pľúc, pričom aspoň jeden pľúcny lalok pacienta napomáha jeho dýchaniu alebo dýcha pre pacienta, pokiaľ by pacient inak sám nemohol dýchať. Ventilácia sa môže uskutočňovať alebo na jednej alebo na oboch pľúcnych lalokoch pacienta v závislosti od toho, či niektorý pľúcny lalok je blokovaný, zrútený alebo inak neschopný plniť svoju funkciu. Je známy rad typov ventilačných prístrojov. Keď vdychovateľné častice sú určené pre podávanie paC .1. ŕ? í! u OV -L V K Π t3. i á C X O U -> V ΰ y C ľ'i O V S t G 1 ii é? C ň ‘?3 L. j. C ti? S? a C) Ο V y k i e tvor X či po — m o c o u r o z p r a š o v a č a, p r i· č o m v ý s t u p r o 2 p r a é o v a č a s a k o m b i n u i e s v ý s t u p o m v e n 't i 1 á t o r a a 1 e b o d o d á v a tom u t o v g n t i 1 á t or u č a s t i c e pre konečné dodávanie pacientovi. Rozprašovač.môže plniť ventilátor' v priebehu fázy vdychovania alebo fázy vydychovania ventilátor o v é ho c y k 1 u.

Pri uskutočňovaní tohto vynálezu sa môže použiť ľubovoľný rozprašovači pristroj schopný vytvárať vdychovateľné častice (napríklad častice s veľkosťou stredného priestorového priemeru od 1 do 10 um (VCiM)) z kvapalnej formulácie povrchovo aktívnej látky ako je popísané vyššie, vrátane tryskových rozprašovačov, ultrazvukových rozprašovačov a inhalátorov odmeriavajúcich dávku. Odborník v odbore vie, že aerosol produkovaný rozprašovacím zariadením môže obsahovať väčšie častice, ktoré nie sú vdychovateľné, ak je obsiahnuté dostatočné množstvo vdychovateľných častíc pre dosiahnutie zamýšľaného účelu. Príklad tryskového rozprašovača je popísaný v LJS patente č. 4 832 012.' Príklady ultrazvukových rozprašovačov zahrňujú rozprašovače Porta-Sonic™ a Pulmo-Sonic™, ktoré vyrába firma The DeVilbiss Co., Somerset, Pensylvánia, USA. Vo všeobecnosti by rozprašovač mal byť schopný zavádzať od 5 do 50 ml vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky ako aerosólu, v každom litri vzduchu bohatého na kyslík, ktorý je podávaný pacientovi.

Prvý zvláštny pristroj pre uskučnenie tohoto vynálezu zahrňuje ventilátor pre cyklické vtláčanie? vzduchu bohatého na kyslík do aspoň jedného pľúcneho laloka pacienta a zachytávanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient (výraz “ochudobnený o kyslík sa vzťahuje .na obsah kyslíka vo vydychovanom vzduchu). Vdychová vetva obsahujúca proximálny a distálny koniec, zabezpečuje proximálnym koncom vdychovej vetvy pripojenej k ventilátoru privádzanie vzduchu bohatého na. kyslík z ventilátora k pacientovi. Výdychová vetva, obsahujúca proximálny a distálny koniec, zabezpečuje proximálnym koncom výdychovej vetvy pripojeným k ventilátoru, vracanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, k ventilátoru. Spoj Y pacienta slúži ako spojovací prostriedok pacienta pripojený k distálnemu koncu vdychovej vetvy a k. distálnemu koncu výdychovej vetvy, pre podáό

Vônlé V b Z u U C h U b O h a t é h O Het k yS I I k pacientovi S prijímanie päCÍBľi“ tom vydychovaného vzduchu ochudobneného o kyslík. Rozprašovač je pripojený ku vdychovej vetve medzi ventilačným zariadením a spojovacím prostriedkom pre plnenie vzduchu bohatého na kyslík, obsahujúceho vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky, do vdychovej vetvy pri prijme aktivujúceho signálu; Spúšťacie vedenie, elektricky spájajúce ventilátor a rozprašovač, aktivuje rozibehu vydychovauej fázy ventilačného cyklu, ventilátor prijíma vzduch ochudobnený o kyslík, ktorý vydychuje pacient. Častice aerosólu plnené do vdychovej vetvy týmto spôsobom sa potom vháňajú do pacienta v priebehu nasledujúceho inhalačného cyklu, ako je podrobnejšie vysvetlené ďalej.

Množstvo vzduchu obohateného o kyslík, obsahujúceho vdychovateľné častice farmaceutický účinnej látky, plnené do vdychovej vetvy (alebo náplňový objem) by malo mať vopred stanovený objem, ktorý je menší alebo rovný objemu respiračného vzduchu pacienta, ktorý je ošetrovaný. Napríklad sa na prístroji môžu dopredu nastaviť vopred stanovené objemy (napríklad objemy 600, 400, 200 a 100 cm³) a objem, ktorý je menší alebo rovný respiračnému objemu pacienta podrobujúceho sa vyšetreniu sa vyberie ako náplňový objem. To zabraňuje tomu, aby prebytok aerosólu, ktorý sa vháňa, prekročil možnosti pacienta v priebehu výdychu a odpadá nutnosť plnenia akýchkoľvek filtrov. Okrem toho časť vdychovej vetvy medzi vloženým spojom a pacientom, ktorá sa môže označiť ako distálna časť. vdychovej vetvy, má s výhodou objem v podstate rovnaký, ako je náplňový objem, i o znižuje na minimum dávku dodávanú pacientovi, čo opäť slúži na zníženie prebytku privádzaného aerosólu prekračujúceho možnosti.pac ienta a odpadá nutnosť plnenia akéhokoľvek ďalej zaraderného filtra. Súprava vymeniteľných distálnych častí vdychovej vetvy, z ktorých každá má. objem vhodný pre odlišný náplňový objem, môže byť pripojená pre tento účel k prístroju.

I keď sa ďalej uvedený prístroj plní aerosólovými časticami v priebehu výdychového cyklu ventilátora, mohol by sa tiež použiť pristroj, u ktorého by sa aerosólové častice plnili v priebehu vdychového cyklu.

Predbežne filtre používané podľa tohoto vynálezu by mali mať . odpor₇ ktorý nio je väčší ako 4 a výhodne nie je väčší ako 2 cm vodného stĺpca pri prietoku 100 litrov vzduchu za -minútu, mali by byť schopné zachytávať vdychovateľnb častice, (t. j. častice so stredným priestorovým priemerom (VDM) v rozmedzí od 1 do 5 um) a mali by byť schopné fungovať pri prietoku vzduchu, ktorý má cyklický profil rýchlosti podľa výdychu človeka (napríklad 50 až

150 litrov za minútu, približne 20 vdychov za minútu). Vhodné predbežné filtre sú filtre s hlbokým lôžkom, ktoré umožňujú zložitú cestu vzduchu pretekajúceho cez filtračné prostredie a kde vzduch preteká v podstate rovnomerne cez celú časť filtračného lôžka, na rozdiel od filtrov zložených do záhybov alebo do tvaru podobného akordeónu. Predovšetkým výhodné sú filtre s hlbokým lôžkom naplneným vláknami a filtre s hl bokým.lôžkom tvoreným penou (vrátane ich kombinácií, ktoré obsahujú ako vrstvu vlákna, tak vrstvu peny vo vzájomnom styku).

Filtre s hlbokým lôžkom tvoreným vláknami majú obyčajne filtračné lôžko hrubé približne od 0,5 do 5 cm a môžu byť zhotovené z ľubovoľného filtračného materiálu, vrátane hydrofóbneho a hydrofilného materiálu. Vhodné filtračné materiály napríklad zahrňujú kovy, ako je nehrdzavejúca oceľ, titán a podobne, polymérne materiály, ako sú polyestery, polyvinylchlorid, polyetyléntereftalát, fluorované uhľovodíky, ako je teflón, nylony, polyalkylény, ako je polyetylén apolypropylén a podobné látky, sklo, ako je borosi 1 ikátové sklo a podobne (pozri· napríklad LJS patent Č. 4

08ó 070). Vlákna môžu byť usporiadané ľubovoľným vhodným spôsobom, ktorý umožňuje rovnomerný prietok vzduchu filtračným lôžkom, ako v prípade naplneného lôžka z voľných vlákien, vinutého lôžka z textilných prameňov alebo navinutého lôžka z netkanej plošnej textí 1 ie 'lákna môžu byť spracované napríklad chemicky alebo tepelne pre ich vzájomné spojenie, zmenu tvaru alebo pamäti vlákien alebo pre dosiahnutie hydrofóbnych alebo hydrofi Iných vlastností vlákien. Vhodné stredné priemery vlákien tvoria od 1 do 50 pm a vhodná nezaplnenosť filtračného lôžka (obiem lôžka zaplnený podľa pomeru vyjadreného ako v 1ákno/celkový objem lôžka x 100) leží v rozmedzí približne od Q5 do 93

Filtre s hlbokým lôžkoŕn z peny môžu byť zhotovené z porezneho materiálu, tvoreného penou s otvorenými bunkami. Pre tento účel sa môže použiť raď plastických materiálov vo forme peny. .jedným z ktorých je polyuretánová pena, ktorá má približne 100 pórov na dĺžku 2,5 cm a strednú veľkosť priemeru buniek okolo 150 um (pozri napr. US patent č. 3 302 160 v stĺpci 4, riadky 10 až 25).

Vo výdychovej vetve pristroja podľa tohoto vynálezu sa môže použiť ľubovoľný bakteriálny filter, pričom tento bakteriálny filter sa umiestňuje medzi predbežný filter a ventilátor. Obvykle sa dáva prednosť hlavnému prietokovému bakteriálnemu filtru STARTM, ktorý je dostupný u firmy Infrasonics, Inc. (San Diego, Kalifornia, USA). Bakteriálny filter by mal mať odpor, ktorý nie je väčší ako 4 cm vodného stĺpca, pri prietoku vzduchu 100 litrov za minútu. Pri výhodnom uskutočnení tohoto vynálezu celkový odpor výdychovej vetvy vrátane ako predbežného tak i bakteriálneho filtra (ak sú prítomné), nie je väčší ako 4 cm vodného stĺpca pri prietoku vzduchu 100 litrov za minútu.

I keď tento vynález má za cieľ predovšetkým použ.ívanie prístroja pre podávanie formulácii povrchovo aktívnych látok, môžu sa podávať ľubovoľné formulácie farmaceutický prijateľných látok, ako vdychovateľné aerosólové častice, spôsobom podľa tohoto vynálezu a za použitia prístroja podľa tohoto vynálezu. Príklady formulácii farmaceutický účinnej látky, ktorá sa môže podávať do pľúc zahrňujú, avšak žiadnym spôsobom neobmedzujú, formulácie obsahujúce agonisty β-2 (napríklad epinefrin), pentamidín. ribavirin, atropin, a acetylcholín. Vo formuláciách farmaceuticky účin.....

nej látky je obyčajne účinná látka zapracovaná vo farmaceuticky prijateľnej nosnej látke, napríklad v sterilnej vode, ktorá neobsahuje pyrogénne látky alebo vo fyziologickom roztoku chloridu sodného, pričom tento výpočet nie je obmedzujúci.

Formulácie povrchovo aktívnej látky používané pri uskutočňovaní tohoto vynálezu môžu byť ľubovoľného typu vhodného pre ošetrovanie syndrómu dýchacích ťažkostí a syndrómu dýchacích ťažkostí dospelých alebo prírodného (to znamená ľudského alebo hovädzieho) pôvodu (pozri napríklad J. Horbar a kol., N. Eng. J.

Med ..

/ 1i::

tu O j.. j. <::X kol

F- e d i a v. r i c H e s

2.ώ, *LLirt /1983/), rekombinantného alebo syntetického' pôvodu, alebo ide o ich kombinácie (pozri napríklad Y. Tanaka a kol., J. Lipid Res.

22, č. 2, 475 /1930/ ára 1930/ (extrakt z

T. Fujiwara a kol., Lancet 1., 55 /12, janupľúc kravy obohatený dipalmitoy1 fosfatidy1cholínom), U3 patent č. 4 912 038 Schillinga a kol. (sekvencie rekombinantne j DNA kódujúce alveolárne proteíny povrchovo aktívnej latky)) ·. Predovšetkým vhodná pre uskutočnenie tohoto vynálezu je syntetická povrchovo aktívna látka typu popísaného v US patente Č. 4 326 321 Clementse. (Majiteľ patentu má predovšetkým v úmysle, aby údaje o všetkých odkazoch na patenty citované v uvedenom spise tu boli zahrnuté, do doterajšieho stavu techniky.) F're uskutočnenie tohoto vynálezu je tiež vhodná syntetická povrchovo aktívna látka typu popísaného v US patente č. 4 312 360 Clementse. Iná formulácia povrchovo aktívnej látky je komerčne dostupná od firmy Ross Laboratories ako SUR VAIMT A^F;, čo je prírodný extrakt z hovädzích pľúc obsahujúci fosfolipidy, neutrálne lipidy, mastné kyseliny a proteíny spojené s povrchovo aktívnou látkou, ku ktorým je pridaný dipalmitoy1 fosfatitíy1cholín, kyselina palmitová a tripalmitin na dosiahnutie štandardnej akosti prostriedku a napodobnenie povrchového napätia znižujúceho schopnosti prírodnej pľúcnej povrchovo aktívnej látky. Formulácia povrchovo aktívnej látky môže byť poskytnutý ako sterilný lyofilizovaný prášok, ktorý sa rekonštituje pred použitím, alebo ako kvapalina pripravená pre použitie.

Všeobecne všetky formulácie povrchovo aktívnej látky obsahujú dipalmitoy1 fosfatidy1cholín (DF'PC, tiež označovaný ako kolfosc e r i 1 p a I im :i. t ä t) . a k o f o s f o 1 i p i d v o vo d n e j n o s n ej lá t k e, a 1 e b o sa motný alebo v kombinácii s inými fosfolipidmi, ako jé 1-pa1mitoy1-2-oleoy1-fosfatidy1glycerol, dimyristoy1 fosfátidy1cholín, distearoy1 fosfatidylcholín, dimyristoy1 fosfátidy1etanolam í n , d i 1auroy1 fosfatidy1etanol amí n, d imety 1dipalmitoy1 fosfatidyΙο hol ín, mety 1dipalmitoy1 fosfatidylcholí n, dipalmitoy1 fosfatidy1glycerol, fosfatidy1cho1 ín, dipalmitoy1 fosfatidyietano1araín, di1auroy1 fosfatidyy 1 cho1 ín, dioleoy1 fosfatidy1cholín a dibehenoylfosfatidy1cholín. Vo formulácii povrchovo aktívnej látky určenej na rozprašovanie a zavádzanie do pľúc je obyčajne obsiahnutý dipalmitoy1 fosfatidylcholín v množstvách od 10 do 90 mg/ml.

I , · , ...

ί- ο !·' m u i <3 c i e p o v r c i'ϊ o v o a k t í v n e j i á t ky m a j u o b y č a j n e po v r c h o v é napätie menšie ako 15.10-5 N. nr^-1. Prejavuje sa sklon dávať Prednosť nižším povrchovým napätiam (napríklad menším ako približne

10.10- 5 N.nr-i>. Pre formulácie tu popísaných povrchovo aktívnych látkok je možné dosiahnuť povrchové napätie nižšie ako 1.10-5

2.10- 5 N.m^-1 alebo menej.

Formulácie povrchovo aktívnych látok s výhodou zahrňujú zmáčací prostriedok, ako je alifatický alkohol alebo povrchovo aktívnu látku pľúcneho proteinu v množstve účinnom na zmáčanie formulácie povrchovo aktívnej látky na povrchu pľúcnej alveoly. F'ri obzvlášť výhodnom uskutočnení tohoto vynálezu je zmáčacím prostriedkom cetylakohol (označovaný tiež ako hexadekanol).

Vhodné formulácie povrchovo aktívnej látky zahrňujú povrchovo aktívnu látku pľúcneho proteinu ako zmáčací prostriedok. ako je uvedené vyššie. Napríklad takáto formulácia sa pripraví kombináciou apoproteínovej povrchovo aktívnej látky, ako je popísaná v US patente č. 4 912 033, so zmesou lipidov, kde zmes lipidov zahrňnuje dipalmitoy1 fosfatidy1cholin , 1-palmitoy1-2-ol eoy 1 f osf atidy 1 gl ycerol (F'OF'G) a kyselinu palmitovú (F'A) s pomerom paImitoy1 fosfatidy1cho1ínu k 1-palmitoy1-2-oleoy1 fosfatidylglycerolu od 50·: 50 do 90 : 10, s pomerom súčtu palmitoylfosf atidy lchol í nu a 1 -pa 1 mi toy 1 -2-o 1 eoy 1 f osf atidy 1 gl ycerolu (DF'F'C + F'OF'G) k. proteinu povrchovo aktívnej látky od 50 : 1 do

5. : 1 a s pomerom kyseliny palrnitovej k súčtu pa lmi toy 1 f osf atid y 1 c h o 1 i n u a i - p a lmi. j; o y 1 - 2 - o 1 e o y 1 f o s f a t i d y 1 g 1 y c e r o 1 u o d 0 d o 0,2. Ďalšie nenasýtené kyslé lipidy, odlišné od 1-palmitoy1-2-oleoy 1 f osf atidy lglycerolu, sa môžu použiť ako náhrada 1-palmitoyl--2-oleoy1 fosfatidy1glycerolu. Pri obzvlášť výhodnom uskutočnení tohoto typu formulácie·, pomer dipalmi toy 1 f osf atidy lchol í nu k 1-palmitoy1-2-oleoyIfosfatidylglycerolu a ku kyseline palrnitovej zodpovedá 7:3:1, pri konečnej koncentrácii fosfolipidu zodpovedajúcej tro jnásobnému' množstvu lipidu, s obsahom zapraveného vápnika približne 0,01. až 10 mg/ml Ca²⁺ (pozri napríklad patentová prihláška PCT č. W0 91/00371 Genentech Inc. a California Biotechnology Inc. /publikovaná dňa 24.januára 1991/).

í 1

Disperzia sa s výhodou zahrieva na teplotu približne od 25 do 75° C a ť os íol i p ich výhodne dipa1mi toy 1 fasfatidy 1 ohol í n j e 'obsiahnutý v množstve približne od 30 do 90 mg/ml vodnej nosnej látky. Pri praktickom uskutočnení tohoto .vynálezu sa môžu používať rôzne kombinácie vyhrievania a koncentrácie fosfolipidu. -Nasledujúce príklady využívajúce dipalmitoy1Ťosfatidylcholí n sú uvedené pre účely ilustrácie

1) Spôsob, pri ktorom sa disperzia zahrieva na teplotu približne od 45 do 75 ^CC a dipalmitoylyfosfatidylcholin je obsiahnutý vo vodnej nosnej látke v množstve približne od 5 do 24 mg/ml. Výhodnejšie sa disperzia zahrieva na teplotu približne 50 °C íi dipalmitoy 1 f osfatidy lchol in je obsiahnutý v množstve okolo 13,5 mg/ml.

2) Spôsob, pri ktorom sa disperzia zahrieva na teplotu približne od 45 do 75 °C a dipalmitoylyfosfatidylcholín ie obsiahnutý vo vodnej nosnej látke v množstve približne od 30 do 50 mg/ml. Výhodnejšie sa disperzia zahrieva na teplotu okolo 50 ^GC a dipalmitoy1 fosfatidylcholín je obsiahnutý v množstve okolo 40,5 mg/ml.

3) bližne t ý vo mg/ml.

Spôsob, pri ktorom sa disperzia zahrieva na teplotu priod 45 do 75 °C a dipalmitoylyfosfatidylcholin je obsiahnuvodnej nosnej látke v množstve približne od 70 do 90

Výhodnejšie sa disperzia zahrieva na teplotu približne dipalmitoylfosfatidylcholín je obsiahnutý v množstve okolo SI mg/ml. Všeobecne sa disperzia zahrieva na teplotu, ktorá je najmenej okolo teploty zvratu fosfolipidu. Je potrebné poznamenať, že rozprašovanie formulácie povrchovo aktívnej látky spôsobí zníženie teploty u tejto formulácie, v dôsledku čoho sa bude vyžadovať udržiavanie teploty povrchovo aktívnej látky i pri laboratórnej teplote počas nepretržitóho rozprašovania.

Tento vynález je podrobnejšie vysvetlený v príkladoch, ktorá nasledujú.

Príklad 1

Príprava formulácie povrchovo aktívnej látky cm³ sterilnej vody·, ktorá neobsahuje pyrogénne látky sa vnesie do sterilnej injekčnej striekačky pre jednorazové použitie a zavedie sa ako injekcia do sterilnej evakuovanej fľaštičky o objeme 50 cm³, ktorá obsahuje lyofilisovaný prášok pozostávajúci z 2,025 g dipalmitoylfosfatidy1cholínu, 225 mg hexadekanolu, 150 mg tyloxapolu a S7ó,6 mg chloridu sodného. Táto zmes je známa (pozri US patent č. 4 326 621 Clementse). Voda a prášok sa intenzívne miešajú obracaním fľaštičky a zmes sa opakovane odoberá do injekčnej striekačky a vracia späť pohybom piestu tejto striekačky. Ako výsledok sa získa približne 25 cm³ formulácie povrchovo aktívnej látky, ktorú tvorí skôr suspenzia ako roztok. Prostriedok sa umiestni do rozprašovacej nádržky a zriedi sa podľa potreby so 125 ml sterilnej vody, ktorá neobsahuje pyrogénne látky. Výsledná formulácia povrchovo aktívnej látky je O,1-normálna, pokiaľ sa týka obsahu chloridu sodného, má osmolalitu 190 mOsm/l a obsahuje 13;5 mg/cm³ dipalmitoy1 fosfatidyIcholínu, 1,5 mg/cm³ hexadekanolu a 1 mg/cm³ tyloxapolu. Formulácia sa ďalej označuje ako formulácia povrchovo aktívnej látky IX. Formulácia povrchovo aktívnej látky 3X a 6.X sa pripraví v podstate rovnakým spôsobom s tým rozdielom, že obsah dipalmitoy1 fosfatidy1cholínu, hexadekanolu a tyloxapolu sa hmotnostne zvýši trikrát, a šesťkrát. Obsah chloridu sodného sa vo formuláciách 3X a 6X udržuje na koncentrácii približne 0, 1 -normá 1 nej .

Príklad 2

Kombinácia ventilačného a rozprašovacieho prístroja

Výhodné uskutočnenie. tohoto vynálezu je ilustrované na. obr, 1. Tento prístroj pozostáva z ventilátora . 10 SERVO 9000™ < Siemens-Elema B, Švédsko) a tryskove.j rozprašovacej jednotky 2£> VISAN 9™ (Vortran Medical Technology, Inc., Sacramento, Kalifornia, USA). Stlačený vzduch (o tlaku 344 kF'a) sa dodáva do zmiešavača 11 vzduchu a kyslíka a používa sa ako privádzaný plyn ako do ventilátora JLCl, tak do rozprašovača 2£>, pričom plyn •-Tvu zavadzaný do rozprašovača sa dodáva vedením cez oddelený prietokomer rozprašovača. Rozprašovač je elektricky pripojený k ventilátoru vedením 12, ktoré poskytuje elektrický signál na začiatku výdychovej fázy dýchacieho cyklu, takže rozprašovaná povrchovo aktívna látka sa dodáva počas výdychovej fázy respirátorovej funkcie ventilátora, ako je podrobnejšie vysvetlené ďalej.

Vdychová vetva 50. prístroja obsahuje ventil 51 uvoľňujúci tlak, zvlhčovač 52» spojovací medzičlánok. 55 Y, odlučovač 54 vody a spoj 55 Y pacienta. Zvlhčovač je.pripojený ku vzdialenému monitoru teploty pri spoji Y pacienta pomocou elektrickej prípojky 5&. Všetky spoje sú vyhotovené z ohybných hadíc 57, 55.

Rozprašovač 20 je pripojený k spojovaciemu medzičlánku 55 Y cez odlučovač 21 vody. Všetky spoje sú zhotovené z ohybnej hadice 22.

Výdychová vetva 40 prístroja zahrňuje odlučovač 41 vody, predbežný filter 42 s hlbokým lôžkom, odlučovač 45 vody a bakteriálny filter 44 STAR™. Vzduch vydychovaný pacientom sa vracia do ventilátora 1.0 na kontrolu a meranie cez bakteriálny •filter. Pneumatické rozvody 45, -45·> - 45” pripojujú tlakové senzory v rozprašovači k rozličným miestam vo výdychovej vetve cez spojky 40, 46- , 4.-v ·> T. Všetky spoje sú opäť zhotovené z ohybnej hadice 42- Ventilátor 12 funguje obvyklým spôsobom tým, ž e c y k 1 ic k y v 11 áč a v z d u c h bo h a tý n a k y s1 í k do n aj me n e j j ed n é ho pľúcneho laloka pacienta a zachytáva vzduch ochudobnený o kyslík, ktorý vydychuje pacient. F-očet. vdychov za minútu a objem respiračného vzduchu pre každý vdych sa sleduje pomocou ventilátora.

Rozprašovač 20 dostáva rovnakú dávku vzduchu ako ventilátor. Rozprašovač zahrňuje zásobník 25 pre formuláciu povrchovo aktívnej látky, ktorá sa zahrieva tak, že formulácia sa oveľa rýchlejšie aerosoluje a podáva pacientovi. Rozprašovač produkuje aerosol z formulácie povrchovo aktívnej látky v množstve približne od 10 do 50 ml alebo výhodnejšie množstvo okolo 35 ml na liter vzduchu. Ako je uvedené vyššie, spúšťací obvod v rozprašovači je pripojený k uzatváraciemu posúvaču vo ventilátore elektrickým vedením 12 tak, že vzduch bohatý na kyslík s náplňou ako aerosol je vháňaný οο d i s tá i n e j časti 5ä. vdychovej vetvy zariadenia len počas výdychového cyklu ventilátora. Počas výdychového cyklu je uzatvárací p o s ú v a č n a v d y c h o v e j s t. r a n e ventil á t o r a uz a t v c r e n ý a u s a t v á r a cí posúvač na výdychovej strane, ventilátora je otvorený tak, že vzduch vydychovaný pacientom do spoja 55 Y pacienta sa pohybuje výdychovou vetvou okruhu. Keď sa vzduch bohatý na kyslík s náplňou ako aerosol vháňa do distálnej časti 58 vdychovej vetvy počas výdychovej fázy, pohybuje sa do spojovacieho medzičlánku 55 Y, ďalej vdychovou vetvou do spoja 55 Y pacienta a späť výdychovou vetvou 40.

Vzduch s náplňou ako aerosol z rozprašovača neprúdi naspäť na vdychovú stranu ventilátora, pretože uzatvárací posúvač na tejto strane rozprašovača je uzavretý, a nie je dopravovaný k pacientovi, pretože pacient vydychuje. Vopred stanovené množstvo vzduchu s náplňou ako aerosol sa vháňa do vdychovej vetvy 50 v množstve dostatočnom pre naplnenie tejto vetvy od spojovacieho medzičlánku 55 Y ku spoju Y pacienta, pričom objem tejto časti vdychovej vetvy 50 nie je menší ako objem respiračného vzduchu dodávaného ventilátorom 10 pre inhalačnú fázu. To zvyšuje na najvyššiu mieru podávanie? aerosólu pacientovi. Vzduch bohatý na kyslík s náplňou ako aerosol v tejto časti vdychovej vetvy 50·sa potom vháňa do pacienta ventilátorom v priebehu nasledujúcej inhalačnej fázy venti 1átorového cyklu. Uzatvárací posúvač v rozprašovači 5Ώ je uzatvorený počas vdychovej fázy ventilačného cyklu, aby sa zabránilo vzduchu z ventilátora, aby bol vháňaný do rozpráš o v a č a.

Príklad 5

Konštrukcia počiatočného predbežného filtra a dosahované výsledky

Rôzne konštrukcie predbežného filtra a výsledky s nimi dosahované sú znázornené na obr. 2 až 15. Hodnoty predkladané v grafoch uvedených na týchto obrázkoch znamenajú:

DF'P znamená dĺžku trvania pretlaku, RIP znamená maximálny vdychový tlak, PEEP” pozitívny konečný výdychový tlak a odpor je tlakový rozdiel, vyjadrený v cm vodného stĺpca.

'j p r .i e č n o m priereze f i i t r-a p r i. prietoku lov litrov vzduchu za minútu. Formulácia povrchovo aktívnej látky používaná pri týchto testoch v podstate zodpovedá popisu z príkladu 1 uvedeného vyššie, pri. koncentrácii 6X.

z ventilátora SERVD 900C vzduch (o tlakú 344 kPa)

Predbežné filtre sa umiestňujú do v podstate rovnako, ako je popísané rozdielom, že sa aerosol plní v priebehu vdychovej fázy ventilačného cyklu (50 7. vdychového objemu pochádza z ventilátora a 50 7. vdychového pôvodu pochádza z rozprašovača) a aerosol sa zavádza do umelých pľúc. Stručne uvedené, testovací prístroj pozostáva a rozprašovača VISAN 9^T,V|. Stlačený a dodáva do zmiešavacieho zariadenia kyslíka a vzduchu a pouZíva sa ako privádzaný plyn ako do ventilátora tak do rozprašovača, pričom plyn zavádzaný do rozprašovača sa dodávai vedením cez oddelený prietokomer rozprašovača. Riadiaca jednotka rozprašovača je elektricky pripojená ku zdroju elektrického signálu respirátora, ktorý zazanamenáva inhalačnú fázu dýchacieho cyklu tak, Ze rozprášená povrchovo aktívna látka sa výdychovej vetvy prístroja v príklade 2 vyššie.s tým dodáva prerušovane počas inhalačnej fázy respirátorovej funkcie ventilátora. Ako ventilátor, tak i výstup rozprašovača sú pripojené k trubici Y pre pacienta, ktorá je naopak pripojená ku trom umelým pľúcam obložených penou, ktoré sú spojené paralelne.

Ventilátor a rozprašovacia jednotka sa nastavia na dodávanie kombinovaného celkového objemu respiračného vzduchu (Vt) 750 ml na vdych. Počiatočné objemy respiračného vzduchu sa kontrolujú inštalovanim gumových pľúc pri trubici Y pre pacienta a pozorujú sa príslušné meracie? hodnoty ventilátora. Tlak vo vzduchovej ceste dosahovaný ventilátorom (meraný v cm vodného stĺpca) sa sleduje a zapisuje na začiatku a počas vzorkovania, pre stanovenie protitlaku v systéme. Nastavenie prístrojov pre ventilátor a rozprašovaciu jednotku je takéto:

Ventilátor je nastavený na pracovný tlak. 70 cm vodného stplca, rýchlosť dýchania (f) predstavuje 20 vdychov za. minútu, inhalačná frakcia (Pi) predstavuje 25X. a respiračný objem za minútu (MV) predstavuje 7,5 1/min. Rozprašovač je nastavený na pracovný tlak 345 kF'a, rýchlosť toku (z prietokomera) činí 30

I i / í'í'i J. i i · c:l Γ y i i I Cb l t. í J í'·. U ť Z 1‘ O Z í-·' ľ či S ÍJ V U C c i ) J vači sú otvorené 2 trysky).

il r o 2 p ľ' a s o—

Predbežný kontrolný experiment, ktorého parametre sú uvedené ha obr. 2 ukazuje, že bakteriálny filter STAR™ sa rýchlo uzavrie v neprítomnosti predbežného filtra. Uzatvorenie bakteriálneho filtra je vyznačené vertikálnou linkou označenou nápisom VISAN 9, poplach STAR, čo znamená, že odpor bakteriálneho filtra, ako sa sleduje na rozprašovači, prekročil prípustnú úroveň.

Obr. 3 ukazuje výsledky dosiahnuté s filtrom z penovej gumy. Teplota formulácie povrchovo aktívnej látky v kúpeli rozprašovača a objem rozprášenej povrchovo aktívnej látky sú uvedené v rámčeku grafu. Počiatočný a konečný odpor (tlak vodného stĺpca vyjadrený v cm, pri prietoku 100 litrov vzduchu za minútu) z predbežného filtra a bakteriálneho filtra STAR'^{1 1}''¹ sú uvedené v prostrednom a pravom rámčeku na obrázku. Absencia zmeny odporu pre predbežný filter a výrazné zvýšenie odporu pre bakteriálny filter ukazujú, že predbežný filter neposkytuje ochranu bakteriálnemu filtru.

Údaje z experimentov popísaných na obr. 4 až 15 sú udané v podstate rovnakým spôsobom, ako na obr. 2 a 3 s tým rozdielom, že v každom experimente sa používa konštrukcia predbežného filtra, ako je znázornená v hornej časti príslušného obrázku. Dodatočná vrstva poréznej peny, znázornená v experimente na obr. 9 sča tiež používa v experimentoch na obr. 10 až 15.

Experiment znázornený na obr. 4 používa filter so sklenenými vláknami, ktoré majú nominálnu veľkosť pórov 5 .pm, ako predbežného filtra. Tento experiment vykazuje podstatne zvýšenú ochranu bakteriálneho filtra, ale krátke rozpätie životnosti predbežného filtra. Je potrebné poznamenať, že sa dodáva malý objem aerosólu (46 ml). Experimenty znázornené na obr. 5 a 6 vždy používajú filter s penovou gumou. Je zjavná relatívne malá ochrana bakteriálneho filtra.

Experiment na obr. 7 používa filter, ktorý je kombináciou

-iv'-VA-J filtračného loz k. a 'so sklenenými v 1 aknami 'a t i 1tračného lôžka z peny. Je potrebné poznamenať, že i keď sa bakteriálny filter poprípade uzavrie, rozpätie životnosti bakteriálneho filtra je podstatne vyššie- Podobné výsledky sú z javné · z experimentu znázorneného na obr. S, kde je kombinované filtračné lôžko z polyesterových vlákien s filtračným lôžkom z peny.

Experimenty na obr. 7 a 10 ukazujú .ako dlhé trvanie operácie tak i dobrú ochranu bakteriálneho filtra.

Experimenty znázornené na obr. 11 a 12 sú podobné ako experiment na obr. F/ s tým rozdielom, že zásobník formulácie povrchovo aktívnej látky v rozprašovači sa udržiava pri teplote 37 a óú^C. Tým sa podstatne zvyšuje dávka dodávaného aerosólu. Opäť je zjavná dobrá ochrana bakteriálneho filtra.

i

Výsledky dosiahnuté s rozličnými inými konštrukciami filtra sú znázornené na obr. 13 až 15.

Príklad 4

Testovanie dodatkového pr

Č.U L’ť ώΙ IKI IU I 1 J, Lľ Cl

Tento príklade 3 súbor experimentov je podobný ako súbor popísaný v vyššie s tým rozdielom, že experimenty sa uskutočňujú s f i 11 r a m i s h 1 b o k ý m 1 ô ž k o m z v 1 á k i e n .

ktoré majú veľkosť pórov (nominálne pri účinnosti retencie 70Z) odhadnutú ako 1, 3 a 5 um. Použité predbežné filtre tvoria čistiace patróny z polypropylénového vlákna POLYGARD-CRf'⁷', ktoré sú komerčne dostupné u firmy MILLIPORE, Inc. (Betford, Massachussets, USA).

Obr. 16 ukazuje, že keď sa použije- ako predbežný filter filter s hlbokým lôžkom! z vlákien, ktoré majú nominálnu veľkosť pórov 1 um, bakteriálny filter je úplne ochránený. Je potrebné poznamenať, že teplota zásobníka povrchovo aktívnej látky sa pri tomto experimente udržiava na 50 °C.

Obr. 17 uvádza údaje pre experiment ilustrovaný na obr.

experiment, ktorý je podobný ako 16 s tým rozdielom, že sa použije predbežný filter s nominálnou veľkosťou pórov 3.ym. Opäť je bakteriálny filter ochránený. Je tiež potrebné podotknúť, 2e filter s veľkosťou pórov 3ym má dlhéie použiteľné rozpätie životnosti ako filter s veľkosťou pórov lyrn.

Obr. 18 uvádza údaje podobné ako obr. 16 a 17 s tým rozdielom, že sa použije nominálna veľkosť pórov 5ym vo filtroch spojených paralelne. Je potreoné poznamenať, že sa dosiahne eäte väčéia použiteľnosť rozpätia životnosti predbežného filtra, pokým príde k upchatiu bakteriálneho filtra.

•Z)

Experimenty' znázornené na obr. 19 a 20 sú podobné ako experiment z obr. 18 s tým rozdielom, že predbežné filtre sa menia vo vopred stanovených intervaloch, a v experimente z príkladu 20 sa použijú filtre s nominálnou veľkosťou pórov 3ym. Jo potrebné upozorniť na dlhé trvanie operácie a na skutočnosť, že v experimente z obr. 20 sa bakteriálny' filter javí byť úplne ochránený* pre predĺžené obdobie činnosti.

Predchádzajúce experimenty' sú ilustráciou tohoto vynálezu a nemožno ich chápať ako jeho akékoľvek obmedzenie.

w *

Ďalej sa uvádza skrátený' popis obrázkov, ktorý' sa vzťahuje k v y é é i e u v e d e n ý' m p r í k 1 a d o m..

Obr. 1 je rozložený, čiastočne schematický' pohľad na kombinovaný' ventilačný a rozprašovací pristroj podľa tohoto vyná1ezu.

□br. 2 znázorňuje uzavretie bakteriálneho filtra v neprítomnosti predbežného filtra v prístroji, ktorý' je · podobný· ako na obr. 1. DF’F’ znamená dĺžku trvania pretlaku, PIF¹ znamená maximálny' vdychoví' tlak, F'EEP znamená pozitívny' konečný' výdychový* tlak.

Obr. 3 znázorňuje ochranu poskytovanú bakteriálnemu filtru predbežným filtrom naplneným poréznou penou v prístroji, ktorý' je

Claims (7)

1. P o d o b n y , a k o j e z n á z o ľ n e n ý n a o br. 1.

   □br. 4 až 15 znázorňujú, rovnakým spôsobom ako obr. 3,· ochranu poskytovanú bakteriálnemu filtru pri rozličných meniacich sa konštrukciách pred bežného filtra. Zvláštne konštrukcia použitého predbežného filtra je znázornená v hornej časti každého obrázku.

   □br. 16 a 20 znázorňujú, rovnakým spôsobom ako obr. 2, ochranu poskytovanú bakteriálnemu filtru rôznymi komerčne dostupnými filtrami s hlbokým lôžkom z vlákien v prístroji podobnom ako na obr. 1.

   TV

   F H T E M T Q V É -N Á R O K Y

   Pristroj pre podávanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do najmenej jedného pľúcneho laloka pacienta, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z ventilátora (10) pre cyklické vháňanie vzduchu bohatého na kyslík do najmenej jedného pľúcneho^ laloka pacienta a zachytávanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, vdychovej vetvy (30), pripojenej k vedenie vzduchu bohatého na . kyslík cientovi, výdychovej vetvy (40), pripojenej k vedenie vzduchu ochudobneného o kyslík, cient, k ventilátoru, ventilátoru (10) pre ventilátora k paventilátoru (10) pre ktorý vydychuje parozprašovača (20), pripojeného k vdychovej vetve.(30) pre zavádzanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do vzduchu bohatého na kyslík a predbežného filtra (42), pripojeného k výdychovej vetve (40) medzi pacienta a ventilátor (10) pre odstraňovanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky zo vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient.

   Prístroj podľa nároku je bakteriálny filter medz i„p.redbežný.;_ľ.f i 1 ter

   1, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahrňu(44) pripojený k výdychovej vetve (40) (42) a ventilátor ..(.ΙΟ) . · λ y

   Prístroj podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že predbežný filter (42) je tvorený filtrom s hlbokým lôžkom.

   P r i s t r o j r- o d ľ a n .i g? k t o r é h o predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že predbežný filter (42) obsahuje s hlbokým lozkom, vybraný zo suBoru zahrňujúceho z vlákien a filtre z -poréznej peny.

   fi 1ter f i 11 r e
2. 5. Prístroj podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, Že rozprašovač (20) zavádza od 10 do 50 jj 1 vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky ako aerosólu v každom litri vzduchu bohatého na kyslík.
3. 6. Prístroj podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že predbežný filter (42) má odpor, ktorý nie je väčší ako 4 cm vodného stĺpca pri prietoku vzduchu 100 litrov za minútu.
4. 7. Frístroj podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že predbežný filter (42) má odpor, ktorý nie je väčší ako 2 cm vodného stĺpca pri prietoku vzduchu 100 litrov za minútu.
5. 8. Prístroj podľa nároku i, vyznačujúci, sa tým, že výdychová vetva (40) má celkový odpor, ktorý nie je väčší ako 4 cm vodného stĺpca pri prietoku vzduchu 100 litrov za minútu.
6. 9. Prístroj podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vdychovateľné častice farmaceutický, účinnej látky pozostávajú z formulácie povrchovo účinnej látky.
7. 10. S p ôs o b pod á v an i a vd y c hov a te ľ n ýc h častíc f a r m ac eu t i c k y úč i nn ej látky do najmenej jedného pľúcneho laloka pacienta, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje ventilátor pre cyklické vháňanie vzduchu bohatého na kyslík do najmenej jedného pľúcneho laloka pacienta a zachytávanie vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, zavádzanie vdychovateľných častíc farmaceutický účinnej látky do vzduchu bohatého na kyslík a odstraňovanie vdychovateľných častíc farmaceuticky účinnej látky zo vzduchu ochudobneného o kyslík, ktorý vydychuje pacient, predtým ako sa vzduch ochudobnený o kyslík zachytáva ventilačným zariadením.