CZ94693A3

CZ94693A3 - Method of administering inhalable particles of pharmaceutically active substance, and apparatus for making the same

Info

Publication number: CZ94693A3
Application number: CZ93946A
Authority: CZ
Inventors: David Leslie Brown; Craig William Davis; Edward Nolan Pattishall; Jeffrey Scott Staton; David Scott Zaccardelli
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-09-19
Filing date: 1993-05-19
Publication date: 1993-11-17
Also published as: GB9120013D0; HU9301429D0; KR930702041A; AU2569992A; FI932253A0; CA2096535A1; ZA927180B; AU645219B2; FI932253A; IL103215A0; JPH06505420A; WO1993005836A1; SK50093A3; BR9205411A; EP0533409A1

Description

Způsob podávání vdechovatelných částic-farmaceuticky účinné látky a přístroj k jeho provedení gj y 1 ' ' ·'' ' - ť*r,

Oblast techniky j o ·- u

Tento vynález se týká způsobu f iltrace’ aerosolových částic, jako částic farmaceuticky účinné látky a přístroje pro filtrování těchto aerosolových částic, z výdechové větve ventilačního přístroje, s následujícím podáním aerosolových částic do plic pacienta.

Dosavadní stav techniky

Syndrom dýchacích potíží (RDS), také označovaný jako choroba blány hyalinové, je hlavní příčinou úmrtí a invalidity mezi nedonošenými dětmi. Z 230 000 až 250 000 dětí, které se narodí jako nedonošené každý rok ve Spojených státech amerických, 40 000 až 50 000 trpí syndromem dýchacích potíží a z těch, u kterých se vyvine tato choroba, 5 000 až 8 000 umírá (obecně viz R. Perelman a P. Farrell, Pediatrics 70,

570 /1982/, D. Vidyasagar v Hyaline Membrane Disease: Pathogenesis and Pathophysiology, 98, vyd. L. Stern /1984/). Kromě toho syndrom dýchacích potíží se může vyskytnout u dětí, dospívajících a dospělých jako výsledek poranění nebo jiného poškození plic. Uvádí se 150 000 případů syndromu dýchacích potíží dospělých (ARDS) ročně, s úmrtností 60 až 80 % (viz Americký plicní program: respirační choroby, Zpráva komise o problémech, úvod do výzkumu, a Needs, National Heart and Lung Institute, vyd. DHEW (NIH) 73-432. 165-180 /1972/).

Syndrom dýchacích potíží je zapříčiněn primární nedostatečností plícní povrchově aktivní látky, přičemž materiál je obvykle vylučován na povrchu plicních sklípků. Syndrom dýchacích potíží dospělých zahrnuje druhou nedostatečnost plícní povrchové aktivní látky v důsledku inhibice a/nebo poklesu sekrece povrchově aktivní látky. V nepřítomnosti povrchově aktivní látky mají sklípky sklon ke zhroucení během výdechu. Zhrouceni je možné se vyhnout mechanickou ventilací plic. Problémem s mechanickou ventilací však je, že může být příčinou poškození plic, v důsledku vysokých koncentrací kyslíku a přetlaku.

Řada výzkumných skupin usilovala vyvinout formulace povrchové aktivní látky, které by se mohly používat pro ošetřování nebo prevenci syndromu dýchacích potíží a syndromu potíží dospělých. Jak lidské, tak hovězí přírodní povrchové aktivní látky se zaváděly do vzduchových cest člověka jako pacienta (viz například J. Horbar a kol., N. Eng. J. Med.

320, 959 /1989/, R. Soli a kol., Pediatrie Res. 23., 425A /1988/). Problémy s takovými přírodními povrchově aktivními látkami však spočívají v možné kontaminaci mikroorganizmy a možné citlivosti pacienta k proteinům obsaženým v těchto povrchově aktivních látkách. Proto se vyvíjely zcela syntetické povrchově aktivní látky (viz například Clementsovy US patenty č. 4 826 821 a 4 312 860).

I když vývoj formulaci povrchově aktivní látky poskytl alternativu k samotné mechanické ventilaci, kliniční lékaři nyní čelí obtížnému problému, jak rychle a účinné zavést tyto formulace do plic pacientů. US patent č. 4 832 012 udělený Raabemu a Lee, popisuje rozprašovací přístroj, který se může používat k dodávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do plic pacienta ve spojeni s ventilačním přístrojem. Nic v tomto spisu nesvědčí, že by se vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky mohly nacházet ve výdechové větvi ventilačního přístroje, ani se neuvádí jak odstranit tento problém, pokud by se vyskytl.

Podstata vynálezu

Prvním znakem tohoto vynálezu je přístroj pro podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta. Přístroj obsahuje ventilátor pro cyklické vtlačování vzduchu bohatého na kyslík do nejméně jedné plíce pacienta a k zachycování vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient. Vdechová větev je připojena k ventilátoru, pro vedeni vzduchu bohatého na kys lík z ventilátoru k pacientovi a výdechová větev je připojena k ventilátoru, k vedení vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, zpět k ventilátoru. Rozprašovač je připojen k vdechové větvi pro zavádění vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do vzduchu bohatého na kyslík. Předběžný filtr je připojen k výdechové větvi mezi pacienta a ventilátor, k odstraňování vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky ze vzduchu ochuzeného o kyslík, který je vydechován pacientem. Při výhodném provedení se bakteriální filtr připojuje k výdechové větvi mezi předběžný filtr a ventilátor.

Druhým znakem tohoto vynálezu je způsob podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta. Způsob dovoluje, aby ventilátor cyklicky vtlačoval vzduch bohatý na kyslík do nejméně jedné plíce pacienta a zachycoval vzduchu ochuzený o kyslík, který vydechuje pacient. Vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky se zavádějí do vzduchu bohatého na kyslík a dále se vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky odstraňují ze vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient (výhodně vedením vzduchu ochuzeného o kyslík filtrem s hlubokým ložem) předtím, než se vzduch ochuzený o kyslík vrací k ventilátoru. Při výhodném provedení se bakterie odstraňují filtrací ze vzduchu ochuzeného o kyslík po stupni, ve kterém se odstraňují vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky, avšak předtím, než se vzduch ochuzený o kyslík vrátí k ventilátoru.

Dalším znakem tohoto vynálezu je přístroj pro podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta, který sestává z ventilátoru pro cyklické vtlačování vzduchu bohatého na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a zachycování vzduchu ochuzeného o kyslík, který tento pacient vydechuje, vdechové větve, která má proximální a distální konec, přičemž proximální konec vdechové větve je připojen k ventilačnímu zařízení pro vedení vzduchu bohatého na kyslík od ventilátoru k pacientovi, výdechové větve, která má proximální a distální konec, přičemž proximální konec výdechové větve je připojen k ventilačnímu zařízení pro vedení vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, k ventilátoru, spojovacího prostředku připojeného k distálnímu konci vdechové větve a distálnímu konci výdechové větve, pro podávání vzduchu bohatého na kyslík pacientovi a získáni vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, rozprašovače připojeného k vdechové větvi mezi ventilátor a spojovací prostředek pro plněni vzduchu bohatého na kyslík, obsahujícího vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky, do vdechové větve na příjmu aktivujícího signálu, a spouštěcího prostředku zapojeného mezi ventilátorem a rozprašovačem, pro aktivaci rozprašovače, když ventilátor zachycuje vzduch ochuzený o kyslík, který vydechuje pacient.

Dalším znakem tohoto vynálezu je způsob podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta vdechovou větvi ventilátoru, přičemž vdechová větev obsahuje distální kus pro spojení s pacientem, s ventilátorem cyklicky vtlačujícím vzduch bohatý na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a dovolujícím vzduchu ochuzenému o kyslík být vydechován pacientem, kde způsob spočívá v tom, že se plní distální část vdechové větve náplňovým objemem vzduchu bohatého na kyslík, který obsahuje vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky, zatím co vzduch ochuzený o kyslík je vydechován pacientem, a potom vtlačuje vzduch bohatý na kyslík do distálni části vdechové větve tak, že náplňový objem se vtlačuje do alespoň jedné plíce pacienta, čímž dochází k podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky pacientovi.

Dále zmíněné a dalši znaky tohoto vynálezu jsou podrobně vysvětleny na připojených obrázcích a v popise, který následuje.

Výrazy ventilovat, ventilující a ventilace se zde vztahuje k procesu cyklického vtačování vzduchu bohatého na kyslík do plic a umožnění, aby vzduch ochuzený o kyslík unikal z plic, přičemž alespoň jedna plíce pacienta napomáhá jeho dýchání nebo dýchá pro pacienta, pokud by pacient jinak sám nemohl dýchat. Ventilace se může provádět bud' na jedné nebo obou plicích pacienta v závislosti na tom, zda některá plíce je blokovaná, zhroucena nebo jinak neschopna plnit svoji funkci. Je známá řada typů ventilačních přístrojů. Když vdechovatelné částice jsou určené k podání pacientovi ventilací, vdechovatelné částice se obvykle tvoří pomocí rozprašovače, přičemž výstup rozprašovače je kombinován s výstupem ventilátoru nebo dodává tomuto ventilátoru částice pro konečné dodávání pacientovi. Rozprašovač může plnit ventilátor během fáze vdechování nebo fáze vydechování ventilátorového cyklu.

Při provádění tohoto vynálezu se může použít libovolného rozprašovacího přístroje schopného vytvářet vdechovatelné částice (například částice o velikosti středního prostorového průměru od 1 do 10 μπι (VDM) ) z kapalné formulace povrchově aktivní látky jaká je popsána výše, včetně tryskových rozprašovačů, ultrazvukových rozprašovačů a inhalátorů odměřujících dávku. Odborník v oboru zná, že aerosol produkovaný rozprašovacím zařízením může obsahovat větší částice, které nejsou vdechovatelné, pokud je obsaženo dostatečné množství vdechovatelných částic aerosolu k dosažení zamýšleného účelu. Příklad tryskového rozprašovače je popsán v US patentuj č. 4 832 012. Příklady ultrazvukových rozprašovačů zahrnují rozprašovače Porta-Sonic™ a Pulmo-Sonic™, které vyrábí firma The DeVilbiss Co., Somerset, Pennsylvanie, USA.

Obecně by rozprašovač měl být schopen zavádět od 5 do 50 ml vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky jako aerosolu v každém litru vzduchu bohatého na kyslík, který je podáván pacientovi.

První zvláštní přistroj k provedení tohoto vynálezu zahrnuje ventilátor pro cyklické vtlačováni vzduchu bohatého ; na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a zachycováni vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient (výraz ochuzený o kyslík se vztahuje k obsahu kyslíku z vydechovaného vzduchu). Vdechová větev obsahující proximální a distál-: ní konec, zajišťuje proximálnim koncem vdechové větve připojeným k ventilátoru přivádění vzduchu bohatého na kyslík: z ventilátoru k pacientovi. Výdechová větev, obsahující proximální a distální konec, zajišťuje proximálnim koncem výdechové větve připojeným k ventilátoru, vraceni vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, k ventilátoru, i Spoj Y pacienta slouží jako pacientův spojovací prostředek připojený k distálnimu konci vdechové větve a k distálnímu konci výdechové větve, pro podávání vzduchu bohatého na kyslík pacientovi a přijímání pacientem vydechovaného vzduchuj ochuzeného o kyslík. Rozprašovač je připojen k vdechové větvi mezi ventilační zařízení a spojovací prostředek pro plnění vzduchu bohatého na kyslík, obsahujícího vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky, do vdechové větve při příjmu aktivujícího signálu. Spouštěcí vedení, elektricky spojující : ventilátor a rozprašovač, aktivuje rozprašovač během vydecho-: vací fáze ventilačního cyklu, když ventilátor přijímá vzduch :

ochuzený o kyslík, který je vydechován pacientem. Částice aerosolu plněné do vdechové větve tímto způsobem se potom vhánějí do pacienta během následujícího inhalačního cyklu, jak je podrobněji vysvětleno dále.

Množství vzduchu obohaceného o kyslík, obsahujícího vdechovatelné částice farmaceuticky účinné látky, plněné do vdechové větve (neboli náplňový objem) byl mělo mít předem stanovený objem, který je menší nebo rovný objemu respiračniho vzduchu pacienta, který je ošetřován. Například se na přístroji mohou dopředu nastavit předem stanovené objemy (například objemy 600, 400, 200 a 100 cm³) a objem, který je menši nebo roven respiračnímu objemu pacienta podrobujícímu se ošetření, se vybere jako náplňový objem. To brání, aby přebytek aerosolu, který se vhání, překročil možnosti pacienta během výdechu a odpadá nutnost plnění jakýchkoli filtrů. Kromě toho část vdechové větve mezi vloženým spojem a pacientem, která se může označit jako distální část vdechové větve, má s výhodou objem v podstatě stejný, jako je náplňový objem. To snižuje na minimum dávku dodávanou pacientovi, což opět slouží ke sníženi přebytku přiváděného aerosolu překračujícího možnosti pacientovi a odpadá nutnost plnění jakéhokoliv dále zařazeného filtru. Souprava vyměnitelných distálních částí vdechové větve, z nichž každá má objem vhodný pro odlišný náplňový objem, může být připojena pro tento účel k přístroji.

I když se dále uvedený přístroj plní aerosolovými částicemi během výdechového cyklu ventilátoru, mohl by se také použít přístroj, u kterého by se aerosolové částice plnily během vdechového cyklu.

Předběžné filtry používané podle tohoto vynálezu by měly mít odpor, který není větší než 4 a výhodně není větší než 2 cm vodního sloupce při průtoku 100 litrů vzduchu za minutu, měly by být schopné zachycovat vdechovatelné částice to je částice o středním prostorovém průměru (VMD) v rozmezí od 1 do 5 |im) a měly by být schopné fungovat při průtoku vzduchu, který má cyklický profil rychlosti podle výdechu člověka (například 50 až 150 litrů za minutu, přibližné 20 vdechů za minutu). Vhodné předběžné filtry jsou filtry s hlubokým ložem, které umožňují křivolakou cestu vzduchu protékajícímu filtračním prostředím a kde vzduch protéká v podstatě rovnoměrně celou částí filtračního lóže, na rozdíl od filtrů složených do záhybů nebo do tvaru podobného akordeonu. Zvláště výhodné jsou filtry s hlubokým ložem naplněné vlákny a filtry s hlubokým ložem tvořeným pěnou (včetně jejich kombinací, které obsahují jak vrstvu vlákna, tak vrstvu pěny ve vzájemném styku).

Filtry s hlubokým ložem tvořeným vlákny mají obvykle filtrační lóže silné přibližně od 0,5 do 5 cm a mohou se zhotovit z libovolného filtračního materiálu, včetně hydrofóbniho a hydrofilniho materiálu. Vhodné filtrační materiály například zahrnují kovy, jako je nerezavějící ocel, titan a podobně, polymerní materiály, jak jsou polyestery, polyvinylchlorid, polyethylentereftalát, fluorované uhlovodíky, jako je teflon, nylony, polyalkyleny, jako je polyethylen a polypropylen a podobné látky, sklo, jako je borosilikátové sklo a podobně (viz například US patent č.

086 070). Vlákna mohou být uspořádána libovolným vhodným zůsobem, který dovoluje rovnoměrný průtok vzduchu filtračním ložem, jako v případě naplněného lóže z volných vlákem, vinutého lóže z textilních pramenů nebo navinutého lóže z netkané plošné textilie. Vlákna mohou být zpracována například chemicky nebo tepelně k jejich vzájemnému spojení, ke změně tvaru nebo paměti vláken nebo k dosaženi hydrofóbních nebo hydrofilních vlastností vláken. Vhodné střední průměry vláken činí od 1 do 50 μιη a vhodná nezaplnénost filtračního lóže (objem lóže zaplněný podle poměru vyjádře9 ného jako vlákno/celkový objem lóže x 100) leží v rozmezí přibližné od 85 do 98 %.

Filtry s hlubokým ložem z pěny mohou být zhotoveny s porézního materiálu, tvořeného pěnou s otevřenými buňkami.

K tomuto účelu se může použít řada plastických materiálů ve formě pěny, z nichž jedním je polyurethanová pěna, která má přibližně 100 pórů na délku 2,5 cm a střední velikost průměru buněk okolo 150 μιη (viz například US patent č. 3 802 160 ve sloupci 4, řádky 10 až 25).

Ve výdechové větvi přístroje podle tohoto vynálezu se může použít libovolného bakteriálního filtru, přičemž tento bakteriální filtr se umistuje mezi předběžný filtr a ventilátor. Obvykle se dává přednost hlavnímu průtokovému bakteriálnímu filtru STAR™, který je dostupný u firmy Infrasonics, lne. (San Diego, Kalifornie, USA). Bakteriální filtr by měl mit odpor, který není větší než 4 cm vodního sloupce, při průtoku vzduchu 100 litrů za minutu. Při výhodném provedení tohoto vynálezu celkový odpor výdechové větve včetně jak předběžného, tak bakteriálního filtru (pokud jsou přítomny), není větší než 4 cm vodního sloupce při průtoku vzduchu 100 litrů za minutu.

I když tento vynález především zamýšlí používat přístroj pro podáváni formulací povrchově aktivních látek, mohou se podávat libovolné formulace farmaceuticky přijatelných látek, jako vdechovatelné aerosolové částice, způsobem podle tohoto vynálezu a za použití přístroje podle tohoto vynálezu. Příklady formulací farmaceuticky účinné látky, která se může podávat do plic zahrnují, avšak žádným způsobem neomezují, formulace obsahující agonisty β-2 (například epinefrin), pentamidin, ribavirin, atropin a acetylcholin. Ve formulacích farmaceuticky účinné látky je obvykle účinná látka zapracována ve farmaceutiky přijatelné nosné látce, například sterilní vodě neobsahující pyrogenní látky nebo fyziologickém roztoku chloridu sodného, přičemž tento výčet není omezující.

Formulace povrchově aktivní látky používané při provádění tohoto vynálezu mohou být libovolného typu vhodného pro ošetřování syndromu dýchacích potíží a syndromu dýchacích potíží dospělých bud' přírodního (to znamená lidského nebo hovězího) původu (viz například J.Horbar a kol., N. Eng. J. Med. 320. 959 /1989/, R. Soli a kol., Pediatrie Res. 23,

425A /1988/), rekombinantního nebo syntetického původu nebo jde o jejich kombinace (viz například Y. Tanaka a kol., J. Lipid Res. 27, č. 2, 475 /1986/, T. Fujiwara a kol., Lancet i, 55 /12. ledna 1980/ (extrakt z plic krávy obohacený dipalmitoylfosfatidylcholinem), US patent č. 4 912 038 Schillinga a kol. (sekvence rekombinantni DNA kódující sklípkové proteiny povrchově aktivní látky)). Zvláště vhodná pro provedení tohoto vynálezu je syntetická povrchově aktivní látka typu popsaného v US patentu č. 4 826 821 Clementse. (Majitel patentu má zvláště v úmyslu, aby údaje o všech odkazech na patenty citované v uvedeném spisu byly zde zahrnuty do dosavadního stavu techniky.) Pro provedení tohoto vynálezu je také vhodná syntetická povrchově aktivní látka typu popsaného v US patentu č. 4 312 860 Clementse. Jiná formulace povrchově aktivní látky je komerčně dostupná od firmy Ross Laboratories jako SURVANTA^R, což je přírodní extrakt z hovězích plic obsahující fosfolipidy, neutrální lipidy, mastné kyseliny a proteiny spojené s povrchově aktivní látkou, ke kterým je přidán dipalmitoylfosfatidylcholin, kyselina palmitová a tripalmitin k dosažení standardní jakosti prostředku a k napodobeni povrchového napětí snižujícího schopnosti přírodní plicni povrchově aktivní látky. Formulace povrchově aktivní látky se může dostat jako sterilní lyofilizovaný prášek, který se rekonstituuje před použitím, nebo jako kapalina připravená pro použití.

Obecně všechny formulace povrchově aktivní látky obsahují dipalmitoylfosfatidylcholin (DPPC, také označovaný jako kolfoscerilpalmitát), jako fosfolipid ve vodné nosné látce, bud' samotný nebo v kombinaci s jinými fosfolipidy, jako je l-palmitoyl-2-oleoyl-fosfatidylglycerol, dimyristoylfosfatidylcholin, distearoylfosfatidylcholin, dimyristoylfosfatidyletanolamin, dilauroylfosfatidyletanolamin, dimetyldipalmitoylfosfatidylcholin, metyldipalmitoylfosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidylglycerol, fosfatidylcholin, dipalmitoylfosfatidyletanolamin, dilauroylfosfatidylcholin, dioleoylfosfatidylcholin a dibehenoylfosfatidylcholin. Ve formulaci povrchově aktivní látky určené k rozprašování a zavádění do plic je obvykle obsažen dipalmitoylfosfatidylcholin v množstvích od 10 do 90 mg/ml.

Formulace povrchově aktivní látky mají obvykle povrchové napětí menší než 15.10“³ N.m“¹. Projevuje se sklon dávat přednost nižším povrchovým napětím (například menším než zhruba 10.10“³ N.m“¹). U formulací povrchově aktivní látky zde popsaných je možné dosáhnout povrchového napětí nižšího než přibližně 1.10“³ až 2.10³ N.m“¹ nebo méně.

Formulace povrchové aktivní látky s výhodou zahrnují smáčecí prostředek, jako je alifatický alkohol nebo povrchově aktivní látku plicního proteinu v množství účinném ke smáčení formulace povrchově aktivní látky na povrchu plicního sklípku. Při zvláště výhodném provedení tohoto vynálezu je smáčecím prostředkem cetylalkohol (také označovaný jako hexadekanol).

Vhodné formulace povrchově aktivní látky zahrnují povrchově aktivní látku plicního proteinu jako smáčecí prostředek, jak je uvedeno výše. Například taková formulace se připraví kombinováním apoproteinové povrchově aktivní látky, jako je popsána v US patentu č. 4 912 038, se směsi lipidů, kde směs lipidů zahrnuje dipalmitoylfosfatidylcholin, l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerol (POPG) a kyselinu palmitovou (PA), s poměrem dipalmitoylfosfatidylcholinu k l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu od 50:50 do 90:10, z poměrem součtu dipalmitoylfosfatidylcholinu a 1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu (DPPC + POPG) k proteinu povrchově aktivní látky od 50:1 do 5:1 a s poměrem kyseliny palmitové k součtu dipalmitoylfosfatidylcholinu a 1-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu od 0 do 0,2. Další nenasycené kyselé lipidy, odlišné od l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu, se mohou použít k náhradě l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu. Při zvláště výhodném provedení tohoto typu formulace, poměr dipalmitoylfosfatidylcholinu k l-palmitoyl-2-oleoylfosfatidylglycerolu a ke kyselině palmitové činí 7:3:1, s konečnou koncentrací fosfolipidu odpovídající trojnásobnému množství lipidu, s obsahem vpraveného vápníku přibližně 0,01 až 10 mg/ml Ca²⁺ (viz například patentová přihláška PCT č. WO 91/00871 Genentech lne. a California Biotechnology lne. /publikována dne 24. ledna 1991/).

Disperze se s výhodou zahřívá na teplotu přibližně od 25 do 75 °C a fosfolipid, výhodně dipalmitoylfosfatidylcholin, je obsažen v množství přibližně od 30 do 90 mg/ml vodné : nosné látky. Při praktickém provádění tohoto vynálezu se mohou používat různé kombinace vyhřívání a koncentrace fosfolipidu. Následující ztělesnění využívající dipalmitoylfosfatidylcholin jsou uvedena k ilustrativním ůčelům.

1) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližné od 45 do 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 5 do 24 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně 50 ; °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství okolo

13.5 mg/ml.

2) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 ’C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 30 do 50 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu okolo 50 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství zhruba

40.5 mg/ml.

3) Způsob, při kterém se disperze zahřívá na teplotu přibližně od 45 do 75 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen ve vodné nosné látce v množství přibližně od 70 do 90 mg/ml. Výhodněji se disperze zahřívá na teplotu přibližně 50 °C a dipalmitoylfosfatidylcholin je obsažen v množství okolo 81 mg/ml. Obecně se disperze zahřívá na teplotu, která je alespoň okolo teploty zvratu fosfolipidu. Je třeba poznamenat, že rozprašování formulace povrchově aktivní látky působí snížení teploty u této formulace, v důsledku čehož se bude vyžadovat udržováni teploty formulace povrchové aktivní látky i za teploty místnosti během nepřetržitého rozprašování .

Příklady provedeni vynálezu

Tento vynález je detailněji vysvětlen v příkladech, které následují.

Příklad 1'

Příprava formulace povrchově aktivní látky

O cm sterilní vody nebosahujici pyrogenní látky se vnese do sterilní injekční stříkačky pro jednorázové použití a zavede jako injekce do sterilní evakuované lahvičky o objemu 50 cm³, která obsahuje lyofilizovaný prášek sestávající z 2,025 g dipalmitoylfosfatidylcholinu, 225 mg hexadekanolu, 150 mg tyloxapolu a 876,6 mg chloridu sodného. Tato směs je známa (viz US patent č. 4 826 621 Clementse). Voda a- prášek se intenzivně míchají obracením lahvičky a směs se opakované odebírá do injekční stříkačky a vrací zpět pohybem pístu této stříkačky. Jako výsledek se dostane přibližně 25 cm³ formulace povrchově aktivní látky, kterou tvoří spíše suspenze než roztok. Prostředek se umísti do rozprašovací jímky a zředí podle potřeby 125 ml sterilní vody nebosahující pyrogenní látky. Výsledná formulace povrchově aktivní látky je 0,1-normální, vzhledem k obsahu chloridu sodného, má osmolalitu 190 mOsm/1 a obsahuje 13,5 mg/cm³dipalmitoylfosfatidylcholinu, 1,5 mg/cm³ hexadekanolu a 1 mg/cm³ tyloxapolu. Formulace se dále označuje jako formulace povrchově aktivní látky IX. Formulace povrchově aktivní látky 3X a 6X se vyrobí v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že obsah dipalmitoylfosfatidylcholinu, hexadekanolu a tyloxapolu se hmotnostně zvýší třikrát a šestkrát. Obsah chloridu sodného se ve formulacích 3X a 6X udržuje na koncentraci přibližně 0,l-normálni.

Příklad 2

Kombinace ventilačního a rozprašovacího přístroje

Výhodné provedení tohoto vynálezu je ilustrováno na obr. 1. Tento přístroj je sestaven z ventilátoru 10 SERVO 900C™ (Siemens-Elema AB, Švédsko) a tryskové rozprašovací jednotky 20 VISAN 9™ (Vortran Medical Technology, lne., Sacramento, Kalifornie, USA). Stlačený vzduch (o tlaku 344 kPa) se dodává do mísiče 11 vzduchu a kyslíku a používá jako přiváděný plyn jak do ventilátoru 10, tak do rozprašovače

20. přičemž plyn zaváděný do rozprašovače se dodává vedením přes oddělený průtokoměr rozprašovače. Rozprašovač je elektricky připojen k ventilátoru vedením 12. které poskytuje elektrický signál na počátku výdechové fáze dýchacího cyklu, takže rozprašovaná povrchově aktivní látka se dodává během výdechové fáze respirátorové funkce ventilátoru, jak je podrobněji vysvětleno dále.

Vdechová větev 30 přístroje obsahuje ventil 31 uvolňující tlak, zvlhčovač 32. spojovací mezikus 33 ”Y, odlučovač 34 vody a spoj 35 Y pacienta. Zvlhčovač je připojen ke vzdálenému monitoru teploty při spoji Y pacienta pomocí elektrické přípojky 36. Všechny spoje jsou zhotoveny z ohebných hadic 37, 38.

Rozprašovač 20 je připojen k spojovacímu mezikusu 33 Y přes odlučovač 21 vody. Všechny spoje jsou zhotoveny z ohebné hadice 22.

Výdechová větev 40 přístroje zahrnuje odlučovač 41 vody, předběžný filtr 42 s hlubokým ložem, odlučovač 43 vody a bakteriální filtr 44 STAR™. Vzduch vydechovaný pacientem se vrací do ventilátoru 10 pro kontrolu a měření přes bakteriální filtr. Pneumatická vedení 45 , 45¹ , 4 5 připojují tlakové senzory v rozprašovači k různým místům ve výdechové větvi přes spojky 46, 46¹, 46 T. Opět veškeré spoje jsou zhotoveny z ohebné hadice 47. Ventilátor 10 funguje obvyklým způsobem tím, že cyklicky vtlačuje vzduch bohatý na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a zachycuje vzduch ochuzený o kyslík, který je vydechován pacientem. Řada vdechů za minutu a objem respiračního vzduchu u každého vdechu se sleduje ventilátorem.

Rozprašovač 20 dostává stejný dodávaný vzduch jako ventilátor. Rozprašovač zahrnuje zásobník 23 pro formulaci povrchově aktivní látky, která se zahřívá tak, že formulace se mnohem rychleji aerosoluje a podává pacientovi. Rozprašovač produkuje aerosol z formulace povrchově aktivní látky v množství přibližně od 10 do 50 ml nebo výhodněji množství okolo 35 ml na litr vzduchu. Jak je uvedeno výše, spouštěcí obvod v rozprašovači je připojen k uzavíracímu šoupátku ve ventilátoru elektrickým vedením 12 tak, že vzduch bohatý na kyslík s náplní jako aerosol je vháněn do distálni části .38 vdechovací větve zařízení pouze během výdechového cyklu ventilátoru. Během výdechového cyklu je uzavírací šoupátko na vdechové straně ventilátoru uzavřeno a uzavírací šoupátko na výdechové straně ventilátoru je otevřeno tak, že vzduch vydechovaný pacientem do spoje 35 Y pacienta se pohybuje výdechovou větví okruhu. Pokud vzduch bohatý na kyslík s náplní jako aerosol se vhání do distálni části 38 vdechové větve během výdechové fáze, pohybuje se do spojovacího mezikusu 33 Y, dále vdechovou větvi do spoje 35 Y” pacienta a zpět výdechovou větví 40.

Vzduch s náplní jako aerosol z rozprašovače se nepohybuje zpět na vdechovou stranu ventilátoru, protože uzavírací šoupátko na této straně rozprašovače je uzavřeno, a není dopravován k pacientovi, protože pacient vydechuje. Předem stanovené množství vzduchu s náplní jako aerosol se vhání do vdechové větve 30 v množství dostatečném k naplnění této větve od spojovacího mezikusu 33 Y ke spoji Y pacienta, přičemž objem této části vdechové větve 30 není menší než objem respiračního vzduchu dodávaný ventilátorem 10 pro· inhalační fázi. To zvyšuje na nejvyšší míru podávání aerosolu pacientovi. Vzduch bohatý na kyslík s náplní jako aerosol v této části vdechové větve 30 se potom vhání do pacienta ventilátorem během následující inhalační fáze ventilátorového cyklu. Uzavírací šoupátko v rozprašovači 20 je uzavřeno během vdechové fáze ventilačního cyklu, aby se zabránilo vzduchu z ventilátoru, aby byl vháněn do rozprašovače.

Přiklad 3

Konstrukce počátečního předběžného filtru a dosahované výsledky

Různé konstrukce předběžného filtru a výsledky s nimi dosahované jsou ilustrovány na obr. 2 až 15. Hodnoty předkládané v grafech uvedených na těchto obrázcích znamenají:

DPP znamená délku trvání přetlaku, PIP znamená maximální vdechový tlak, PEEP znamená pozitivní konečný výdechový tlak a odpor je tlakový rozdíl, vyjádřený v cm vodního sloupce, v příčném průřezu filtru při průtoku 100 litrů vzduchu za minutu. Formulace povrchově aktivní látky používaná při těchto testech v podstatě odpovídá popisu z příkladu 1 uvedeného výše, při koncentraci 6X.

Předběžné filty se umisťují do výdechové větve přístroje v podstatě stejně, jak je popsáno v příkladě 2 výše s tím rozdílem, že se aerosol plní během vdechové fáze ventilačního cyklu (50 % vdechového objemu pochází z ventilátoru a 50 % vdechového původu pochází z rozprašovače) a aerosol se zavádí do umělých plic. Zkráceně uvedeno, testovaný přístroj je sestaven z ventilátoru SERVO 900C a rozprašovací jednotky VISAN™. Stlačený vzduch (o tlaku 344 kPa) se dodává do mísiče kyslíku a vzduchu a používá jako přiváděný plyn jak do ventilátoru, tak do rozprašovače, přičemž plyn zaváděný do rozprašovače se dodává vedením přes oddělený průtokoměr rozprašovače. Řídicí jednotka rozprašovače je elektricky připojena ke zdroji elektrického signálu respirátoru, který sleduje inhalační fázi dýchacího cyklu tak, že rozprášená povrchově aktivní látka se dodává přerušovaně během inhalační fáze respirátorové funkce ventilátoru. Jak ventilátor, tak výstup rozprašovače jsou připojeny k trubici Y pro pacienta, která je naopak připojena ke třem umělým plícím obloženým pěnou, které jsou spojeny paralelně.

Ventilátor a rozprašovací jednotka se seřídí k dodáváni kombinovaného celkového objemu respiračního vzduchu (Vt) 750 ml na vdech. Počáteční objemy respiračního vzduchu se kontroluji instalováním pryžových plic při trubici Y pro pacienta a pozorují se příslušná měřidla ventilátoru. Tlak ve vzduchové cestě dosahovaný ventilátorem (měřený v cm vodního sloupce) se sleduje a zapisuje na začátku a v každé době vzorkování, pro stanovení protitlaku v systému. Nastaveni přístrojů pro ventilátor a rozprašovací jednotku je toto:

Ventilátor je seřízen na pracovní tlak 70 cm vodního sloupce, rychlost dýcháni (f) činí 20 vdechů za minutu, inhalačni frakce (Pi) představuje 25 % a respiračni objem za minutu (MV) obnáší 7,5 1/min. Rozprašovač je seřízen na pracovní tlak 345 kPa, rychlost toku (z průtokoměru) činí 30 1/min a rychlost toku (z rozprašovače) je 500 ml/s (v rozprašovači jsou otevřeny 2 trysky).

Předběžný kontrolní experiment, jehož parametry jsou uvedeny na obr. 2 ukazuje, že bakteriální filtr STAR™ se rychle uzavře v nepřítomnosti předběžného filtru. Uzavření bakteriálního filtru je vyznačeno vertikální linkou označenou nápisem VISAN 9, poplach na STAR, co znamená, že odpor bakteriálního filtru, jak se sleduje na rozprašovači překročil přípustnou úroveň.

Obr. 3 ukazuje výsledky dosažené s filtrem z pěnové pryže. Teplota formulace povrchově aktivní látky v lázni rozprašovače a objem rozprášené povrchově aktivní látky jsou uvedeny v levém rámečku grafu. Počáteční a konečný odpor (tlak vodního sloupce vyjádřený v cm, při průtoku 100 litrů vzduchu za minutu) z předběžného filtru a bakteriálního filtru STAR™ jsou uvedeny v prostředním a pravém rámečku na obr. Absence změny odporu pro předběžný filtr a výrazné zvýšení odporu pro bakteriální filtr ukazují, že předběžný filtr neposkytuje ochranu bakteriálnímu filtru.

• Údaje z experimentů popsaných na obr. 4 až 15 jsou udány v podstatě stejným způsobem jako na obr. 2 a 3 s tím rozdílem, že v každém experimentu se používá konstrukce předběžného filtru, jaká je ilustrována v horní části příslušného obr. Dodatečná vrstva porézní pěny, ilustrovaná v experimentu z obr. 9 se také používá v experimentech z obr. 10 až 15.

Experiment znázorněný na obr. 4 používá filtru se skleněnými vlákny, které mají nominální velikost pórů 5 μια, jako předběžného filtru. Tento experiment ukazuje podstatně zvýšenou ochranu bakteriálního filtru, ale krátké rozpětí životnosti předběžného filtru. Je zapotřebí poznamenat, že se dodává malý objem aerosolu (46 ml).

Experimenty znázorněné na obr. 5 a 6 vždy používají filtru s pěnovou pryží. Je zřejmá relativně malá ochrana bakteriálního filtru.

Experiment z obr. 7 používá filtru, který je kombinací filtračního lóže se skleněnými vlákny a filtračního lóže z pěny. Je zapotřebí poznamenat, že i když se bakteriální filtr popřípadě uzavře, rozpětí životnosti bakteriálního filtru je podstatně vyšší. Podobné výsledky jsou zřejmé z experimentu znázorněného na obr. 8, kde je kombinováno filtrační lóže z polyesterových vláken a filtračním ložem z pěny.

Experimenty na obr. 9 a 10 ukazují jak dlouhé trvání operace, tak dobrou ochranu bakteriálního filtru.

Experimenty znázorněné na obr. 11 a 12 jsou podobné jako experiment na obr. 9 s tím rozdílem, že zásobník formulace povrchově aktivní látky v rozprašovači se udržuje za teploty 37 a 60 ’C. Tím podstatně vzrůstá dávka dodávaného^ aerosolu. Opět je zřejmá dobrá ochrana bakteriálního filtru. ;

Výsledky dosažené s různými jinými konstrukcemi filtru: jsou ilustrovány na obr. 13 až 15.

Přiklad 4

Testováni dodatkového předběžného filtru a dosahované výsledky

Tento soubor experimentů je podobný jako soubor popsaný v příkladě 3 výše s tím rozdílem, že experimenty se provádí s filtry s hlubokým ložem z vláken, která mají velikost pórů (nominálně při retenci účinnosti 90 %) odhadnutou na 1, 3 a 5 μπι. Použité předběžné filtry tvoří čistící patrony z polypropylenového vlákna POLYGARD-CR™, které jsou i obchodně dostupné do firmy MILLIPORE, lne. (Betford, Massachussets, USA).

Obr. 16 ukazuje, že když se použije jako předběžného filtru filtru s hlubokým ložem z vláken, která mají nominální velikost pórů 1 μπι, bakteriální filtr je zcela ochráněn. Je třeba poznamenat, že teplota zásobníku povrchově aktivní látky se při tomto experimentu udržuje na 50 °C.

Obr. 17 uvádí údaje pro experiment, který je podobný jako experiment ilustrovaný na obr. 16 s tím rozdílem, že se použije předběžného filtru s nominální velikostí pórů 3 μιη. Opět je bakteriální filtr ochráněn. Je také zapotřebí podot- i knout, že filtr s velikostí pórů 3 um má déle použitelné rozpětí živostnosti než filtr s velikostí pórů 1 um.

Obr. 18 uvádí údaje podobné jako obr. 16 a 17 s tím rozdílem, že se použije nominální velikosti pórů 5 um ve filtrech spojených paralelně. Je zapotřebí poznamenat, že se dosáhne ještě větší použitelnosti rozpětí živostnosti předběžného filtru, než dojde k ucpání bakteriálního filtru.

Experimenty znázorněné na obr. 19 a 20 jsou podobné, jako experiment z obr. 18 s tím rozdílem, že předběžné filtry se mění v předem stanovených intervalech, a v experimentu z přikladfu 20 se použijí filtry s nominální velikostí pórů 3 um. Upozorňuje se na dlouhé trvání operace a na skutečnost, že v experimentu z obr. 20 se bakteriální filtr ukazuje zcela ochráněn po prodloužené období operace.

Předchozí experimenty jsou ilustraci tohoto vynálezu a nejsou zamýšleny jako jakékoliv jeho omezení.

Přehled obrázků na výkresech

Dále se uvádí zkrácený popis obrázků, který se vztahuje k dříve uvedeným příkladům.

Obr. 1 je rozložený, částečně schematický pohled na kombinovaný ventilační a rozprašovací přístroj podle tohoto vynálezu.

Obr. 2 ilustruje uzavření bakteriálního filtru v nepřítomnosti předběžného filtru v přístroji který je podobný jako na obr. 1. DPP znamená délku trvání přetlaku, PIP znamená maximální vdechový tlak a PEEP znamená pozitivní konečný výdechový tlak.

Obr. 3 ilustruje ochranu poskytovanou bakteriálnímu filtru předběžným filtrem naplněným porézní pěnou v přístroji, který je podobný jako je znázorněn na obr. 1.

Obr. 4 až 15 ilustrují, stejným způsobem jako obr. 3, ochranu poskytovanou bakteriálnímu filtru při různých měnících se konstrukcích předběžného filtru. Zvláštní konstrukce použitého předběžného filtru je ilustrována v horní části každého obr.

Obr. 16 až 20 ilustruji, stejným způsobem jako obr.

2, ochranu poskytovanou bakteriálnímu filtru různými komerčně dostupnými filtry s hlubokým ložem z vláken v přístroji podobném jako na obr. 1.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Přístroj pro podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta, vyznačující se tím, že sestává z ventilátoru pro cyklické vhánění vzduchu bohatého na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a zachycování vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, vdechové větve, připojené k ventilátoru pro vedení vzduchu bohatého na kyslík z ventilátoru k pacientovi, výdechové větve, připojené k ventilátoru pro vedení vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, k ventilátoru, ložen.

rozprašovače, připojeného k vdechové větvi pro zavádění vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do vzduchu bohatého na kyslík a předběžného filtru, připojeného k výdechové větvi mezi pacienta a ventilátor pro odstraňování vdechovatelných částic farmaceutický účinné látky ze vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient.
2. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že dále zahrnuje bakteriální filtr připojený k výdechové větvi mezi předběžný filtr a ventilátor.
3. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že předběžný filtr je tvořen filtrem s hlubokým
4. Přístroj podle některého z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že předběžný filtr obsa huje filtr s hlubokým ložem, zvolený ze souboru zahrnujícího filtry z vláken a filtry s porézní pěny.
5. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že rozprašovač zavádí od 10 do 50 μΐ vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky jako aerosolu v každém litru vzduchu bohatého na kyslík.
6. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že předběžný filtr má odpor, který není větší než 4 cm vodního sloupce při průtoku vzduchu 100 litrů za minutu.
7. Přistroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že předběžný filtr má odpor, který není větší než 2 cm vodního sloupce při průtoku vzduchu 100 litrů za minutu.
8. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že výdechová větev má celkový odpor, který není větší než 4 cm vodního sloupce při průtoku vzduchu 100 litrů za minutu.
9. Přístroj podle nároku 1, vyznačující se t i m, že vdechovatelné částice farmaceutiky účinné látky sestávají z formulace povrchově účinné látky.
10. Způsob podávání vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do alespoň jedné plíce pacienta, vyznačující se tím, že zahrnuje ventilátor pro cyklické vhánění vzduchu bohatého na kyslík do alespoň jedné plíce pacienta a zachycováni vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, zavádění vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky do vzduchu bohatého na kyslík a odstraňování vdechovatelných částic farmaceuticky účinné látky ze vzduchu ochuzeného o kyslík, který vydechuje pacient, předtím než se vzduch ochuzený o kyslík zachycuje ventilačním zařízením.