BRPI0710074A2

BRPI0710074A2 - sistema para liberação de ciclosporina nebulizada e métodos de tratamento

Info

Publication number: BRPI0710074A2
Application number: BRPI0710074-4A
Authority: BR
Inventors: Johnny Lai
Original assignee: Novartis Pharma Ag
Priority date: 2006-02-22
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2011-08-02
Also published as: JP2009527335A; CN101389370A; US20100163021A1; CA2642656A1; MX2008010806A; WO2007100741A2; RU2442616C2; KR20080108997A; AU2007221196B2; WO2007100741A3; EP1988956A2; AU2007221196A1; RU2008137532A

Abstract

<B>SISTEMA PARA LIBERAçãO DE CICLOSPORINA NEBULIZADA E MéTODOS DE TRATAMENTO<D>A presente invenção refere-se a sistemas que compreendem um dispositivo de liberação pressurizado e uma formulação de ciclosporina açopIada a um filtro de exalação ou coletor que é capaz de prevenir a ciclosporina de escapar no meio ambiente local são fornecidos. Um aparelho para uso no sistema compreende um filtro de exalação e um dispositivo de liberação pressurizado, em que o filtro de exalação é capaz de fornecer eficiência de filtro elevada e manter resistência de filtro baixa após uso com uma formulação, ou um coletor que fornece um meio para gás expirado ser liberado em uma câmara de solvente contendo um solvente com uma afinidade elevada para ciclosporina. Estes sistemas podem ser utilizados para tratar pacientes com distúrbios pulmonares, paciente de transplante de órgáo tais como pacientes de transplante de pulmão, e outros distúrbios imunes rela- cionados.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SISTEMAPARA LIBERAÇÃO DE CICLOSPORINA NEBULIZADA E MÉTODOS DETRATAMENTO".

Referência Cruzada a Pedidos Relacionados

Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido dePatente Provisória dos Estados Unidos ne 60/775.919 depositado em 22 defevereiro de 2006. O pedido de prioridade é pelo presente incorporado aquipor referência em sua totalidade.

Campo Técnico

A presente invenção refere-se a métodos e sistemas para a libe-ração de ciclosporina aerossolizada compreendendo um filtro ou coletor deexalação que minimiza ou previne o escape de partículas de ciclosporina noambiente em exalação da ciclosporina aerossolizada. Em geral, o sistemacompreende um dispositivo de liberação pressurizada e um coletor ou filtrotendo uma eficiência do filtro adequada e resistência de filtro em uso.

Técnica Antecedente

Sistemas de liberação de ciclosporina aerossolizada fornecemciclosporina para o pulmão. A Publicação de Patente ns US 2002/0006901descreve vários métodos e composições para utilização ciclosporina aeros-solizada, por exemplo, para a prevenção de rejeição a enxerto em recepto-res de transplante de pulmão. Esta publicação é incorporada aqui por refe-rência. A ciclosporina aerossolizada pode ser fornecida como uma soluçãonebulizada com um nebulizador. Um filtro ou coletor pode ser ligado à parteexpiratória do nebulizador ("filtro de exalação" ou "coletor de exalação") pa-ra capturar partículas ou materil que são exalados pelo usuário, tal comopartículas que nunca foram inaladas. Em um dispositivo de liberação padrãotal como um nebulizador, o filtro de exalação pode ter uma resistência au-mentada com o uso, e o filtro pode tornar-se entupido pela exalação de umveículo ou solvente que está presente com a ciclosporina e/ou pode tambémnão capturar as partículas de ciclosporina e desse modo permitir as partícu-las escaparem dentro do ambiente local.

Portanto, existe uma necessidade de um sistema de liberaçãopara a administração de ciclosporina aerossolizada fornecida como uma so-lução nebulizada que conta com um dispositivo tal como um nebulizados eque compreende um filtro que mantém baixa resistência de filtro durante ouso, ou compreende um coletor de solvente que captura as partículas emescape, tal que a ciclosporina seja impedida de entrar no ambiente em exa-lação da ciclosporina aerossolizada.

Sumário da Invenção

Um aspecto da invenção é direcionado a um aparelho para libe-ração de ciclosporina aerossolizada compreendendo um filtro ou coletor deexalação que minimiza ou impede o escape de partículas de ciclosporina noambiente, compreendendo um dispositivo de liberação pressurizado acopla-do a um filtro de exalação, ou coletor em que o filtro de exalação é capaz demanter uma eficiência do filtro maior do que 90% durante o uso com umaformulação compreendendo propileno glicol e ciclosporina para aerossoliza-ção pelo dispositivo; e é capaz de manter um aumento em resistência dofiltro entre um novo filtro e após o uso de menos do que 0,1 CmH2O0,5 min/L.

Um outro aspecto é direcionado a um sistema compreendendo oaparelho descrito acima e uma formulação compreendendo uma formulaçãolíquida de ciclosporina para aerossolização pelo dispositivo. Em um método,o filtro de exalação é um filtro de ar particulado de alta eficiência hidrofóbica(HEPA), tal como aquele que compreende um meio de polipropileno e/ouacrílico, por exemplo um filtro Isogard HEPA Light. Preferivelmente, o dispo-sitivo de liberação pressurizado é um nebulizador. Em outro método, o sis-tema inclui um coletor, por exemplo um coletor que compreende um solventecom uma afinidade elevada para ciclosporina, tal que o de coletor solventecapture as partículas de cilosprina em escape.

Em uma modalidade preferida, a formulação está presente emuma quantidade menor do que 10 mL, menor do que 7 mL, menor do que 5mL, menor do que 3 mL, ou menor do que 2 mL. Uma formulação preferidacontém 62,5 mg / ml de ciclosporina A em um solvente, por exemplo, propi-leno glicol ou etanol, tal como uma formulação contendo 325 mg de ciclospo-rina e 5,2 ml de solvente.Outro aspecto da invenção é direcionado a um método de tratarum distúrbio pulmonar compreendendo administrar ciclosporina aerossoliza-da utilizando o sistema acima definido, a um pulmão de um indivíduo tendoum distúrbio pulmonar, tal como fibrose cística, e em outro aspecto, onde opulmão é um pulmão transplantado.

Outra modalidade é direcionada a um método de prevenir a re-jeição a enxerto em um paciente de transplante de órgão, compreendendoadministrar a um indivíduo uma dose eficaz de ciclosporina aerossolizadautilizando o sistema acima descrito, tal como onde o órgão é um pulmão. Emuma modalidade, a formulação é administrada diretamente após o transplan-te de pulmão.

Outra modalidade é direcionada a um método de capturar a ci-closporina utilizando a passagem do gás expirado através de um reservató-rio líquido ou 'coletor^Nesta^odalidade~m^exalada são capturados pelo coletor. O coletor de líquido consiste em umsolvente orgânico tal como etanol ou propileno glicol capaz de capturar umagrande proporção de ciclosporina em solução.

Um outro aspecto é direcionado a um método para selecionarum filtro de exalação para uso em um sistema compreendendo um nebuliza-dor acoplado ao filtro de exalação; onde o nebulizador contém uma soluçãocompreendendo propileno glicol e ciclosporina, compreendendo a) ligar umcompressor e uma bomba respiratória em um aparelho de respiração paranebulizar a solução; onde o aparelho compreende um filtro de exalação tes-te, o compressor, a bomba respiratória, um filtro de inalação, um filtro cole-tor, e um nebulizador contendo ciclosporina e propileno glicol onde os com-ponentes do aparelho são acoplados um ao outro para formar o aparelho derespiração capaz de simular a respiração; b) desligar o compressor e abomba respiratória após o nebulizador tornar-se seco; c) avaliar a eficiênciado filtro teste testando o filtro coletor para avaliar a quantidade de ciclospori-na que passou através do filtro teste; e d) avaliar a resistência do filtro dofiltro teste; onde uma eficiência do filtro maior do que 90 %, e uma diferençaem resistência de filtro entre o filtro teste antes da etapa de ligação e após aetapa de desligamento menor do que 0,1 CmH2O0,5 min/L, são indicativos deum filtro de exalação apropriada a ser utilizado com a referida solução.Breve Descrição dos Desenhos

A Figura 1 é o equipamento fixado para o desafio de filtro de e-xalação de Exemplos 1 e 2.

Descrição Detalhada da Invenção

Em um aspecto importante da invenção, o filtro de exalação in-terfere com ou impede a ciclosporina de entrar no ambiente em exalação daciclosporina aerossolizada. Preferivelmente, a eficiência do filtro é maior doque 90 % e mais preferivelmente maior do que 95%, e mais preferivelmentemaior do que 98%. Mais preferivelmente, a eficiência do filtro é maior do que99%. A eficiência do filtro é calculada pela seguinte fórmula:

Eficiência do filtro calculada (%) = 100 % - (% aerossol de exala-

ção escapada apos filtro de desafio)

= 100 - [(mg CsA coletado em filtro coletor) /132,3mg] χ 100

O filtro mais preferido para uso no sistema da invenção é o Filtrode Luz Iso-Gard HEPA, que é um filtro bacteriano/viral altamente hidrofóbico,dobrado. Este filtro é classificado como um filtro de exalação de ar particula-ro de alta eficiência (HEPA) em Classe HEPA 13. Outros filtros HEPA, talcomo filtros HEPA Classe 13s, podem também ser utilizados.

Em outro aspecto importante, o filtro de exalação mantém baixaresistência de filtro durante o uso. Tal manutenção impedirá o entupimentodo filtro por veículos tal como propileno glicol. Preferivelmente, o novo filtrotem uma especificação de resistência para respiração confortável que seeleva e cai alternadamente menor do que cerca de 0,10 cm H2O0,5 min/L oumenos, tal como 0,06 cm H2O0,5 min/L. Preferivelmente, a diferença em re-sistência de filtro entre o filtro novo e o filtro após o uso não deve aumentarsignificantemente. Preferivelmente, a diferença em resistência de filtro entreum filtro novo e um usado deve ser menor do que 0,1 cm H2O0,5 min/L, maispreferivelmente menor do que 0,05 CmH2O0'5 min/L, ainda mais preferivel-mente menor do que 0,03 CmH2O0,5 min/L, e mais preferivelmente menor doque 0,02 CmH2O0,5 min/L.A eficiência do filtro e resistência de filtro pode ser avaliada deacordo com os métodos descritos aqui. Desse modo, podem ser seleciona-dos filtros que se adaptam aos critérios selecionados e usados no sistema emétodos da invenção. O filtro Isogard HEPA Light (Hudson RCI1 UpplandsVasby, Sweden) tem aproximadamente 99 % de eficiência e a diferença emresistência de filtro de cerca de 0,02 - 0,03 CmH2O0,5 min/L. O meio no filtroIsogard HEPA Light é um meio de polipropileno dobrado e fibra acrílica queé um meio Technostat T-200 (Hollingsworth & Vose Air Filtration Ltd., Cum-bria, UK). Além de propileno e/ou acrílico, meios hidrofóbicos tal como aque-Ies descritos na Patente dos Estados Unidos ns 5.320.096, que é incorpora-da aqui por referência, podem ser utilizados tal como fibras de vidro hidrofo-bizados comprimidas, fibras de polissulfona, policarbonato, ou combinaçõesdestas. Outros filtros tendo eficiência similar e propriedades de resistênciade filtro são íambém preferidos.

O filtro AeroTech Il (CIS-US3 Bedford MA), que é um filtro bacte-riano/viral feito de polipropileno, não é preferido quando este filtro tem umabaixa eficiência do filtro, embora a resistência do filtro avaliada após o usode outra maneira seria aceitável. Ao contrário, o Filtro de Circuito de Respi-ração Conserve® (Pall Corp., East Hills, NY) tem alta eficiência do filtro, po-rém a resistência do filtro após o uso não é aceitável, e desse modo estefiltro não é também preferido. O filtro Conserve® compreende uma resinahidrofóbica ligada às fibras inorgânicas (hidrofílicas). Embora não ligado poresta teoria, parece que as fibras hidrofílicas absorvem e retêm o veículo depropileno glicol, desse modo aumentando a resistência do filtro após o uso.Desse modo, preferivelmente são usadas fibras hidrofóbicas que não con-têm porções hidrofílicas.

Um simulador de respiração pode ser usado em um aparelhoque compreende um filtro de inalação, um dispositivo de liberação pressuri-zado, um filtro teste, um filtro coletor, e um compressor. O simulador de res-piração, tal como uma bomba respiratória, pode ser estabelecida em váriasfixações. As fixações preferidas são uma freqüência respiratória de 15 respi-rações/min, um percentual de inspiração de 50%, and um cc por pulsaçãoque é o volume de refluxo (V t) que é de cerca de 500 mL. Um nebulizadorcontendo uma formulação líquida de ciclosporina pode ser utilizado. Assimque o compressor é ligado, o nebulizador é esvaziado e em seguida o com-pressor e a bomba pode ser desligada. A resistência do filtro teste é medidaconectando-o a um simulador de respiração em que a resistência é medida.O filtro coletor, que capturará as partículas que escapam do filtro de exala-ção, pode ser testado para quantificar a eficiência do filtro. Por exemplo, ofiltro coletor pode ser extraído com etanol uma ou mais vezes e testadoquanto à massa de ciclosporina que escapou do filtro teste.

Um dispositivo de liberação pressurizado ou qualquer nebuliza-dor pode ser utilizado no sistema da invenção. Preferivelmente, a ciclospori-na aerossolizada é fornecida em tamanhos de partícula menores do que cer-ca de 5 μητι, e preferivelmente menor do que 3 pm, e mais preferivelmentemenor do que 2 pm. Por exemplo, nebulizadores a jato comercialmente dis-poníveis podem Iiberar ciclosporina aerossolizada a um indivíduo. Tais nebu-lizadores a jato incluem, porém não estão limitados àqueles fornecidos porAeroTech II (CIS-US3 Bedford, Mass.). Além disso, paara liberação de ci-closporina aerossolizada para os pulmões de um indivíduo, uma fonte deoxigênio pode ser ligada ao nebulizador, fornecendo uma taxa de fluxo de,por exemplo, 10 L / min. Em geral, a inalação pode ser realizada durante umintervalo de tempo de 30 a 40 minutos por meio de um bocal durante respi-ração espontânea.

Em uma modalidade exemplar, um dispositivo coletor é conecta-do ao bocal da porção de inalação do dispositivo de liberação, de modo quepor meio de acionamento de uma válvula de duas direções, a expiração pelopaciente fecha a válvula de entrada e passa o ar expirado para dentro doreceptáculo coletor. O receptáculo coletor consiste em uma câmara conten-do um solvente com uma alta afinidade para ciclosporina. Solventes exem-plares incluem, porém não estão limitados a propileno glicol e etanol. O re-ceptáculo coletor tipicamente conterá o mesmo solvente que é encontradona formulação ciclosporina que está sendo administrada. Nesta modalidade,o gás expirado é liberado através do solvente por um processode borbulha-mento simples tal que qualquer ciclosporina contida dentro do gás se dissol-va no solvente. O gás que borbulha para fora do solvente é evacuado doreceptáculo coletor para o ambiente. Esta modalidade fornece um meio designificantemente diminuir a quantidade de imunossupressor liberado dentrodo ar que circunda o paciente, resultará em menor restrição de presença decuidador do paciente.

O solvente veículo utilizado no sistema da invenção é propilenoglicol, etanol ou outro solvente ou lipídeo.

Ciclosporina é um potente agente imunossupressor que em ani-mais prolonga a sobrevivência de transplantes alogênicos envolvendo pele,rim, fígado, coração, rim, pâncreas, medula óssea, intestino delgado, e pul-mão. Ciclosporina foi demonstrada suprimir alguma imunidade humoral e emuma maior extensão, reações mediadas por célula tais como rejeição a alo-enxerto, hipersensibiiiaade retardada, encefalomielite alérgica experimental,artrite adjuvante de Freund, e doença de enxerto vs. hospedeiro em muitasespécies animais para uma variedade de órgãos.

PULMINIQ®

Uma formulação de ciclosporina preferida é PULMINIQ® (fabri-cada por Novartis Pharma Stein A.G., 4332 Stein, Suíça. PULMINIQ® é umasolução livre de conservante, incolor, límpida, estéril de ciclosporina em pro-pileno glicol desenvolvida especificamente para administração por inalaçãooral. O princípio ativo de PULMINIQ® é um agente imunossupressor de poli-peptídeo cíclico consistindo em 11 aminoácidos. Ele é produzido como ummetabólito pela espécie de fungo Beauveria nivea. A fórmula molecular deciclosporina utilizada em PULMINIQ® é CeaHniN11Oi2 e o peso molecular é1.202,63. O nome químico para ciclosporina é [R-[R*,R*-(E)]]-cíclico(L-alanil-D-alanil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-leucil-N-metil-L-valil-3-hidróxi-N,4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-a-amino-butiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucil). O veículo utilizado no sistema da invenção quando a formula-ção de ciclosporina for PULMINIQ® é propileno glicol.

A estrutura química de ciclosporina encontrada em PULMINIQ®(também conhecida como ciclosporina A) é:<formula>formula see original document page 9</formula>

Cada frasconete de vidro de uso único estéril de 6 mL, com umtampão de borracha livre de látex, contém uma carga mínima de 5,0 mL deformulação. Esta carga contém uma quantidade suficiente de ciclosporina,USP (325 mg) em propileno glicol, USP (5,2 mL) para liberar 300 mg em 4,8mL.

Quando administrado por inalação oral, entre 5,4 e 11,2% dadose é diretamente liberado ao epitéüo bronquioiar do pulmão. Como tal,ciclosporina é localmente disponível no sítio de rejeição e fornece imunossu-pressão local que é obtida com níveis sistêmicos menores de exposição doque são vistos com as rotinas oral ou i.v. de administração. Portanto, o po-tencial para eventos adversos sistêmicos é reduzido.

Uma formulação tal como PULMINIQ® pode ser administradacomo descrito na tabela abaixo. Em um dos muitos regimes terapêuticospotenciais, quando a dose de manutenção for obtida, 300 mg ou a dose tole-rada máxima pode ser administrada três vezes por semana ( por exemplo,segunda, quarta, e sexta-feira) durante pelo menos dois anos.

Preferivelmente, a administração da formulação tal como PUL-MINIQ® é iniciada não mais do que 42 dias após o transplante.

Um esquema típico para titulação da dose segue :

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* se tolerado.Os tempos de dosagem podem variar dependendo da quantida-de de formulação tal como no seguinte diagrama:

<table>table see original document page 10</column></row><table>

A evidência experimental sugere que a eficácia de ciclosporina édevido à inibição específica e reversível de linfócitos imunocompetentes nafase Go ou Gi do ciclo celular. Linfócitos T são preferencialmente inibidos. Acélula auxiliar T é o principal alvo, embora as células supressoras T possamtambém ser suprimidas. Ciclosporina também inibe a produção e liberaçãode Iinfocina incluindo interleucina-2 e fator de crescimento de célula T(TCGF)(I).

Usos de Ciclosporina Aerossolizada

A invenção é também direcionada aos métodos de prevenção derejeição a enxerto em um paciente de transplante de órgão tal como um pa-ciente de transplante de pulmão utilizando-se os sistemas descritos aqui.

Além disso, o sistema pode ser utilizado em um método paratratar um distúrbio pulmonar ou um distúrbio imune.

Em uma modalidade preferida, o presente sistema é utilizadopara liberar ciclosporina aerossolizada, que é utilizada como um meio deinibir o início de rejeição a enxerto, preferivelmente em pacientes de trans-plante de pulmão e pacientes de transplante de pulmão/coração. Em um mé-todo, a ciclosporina aerossolizada é administrada a um recipiente de trans-plante diretamente seguindo o transplante. Nesta modalidade da invenção, adose máxima inicial de ciclosporina aerossolizada é habitualmente adminis-trada ao recipiente de transplante dentro de 10 dias seguindo o transplanteou antes do desenvolvimento de qualquer um dos sintomas geralmente as-sociados com rejeição de transplante de pulmão.

Além disso, os métodos e sistemas da invenção podem ser utili-zados para prevenir rejeição em recipientes de transplante de órgão e paratratamento de distúrbios imunes. Tais transplantes de órgão incluem, porémnão são limitados a, transplantes do pulmão, coração, fígado, rim, e medulaóssea. Uma quantidade eficaz de uma formulação de ciclosporina aerossoli-zada é administrada, que significa uma quantidade suficiente para prevenir odesenvolvimento de uma resposta imune que resultaria em rejeição a enxer-to em um recipiente de transplante.

A invenção conta com a administração de ciclosporina aerossoli-zada, tipicamente ciclosporina A, utilizando-se um sistema compreendendoum filtro de exalação, coletor ou outro meio de minimizar ou prevenir o esca-pamento de partículas de ciclosporina no meio ambiente. A formulação deciclosporina pode ser fornecida em forma líquida (como uma solução), formaencapsulada, ligada a uma molécula transportadora ou outro material trans-portador, por meio de uma lipossoma, isto é, suspensão de ciclosporina den-tro da membrana de uma lipossoma, ou como um pó seco ou emulsão.

Formulações líquidas de ciclosporina podem compreender qual-quer solvente ou veículo fisiologicamente aceitável reconhecido para uso naliberação de formulações aerossolizadas. Tais veículos ou solventes inclu-em, porém não são limitados a etanol, propileno glicol, polietileno glicol,combinações de etanol- propileno, fosfolipídeos, lipídeos, álcool tetraidrofur-furílico, polietilenoglicol éter, glicerina e similares. Ciclosporina é solúvel emsolventes lipídicos e orgânicos, tendo uma solubilidade de cerca de 80 mg /ml em álcool em 25°C.

A quantidade de ciclosporina nebulizada é tipicamente de cercade 100 a 500mg, mais tipicamente de 20 a 400 mg ou 50 a 300 mg de ci-closporina aerossolizada. Uma dose terapêutica padrão de ciclosporina é300 mg. A quantidade de ciclosporina liberada ao pulmão é tipicamente en-tre 5 e 50mg.

Além disso, o sistema pode ser utilizado para tratar indivíduostendo distúrbios imunes mediados por célula T tais como hipersensibilidademediada por célula tipo IV (tipo retardada), ou distúrbios auto-imunes. Dis-túrbios auto-imunes que podem ser tratados utilizando-se ciclosporina ae-rossolizada incluem, por exemplo, lúpus eritematoso sistêmico, miasteniagravis, doença de Grave, tiroidite de Hashimoto, artrite reumatóide, esclero-dermia, e anemia perniciosa. Uma quantidade eficaz da formulação refere-sea uma quantidade suficiente para inibir a resposta imune associada com odistúrbio imune.

Distúrbios pulmonares para os quais o sistema pode ser usadopara tratamento podem ser distúrbios pulmonares inflamatórios em que ossintomas da doença resultam de uma reação imune local nos pulmões. E-xemplos de tais distúrbios incluem, porém não são limitados a, asma, sar-coidose, enfisema, fibrose cística, fibrose pulmonar idiopática, bronquite crô-nica, rinite alérgica e doenças alérgicas do pulmão tais como pneumonite dehipersensibilidade e pneumonia eosinofílica. Uma quantidade eficaz da for-mulação utilizada no sistema da invenção refere-se a uma quantidade deciclosporina suficiente para inibir uma resposta imune no pulmão de um indi-víduo sofrendo de um distúrbio pulmonar, desse modo. diminuindo a inflama-ção associada com o distúrbio. Em geral, a faixa de dose total de ciclosporina aerossolizada de-ve ser suficiente para obter níveis de concentração variando entre 5 mg e 30mg no pulmão, enquanto mais preferivelmente uma faixa de dose suficientepara obter níveis de concentração variando entre 5 mg e 15 mg no pulmão édesejável. Por exemplo, uma dose entre 20-400 mg de uma ciclosporina ae-rossolizada é administrada, enquanto mais preferivelmente uma dose deciclosporina aerossolizada entre 50-300 mg é administrada. De modo geral,doses de ciclosporina aerossolizada podem variar dependendo do tipo e ex-tensão da doença pulmonar; entretanto, é acreditado que doses necessáriaspara obter uma resposta benéfica serão menores do que as doses de ciclos-porina aerossolizada requeridas para melhorar inflamação relacionada aotransplante. Pode ser necessário usar dosagens fora dessas faixas em al-guns casos, como será evidente para aqueles versados na técnica .

Em certos exemplos, pode ser desejável co-administrar a umindivíduo, por exemplo, exibir sintomas de distúrbio pulmonar, ciclosporinaaerossolizada em conjunto com uns agente(s) adicionais. Estes agentes po-dem ser administrados por rotinas orais, parenterais ou inalação. Tais agen-tes incluem, por exemplo, agentes antibióticos, antivirais, imunossupresso-res, ou antiinflamatórios. Fármacos antiinflamatórios incluem, por exemplo,esteróides inalados 4 χ 220 mg/jato/dia, prednisona 20 - 60 mg/dia, metotre-xato 5-15 mg/semana, azatioprina 50 - 200 mg / dia. Determinação dequantidades eficazes inclui-se bem na capacidade daqueles versados na técnica.

Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar porém nãolimitar a invenção.

Exemplo 1

Solução de Ciclosporina PULMINIQ® (NIF027) para inalação(CSI) (Número do Lote Y127 0703, Novartis Pharma AG, Basel, Suíça) foiutilizada. Cada frasconete continha 5,2 mL de uma solução a 62,5 mg/mL deciclosporina A em propileno glicol.

O sistema aerossol utilizou o nebulizador Aerotech® Il (Númerodo Lote 1664121, CIS- US, Inc., Bedford, MA) e o compressor DeVilbiss®Modelo 8650D (Sunrise Medicai, Somerset, PA) fixado em 2,81 Kg/cm2 paragerar o aerossol CSI. Um novo nebulizador foi utilizado para cada ciclo expe-rimental.

Listados na Tabela 1 estão os filtros respiratórios que foram tes-tados. O filtro coletor utilizado é o Filtro de Circuito de Respiração Conserve®50 (Número do Lote 322301, Pall Corporation, East Hills, NY).

Tabela 1

Filtros para Estudo CIPT-5120

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O simulador de respiração foi uma Bomba Respiratória (Apare-lho Harvard, Inc., Holliston, MA) produzindo um padrão de respiração de on-da seno. As seguintes fixações foram utilizadas para todos os experimentos.

Freqüência Inspiratória = 15 respirações / minuto % de Inspiração = 50 %cc por pulsação = Vt (Volume de Refluxo) = 500 mLA resistência do filtro foi medida para cada filtro de teste antes eapós o desafio do filtro. O filtro foi conectado ao orifício de entrada/saída deum Simulador de Respiração Hans Rudolph Série 1101 (Kansas City, MO).

A configuração-padrão de respiração "normal" foi utilizada. O filtro foi deixa-do funcionar durante diversos ciclos para estabilizar e a "Pressão das ViasAéreas de Pico (CmH2O)" e "Fluxo de Inalação de Pico (LPM)" foram regis-trados. A resistência é expressa pela seguinte fórmula.

Resistência (CmH2O0'5 min / L) = [Pressão das Vias Aéreas dePico (cmH20)]°'5/[Fluxo de Inalação de Pico (L/min)]

O desafio do filtro compreendeu o seguinte procedimento: umfrasconete de 6 mL de PULMINIQ® (NIF027) foi esvaziado em um novo ne-bulizador Aerotech® Il e o equipamento estabelecido de acordo com a Figura1 com um fiiíro de teste. A bomba respiratória e o compressor 8650D (fixadoem 2,81 Kg/cm2) foram ligados. O nebulizador foi deixado funcionar seco e ocompressor e a bomba foram desligados. O filtro de teste foi removido e emseguida conectado ao orifício de entrada/saída de um Simulador de Respira-ção Hans Rudolph Série 1101 e a resistência medida.

O filtro coletor foi extraído com etanol (30 mL) seguido por pres-são positiva para ajudar a drenagem do filtro. Mais quatro extrações foramrealizadas durante um total de cinco extrações. Os extratos foram transferi-dos em um frasco volumétrico de 200 mL e Q. S. até a marca com etanoladicional. Três réplicas foram realizadas para cada tipo de filtro de teste daTabela 1.

As amostras de filtro coletor foram analisadas. Particularmente,uma alíquota de 20 mL de cada amostra individual foi analisada quanto àmassa total de ciclosporina.

Um resumo dos resultados do estudo é listado nas Tabelas 2 e3. O volume médio dispensado de um frasconete de solução de CiclosporinaNIF027 para inalação foi 4,9 mL.Tabela 2

Resultados do Desafio do Filtro (Média ± S .D.)

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* Cálculo baseado no total de CsA colocado no nebulizador.

** Cálculo baseado no CsA recuperado no filtro de exalação, Dose Liberadain vitro de Solução de Ciclosporina NIF027 para Inalação.

Tabela 3

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Os resultados demonstram que o Iso-Gard® HEPA Light (Hud-son RCI) é um filtro adequado para ser utilizado com o nebulizador Aerote-ch® Il durante Solução de Ciclosporina NIF027 para dosagem de Inalação. Ofiltro previne 99,73% do aerossol exalado de escapar para o meio ambientelocal. Além disso, a resistência de fluxo do filtro Iso-Gard® HEPA Light foiinsignificante para indivíduos humanos.

Exemplo 2

Similarmente, o Filtro de Circuito de Respiração Conserve® 50(Pall Corporation) foi testado utilizando-se um procedimento similar. Estefiltro respiratório dobrado contém fibras inorgânicas ligadas à resina hidrofó-bica. O Filtro de Circuito de Respiração Conserve® 50 exibiu filtragem sufici-ente, porém a resistência de fluxo do filtro não foi medida, quando o filtroentupiu. Estes resultados indicam que o Filtro de Circuito de RespiraçãoConserve® 50 não é adequado para uso com a solução de ciclosporina por-que não manteve resistência de fluxo do filtro baixa.

Claims

1. Aparelho para administração de ciclosporina aerossolizadacompreendendo, um dispositivo de liberação pressurizado acoplado a umfiltro de exalação ou coletor, em que o filtro de exalação ou coletor é capazde manter uma eficiência maior do que 90% durante uso com uma formula-ção líquida compreendendo ciclosporina para aerossolização pelo dispositi-vo.

2. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que o referidofiltro de exalação é capaz de manter um aumento em resistência de filtroentre um novo filtro e após uso da formulação de menos do que 0,1 c-mH20°·5 min/L.

3. Aparelho de acordo com a reivindicação 2, em que o filtro deexalação é um filtro de ar particulado de eficiência elevada hidrofóbico (HE-PA).

4. Aparelho de acordo com a reivindicação 3, em que o filtroHEPA compreende um meio de polipropileno e/ou acrílico.

5. Aparelho de acordo com a reivindicação 3, em que o filtro deexalação é um filtro Isogard HEPA Light.

6. Aparelho de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocoletor compreende um solvente com uma afinidade elevada para ciclospo-rina.

7. Aparelho de acordo com a reivindicação 6, em que o referidocoletor de solvente captura o escapamento de partículas de ciclosporina.

8. Sistema compreendendo o aparelho como definido na reivin-dicação 1 e uma formulação líquida compreendendo ciclosporina para ae-rossolização pelo dispositivo.

9. Sistema de acordo com a reivindicação 8, em que o filtro deexalação é um filtro de ar particulado de eficiência elevada hidrofóbico (HE-PA).

10. Sistema de acordo com a reivindicação 9, em que o filtroHEPA compreende um meio de polipropileno e/ou acrílico.

11. Sistema de acordo com a reivindicação 9, em que o filtro deexalação é um filtro Isogard HEPA Light.

12. Sistema de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaformulação líquida compreende ciclosporina e um solvente selecionado dogrupo consistindo em etanol, propileno glicol, polietileno glicol, combinaçõesde etanol-propileno, fosfolipídeos, lipídeos, álcool tetraidrofurfurílico, polieti-lenoglicol éter e glicerina.

13. Sistema de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaformulação líquida compreende ciclosporina e propileno glicol.

14. Sistema de acordo com a reivindicação 8, em que a referidaformulação líquida compreende ciclosporina e etanol.

15. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 8 a-14, em que o dispositivo de liberação pressurizado é um nebulizador e aformulação está presente em uma quantidade menor do que 10 mL.

16. Sistema de acordo com a reivindicação 15, em que a formu-lação está presente em uma quantidade menor do que 7 mL.

17. Sistema de acordo com a reivindicação 15, em que a formu-lação está presente em uma quantidade menor do que 5 mL.

18. Sistema de acordo com a reivindicação 15, em que a formu-lação está presente em uma quantidade menor do que 3 mL.

19. Sistema de acordo com a reivindicação 15, em que a formu-lação está presente em uma quantidade menor do que 2 mL.

20. Sistema de acordo com qualquer uma das reivindicações 12a 19, em que a formulação contém 62,5 mg/ml de ciclosporina A.

21. Sistema de acordo com a reivindicação 16, em que a formu-lação contém 325 mg de ciclosporina e 5,2 ml de propileno glicol.

22. Método de tratar um distúrbio pulmonar compreendendo:administrar ciclosporina aerossolizada utilizando-se o sistema como definidoem qualquer uma das reivindicações 6 a 21, a um pulmão de um indivíduotendo um distúrbio pulmonar.

23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio pulmonar é fibrose cística.

24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pulmãoé um pulmão transplantado.

25. Método de prevenir rejeição a enxerto em um paciente detransplante de órgão compreendendo administrar a um indivíduo uma doseeficaz de ciclosporina aerossolizada utilizando-se o sistema como definidoem qualquer uma das reivindicações 8 a 21.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, em que o órgão éum pulmão.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, em que a formu-lação é administrada diretamente após transplante de pulmão.

28. Método para selecionar um filtro de exalação para uso emum sistema compreendendo um nebulizador acoplado ao filtro de exalação,em que o nebulizador contém uma formulação líquida compreendendo ci-closporina compreendendo:ligar um compressor e uma bomba respiratória em um aparelhode respiração para nebulizar a solução, em que o aparelho compreende umfiltro de exalação de teste, o compressor, a bomba respiratória, um filtro deinalação, um filtro coletor, e um nebulizador contendo a referida formulaçãolíquida de ciclosporina em que os componentes do aparelho são acopladosum ao outro para formar o aparelho de respiração capaz de simular a respi-ração;desligar o compressor e a bomba respiratória após o nebulizadorfuncionar seco;medir a eficiência do filtro de teste testando-se o filtro coletorpara medir a quantidade de ciclosporina que passou através do filtro de tes-te;medir a resistência de filtro do filtro de teste, em que uma efici-ência de filtro maior do que 90%, e um aumento na resistência de filtro entreo filtro de teste antes da etapa de ligação e após a etapa de desligamento demenos do que 0,1 CmH2O0,5 min/L, são indicativos de um filtro de exalaçãoapropriado para ser utilizado com a referida solução.