KR20080103511A - 신규한 펩타이드 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90％ 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 및 상기 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 섬유아세포의 증식 촉진 방법 및 창상 치유 촉진 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신규한 펩타이드 및 이의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 섬유아세포의 증식을 촉진하여 창상 치유를 촉진하는 활성을 가지는 펩타이드에 관한 것이다.
창상 치유(wound healing)는 피부, 근육, 신경조직, 뼈, 연조직(soft tissue), 내부기관 또는 혈관조직을 포함한 손상된 조직의 복원(repair) 또는 복위(replacement)를 말한다. 이러한 창상 치유는 급성 및 만성 염증, 세포의 이동, 새로운 혈관의 형성 및 세포간질(extracellular matrix: ECM)의 축적 등과 같은 조직반응이 순차적으로 일어남으로써 이루어진다. 창상이 발생하면 주위조직의 혈관에 손상을 주게 되어 병소에 출혈을 야기한다. 출혈된 혈괴(blood clot) 속에 있는 피브리노겐(fibrinogen)이 피브린 겔(fibrin gel)을 형성하면 피브로넥틴(fibronectin)과 같은 혈장 속의 단백질이 겔 속에 들어가게 된다. 이 외에도 염증세포, 섬유아세포 및 새로운 혈관형성세포 등이 이러한 겔 속에 들어와서 콜라겐, 프로테오글리칸(proteoglycan) 등과 같은 ECM 성분들을 상처주위 조직에 축적시킨다. 이로 인해 처음에 존재했던 피브린 매트릭스가 육아조직(granulation tissue)으로 대치되고 시간이 지나면서 그 자리에 반흔을 형성하게 된다. 또한, ECM의 축 적과 동시에 각질세포(keratinocyte)가 이동하여 상피막을 형성함으로써 수분의 손실과 세균의 침입을 방지해 준다. 이러한 창상 치유에 관련된 일련의 과정들은 손상부위 조직의 면역세포, 염증세포 및 간엽세포 등의 세포, TGF-β(transforming growth factor-β), PDGF(platelet-derived growth factor), EGF(epidermal growth factor), FGF(fibroblast growth factor) 및 FAF(fibroblast activation factor) 등 여러 종류의 사이토카인(cytokine) 및 콜라겐, 피브로넥틴, 테나신(tenascin) 및 프로테오글리칸 등과 같은 ECM들의 상호작용에 의하여 이루어지고 있다.
최근에는 창상 치유를 촉진하기 위한 약제로서 상술한 창상 치유와 관련된 사이토카인을 포함하는 조성물들이 개발되고 있다. 예를 들어 Jonhson ＆ Jonhshon사에서는 유전공학적으로 제조된 PDGF인 비카플로민(Becaplermin)을 창상 치료제로서 판매하고 있으며 유럽특허 제0575484호에는 PDGF와 덱사메타손(dexamethasone)을 포함하는 포유동물의 조직 재생 및 치료를 위한 약학적 조성물이 개시되어 있다. 또한, 미국특허 제5981606호에는 TGF-β를 포함하는 창상 치료제가 개시되어 있다.
특히, 상기 창상 치유와 관련된 사이토카인 중 FGF는 섬유아세포의 증식을 촉진함으로써 창상 치유를 촉진하는 것으로 알려져 있으며 이를 이용한 창상 치료제가 개발되어 있다. 즉, 미국특허 제6800286호에는 창상 치유 촉진 활성을 가지는 키메릭 FGF가 개시되어 있으며 미국특허 제5155214호에는 FGF를 포함하는 창상 치료제가 개시되어 있다.
한편, 일반적으로 수많은 아미노산으로 이루어진 펩타이드는 생체 내에 투여 하면 대사되어 펩티드 결합이 절단되고 의약으로 제제화하는 단계에서 분해되기 쉬운 단점이 있다. 따라서 약제로 사용하기 위해서는 펩타이드의 길이가 될 수 있는 한 짧게 하는 것이 바람직하나 약리 활성은 유지되어야 하기 때문에 장쇄 펩타이드의 최소 활성 발현 단위를 규명하는 것은 의약품 개발에 있어서 중요한 과제이다.
기술적 과제
이에 본 발명자들은 새로운 창상 치료제를 개발하고자 연구하던 중 공지된 AIMP1 단백질의 N-말단 영역의 아미노산 서열 일부를 포함하는 펩타이드가 섬유아세포의 증식을 촉진하여 창상 치유를 촉진하는 활성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90％ 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드 및 이의 용도를 제공하는 것이다.
기술적 해결방법
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90％ 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 포함하는 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 섬유아세포의 증식 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 창상 치유 촉진 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
용어 정의
다른 정의가 없는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자들에 의해 통상적으로 이해되는 동일한 의미를 가진다.
본 발명에서 사용된 용어"창상(wound)"은 생체의 손상된 상태로서, 생체 내부 또는 외부 표면을 이루는 조직, 예를 들면 피부, 근육, 신경조직, 뼈, 연조직, 내부기관 또는 혈관조직이 분단 또는 파괴된 병리학적 상태를 포괄한다. 창상의 예로는 이들로 한정되는 것은 아니지만, 좌상(contusion or bruise), 비-치유 외상성 창상, 방사선 조사에 의한 조직의 파괴, 찰과상(abrasion), 골괴저, 열상(laceration), 결출상(avulsion), 관통상(penetrated wound), 총상(gun shot wound), 절상, 화상, 동상, 피부궤양, 피부건조, 피부각화증, 갈라짐, 터짐, 피부염, 피부사상균종에 의한 통증, 수술상, 혈관질환 창상, 각막창상 등의 창상, 욕창, 와창, 당뇨성피부미란과 같은 당뇨병 및 순환불량과 관련된 상태, 만성궤양, 성형 수술 후 봉합부위, 척추상해성 창상, 부인과적 창상, 화학적 창상 및 여드름을 포함하며 개체의 어떠한 부분에 대한 손상이 모두 포함된다.
본 발명에서 사용한 용어 "창상 치유 촉진"이란 개체의 손상된 조직을 복원(repair), 복위(replacement), 호전, 가속화 또는 완치시킴을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "유효한 양"은 시험관 내 또는 생체 내에서 섬유아세포의 증식을 촉진하거나 창상 치유를 촉진하는데 효과적인 양을 말한다.
본 발명에서 사용된 용어 "개체(subject)"는 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물 또는 상기 동물의 피부 세포, 피부 조직을 의미한다. 상기 개체는 치료가 필요한 환자(patient)일 수 있다. 또한 상기 피부 세포는 바람직하게는 섬유아세포일 수 있다.
본 발명에 따른 펩타이드는 AIMP1 단백질의 N-말단 아미노산 서열의 일부를 포함한다. 한편, AIMP1(ARS-interacting multi-functional protein 1) 단백질은 종래에 p43 단백질로 알려진 것으로서 본 발명자들에 의해 재명명 된 것이다(Sang Gyu Park, et al., Trends in Biochemical Sciences, 30:569-574, 2005)
상기 AIMP1 단백질은 312개의 아미노산으로 이루어진 단백질로서, 다중 tRNA 합성효소 복합체(mult-tRNA synthetase complex)에 결합하여 상기 다중-tRNA 합성효소의 촉매적 활성(catalytic activity)을 증진시키는 단백질이다. AIMP1 단백질은 전립선 암, 면역 및 형질전환 세포를 포함하는 다양한 형태의 세포로부터 분비되며 분비된 AIMP1은 단핵구/마크로파지, 내피세포 및 섬유아세포와 같은 다양한 표적세포에 작용하는 것으로 알려져 있다. 상기 AIMP1 단백질은 세 군데의 SNP가 알려져 있다(NCBI의 SNP 데이터베이스 참조). 즉, 전장 AIMP1 단백질의 아미노산 서열(서열번호 1) 중 79번째 아미노산인 알라닌(Ala)이 프롤린(Pro)으로 치환된 경우(SNP accession no. rs3133166), 104번째 아미노산인 트레오닌(Thr)이 알라닌(Ala)으로 치환된 경우(SNP accession no. rs17036670), 117번째 아미노산인 트레오닌이 알라닌(SNP accssion no. rs2230255)으로 치환된 경우가 알려져 있다.
한편, 본 발명자들은 상기 AIMP1 단백질이 각기 다른 다양한 표적세포에 대해 다양하고 복잡한 활성을 가지고 있기 때문에 AIMP1은 각 활성을 나타내기 위하여 각기 다른 구조적 모티브 또는 도메인들을 사용할 것이라 가정하였다. 이와 같은 가능성을 확인하기 위하여 AIMP1 단백질을 프로테아제를 이용하여 절단(cleave)하고 절단된 단편이 활성을 가지고 있는지 여부를 조사하였다(실시예 1 참조). 그 결과, AIMP1을 엘라스타제 2(elastase 2)로 절단한 경우 작은 단편으로 나뉘어 졌으며(도 1 참조), 엘라스타제 2에 의해 절단된 단편이 내피세포에 대한 프로-아폽토틱(pro-apoptotic) 활성 (세포증식 억제 활성)은 유지하나 섬유아세포에 대한 증식-촉진(growth-stimulatory) 활성은 잃어버림을 발견하였다(도 2 참조).
이에 본 발명자들은 섬유아세포 증식 촉진과 관련된 AIMP1 단백질의 기능 도메인을 결정하기 위하여 엘라스타제 2에 의해 절단되는 AIMP1의 절단 사이트를 동정하고(도 3 참조), 이를 기초로 하여 AIMP1의 일련의 결손 단편들을 제조한 다음(도 4 및 도 5 참조) 각 단편들의 섬유아세포의 증식에 미치는 활성을 조사하였다(실시예 2 참조). 그 결과, AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역이 섬유아세포의 증식을 촉진하는 활성을 가지는 도메인임을 추정할 수 있었다(도 6 참조).
본 발명자들은 이와 같은 추정을 확증하기 위하여 AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역에 해당하는 펩타이드를 제조하고(실시예 ＜3-1＞ 참조), 이의 섬유아세포 증식 촉진 활성을 측정하였다(실시예 ＜3-2＞ 참조). 그 결과, AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역은 농도 의존적으로 섬유아세포의 증식을 촉진함을 확인할 수 있었다(도 7 참조).
나아가, 본 발명자들은 AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역이 섬유아세포의 증식을 촉진함으로써 창상 치유를 촉진할 수 있는지를 생체 내 실험을 통해 검증하였다. 이때, 상기 AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역을 임의로 잘라서 21개의 아미노산으로 이루어진 소단편을 제조하고 이들의 창상 치유 촉진 활성도 함께 조사하였다(실시예 4 참조). 그 결과, AIMP1 단백질의 6-46번 아미노산 영역뿐 만 아니라 이들로부터 제조한 소단편들도 창상 치유를 촉진하는 활성이 있음을 확인할 수 있었다(도 8 참조).
따라서, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드를 제공한다.
NH2-AVLKRLEQKGAEADQIIEYLKQQVSLLKEKAILQATLREEK-COOH (서열번호 1)
본 발명에서 사용된 약자의 정의는 다음과 같다. A(알라닌); D(아스파라긴산); E(글루탐산); G(글리신); I(이소루이신); K(리신); L(루이신); Q(글루타민); R(아르기닌); S(세린); T(트레오닌); V(발린); Y(티로신).
바람직하게는, 본 발명의 펩타이드는 서열번호 1 내지 서열번호 7 및 서열번호 32 내지 서열번호 37로 이루어진 그룹 중에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다. 상기 서열번호 32 내지 서열번호 37의 아미노산 서열은 상기 서열번호 4 또는 서열번호 5의 아미노산 서열의 공지된 SNP이다. 가장 바람직하게는 본 발명의 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드의 범위에는 서열번호 1의 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 기능적 동등물 더욱 바람직하게는 서열번호 1 의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드의 기능적 동등물 및 그들의 염을 포함한다. 상기 "기능적 동등물"이란 아미노산의 부가, 치환 또는 결실의 결과 서열번호 1의 펩타이드와 적어도 80％ 이상의, 바람직하게는 90％, 더욱 바람직하게는 95％이상의 서열 상동성(즉, 동일성)을 갖는 것으로 예를 들면, 80％, 81％, 82％, 83％, 84％, 85％, 86％, 87％, 88％, 89％, 90％, 91％, 92％, 93％, 94％, 95％, 96％, 97％, 98％, 99％, 100％의 서열 상동성을 갖는 것을 포함하며, 서열번호 1의 펩타이드와 실질적으로 동질의 생리활성을 나타내는 펩타이드를 말한다. 본 명세서에서 서열 상동성 및 동질성은 서열번호 1의 아미노산 서열과 후보 서열을 정렬하고 갭(gaps)을 도입한 후 서열번호 1의 아미노산 서열에 대한 후보 서열의 아미노산 잔기의 백분율로서 정의된다. 필요한 경우, 최대 백분율 서열 동질성을 수득하기 위하여 서열 동질성의 부분으로서 보존적 치환은 고려하지 않는다. 서열번호 1의 아미노산 서열의 N-말단, C-말단 또는 내부 신장, 결손 또는 삽입은 서열 동질성 또는 상동성에 영향을 주는 서열로서 해석되지 않는다. 또한 상기 서열 동질성은 두개의 폴리펩타이드의 아미노산 서열의 유사한 부분을 비교하기 위해 사용되는 일반적인 표준 방법에 의해 결정할 수 있다. BLAST 또는 FASTA와 같은 컴퓨터 프로그램은 두개의 폴리펩타이드를 각각의 아미노산이 최적으로 매칭(matching) 되도록 정렬한다(하나 또는 두 서열의 전장서열을 따라 또는 하나 또는 두 서열의 예측된 부분을 따라). 상기 프로그램은 디펄트 오프닝 패널티(default opening penalty) 및 디펄트 갭 페널티(default gap penalty)를 제공하며 컴퓨터 프로그램과 함께 연개되어 사용될 수 있는 PAM250(표준 스코링 매트릭스; Dayhoff et al., in Atlas of Protein Sequence and Structure, vol 5, supp. 3, 1978)와 같은 스코링 매트릭스를 제공한다. 예를 들어, 백분율 동질성은 다음과 같이 계산할 수 있다: 일치하는 서열(indentical matches)의 총 수에 100을 곱한 다음 대응되는 스팬(machted span) 내의 보다 긴 서열의 길이와 두 서열을 정렬하기 위해 보다 긴 서열내로 도입된 갭(gaps)의 수의 합으로 나눈다.
상기에서 "실질적으로 동질의 생리활성"이란 섬유아세포에 작용하여 섬유아세포의 증식을 촉진하며 창상 치유 효과를 촉진하는 활성을 말한다. 본 발명의 "기능적 동등물"의 범위에는 서열번호 1의 펩타이드의 기본골격과 섬유아세포 증식 및 창상 치유 촉진 활성을 유지하면서 펩타이드의 일부 화학 구조가 변형된 유도체가 포함된다. 예를 들어 펩타이드의 안정성, 저장성, 휘발성 또는 용해도 등을 변경시키기 위한 구조변경이 이에 포함된다.
본 발명에 따른 펩타이드는 이를 암호화하는 재조합 핵산의 발현에 의한 유전공학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 상기 본 발명의 펩타이드는 본 발명의 펩타이드를 암호화하는 핵산 서열 또는 그의 단편을 상기 핵산 서열에 작동가능하게 연결되어(operatively linked) 그의 발현을 조절하는 하나 또는 그 이상의 발현 조절 서열(expression control sequence)을 포함하는 벡터에 삽입시키고, 이로부터 형성된 재조합 발현 벡터로 숙주를 형질전환시키며, 생성된 형질전환체를 상기 핵산 서열이 발현되도록 하기에 적절한 배지 및 조건하에서 배양하고, 배양물로부터 실질적으로 순수한 단백질을 분리 및 정제하는 단계를 포함하는 유전공학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 유전공학적으로 펩타이드를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다(Maniatis et al., Molecula Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory (1982); Sambrook et al., supra; Gene Expression Technology, Method in Enzymology, Genetics and Molecular Biology, Methods in Enzymology, Guthrie ＆ Fink (eds.), Academic Press, San Diego, Calif. (1991); Hitzeman et al., J. Biol. Chem., 255, 12073-12080 (1980)).
또한, 본 발명의 펩타이드는 당분야에 공지된 기술로 화학적으로 합성할 수 있다 (Creighton, Proteins: Structures and Molecular Principles, W. H. Freeman and Co., NY (1983)). 즉, 본 발명의 펩타이드는 통상의 단계적인 액체 또는 고체상 합성, 단편 응축, F-MOC 또는 T-BOC 화학법을 이용하여 제조할 수 있다 (Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins, Williams et al., Eds., CRC Press, Boca Raton Florida, (1997); A Practical Approach, Atherton ＆ Sheppard, Eds., IRL Press, Oxford, England, (1989)).
특히, 바람직한 제조방법은 고체상 합성방법(solid phase synthesis)을 이용하는 것이다. 본 발명에 따른 펩타이드는 보호된 아미노산간의 응축반응 (condensation reaction)에 의하여 통상의 고체상 방법으로, C-말단으로부터 시작하여 규명된 아미노산 서열에 따라 순차적으로 진행하면서 합성할 수 있다. 응축 반응 후 보호기 및 C-말단 아미노산이 연결된 담체를 산분해 (acid decomposition) 또는 아미놀리시스 (aminolysis)와 같은 공지의 방법에 의해 제거할 수 있다. 상기 언급된 펩타이드 합성법은 관련 서적에 상세히 기술되어 있다 (Gross and Meienhofer's, The Peptides, vol 2., Academic Press, 1980).
본 발명에 따른 펩타이드의 합성을 위해 사용할 수 있는 고체상의 담체는 이 분야에서 통상 사용되는 담체로서 예를 들어, 치환된 벤질 형태의 폴리스티렌 레진(polystyrene resins of substituted benzyl type), 히드록시메틸페닐아세틱 아미드 형태의 폴리스티렌 레진, 치환된 벤즈히드릴폴리스티렌 레진, 펩타이드에 결합할 수 있는 기능기를 가진 폴리아크릴아미드 레진 등을 사용할 수 있다. 아미노산 응축 또한 통상의 방법일 수 있으며, 예를 들어 디시클로헥실카보디이미드(DDC), 산 무수물(acid anhydride) 및 활성화 에스테르(activated ester) 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 펩타이드 합성에 사용된 보호기들은 통상의 펩타이드 합성에 사용되는 보호기들로서 산 분해, 환원 또는 아미놀리시스와 같은 통상의 방법에 의해 쉽게 제거되는 것들이다. 아미노 보호기들의 구체예로는 포밀; 트리플루오로아세틸; 벤질옥시카보닐; (오르쏘- 또는 파라-) 클로로벤질옥시카르보닐 및 (오르쏘- 또는 파라-) 브로모벤질옥시카르보닐과 같은 치환된 벤질옥시카르보닐; t-부톡시카보닐 및 t-아밀록시카보닐과 같은 지방족 옥시카보닐 등이 있다. 아미노산의 카복실기들은 에스테르기로 전환시킴으로써 보호할 수 있다. 에스테르기로는 벤질 에스테르, 메톡시벤질 에스테르와 같은 치환된 벤질 에스테르; 시클로헥실 에스테르, 시클로헵틸 에스테르 또는 t-부틸 에스테르와 같은 알킬 에스테르 등이 있다. 구아니디노기는 보호기가 필요하지 않지만, 니트로; 또는 토실, 메톡시벤젠슬포닐 또는 메시틸렌술포닐과 같은 아릴술포닐에 의해 보호될 수 있다. 이미다졸의 보호기로는 토실, 벤질 및 디니트로페릴 등이 있다. 트립토판의 인돌기는 보호기가 없어도 되며 포밀 등으로 보호기를 붙일수도 있다.
탈보호 및 담체로부터 펩타이드를 분리하는 것은 여러 스캐빈저 (scavenger) 하에 무수 하이드로 플루오라이드에 의해 수행될 수 있다. 스캐빈저의 예로는 아니솔, (오르쏘-, 메타-, 파라-) 크레솔, 디메틸술파이드, 씨오크레솔, 에탄엔디올 및 머캅토피리딘 등을 들 수 있는데 이들은 펩타이드 합성에서 통상 사용되는 것들이다.
유전공학적 방법에 의해 제조된 재조합 펩타이드 또는 화학적으로 합성된 펩타이드는 예를 들면 추출법, 재결정법, 다양한 크로마토크래피(겔 여과법, 이온 교환, 침전, 흡착, 역전상), 전기영동, 역류 분배법 등 당업계에 공지된 방법으로 분리 및 정제할 수 있다.
상기 본 발명의 펩타이드는 조성물의 형태로 제공될 수 있다. 또한 본 발명의 조성물은 본 발명의 펩타이드의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유할 수 있다. 약학적으로 허용되는 염으로는 무기 염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 포함된다. 무기 염기와의 염은 예를 들면 나트륨 염 및 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 염 및 마그네슘 염과 같은 알카리 토금속 염, 알루미늄 염 및 암모늄 염이 포함된다. 유기 염기와의 염으로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민, 디사이클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민과의 염을 예로 들 수 있다. 무기산과의 염의 예로는 염산, 붕산, 질산, 황산 및 인산과의 염을 들 수 있다. 유기산과의 염을 예로 들면 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 석신산 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산과의 염이 포함된다. 염기성 아미노산과의 염은 예를 들면 아르기닌, 라이신, 오르니틴이 포함된다. 산성 아미노산과의 염의 예로는 아스파르트산 및 글루탐산과의 염을 들 수 있다. 적절한 염의 목록은 본 명세서에서 그 전문을 참고로 인용한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, p1418, 1985]에 개시되어 있다.
한편, 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유함으로써 당업계에 공지된 방법에 따라 어떠한 제형으로도 제조될 수 있다. 바람직하게는 외용제의 형태로 제조될 수 있다. 제제의 형태로는 이에 한정되지는 않으나 예를 들면, 액상도포제, 분무제, 로션제, 겔제, 파스타제, 연고제, 에어로졸, 분말제, 경피흡수제 등이 있다.
본 발명의 외용제에서 약학적으로 허용되는 담체로는 그의 제형에 따라 다르나, 바셀린, 유동 파라핀, 겔화 탄화수소(플라스티베이스) 등의 탄화수소류; 중쇄지방산트리글리세라이드, 돈지, 하드 팻, 카카오지 등의 동식물성 오일; 세탄올, 스테아릴알코올, 스테아린산, 팔미틴산이소프로필 등의 고급지방산 알코올 및 지방산 및 그의 에스테르류; 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 글리세롤, 젤라틴, 백당, 당알코올 등의 수용성 기제; 글리세린 지방산 에스테르, 스테아린산폴리옥실, 폴리옥시에틸렌경화 피마자유 등의 유화제; 아크릴산에스테르, 알긴산나트륨 등의 점착제; 액화석유가스, 이산화탄소 등의 분사제; 파라옥시벤조산에스테르류 등의 방부제 등을 들 수 있다. 또한, 이들 외에도 안정제, 향료, 착색제, pH 조정제, 희석제, 계면활성제, 보존제, 항산화제 등을 필요에 따라 배합할 수 있다. 본 발명의 외용제의 사용은 통상의 방법에 의해 국소창상부에 도포하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 외용제는 통상적인 반창고의 창상 박리 커버 등과 같은 고체 지지체 상에 점착되어 사용될 수 있다. 점착은 본 발명의 조성물을 고체 지지체에 포화시킨 후 탈수시켜 달성할 수 있다. 바람직하게는 고체 지지체를 먼저 점착제로 피복하여 고체 지지체에 본 발명의 조성물의 부착을 향상시킬 수 있다. 점착제의 예로는 폴리아크릴레이트 및 시아노아크릴레이트 등이 있다. 이러한 형태의 제형은 시판되고 있는 것이 많으며 그 예로는 천공된 플라스틱 필름 형태의 비부착성 상처 박리 커버를 갖는 반창고(Smith ＆ Nephew Ltd); Johnson ＆ Johnson의 얇은 스트립(strip), 패취(patch), 스팟(spot), 가소성 스트립 형태의 밴드-에이드(BAND-AID); Colgate-Palmolive Co.(Kendall)의 큐리티 큐러드 오우취리스(Curity CURAD Ouchless) 반창고; 및 American White Cross Laboratories Inc.의 스틱-타이트(STIK-TITE) 탄성 스트립을 들 수 있다. 본 발명의 펩타이드는 이러한 형태의 제형에 유효성분으로서 적용될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 제형으로도 제조될 수 있다. 경구 투여용의 경우 본 발명에 따른 펩타이드는 적합한 담체와 혼합되어 섭취형 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽 및 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신)와 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아린산 및 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 포함할 수 있다. 여러 제형 중 특히 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 포함할 수 있으며 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제, 흡수제, 착색제, 향미제 및/또는 감미제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 펩타이드의 활성을 더욱 강화시키기 위해 섬유아세포 증식 및 창상 치유 촉진 활성을 가지는 공지의 활성성분을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 본 발명의 펩타이드의 활성을 더욱 강화시키기 위하여 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 겐타마이신, 황산 네오마이신, 바시트라신 및 황산 폴리믹신 B 등과 같은 항생제(antibiotics); 디펜하이드라민, 프로메타딘, 트리페레나민, 페노티아진, 클로로페니라민, 안타졸린 및 판톨릴 등의 항히스타민제(anti-histamines); 항염제(anti-inflammatory drugs); 항바이러스제(anti-viral drugs); 항진균제(anti-fungal agents); PDGF(platelet-derived growth factor), PDAF, PDEGF, TGF-β, PF-4, αFGF, bFGF(basic fibroblast growth factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), GH(growth hormone), EGF(epidermal growth factor) 및 IGF(insulin-like growth factor) 등의 성장인자(growth factor) 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 관점으로서 본 발명은 본 발명의 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 섬유아세포의 증식 촉진 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 창상 치유 촉진 방법을 제공한다.
상기 본 발명의 펩타이드는 그 자체를 그대로 투여하거나 상술한 바와 같은 여러 제형으로 제조되어 투여될 수 있으며 바람직하게는 원하는 효과 즉, 섬유아세포의 증식 및/또는 창상 치유 촉진 효과가 도출될 때까지 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 펩타이드는 당업계에 공지된 방법에 따라 다양한 경로로 투여될 수 있다. 즉, 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며 비경구 투여로는 예컨대, 국소적으로 피부에 도포하거나 또는 전신적으로 구강, 근육내, 정맥내, 피내, 동맥내, 골수내, 경막내, 복강내, 비강내, 질내, 직장내, 설하 또는 피하 투여되거나 위장관, 점막 또는 호흡기로 투여될 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 펩타이드는 피부에 직접 도포하는 방법에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 펩타이드의 유효량은 투여경로, 치료 횟수, 치료가 필요한 개체의 연령, 체중, 건강상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율 등 다양한 요인을 고려하여 당업자가 상술한 특정 용도에 따른 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 펩타이드의 유효량은 1-10000㎍/체중kg/day, 더욱 바람직하게는 10-1000㎍/체중kg/day일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
도 1은 엘라스타제 2를 처리한 AIMP1 단백질의 SDS-PAGE 결과이다.
-: 엘라스타제 2를 처리하지 않음
+: 엘라스타제 2를 처리함
도 2는 엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1 단편의 다양한 세포에 대한 세포증식 활성을 분석한 결과이다.
도 3은 엘라스타제 2-절단된 AIMP1 단편들의 N-말단 아미노산을 N-말단 아미노산 시퀀싱에 의해 결정하고 절단 사이트를 동정한 결과이다.
화살표 : 절단 사이트
도 4는 본 발명에 따른 AIMP1의 결손 돌연변이 단편의 모식도이다.
도 5는 본 발명에 따른 AIMP1 결손 돌연변이 재조합체를 SDS-PAGE로 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명에 따른 AIMP1 결손 돌연변이 단편의 섬유아세포 증식 촉진 활성을 측정한 결과이다.
도 7은 본 발명에 따른 AIMP1-(6-46) 단편의 섬유아세포 증식 촉진 활성을 측정한 결과이다.
도 8은 본 발명에 따른 AIMP1 결손 돌연변이 단편의 창상 치유 촉진 활성을 생체 내에서 측정한 결과이다.
발명의 실시를 위한 최선의 형태
＜실험예 1＞
엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1 단편의 활성 측정
＜1-1＞ 엘라스타제 2의 처리
312개의 아미노산으로 이루어진 AIMP1 단백질(서열번호 8)은 당 업계에 공지된 박 등의 방법(Park S. G. et al., J. Biol. Chem., 277:45243-45248, 2002)에 따라 제조하였다. 상기 AIMP1 단백질에 엘라스타제 2를 처리하고 절단된 AIMP1 단편들을 다양한 세포에 처리하여 세포 증식 활성을 측정하였다. 즉, AIMP1 단백질(4㎍)을 엘라스타제 2(1 unit/ml)와 함께 37℃에서 4시간 동안 배양하였다. 배양이 완료된 후 수득된 단편들을 15％ SDS-PAGE로 분석하고 쿠마시 블루로 염색하여 시각화하였다.
실험 결과, 엘라스타제 2의 처리에 의해 AIMP1 단백질은 작은 단편들로 분리됨을 확인할 수 있었다(도 1).
＜1-2＞ 엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1 단편들의 세포증식 활성
상기 실험예 ＜1-1＞에서 엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1 단편들을 사람 포피 섬유아세포(foreskin fibroblast)(MTT사로부터 입수한 MC1232), U2OS 세포 (ATCC HTB-96) 및 소 대동맥 내피세포(Bovine aorta endotheilial cells; 이하 BAECs라 함)에 처리하고 상기 AIMP1 단편들이 상기 세포의 증식에 미치는 영향을 조사하였다. 상기 U2OS 세포는 골육종세포(Osteosarcoma)로서, AIMP1에 의한 세포증식이 일어나지 않는 것으로 알려졌기 때문에 대조군으로 사용하였다.
BAECs(Bovine aorta endothelial cells)는 소의 흉부 대동맥으로부터 분리하고 20％ FBS(fetal bovine serum)을 함유한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium)에서 37℃, 5％ CO2의 조건으로 배양하였다. 포피 섬유아세포 및 U2OS 세포는 10％ FBS 및 1％ 항생제가 함유된 DMEM에서 배양하였다. 배양된 각 세포(5x103 cells)를 24-웰 플레이트에서 12시간 동안 배양한 후 3시간 동안 혈청 기아 배양하였다. 그 다음 각 웰에 100nM의 전장 AIMP1 단백질 또는 효소에 의해 절단된 AIMP1 단편을 첨가하고 12시간 동안 배양하였다. 대조군에는 아무런 처리를 하지 않았다. 배양이 완료된 후 트리튬 표지된 [3H] 티미딘(tritum-labeled thymidine, luCi/well)을 각 웰에 첨가하고 세포를 37℃에서 4시간 동안 추가로 배양하였다. 배양된 세포를 PBS로 3회 세척한 다음 5％ TCA로 10분간 고정한 후 PBS로 다시 3회 세척하였다. 세포를 0.5N NaOH로 용해하고 흡입된 티미딘의 양을 액체 섬광 계수기(liquid scintillation counter)로 정량하였다.
실험 결과, 엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1 단편은 전장 AIMP1 단백질과 같이 내피세포의 증식을 억제하는 활성은 유지되어 있으나 섬유아세포의 증식을 유도하는 활성은 잃어버린 것으로 나타났다(도 2). 이로부터 AIMP1의 다양한 활성은 AIMP1에 존재하는 각기 다른 도메인에 의해 나타나는 것임을 알 수 있었으며 엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1의 영역이 섬유아세포의 증식에 중요한 역할을 수행한다는 것을 추정할 수 있었다.
＜실시예 1＞
엘라스타제 2에 의한 AIMP1 절단 사이트 동정 및 AIMP1 결손 단편의 제조
엘라스타제 2에 의해 절단된 AIMP1의 영역을 동정하기 위하여, 상기 ＜1-1＞ 의 엘라스타제 2-절단된 AIMP1 단편들의 N-말단 아미노산 서열을 에드만법 및 자동 서열 분석기를 이용한 N-말단 아미노산 시퀀싱에 의해 결정하고 절단 사이트를 동정하였다(도 3).
상기에서 결정한 서열 정보에 따라, AIMP1의 몇 개의 결손 단편, 즉, AIMP1-(1-192), AIMPI-(6-192), AIMP1-(30-192), AIMP1-(47-192), AIMP1-(54-192), AIMP1-(101-192), AIMP1-(114-192), AIMP1-(1-46), AIMP1-(1-53) 및 AIMP1-(193-312) 단편을 각각 제조하였다(도 4). 상기 각 단편은 AIMP1의 cDNA(서열번호 9)를 주형으로 하고 각 단편에 대한 특이적인 프라이머 세트(표 1)를 이용하여 PCR 증폭함으로써 제조하였다. PCT 증폭 조건은 다음과 같다: 95℃ 2분간; 95℃ 30 초, 56℃ 30 초, 72℃ 1분간 30 사이클 및; 72℃ 5분간.
표 1
AIMP1 결손 단편의 제조에 사용한 프라이머 세트
상기 PCR 산물들을 EcoRI 및 XhoI로 자르고 동일한 효소로 절단한 pGEX4T3 벡터(Amersham Biosciences)에 라이게이트하였다. 상기 벡터로 E Coli BL21(DE3)를 형질전환하고 이를 배양하여 펩타이드의 발현을 유도하였다. 각 펩타이드들은GST-tag 융합 단백질로 발현되었으며 이를 GSH 아가로스로 정제하였다. 리포폴리사카라이드를 제거하기 위해, 단백질 용액을 파이로젠 무첨가 완충액(10mM 인산칼륨 완충액, pH 6.0, 100 mM NaCl)에서 투석하였다. 투석 후 단백질을 동일한 완충액으로 평형시킨 폴리마이신 수지(Bio-Rad)에 로딩하고 20분간 배양한 다음 용출시켰다. 정제된 각 펩타이드들을 SDS-PAGE로 확인하였다(도 5).
＜실시예 2＞
AIMP1의 섬유아세포 증식 촉진 활성을 가지는 도메인의 동정
상기 실시예 2에서 제조한 재조합 단백질들의 섬유아세포 증식 활성을 조사하기 위하여 실험예 ＜1-2＞와 동일한 방법으로 각각의 재조합 단백질을 포피 섬유 아세포에 처리하고 세포 증식 정도를 조사하였다.
실험 결과, AIMP1의 N-말단 영역이 섬유아세포의 증식을 촉진함을 알 수 있었다. 즉, AIMP1-(1-312)(서열번호 8), AIMP1-(1-192)(서열번호 5), AIMP1-(1-46)(서열번호 2) AIMP1-(1-53)(서열번호 3) 및 AIMP1-(6-192)(서열번호 4)는 섬유아세포의 증식을 유도하는 활성이 높게 나타났으나 AIMP1-(30-192), -(47-192), -(54-192), -(101-192), -(114-192), 및 -(193-312)는 활성을 나타내지 않았다(도 6). 이러한 결과는 AIMP1의 N-말단 영역이 특히 AIMP1-(6-46)이 섬유아세포의 증식을 유도하는 도메인일 것임을 제시해 준다.
＜실시예 3＞
AIMP1-(6-46) 단편의 섬유아세포 증식 촉진 활성
AIMP1-(6-46)이 섬유아세포의 증식을 유도하는 도메인일 것이라는 추정을 확인하기 위하여 AIMP1-(6-46) 단편을 제조하고 이의 섬유아세포 증식 촉진 활성을 조사하였다.
＜3-1＞ AIMP1-(6-46) 단편의 제조
AIMP1의 6-46 아미노산에 상응하는 펩타이드(서열번호 1)를 합성하고 섬유아세포 증식에 미치는 상기 펩타이드의 영향을 분석하였다. AIMP1-(6-46)은 AIMP1의 cDNA를 주형으로 하고 하기의 특이적인 프라이머 세트(서열번호 30 및 서열번호 31)를 이용하여 PCR에 의해 합성하였다. PCT 증폭 조건은 다음과 같다: 95℃ 2분; 95℃ 30 초, 56℃ 30 초, 72℃ 1분간 30 사이클; 및 72℃ 5분.
AIMP1-(6-46)의 센스 프라이머(서열번호 30)
5'- CGG AAT TCG CTG TTC TGA AGA GAC TGG AGC AG-3'
AIMP1-(6-46)의 안티센스 프라이머(서열번호 31)
5'-GTC TCG AGT TAC TTC TCT TCC CTC AA A GTT GCC TG-3'
증폭된 PCR 산물들을 EcoRI 및 XhoI로 자르고 동일한 효소로 절단한 pGEX4T3벡터(Amersham Biosciences)에 라이게이트하였다. 상기 벡터로 E Coli BL21(DE3)를 형질전환하고 이를 배양하여 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 펩타이드의 발현을 유도한 다음 분리 및 정제하였다.
＜3-2＞ 섬유아세포 증식 촉진 활성
상기 ＜3-1＞에서 제조한 AIMP1-(6-46) 단편이 섬유아세포의 증식을 촉진하는지 여부를 실험예 ＜1-2＞와 동일한 방법으로 조사하였다. 이때, AIMP1-(6-46) 단편의 처리 농도를 여러 농도(0, 50, 100, 200nM)로 하였으며 대조군으로는 전장 AIMP1 단백질(AIMP1-(1-132)) 100nM을 사용하였다.
실험 결과, AIMP1-(6-46) 단편은 농도 의존적으로 섬유아세포의 증식을 유도하는 것으로 나타났으며, 동일한 농도에서 전장 AIMP1 단백질(AIMP1-(1-312))과 거의 유사한 활성을 나타냈다(도 7).
＜실시예 4＞
AIMP1 결손 단편의 창상 치유 촉진 활성
상기 실시예 3에서 제조한 AIMP1-(6-46) 단편보다 더 작은 크기의 소단편, 즉 AIMP1-(14-34)(서열번호 6) 및 AIMP1-(26-46)(서열번호 7) 단편을 펩트론사(Peptron, http://www.peptron.co.kr)에 의뢰하여 각각 화학적 합성법으로 제조하 고 이들의 창상 치유 촉진 활성을 생체 내(in vivo)에서 조사하였다. 창상 치유 활성은 8주령의 C57BL/6 마우스를 이용하여 수행하였다. 상기 마우스에 2.5％ 아버틴(avertin)(100㎕/10g)을 복강 내에 주사하여 마취시킨 다음 등부위를 면도하고 70％ 알코올로 피부를 소독하였다. 등 부위 피부에 0.5cm 직경의 원을 표시하고 가위를 이용하여 피부 및 육상층 근육(panniculus carnosus muscle)을 제거함으로써 창상을 유도하였다. 상기 창상 부위를 드레싱하지 않고 방치하였다. 마우스 당 하나의 창상을 유도하였으며 20％ 글리세롤이 함유된 PBS(phosphate-buffered saline)에 용해시킨 AIMP1-(14-34), AIMP1-(26-46) 및 AIMP1-(6-46) 단편 200nM씩을 창상 부위에 8일간 12시간 간격으로 하루에 두 번씩 각각 처리하였다. 대조군에는 20％ 글리세롤이 포함된 PBS만을 처리하였다. 이후 창상 치유 정도(wound closure)는 이미지-프로 소프트웨어(Image-pro Plus software)를 이용하여 매일 관찰하고 초기 창상 범위에 대한 백분율을 계산함으로써 나타내었다.
실험 결과, AIMP1-(14-34), AIMP1-(26-46) 및 AIMP1-(6-46) 단편은 창상 치유를 촉진하는 활성이 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 이들의 창상 치유 촉진 활성은 모두 유사한 정도로 나타났다(도 8).
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 펩타이드는 섬유아세포의 증식을 촉진하여 창상 치유를 촉진하는 활성이 있다.
Claims (8)
- 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90％ 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
- 제1항에 있어서, 서열번호 1 내지 서열번호 7 및 서열번호 32 내지 서열번호 37로 이루어진 그룹 중에서 선택된 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드.
- 제2항에 있어서, 서열번호 1의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드.
- 제1항의 펩타이드를 포함하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항의 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 섬유아세포의 증식 촉진 방법.
- 제1항의 펩타이드를 이를 필요로 하는 개체에 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는 창상 치유 촉진 방법.
- 약제로 사용하기 위한 서열번호 1의 아미노산 서열 또는 서열번호 1의 아미노산 서열과 적어도 90％ 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열 중 연속되는 21개 내지 41개의 아미노산 서열을 포함하는 펩타이드.
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