KR20080096705A - 안트라세네디온 화합물 - Google Patents

안트라세네디온 화합물 Download PDF

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KR20080096705A
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두-쉬엥 치엔
이-웬 추
우-창 추앙
밍-청 리
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선 텐 피토테크 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다:
Figure 112008065185108-PCT00006
상기식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 C(O)Ra이고; R3, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORb이고; R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, 또는 임의적으로 C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORc, COORd, OC(O)ORd, SRd 또는 NHRd로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기에서, Ra 및 Rc는 각각 C1-C10 알킬이고; Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다.

Description

안트라세네디온 화합물{ANTHRACENEDIONE COMPOUNDS}
본 출원은 2006.4.7에 출원된 미국 임시 출원 제60/790,340호에 대한 우선권을 주장하는 것으로, 이의 내용은 참조로써 본원에 포함되어 있다.
본 발명은 변비를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
공통적이고 불쾌한 질병인 변비는 서양 인구의 약 20%가 걸려 있다. 이 질병은 대부분 저섬유 식이요법, 육체 활동의 부족, 불충분한 수분 흡수, 또는 용변의 지연에 의해 유발된다. 스트레스 및 여행이 또한 변비의 원인이 된다. 다른 원인으로는 장질환(예를 들어, 염증성 장질환 및 자극성 장 증후군), 낭포성 섬유증, 임신, 정신건강 문제 또는 투약이 포함된다.
균형있는 식이요법, 규칙적 운동 및 감소된 스트레스가 변비를 예방하는 데에 도움을 줄 수 있다. 그 외에, 많은 완하제가 변비의 효과적인 경감을 제공하는 것으로 임상적으로 임증되었다. 그러나, 이러한 치료는 새로운 치료법들에 의해 증명된 바와 같이 만족스럽지 못하였다. 따라서, 대안적인 변비 치료제가 요구되고 있다.
요약
본 발명은 변비의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하나의 양상에서, 본 발명은 약제학적으로 허용될 수 있는 장관계 담체 및 하기 화학식(I)의 안트라세네디온 화합물을 건조 형태 또는 용해된 형태로 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다:
Figure 112008065185108-PCT00001
상기식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 C(O)Ra이고; R3, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORb이고; R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, 또는 임의적으로 C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORc, COORd, OC(O)ORd, SRd 또는 NHRd로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기에서, Ra 및 Rc는 각각 C1-C10 알킬이고; Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다.
상기 기술된 화합물은 이들의 약제학적으로 허용될 수 있는 염 및 이들의 금속 착물을 포함한다. 염은 예를 들어 화합물 중의 음으로 하전된 산소와 양으로 하전된 무기 또는 유기 이온 사이에서 생성될 수 있다. 금속 착물은 예를 들어 화합물 상의 산소 원자와 하나 이상의 금속 이온과의 배위로 생성될 수 있다.
화학식(I)과 관련하여 상기 기술된 안트라세네디온 화합물의 한 부류는 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬(예를 들어 CH3) 또는 ORc(예를 들어 OCH3)인 화합물이다. 이들 화합물에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R8은 H일 수 있다. 대표적인 안트라세네디온 화합물은 크리소파놀 및 피시온을 포함한다:
Figure 112008065185108-PCT00002
,
Figure 112008065185108-PCT00003
크리소파놀 피시온
용어 "알킬"은 -CH3, CH2-CH=CH2 또는 가지형 C3H7과 같은 포화 또는 불포화 선형 또는 가지형 탄화수소 부분을 의미한다. 용어 "시클로알킬"은 시클로헥실 또는 시클로헥센-3-일과 같은 포화 또는 불포화 비방향족 고리형 탄화수소 부분을 의미한다. 용어 "헤테로시클로알킬"은 4-테트라히드로피라닐 또는 4-피라닐과 같은 하나 이상의 고리 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 갖는 포화 또는 불포화 비방향족 고리형 부분을 의미한다. 용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 탄화수소 부분을 의미한다. 아릴 부분의 예로는 페닐, 페닐렌, 나프틸, 나프탈렌, 피레닐, 안트릴 및 페난트릴이 포함된다. 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자(예를 들어, N, O 또는 S)를 함유하는 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 부분을 의미한다. 헤테로아릴 부분의 예로는 푸릴, 푸릴렌, 플루로레닐, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴 및 인돌릴이 포함된다.
본원에 언급된 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 다른식으로 규정하지 않는 한은 치환된 부분 및 치환되지 않은 부분을 모두 포함한다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴 상의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알키닐, C3-C8 시클로알킬, C5-C8 시클로알케닐, C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, C1-C10 알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 아미노, C1-C10 알킬아미노, C1-C20 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 히드록실, 할로겐, 티오, C1-C10 알킬티오, 아릴티오, C1-C10 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아실아미노, 아미노아실, 아미노티오아실, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 시아노, 니트로, 아실, 티오아실, 아실옥시, 카르복실 및 카르복실산 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 한편로는, 알킬 상의 가능한 치환기는 C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐 및 C2-C10 알키닐을 제외하고는 상기 언급된 치환기 모두를 포함한다. 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 또한 서로 융합될 수 있다.
상기 기술된 안트라세네디온 화합물은 변비를 치료하기 위해, 즉 정상 장기능을 유지시키면서 장운동을 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 증가된 장운동은 음식이 장내에 머무르는 기간을 단축시킨다. 결과적으로, 장은 탄수화물, 지방, 콜레스테롤, 저밀도 리포단백질 또는 트리글리세라이드를 종종 포함하는 음식을 덜 흡수한다. 따라서, 안트라세네디온 화합물은 이들 영양물의 체내 흡수를 감소시켜서, (i) 콜레스테롤 또는 트리글리세라이드 수준을 감소시키거나 (ii) 체중을 감소 또는 유지시킨다. 이와 같이, 본 발명은 또한 장운동을 개선시키고 정상 장기능을 유지시켜서 콜레스테롤, 저밀도 리포단백질 또는 트리글리세라이드 수준을 감소시키고 체중을 감소 또는 유지시키기 위해 이들 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
또다른 양상에서, 본 발명은 상기 언급된 안트라세네디온 화합물을 사용하여 염증성 장질환 또는 자극성 장 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 범위 내에는, (1) 변비, 염증성 장질환 또는 자극성 장 증후군을 치료하고, 장운동을 개선시키고 정상 장기능을 유지시키고, 콜레스테롤 저밀도 리포단백질 또는 트리글리세라이드 수준을 감소시키거나, 체중을 감소 또는 유지시키는 데에 상기 기술된 안트라세네디온의 사용; 및 (2) 언급된 응용을 위해 약제 또는 식이 보충물을 제조하기 위한 안트라세네디온 화합물의 사용이 있다.
본 발명의 하나 이상의 구현은 하기의 발명의 상세한 설명에서 상세히 설명된다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 발명의 상세한 설명 및 특허청구의 범위로부터 자명해질 것이다.
본 발명은 최소한 부분적으로, 중국 식물 허브 장엽대황(Rheum palmatum Linne)에서 발견된 2가지 안트라세네디온 화합물인 크리소파놀 및 피시온이 각각 변비의 치료에 효과적이라는 예상치 못한 발견에 근거한다. 이들 화합물은 장엽대황으로부터 제조된 식물 추출물에서 종종 관찰되는 부작용, 예를 들어 장경련, 복만, 가스 및 설사의 부작용을 갖지 않는다. 더욱더, 각각의 화합물은 매우 낮은 장흡수율을 가지며, 따라서 신체에 대해 최소한의 전반적 부작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 범위 내에는, 장내 담체 및 하나 이상의 상기 요약 부분에서 기술된 안트라세네디온 화합물을 함유하는 조성물이 있다. 장관계 담체는 약제가 장에 도달할 때까지 경구 투여시의 약제의 빠른 방출을 최소화시키도록 계획된다 [참조: 미국 특허 제5,188,836호 및 제6,306,434호].
조성물은 약제학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 약제 조성물 또는 식이적으로 적합한 담체를 함유하는 식이 조성물일 수 있다. 바람직하게는, 안트라세네디온 화합물은 순수 형태로 또는 실질적으로 순수한 형태로 조성물 중에 첨가된다. 본 발명에 사용하기 위한 안트라세네디온 화합물은 화학적으로 합성되거나 식물로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, 피시온 및 크리소파놀은 각각 하기 표 A 및 B에 기재된 식물로부터 분리될 수 있다.
표 A. 피시온 함유 식물
과 종
석송과 석송 (Lycopodium japanicum Thunb.)
만년석송 (Lycopodium obscurum L.)
쌔기풀과 거북꼬리 (Boehmeria tricuspis (Hance) Makino
마디풀과 나도하수오 (Polygonum ciliinerve (Nakai Ohwi)
호장 (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc)
하수오 (Polygonum multiflorum Thunb.)
하수오 (Polygonum multiflorum Thunb.)
익삼 (Pteroxygonum giraldii Dammer et Diels)
레움 알렉산드라에(Rheum alexandrae Batal)
하장대황 (Rheum hataoense C Y Cheng et T.C.Keo)
레움 리칸겐세 (Rheum likangense Sam.)
레움 노빌레 (Rheum nobike Hook.f.et Thomas)
약용대황 (Rheum officinale Baill.) 장엽대황 (Rheum palmatum L.) 당고특대황 (Rheum palmatum L. var. tanguticum Maxim. ex Regel)
수영 (Rumex acetosa L.)
루멕스 샬레펜시스 (Rumex chalepensis Mill)
루멕스 덴타투스 (Rumex dentatus L.)
호대황 (Rumex gmelini Turcz)
루멕스 하스타투스 (Rumex hastatus D. Don)
참소리쟁이 (Rumex japonicus Houtt) 이박이양제 (Rumex nepalensis Spreng.)
돌소리쟁이 (Rumex obtusifolius L.)
부령소리쟁이 (Rumex patientia L.)
부령소리쟁이 (Rimex patientia L. subsp. tibeticus (Reich. f.) Reich F.)
매자나무과 디소스마 마조렌시스 (Dysosma majorensis (Gagnep.) Ying
디소스마 베르시펠리스 (Dysosma versipellis (Hance) M.Cheng ex Ying) 디소스마 플레이안타 (Dysosma pleiantha (Hance) Woods.) 디소스마 베이트치이 (Dysosma veitchii (Hemsl. et Wils.) Fu ex Ying)
으름덩굴과 사르겐토독사 쿠네아타 (Sargentodoxa cuneata (Oliv.) Rehd. et Wils.)
다래나무과 참다래 (Actinidia chinensis Planch.)
콩과 계골초 (Abrus cantoniensis Hance.)
인도센나나무 (Cassia angustifolia Vahl.) 나일센나나무 (Cassia acutifolia Delile)
차풀 (Cassia nomame (Sieb.) Kitag)
카시아 아브투시폴리아 (Cassia abtusifolia L.) 결명차 (Cassia tora L.)
갈매나무과 갈매나무 (Rhamnus cathartica L.)
산황나무 (Rhamnus crenata Sieb. et Zucc.)
서양산황나무 (Rhamnus frangula L.)
람누스 나팔렌시스 (Rhamnus napalensis (Wall.) Laws.)
상동나무 (Sageretia thea (Osbeck) Johnst.)
벤틸라고 레이오카르파 (Ventilago Leiocarpa Benth.)
꼭두서니과 파극천 (Morinda officinalis How.)
꼭두서니 (Rubia cordifolia L.)
국화과 사우수레아 라니셉스 (Saussurea laniceps Hand.-Mazz.) 사우수레아 그나팔로이데스 (Saussurea gnaphaloides (Royle) Sch.-Bip.) 사우수레아 메두사 (Saussurea medusa Maxim.) 사우수레아 트리닥틸라 (Saussurea tridactyla Sch.-Bip. Ex Hook. f.)
판다나과 판다누스 텍토리우스 (Pandanus tectorius Soland.)
난초과 자란 (Bletilla striata (Thumb.) Reichb. f.)
표 B. 크리소파놀 함유 식물
과 종
주목과 아멘토탁수스 아르고타에니아 (Amentotaxus argotaenia (Hance) Pilger.)
마디풀과 호장 (Polygonum cuspidatum Sieb. et Zucc.)
하수오 (Polygonum multiflorum Thunb.)
하백초 (Polygonum perfoliatum L.)
폴리고눔 수풀툼 (Polygonum suffultum Maxim.)
레움 알렉산드라에(Rheum alexandrae Batal.)
레움 델라바이이 (Rheum delavayi French.)
대황 (Rheum emodi Wall.)
하북대황 (Rheum franzenbachii Munt.)
하장대황 (Rheum hotaoense C Y Cheng et T.C.Keo.)
레움 리칸겐세 (Rheum likangense Sam.)
레움 노빌레 (Rheum nobile Hook.f.et Thoms.)
약용대황 (Rheum officinale Baill.) 장엽대황 (Rheum palmatum L.) 당고특대황 (Rheum palmatum L. var. tanguticum Maxim. ex Regel)
수영 (Rumex acetosa L.)
수영 (Rumex acetosa L.)
루멕스 샬레펜시스 (Rumex chalepensis Mill)
루멕스 크리스푸스 (Rumex crispus L.)
루멕스 덴타투스 (Rumex dentatus L.)
호대황 (Rumex gmelini Turcz.)
루멕스 하스타투스 (Rumex hastatus D. Don)
참소리쟁이 (Rumex japonicus Houtt.) 이박이양제 (Rumex nepalensis Spreng.)
금소리쟁이 (Rumex maritimus L.)
돌소리쟁이 (Rumex obtusifolius L.)
부령소리쟁이 (Rumex patientia L.)
부령소리쟁이 (Rimex patientia L. subsp. tibeticus (Reich. f.) Reich f.)
으름덩굴과 사르겐토독사 쿠네아타 (Sargentodoxa cuneata (Oliv.) Rehd. et Wils.)
콩과 계골초 (Abrus cantoniensis Hance.)
인도센나나무 (Cassia angustifolia Vahl.) 나일센나나무 (Cassia acutifolia Delile)
산편두 (Cassia mimosoides L.)
차풀 (Cassia nomame (Sieb.) Kitag)
카시아 아브투시폴리아 (Cassia abtusifolia L.) 결명차 (Cassia tora L.)
석결명 (Cassia occidentalis L.)
소태나무과 아담자 (Brucea Javanica (L.) Merr.)
갈매나무과 갈매나무 (Rhamnus cathartica L.)
산황나무 (Rhamnus crenata Sieb. et Zucc.)
갈매나무 (Rhamnus davurica Pall.)
갈매나무 (Rhamnus davurica Pall.)
서양산황나무 (Rhamnus frangula L.)
산형과 토천궁 (Ligusticum chuanxiong Hort.)
쥐꼬리망초과 청대 (Baphicacanthus cusia(Nees) Bremek.)
백합과 원추리 (Hemerocallis fulva (L.) L.) 골잎원추리 (Hemerocallis lilio-asphodelus L.)
본 발명의 조성물의 예로는, 식품, 식품 첨가제, 영양 보충물 및 약제학적 제조물이 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이것은 정제, 현탁액, 임플란트, 용액, 에멀션, 캡슐, 분말, 시럽, 액체 조성물, 연고, 로션, 크림, 페이스트, 겔 등의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 식이 조성물은 하나 이상의 안트라세네디온 및 식용 담체를 건조 형태 또는 용해된 형태로 함유한다. 미네랄 또는 아미노산과 같은 부가적 영양소가 포함될 수 있다. 식이 조성물은 또한 음료 또는 식품일 수 있다. 음료의 예로는 차-기본 음료, 쥬스, 커피 및 우유가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다. 식품의 예로는 젤리, 쿠키, 시리얼, 초컬릿, 스낵바, 허브 추출물, 유제품(예를 들어 아이스크림 및 요구르트), 콩 제품(예를 들어 두부) 및 쌀 제품이 포함된다.
경구 투여용 약제 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용될 수 있는 투여 형태로 존재할 수 있다. 정제의 경우에, 공통적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 국소적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀션이 경구적으로 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 오일상 중에 현탁되거나 용해될 수 있다. 바람직하다면, 특정 감미료, 조미료 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 조성물은 담체를 포함한다. 조성물의 종류에 따라, 담체는 적합한 식이적 담체 또는 약제학적으로 허용될 수 있는 담체일 수 있다. 약제학적으로 허용될 수 있는 담체의 예로는 투여 형태로서 사용할 수 있는 조성물을 얻기 위한 생체적합성 부형약, 보조제, 첨가제 및 희석제가 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다.
"약제학적으로 허용될 수 있는 담체"는 환자에 투여후 또는 투여시에, 바람직하지 않는 생리학적 작용을 유발시키지 않는 담체를 의미한다. 약제 조성물 중의 담체는 또한, 이것이 활성 성분과 양립할 수 있고 바람직하게는 활성 성분을 안정화시킬 수 있다는 의미에서 "허용될 수" 있어야 한다. 하나 이상의 용해제가 활성 안트라세네디온 화합물의 운반을 위한 약제학적 담체로서 사용될 수 있다. 다른 담체의 예로는 콜로이드성 산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로오스, 라우릴 황산 나트륨 및 D&C Yellow # 10이 포함된다.
상기 기술된 조성물은 상기 기술된 어떠한 형태로도 변비를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 사실상, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 조성물은 설사의 부작용을 유발시키지 않으면서 환자의 대변의 생성 및 대변 수분함량을 증가시켰다. 또한, 이 조성물은 환자의 체중을 감소시키거나 유지시키는 데에 효과적이었다.
용어 "치료"는 질병, 예를 들어 변비, 염증성 장질환 또는 자극성 장 증후군을 갖거나, 이러나 질병의 증상을 갖거나 이러한 질병에 대한 소질을 갖고 있는 환자에게, 이러한 질병 이러한 질병의 증상 또는 이러한 질병의 소질을 고치거나, 치유시키거나, 경감시키거나, 완화시키거나, 치료하거나, 변경시키거나, 개선시키거나, 호전시키거나 영향을 주기 위해 유효량의 안트라세네디온 화합물을 투여하는 것을 의미한다. 용어 "투여"는 본 발명의 조성물을 적합한 형태, 예를 들어 식품, 음료, 정제, 캡슐, 현탁액 및 용액의 형태로 환자에게 경구 전달하는 것을 의미한다. "유효량"은 육체적 잇점 (예를 들어 대변 생성의 증가 및 체중의 감소) 또는 치료적 잇점 (예를 들어 콜레스테롤 수준의 저하)를 제공하기 위해 충분한 조성물의 투여량을 의미한다. 최적 투여 경로 및 투여량을 결정하기 위해 생체내 및 생체외 연구 모두 수행될 수 있다. 대변 생성의 증가는 하기의 실시예 3에 기술된 방법 및 임의의 유사한 방법에 의해 결정되는 바와 같이 환자가 활성 조성물을 수용한 지 하루 후에 환자에 의해 생성된 대변의 습윤 중량이 15 이상 까지 증가되는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 다른 생물학적 활성 성분과의 조합으로 사용될 수 있다. 이것은 일반적으로 경구 투여에 의해 일정 기간 이상 단일 투여 또는 다중 투여로 환자에게 투여될 수 있다. 다양한 투여 패턴이 당업자들에게는 자명할 것이다. 조성물의 투여를 위한 투여량은 바람직한 효과를 발생시키기에 충분할 만큼 많은 양이다. 투여량은 원하지 않는 교차반응 등과 같은 임의의 반대 부작용을 유발시킬 정도로 많은 양은 아니어야 한다. 일반적으로, 투여량은 환자의 연령, 체중, 성별, 질환 및 질환의 정도, 및 의도된 목적에 따라 변할 것이다. 투여량은 부적당한 실험 없이 당업자에 의해 결정될 수 있다. 투여량은 계수기 표시, 내성 또는 유사한 조건에 따라 조절될 수 있다. 당업자들은 이러한 인자들을 쉽게 평가할 수 있으며, 이러한 정보에 근거하여, 의도된 목적에 사용하려는 본 발명의 조성물의 특정 유효 농도를 결정할 수 있다.
하기의 특정 실시예는 단순히 예시로서 구성한 것이며, 어떠한 방식으로도 상세한 설명의 나머지 부분을 제한하려는 것은 아니다. 추가의 상세한 설명 없이, 당업자는 본원의 설명에 근거하여 본 발명을 충분한 정도로 이용할 수 있는 것으로 믿어진다. 본원에 인용된 모든 공보는 그 전체 내용이 본원에 참고문헌으로 인용된다.
실시예 1
알로에-에모딘, 라인, 에모딘, 크리소파놀 및 피시온을 대황 추출물 STD-05로부터 단리시켰다. STD05를 제조하기 위해, 3.2㎏의 대황을 12L의 아세트산 에틸로 18시간 동안 2회 추출시켰다. 생성된 용액을 200 메시 필터를 통해 여과시켰다. 여과물을 진공하에 농축시키고, 2L의 95% 에탄올 중에 용해시키고, 6L의 물로 침전시켰다. 침전물을 95% 에탄올 중에 용해시키고, 다시 물로 침전시켜서 "Fr-I" 침전물을 생성시켰다. 상등액을 Diaion HP-20 칼럼 내에서 분류시키고, 30% 에탄올로 용리시킨 후, 95% 에탄올 및 아세트산 에틸로 용리시켰다. 95% 에탄올로부터 분류된 용리물(Fr-D)과 아세트산 에틸로부터 분류된 용리물(Fr-E)를 STD05로서 Fr-I와 화합시켰다. 20g의 STD05를 아세트산 에틸 중에 용해시키고, 소량의 실리카겔과 혼합시켰다. 그 다음, 아세트산 에틸을 진공하에 제거하여 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 헥산 중의 0% 내지 5% 아세트산 에틸로 용리시켜 실리카겔 칼럼 상에서 정제하였다. 이와 같이 해서 수득된 분류물을 HPLC에 의해 분석하였다. 5가지 화합물이 HPLC에 의해 검출되었다. 각각의 화합물의 분류물을 각각 모았다. 각각의 모아진 용액의 용매를 진공하에 제거하여 5가지의 고체 생성물을 수득하였 다. 고체 생성물을 아세톤으로부터 재결정화시켜서 220㎎의 알로에-에모딘, 290㎎의 라인, 1270㎎의 에모딘, 2220㎎의 크리소파놀 및 790㎎의 피시온을 수득하였다. 결과를 하기의 표 1에 요약하였다:
화합물 단리
화합물 용리물 (헥산:아세트산 에틸 중량(㎎) 수율(%)
추출물로부터 허브로부터
알로에-에모딘 20:1 220 1.10 0.012
라인 20:1 290 1.45 0.016
에모딘 40:1 1270 6.35 0.071
크리소파놀 180:1 2220 11.10 0.125
피시온 160:1 790 3.95 0.044
각각의 단리된 화합물을 결정화시키고, 현미경하에 관찰하였다.
실시예 2
대황 추출물에 의한 완화 활성을 연구하였다. 미정제 대황 추출물 및 STD05를 선 텐 피토테크 컴퍼니 리미티드(Jhonghe City, Taiwan)로부터 입수하였다. 시판용 완하제인 Through®[청메이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드(Chung Mei Pharmaceutical Co., Ltd.); 활성 성분: 센노사이드 A+B 12㎎으로서 센노사이드 20㎎, Lot. 009A 051] 및 Dulcolax®[베링거 인겔하임, 타이완 리미티드(Boehringer Ingelheim, Taiwan, Ltd.); 활성성분: 비사코딜; Lot. 4804942)를 약국으로부터 입수하였다.
42마리의 건강한 수컷 SD 쥐 (생후 8주; 내셔널 라보라토리 애니멀 센터, 타이완)을 7개 그룹(각각 6마리)으로 나누고, 대황 추출물에 의해 완하 활성에 대해 시험하였다. 한 그룹의 쥐는 어떠한 추출물 또는 약제도 공급하지 않고 네거티브 대조군으로서 사용하였다. 제2 및 제3 그룹의 쥐는 각각 센노사이드(3.55㎎/㎏) 및 비코시드(1.75㎎/㎏)를 제공하고, 포지티브 대조군으로서 사용하였다. 나머지 4개의 그룹의 쥐는 각각 대황 미정제 추출물(500㎎/㎏), 여과된 미정제 추출물 STD03(180㎎/㎏) 및 STD05(STD05-1: 12㎎/㎏ 및 STD05-2: 24㎎/㎏)를 제공하였다. 모든 성분들을 3주 동안 매일 경구 투여하였다.
온도, 습도 및 조명을 모두 조절한 조건 하에 실험을 수행하였다. 각각의 쥐에게 12시간 명/암 사이클이 제공되는 하우징에서 임의로 표준 쥐 사료 및 물을 공급하였다. 쥐들을 체중에 따라 7개의 그룹으로 나누었다.
실험의 제1파트는 대변 생성에 대한 상기 언급된 추출물의 효과를 연구하였다. 3주 동안, 빈사 상태로 보이는 임의의 쥐를 안락사시키고, 해부하고, 질병 또는 손상을 확인하기 위해 연구하였다. 사인을 결정하고 추가의 실험에 대한 투여 재고를 위해 임의의 합병증 및 질병을 H&E 스테인에 의해 분석하였다.
이 기간 동안, 쥐의 체중을 매일 칭량하고 기록하였다. 각각의 쥐의 대변을 이 기간 동안 임의의 비일반적 관찰 결과에 대해 3회 연구하였다. 특히, 대변의 양을 11일, 15일, 18일 및 21일 째에 칭량하였다. 관찰 동안, 각각의 쥐를 대사 케이지에 넣었다. 대변을 매 24시간 마다 모았다. 모아진 대변 펠릿의 수를 계수하고, 펠릿의 형태 및 색을 평가하였다. 습윤 대변을 칭량한 후, 24시간 동안 100℃에서 오븐 내에서 건조시켰다. 대변으로부터의 수분 함량을 하기의 식에 따라 계산하였다:
수분 함량 비율 = [(습윤 중량 - 건조 중량)/습윤 중량] x 100% (I)
결과를 하기의 표 2에 요약하였다.
대변 생성에 대한 대황의 효과
대조군 대황 비사코딜 센노사이드 STD03 STD05-1 STD05-2
11일 습윤 중량(g) 펠릿 수 수분함량(%) 21.66 87 48.82 39.46 178 56.92 33.84 116 64.45 29.21 121 52.70 27.60 126 53.35 22.79 105 50.19 22.59 116 42.07
15일 습윤 중량(g) 펠릿 수 수분함량(%) 16.86 84 42.89 28.50 139 49.53 41.64 110 68.34 30.95 119 60.40 36.86 153 57.19 27.34 130 47.57 29.09 124 48.83
18일 습윤 중량(g) 펠릿 수 수분함량(%) 22.14 90 43.83 24.98 126 48.36 30.14 81 66.65 23.90 106 47.30 25.01 124 49.40 24.51 114 47.63 29.48 123 50.19
21일 습윤 중량(g) 펠릿 수 수분함량(%) 22.79 91 47.85 36.52 105.6 63.89 40.13 108 68.02 27.80 123 44.73 24.18 115 47.56 24.51 97 51.10 27.17 108 43.54
상기 기술된 대변 시험 후에, 장운동 시험을 수행하였다. 실험 전에, 쥐를 최소한 16시간 동안 절식시켰다. 그 다음, 쥐에게 상기 언급된 약제 또는 추출물을 제공하였다. 3시간 후에, 각각의 쥐에게 3㎎/㎏의 0.5% 메틸셀룰로오스 용액-0.5% 에반스 블루 다이를 제공하였다. 각각의 쥐는 30분 후에 희생되었고, 복강을 절개하였다. 전체 소장을 빼내고 조심스럽게 펼쳤다. 유문과 맹장 사이의 전체 팽창을 소장 길이로서 측정하였다. 장을 따라 에반스 블루 다이에 의해 염색된 거리를 또한 측정하였다. 해부하는 동안, 임의의 비일반적 관찰 결과를 기록하고 사진을 찍었다. 장운동 기능을 하기의 식으로 계산하였다.
장운동 = (에반스 블루 다이 길이/소장 길이)x100% (II)
결과를 하기의 표 3에 요약하였다.
장운동에 대한 대황의 효과
STD03 STD05-1 STD05-2
소장 길이 (㎝) 염료 길이 (㎝) 장운동 (%) 소장 길이 (㎝) 염료 길이 (㎝) 장운동 (%) 소장 길이 (㎝) 염료 길이 (㎝) 장운동 (%)
105 118.5 111 110 120 83.5 75 80.5 79 87 79.5 63.3 72.5 71.8 72.5 101 102.5 113.5 107 110 108 77.5 72.5 105 70 86 77.5 76.7 70.7 92.5 65.4 78.2 71.8 117 114 112 107 101 118.5 83.5 89 99.5 89 86 81 71.4 78.1 88.8 83.2 85.1 68.4
평균 71.9 SD 5.8 평균 75.9 SD 9.3 평균 79.2 SD 8.1
장운동을 평균±SD로서 표시하였다. 데이터를 일방 ANOVA 법을 사용하여 분석하였다. 그룹 내에서의 비교를 위해, 사후 검정을 적용하였다. 대변 생성 및 장운동 분석 둘 모두에 대해, p<0.05는 현저한 차이를 나타낸다. 대변 생성 시험을 위해, 각각의 그룹 및 각각의 시점에 대한 데이터는 그룹 중의 6마리 쥐의 전체 습윤 체중 또는 펠릿 수를 나타낸다.
실시예 3
상기 언급된 STD05 및 화합물을 완하 활성에 대해 연구하였다. 건강한 수컷 S.D. 쥐[바이오라스코 타이완 컴퍼니 리미티드(BioLASCO Taiwan Co. Ltd.)]를 이 연구에서 3개의 그룹(즉, 그룹 1-3)으로 나누었다.
그룹 I에서, 6마리의 쥐는 네거티브 대조군으로서 치료제를 제공하지 않았으며; 6마리의 쥐는 포지티브 대조군으로서 3.35㎎/㎏/일의 센노사이드(Through®,청메이 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드; 활성 성분: 센노사이드 A+B 12㎎으로서, 센노사이드 20mg, Lot. 012F 006)을 제공하였고; 6마리의 쥐는 STD05(8㎎/㎏/일)로 치료하였으며; 6마리의 쥐는 알로에-에모딘, 라인 및 에모딘("ARE", 8㎎/㎏/일)을 포함하는 추출 분류물로 치료하였고; 6마리의 쥐는 알로에-에모딘(4㎎/㎏/일)으로 치료하였으며; 6마리의 쥐는 라인(4㎎/㎏/일)으로 치료하였다.
그룹 II에서, 6마리의 쥐는 네거티브 대조군으로서 치료제를 제공하지 않았으며; 6마리의 쥐는 포지티브 대조군으로서 3.35㎎/㎏/일의 센노사이드를 공급하였고; 6마리의 쥐는 STD05(24㎎/㎏/일)로 치료하였으며; 6마리의 쥐는 ARE(24㎎/㎏/일)을 포함하는 추출 분류물로 치료하였고; 6마리의 쥐는 크리소파놀(4㎎/㎏/일)으로 치료하였으며; 6마리의 쥐는 에모딘(4㎎/㎏/일)으로 치료하였다.
그룹 III에서는, 6마리의 쥐는 네거티브 대조군으로서 치료제를 제공하지 않았으며; 6마리의 쥐는 피시온(4㎎/㎏/일)으로 치료하였고; 6마리의 쥐는 크리소파놀과 피시온의 혼합물(8㎎/㎏/일, "CP")으로 치료하였다.
조절된 온도, 습도 및 조명 하에 실험을 수행하였다. 각각의 쥐에게 12시간 명/암 사이클이 제공되는 하우징에서 임의로 표준 쥐 사료 및 물을 공급하였다. 통계적 비료를 위해, 모든 쥐를 체중에 따라 6개의 세트로 나누었다.
실험의 제1파트는 대변 생성에 대한 시험 성분의 효과를 연구하였다. 10일 동안, 쥐의 체중을 매일 칭량하고 기록하였다. 쥐의 대변을 또한 임의의 비일반적 관찰 결과에 대해 10일 동안 상기 기술된 방식으로 3회 연구하였다. 10일 동안, 빈사 상태로 보이는 임의의 쥐를 안락사시키고, 해부하고, 질병 또는 손상에 대해 시험하였다. 사인을 결정하고 추가의 실험에 대한 투여 재고를 위해 임의의 합병증 또는 질병을 H&E 스테인에 의해 분석하였다. 쥐의 체중에 대한 화합물, 혼합물 또는 추출물의 효과를 하기의 표 4에 요약하였다.
체중에 대한 화합물 및 대황 추출물의 효과
그룹 I 그룹 II 그룹 III
대조군 대조군 대조군
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
280 335 55 285 345 60 290 355 65 275 330 55 285 345 60 295 355 60 355 400 45 365 405 40 365 410 45 345 385 40 360 410 50 380 435 55 415 450 35 430 460 30 435 470 35 405 440 35 425 460 35 450 475 25
평균 SD 285 344 59 7 10 4 362 408 46 12 16 6 427 459 33 16 13 4
센노사이드 센노사이드
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
280 325 45 285 330 45 290 350 60 275 310 35 285 350 65 295 365 70 340 370 30 350 395 45 365 405 40 325 360 35 370 410 40 390 445 55
평균 SD 285 338 53 8 20 14 357 398 41 23 30 9
STD05(8㎎/㎏) STD05(24㎎/㎏)
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
275 330 55 285 345 60 290 350 55 275 335 60 285 345 60 295 355 65 345 380 35 355 385 30 360 395 35 375 395 20
평균 SD 285 343 59 7 15 4 359 389 30 13 8 7
ARE(8㎎/㎏) ARE(24㎎/㎏)
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
270 325 55 285 345 60 295 350 55 280 325 45 285 345 60 290 365 75 335 370 35 360 405 45 370 405 35 335 370 35 355 395 40 375 435 60
평균 SD 284 343 58 9 15 10 355 397 42 17 25 10
알로에-에모딘(4㎎/㎏) 크리소파놀(4㎎/㎏) 피시온(4㎎/㎏)
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
270 315 45 285 335 50 295 345 50 275 315 40 285 325 40 290 345 55 330 370 40 350 370 20 355 385 30 325 350 25 340 370 30 360 410 50 385 410 25 400 430 30 405 450 45 365 385 20 385 415 30 430 460 30
평균 SD 283 330 58 9 14 10 343 376 33 14 20 11 395 425 30 22 28 8
라인(4㎎/㎏) 에모딘(4㎎/㎏) CP(8㎎/㎏)
개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일 개시 종료 차이 1일 10일
275 330 55 280 330 50 285 340 55 275 310 35 280 335 55 285 340 55 340 370 30 345 380 35 360 405 45 330 340 10 350 385 35 360 395 35 390 415 25 395 420 25 430 455 25 360 385 25 405 435 30 405 440 35
평균 SD 280 331 51 4 11 8 348 379 32 12 23 12 398 425 28 23 24 4
표 4에 나타낸 바와 같이, STD05 및 화합물은 체중을 유지시키는 데에 효과적이다. 각각의 화합물의 순수한 형태가 또한 효과적이었다는 것은 예측하지 못했던 것이다.
이 기간 동안, 쥐에 의해 생성된 대변을 상기 기술된 것과 동일한 방법으로 1일, 5일 및 10일 째에 연구하였다. STD05가 대변 생성을 촉진시키는 것으로 밝혀졌다. 10일 내에, STD05가 투여된 쥐는 더 많은 대변(습윤 중량)을 생성시켰으며, 대조군 중의 쥐는 약 32% 까지 생성시켰다. 그 외에, STD05가 투여된 쥐에 대한 펠릿 수는 대조군 쥐에 대한 것보다 약 20% 까지 더 많았다. 더욱더, STD05는 대변 중의 수분 함량을 약 18% 까지 증가시켰다. 동일한 실험을 피시온, 알로에-에모딘, 크리소파놀, 라인, 에모딘, CP 및 ARE가 투여된 쥐에 대해 수행하였다. 결과를 하기의 표 5DP 요약하였다:
대변 생성에 대한 화합물 및 추출물의 효과
그룹 I 대조군 센노사이드 STD05 ARE 알로에-에모딘 라인 (3.35㎎/㎏) (8㎎/㎏) (8㎎/㎏) (4㎎/㎏) (4㎎/㎏)
습윤 중량(g) 13.42 18.72 14.06 9.43 17.00 17.57 1일 펠릿 수 85 101 79 63 98 102 수분 함량(%) 32.59 45.69 39.73 32.54 42.48 42.58 습윤 중량(g) 18.48 26.16 27.76 18.53 20.21 16.88 5일 펠릿 수 90 119 119 82 104 89 수분 함량(%) 39.83 48.68 48.44 47.35 41.98 44.55 습윤 중량(g) 24.15 36.38 33.83 19.87 28.86 23.52 10일 펠릿 수 93 146 125 89 125 119 수분 함량(%) 49.11 57.4 54.55 48.36 50.48 46.53
그룹 I 대조군 센노사이드 STD05 ARE 크리소파놀 에모딘 (3.35㎎/㎏) (24㎎/㎏) (24㎎/㎏) (24㎎/㎏) (4㎎/㎏)
습윤 중량(g) 24.15 36.19 37.27 17.62 28.86 16.86 1일 펠릿 수 99 134 125 67 128 90 수분 함량(%) 51.11 61.09 60.65 50.21 50.82 42.38 습윤 중량(g) 22.85 36.42 27.28 18.60 26.48 25.51 5일 펠릿 수 94 118 109 79 119 112 수분 함량(%) 49.70 61.53 55.47 50.73 51.22 51.00 습윤 중량(g) 25.29 36.21 31.07 25.66 28.83 26.21 10일 펠릿 수 84 132 101 107 127 106 수분 함량(%) 48.64 53.99 62.19 53.35 56.52 53.64
그룹 I 대조군 피시온 CP (4㎎/㎏) (8㎎/㎏)
습윤 중량(g) 18.32 35.38 28.74 1일 펠릿 수 65 134 115 수분 함량(%) 49.51 55.73 52.82 습윤 중량(g) 22.41 35.17 31.26 5일 펠릿 수 78 128 112 수분 함량(%) 50.93 53.80 56.36 습윤 중량(g) 22.37 29.43 26.37 10일 펠릿 수 91 121 106 수분 함량(%) 47.09 47.66 50.93
표 5에 나타낸 바와 같이, 10일 동안, ARE를 제외하고는, 모든 화합물은 피시온 > CP > 알로에-에모딘 > 크리소파놀 > 라인 > 에모딘(최고 효능으로부터 최저 효능)의 순서로 대변 생성을 촉진시켰다. 예를 들어, 피시온, CP, 알로에-에모딘, 크리소파놀, 라인 및 에모딘은 대변량(습윤 중량)을 1일째에 각각 93%, 57%, 27%, 19%, 31% 및 -30% 까지 증가시켰고; 5일째에 각각 57%, 39%, 9%, 16%, -9% 및 12% 까지 증가시켰으며; 10일째에 각각 32%, 18%, 20%, 14%, -1% 및 4% 까지 증가시켰다. 평균은 각각 61%, 38%, 19%, 16%, 7% 및 -5%이다.
대변 시험을 마친 후에, 장운동 시험을 상기 기술된 동일한 방식으로 수행하였다. 해부 동안, 임의의 비일반적 관찰 결과를 기록하고 사진을 찍었다. 그룹 내에서의 비교를 위해, 현저한 차이를나타내는 p<0.05로 사후 검정을 적용하였다. STD05(피시온 및 크리소파놀 함유) 및 센노사이드를 수용한 쥐가 대조군 쥐의 장운동(61.1%)보다 더 큰 장운동(69.3% 및 67.9%)을 하는 것으로 밝혀졌다.
실시예 4:
STD05를 엠디에스 파르마 서비시즈(MDS Pharma Services)에 의해 10nm 내지10μM의 시험 농도에서 기니 피그 회장 전기 자극 증가 조직 검정으로 시험하였다. 검정을 모리토키(Moritoki) 등의 문헌["Effects of methylxanthines and immidazole on the contraction of guinea pig ileum induced by transmural simulation" Eur J. Pharmacol. 35, 185-198]에 기술된 방법에 따라 수행하였다.
결과는 STD05가 0.03 내지0.3μM의 농도에서 신경성 연축을 36% 까지 증가시켰으며, 10μM의 농도에서 치료후 코의 연축 반응을 -24% 까지 감소시켰다.
실시예 5:
STD05를 고콜레스테롤 음식을 공급한 햄스터를 대상으로 가능한 고콜레스테롤혈증 억제 활성에 대해 평가하였다. STD05를 연속 14일 동안 하루에 30 및 100㎎/㎏으로 경구 투여하였다. 혈액을 1일째(처리전), 8일째(투여후 7일) 및 15일째(투여후 14일)에 밤새 절식시킨 햄스터로부터 뽑아내어, 혈정 전콜레스테롤, 고밀도 리포단백질, 저밀도 리포단백질 및 트리글리세라이드 수준을 측정하였다. 8일째 및 15일째의 처리후 값을 시험된 조성물의 지질 저하 효과를 평가하기 위해 각각의 처리전 값(일)의 비율로 표현하였다. 부형약 그룹과 비교하여 전콜레스테롤 또는 저밀도 리포단백질의 20% 이상의 감소 또는 고밀도 리포단백질의 20% 이상의 증가 및 트리글리세라이드의 40% 이상의 감소는 현저한 것으로 여겨진다. 부형약과 처리 그룹 사이의 통계적 비교를 위해 던넷(Dunnet) 시험에 따른 일원변량분석(one-way ANOVA)을 수행하였다.
결과는 STD05가 100㎎/㎏의 농도에서 현저한 저밀도 리포단백질 저하 효과를 가짐을 나타낸다. 효과는 2주 처리 후에 명백해졌다.
본 명세서에 기술된 모든 특징들은 임의의 조합으로 조합될 수 있다. 본 명세서에 기술된 각각의 특징은 동일하거나, 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적 특징으로 대체될 수 있다. 이와 같이, 다른 식으로 특별히 규정하지 않는 한은, 기술된 각각의 특징은 동등하거나 유사한 특징의 포괄적 시리즈의 일례일 뿐이다.
상기 상세한 설명으로부터, 당업자는 본 발명의 본질적 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적용시키기 위해 다양하게 변동 및 변경시킬 수 있다. 이와 같이, 다른 구현들이 하기의 특허청구의 범위 내에 있다.

Claims (27)

  1. 약제학적으로 허용될 수 있는 장관계 담체 및 하기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물:
    Figure 112008065185108-PCT00004
    상기식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 C(O)Ra이고;
    R3, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORb이고;
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, 또는 임의적으로 C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORc, COORd, OC(O)ORd, SRd 또는 NHRd로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기에서, Ra 및 Rc는 각각 C1-C10 알킬이고; Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORc인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물이 건조 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORc인 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 식용 담체 및 하기 화학식(I)의 화합물을 포함하는 식이 조성물:
    Figure 112008065185108-PCT00005
    상기식에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6-알킬 또는 C(O)Ra이고;
    R3, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORb이고;
    R4 및 R7은 각각 독립적으로 H, ORc, COORc, OC(O)ORd, SRd, NHRd, 또는 임의적으로 C3-C20 시클로알킬, C1-C20 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, ORc, COORd, OC(O)ORd, SRd 또는 NHRd로 치환된 C1-C6 알킬이며; 여기에서, Ra 및 Rc는 각각 C1-C10 알킬이고; Rb 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C10 알킬이다.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORc인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 조성물이 건조 형태인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 조성물이 차, 소프트 드링크, 쥬스, 우유, 커피, 젤리, 아이스크림, 요구르트, 쿠키, 시리얼, 쵸컬릿, 스낵바, 캔디, 츄잉검, 시럽 또는 음식 캡슐인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 또는 ORc인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 장운동을 개선시키고 정상 장기능을 유지시키는 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3이고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 콜레스테롤, 저밀도 리포단백질 또는 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는OCH3이고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 방법.
  22. 제1항의 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 체중을 감소시키거나 유지시키는 방법.
  23. 제22항에 있어서, R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3이고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 염증성 장질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3이고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 유효량의 제1항의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 자극성 장 증후군을 치료하는 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    R4 및 R7이 각각 독립적으로 H, CH3 또는 OCH3이고; R1, R2, R3, R5, R6 및 R8이 각각 H인 것을 특징으로 하는 방법.
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