KR20080094805A - 폴리머 임플란트 및 폴리머 임플란트의 제조방법 - Google Patents

폴리머 임플란트 및 폴리머 임플란트의 제조방법 Download PDF

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제프터 페르난데스 나시멘토
바그너 마우리시오 파체코스키
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피에이치비 인더스트리얼 에스.에이.
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Abstract

본 발명의 폴리머 임플란트는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트로서, 폴리히드록시알카노에이트(PHAs) 및 그 코폴리머로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나 이상의 생물분해성 폴리머에 의해 형성된 본체(10)를 포함하고, 상기 본체(10)는 그 미세 구조 내에 포유 동물의 최소 하나 이상의 발정 주기를 제어하는 충분한 양의 활성 성분을 결합하고 있다. 본 발명은 또 폴리머 임플란트의 제조 방법에 관한 것으로서, 콜로이드 용액을 얻기 위해 프로게스테론 및 프로게토겐으로부터 선택된 하나의 활성 성분, PHA기로부터 선택된 최소 하나 이상의 폴리머, 폴리(ε-카프로락톤)으로 정의되는 하나의 폴리머 첨가제, 및 최소 하나 이상의 분산 첨가제 및/또는 용매를 제어된 가열 하에서 혼합하는 단계; 용매의 증발을 촉진하고, 그 용매 내에 분산된 성분들을 구비한 페이스트를 형성하기 위해 가열 하에서 상기 콜로이드 용액을 가압/여과하는 단계; 여전히 잔존하는 용매를 제거하고, 상기 폴리머 조성물의 입도분포를 제어하기 위해 상기 페이스트를 진공 건조시키는 단계; 상기 폴리머 복합체를 압출하는 최소 하나 이상의 압출단계; 및 용도에 따라 임플란트 본체(10)를 형성하기 위해 상기 폴리머 복합체를 사출성형하는 단계를 포함한다.
동물, 발정, 주기, 제어, 임플란트, 생체적합성, 생물분해성

Description

폴리머 임플란트 및 폴리머 임플란트의 제조방법{POLYMERIC IMPLANT AND A PROCESS FOR OBTAINING A POLYMERIC IMPLANT}
본 발명은 인공수정 및 배아이식과 같은 복제 기술을 최적화하기 위한 프로게스토겐의 방출을 제어하기 위한 폴리머 임플란트로서, 이 폴리머 임플란트의 조성물이 이 폴리머 임플란트에 생물분해성 및 생체적합성을 부여할 수 있는 폴리머 임플란트에 관한 것이다.
본 발명은 또 포유 동물의 발정 주기의 동기(synchronism)를 개선하기 위한 상기 폴리머 임플란트의 제조방법에 관한 것이다.
종래 경제성을 이유로 동물 특히 소나 양의 암컷의 발정 주기를 제어하기 위한 장치 및 방법이 공지되어 있다. 동물의 발정 주기를 제어하는 방법들은 1960 년대에 개발되기 시작했다. 이 기간 중의 개발 목표는 경구 투여, 피하 투여 및 질 국부 투여(vaginal topic applications)와 같은 다수의 투여 경로를 통해 외부로부터 프로게스토겐(progestogens)을 투여함으로써 인공적인 황체기(luteinic phase)를 형성하는 것이었다.
이후, 프로게스테론(P4)을 방출하는 질장치(vaginal devices)를 사용하여 발정 주기를 제어하는 것이 전세계의 연구자들의 관심을 받았다. 다수의 호르몬 조 합이 시험되었고, 발정기 및 심지어 배란의 동기화를 위한 효율적인 프로토콜이 제공됨으로써 소, 양 및 염소의 인공수정(Artificial Insemination; AI)의 이용량이 증대되었다.
P4가 함침된 질장치가 이용되는 발정 동기화의 프로토콜은 상기 질장치가 동물의 체내에 유지되는 기간 중에 발정 및 배란을 억제하는 호르몬의 능력에 기반을 두고 있다. 따라서, 질장치의 제거는 발정의 억제를 유발함으로써 처리 동물은 발정 후 단기간 내에 배란이 가능하고, 동기화된 방식의 인공수정이 실시될 수 있다. P4를 통한 배란의 억제는 황체형성 호르몬(LH)의 방출을 억제함으로써 유발된다. 암소는 초기 발정기(발정 전기)에서 혈중 P4 농도가 낮다. 따라서 뇌하수체는 P4 농도가 높은 황체기에 비해 높은 빈도로 LH를 방출한다. 황체퇴행 중 및 황체퇴행 후, P4의 농도는 검출이 불가능한 수준으로 감소되고, LH의 빈도는 크게 증가한다. 이 빈도 증가는 에스트라디올(estradiol)의 농도를 증가시키고, 그 결과 배란 전 LH 피이크 및 배란이 유발된다. 에스트라디올은 P4가 존재하지 않는 상태에서 LH의 피이크를 유발할 뿐이므로 외인성 프로게스트론으로 처리된 동물은 질장치를 제거하기 전까지 배란되지 않는다. 질장치는 7 내지 10일의 기간 동안 유지된 후 동물 전체로부터 동시에 제거될 수 있으므로 모든 동물들은 동시에 배란된다.
이 개발 기간 중, 적용이 용이하고 수정(fertility) 결과가 양호하다는 이유로 인해 질 삽입체의 개발 및 질 삽입체용 물질의 사용이 연구자들의 목표였다.
또 1960 년대에 프로게스테론을 함침시킨 폴리우레탄 발포체가 개발되었으나, 이것은 암컷들에 대한 유지율의 변화가 크고 감염의 가능성도 있으므로 수정에 방해가 되지않음에도 불구하고 항생제의 사용이 필요하므로 상업적 사용이 불가하다는 것으로 밝혀졌다.
1970년에, 프로게스테론이 함침된 실리콘을 스텐레스 강제의 헬리컬 코일의 외면에 배치한 질내 프로게스테론 방출장치(intra vaginal progesterone release devices; PRID)라는 질내 페사리(intra vaginal pessaries)가 개발되었다. 이 장치는 헬리컬 코일의 단부에 고정된 나일론 코드를 이용하여 질로부터 제거된다.
시판되는 제품은 실리콘 매트릭스와 P4의 혼합물을 일반적으로 나일론으로 된 지지체 상에 주조성형한 것이다. 실리콘 임플란트의 제조용 원료 물질의 비용이 고가일 뿐 아니라 이 장치의 생산 시스템의 속도가 느리고, 전기 소비량이 많고, 제품의 고화 단계가 약 200 ℃의 온도에서 이루어지므로 최종 제품의 가격이 더욱 상승되고, 소규모 제조업자는 이 장치의 제조에 더욱 어려움을 겪는다.
최근, 동일한 실리콘 재료를 이용하여 암소, 염소, 양 및 암말에 사용되도록 다양한 치수를 구비하는 T자형의 약제의 제어 방출 장치(devices of controlled release of drugs; CIDR)가 개발되었다.
오늘날, 암소의 발정 주기의 동기화를 위해 지적 번식 장치(intelligent breeding device; IBD)라고 부르는 전자 제어 방출을 위한 고도의 기술로 이루어진 시스템이 있다. 이 시스템은 사전에 설정된 기간 중에 프로게스테론, 에스트라디올, 및 프로스타글란딘을 방출한다.
이들 실리콘 장치는 최종 제품의 가격에 반영되는 모두 고가의 생산비는 차치하고 처치의 초기의 날에 극히 높은 호르몬 방출 지표를 나타내므로 호르몬 방출 량이 동물의 조직 및 체액을 손상시키는 과잉량이 된다.
현재에 이르기까지 공지의 발정 주기 동기화 기술, 시스템 및 방법은 동물의 생산율이 낮고, 이들 인공 수정 및 배아 이식의 비용이 고가이므로 사용율이 저조했던 것으로 생각된다. 가축 사육자들이 이들 동기화 방법을 채택하지 않는 주요 이유는: 페사리의 삽입 및 제거를 위해 동물을 조작해야 할 필요성, 페사리의 질 내에서의 저조한 유지율, 감염의 가능성, 및 발정의 동기화 및 일정 시간의 인공 수정의 이점에 대한 정보 부재이다.
또, 종래 기술에서 프로게스테론의 제어 방출을 위해 콜라겐 매트릭스로부터 얻어진 장치가 제안되었다. 이것은 제조 비용이 저렴하고, 생체적합성이 있으므로 의료분야 및 약학분야에 많이 사용된다. 그러나, 이들 장치의 방출 동력학(release of kinetics)에 의해 변칙적인 확산이 나타나고, 여기서 방출될 제제의 농도와 방출 시간 사이에 의존관계가 있다는 것이 입증되었다.
이 시스템은 전도유망한 것이지만, 사전 설정된 시간 내에 프로게스토겐을 이상적인 농도로 방출하도록 최적화하기 위해서는 첨가 호르몬의 사용량이 많아야 하므로 처리 비용이 상승하고, 호르몬의 낭비 및 동물의 조직 내에 호르몬의 축적의 원인이 된다.
공지된 종래 기술의 다른 단점은 매트릭스에 과잉량의 호르몬을 부하시킬 위험성이 없이 처리의 초기 및 말기에 점진적이고 균일하게 많거나 적은 특정량의 호르몬을 방출할 수 없다는 것이다.
상기 임플란트의 요구되는 특징은 생물분해성이다. 또, 임플란트의 재료는 제어 과정에 관련된 비용 및 폐기물의 체적을 가능한 줄이기 위해 생물분해가 가능하고 재생이용이 가능할 것이 요구된다.
따라서, 전술한 결점들을 고려하여, 동물의 발정 주기를 제어하는 폴리머 임플란트는 생체적합성 및 생물분해성의 물질로 제조되어야 하고, 임의의 처치 단계에서 지속적이고 균일한 방출 동력학을 나타내어야 하고, 동물의 육이나 우유에 독성이나 잔류물을 제공해서는 안되고, 재생 기술 및 동물 생산의 양자를 최적화해야 한다.
발명의 요약
스테로이드를 방출하기 위한 공지의 임플란트의 단점을 극복하기 위해, 본 발명의 목적은 충분한 강도, 생체적합성 및 생물분해성을 가짐과 동시에 동물의 발정 주기를 제어하고 수정을 향상시키는 호르몬의 방출 동력학의 제어를 그 미세 구조에 의해 촉진하기 위해 사용되는 최소 하나 이상의 유효량의 스테로이드를 함유함과 동시에 이것을 지속적이고 균일하게 방출할 수 있는 물질들의 조합에 의해 구성된 포유 동물의 배란을 제어하는 폴리머 임플란트를 제공하는 것이다.
본 발명의 보충적 목적은 상이한 임플란트의 작용 단계에서 동물에게 서방될 상이한 양의 프로게스테론(P4) 또는 프로게스토겐을 임플란트의 구조 내에 포함할 수 있는 전술한 폴리머 임플란트를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전술한 폴리머 임플란트의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 이들 목적 및 기타의 목적은 본체에 의해 형성된 매트릭스를 가지는 프로게스테론을 제어 방출하기 위한 폴리머 임플란트를 제공함으로써 달성된다. 폴리머 임플란트의 조성은 처치 기간 중 미세구조의 기능으로서 호르몬 잔류량의 제어가 가능하도록 폴리머의 비율/함량을 가지는 생물분해성 성분들을 포함하고, 상기 임플란트는 상기 폴리머 조성에 의해 형성되고 재처리되거나 다른 동물에 대해 재사용될 수 있다. 본 발명에 따르면, 상기 폴리머 임플란트는 재생이 가능한 자원으로부터 얻을 수 있고, 폴리히드록시알카노에이트(PHAs) 및 이것의 코폴리머로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나 이상의 생물분해성 폴리머에 의해 형성된 본체를 포함한다. 이 본체는 그 미세 구조 내에 포유 동물의 최소 하나 이상의 발정 주기를 제어하는데 충분한 양의 활성 성분을 결합하고 있다.
본 발명에 따르면, 상기 폴리머 임플란트는 하기의 폴리머 임플란트의 제조 방법에 의해 얻어진다.
- 콜로이드 용액을 얻기 위해 프로게스테론 및 프로게스토겐으로부터 선택된 하나의 활성 성분, PHA기로부터 선택된 최소 하나 이상의 폴리머, 폴리(ε-카프로락톤)으로 정의되는 하나의 폴리머 첨가제, 및 최소 하나 이상의 분산 첨가제 및/또는 용매를 제어된 가열 하에서 혼합하는 단계;
- 용매의 증발을 촉진하고, 그 용매 내에 분산된 성분들을 구비한 페이스트를 형성하기 위해 가열 하에서 상기 콜로이드 용액을 가압/여과하는 단계;
- 여전히 잔존하는 용매를 제거하고, 상기 폴리머 조성물의 입도분포를 제어하기 위해 상기 페이스트를 진공 건조시키는 단계;
- 상기 폴리머 복합체를 압출하는 최소 하나 이상의 압출단계; 및
- 용도에 따라 임플란트 본체(10)를 형성하기 위해 상기 폴리머 복합체를 사출성형하는 단계.
상기 제안된 공정은 상이한 임플란트 사용 단계 중에 기간 및 온도의 함수로서 호르몬의 분산을 제어하기 위해 유효 비율의 PHB 및 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)를 가지는 임플란트 본체의 매트릭스를 형성한다. 상기 임플란트는 또 사용 첫날 과잉량의 호르몬이 방출되는 것을 회피하고, 처치의 최종일에 방출되는 위험성이 없는 더욱 균일한 방출 프로파일을 제공하고, 또, 예를 들면 임플란트를 형성하는 폴리머의 미세 구조, 상기 미세 구조에 의해 얻어지는 임플란트의 다공성, 폴리머 비율의 변경, 및 상이한 기능을 가지는 첨가제의 첨가와 같은 여러 가지 다른 기구에 의해 제어될 수 있는 방출 동력학을 제공한다.
이하, 폴리머 복합재의 예시적인 실시예를 나타낸 도면을 참조하여 본 발명에 대해 설명한다.
도 1은 본 발명의 폴리머 임플란트의 가능한 실시예의 후측면 사시도이다.
도 2는 종래 기술의 제품에 비교된 본 발명의 임플란트의 시험관 내에서의 프로게스테론의 방출 비교 그래프이다.
도 3은 본 발명의 임플란트의 시험관 내에서의 프로게스테론(P4)의 날짜별 방출 그래프이다.
도 4는 본 발명의 임플란트의 체내에서의 프로게스테론(P4)의 날짜별 방출 그래프이다.
도 5는 종래 기술의 제품(DIB)(아르젠틴 실리콘제의 임플란트)에 관련된 본 발명의 임플란트의 프로게스테론의 시험관 내의 평균 방출 비교 그래프이다.
도 6은 종래 기술의 제품(DIB)에 관련된 본 발명의 폴리머 임플란트의 동물 혈액 중의 프로게스테론의 농도를 나타내는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 관점에 따르면, 동물의 질강(vaginal cavity)의 내부에 적용되고, 이 질강의 내부에서 7일 내지 12일의 범위 내에서 유지된 후, 발정 및 배란의 발생을 허용하기 위해 상기 질강으로부터 제거되는 다양한 형상의 질내 임플란트가 제공된다. 상기 임플란트는 생체적합성 및 생물분해성의 폴리머 조성에 의해 형성되고, 설정된 농도의 호르몬 또는 프로게스토겐이 포함 및 분산되도록 하기 위한 치수를 가지고, 필요시 호르몬 첨가제도 보유할 수 있는 본체를 포함한다. 폴리머 재료의 임플란트는 폴리히드록시알카노에이트(PHAs), 폴리히드록시부티레이트(PHB) 및 폴리히드록시벨러레이트(PHBV)로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나 이상의 생물분해성 폴리머를 이용하여 예를 들면 사출성형법과 같은 다수의 방법을 통해 제조될 수 있다. 상기 폴리머 임플란트는 생물분해성 폴리머와 호르몬 양자의 2차적 분자간 상호작용의 기능으로서의 계면 접착을 유발하는 치수의 벽 밀도 및 벽 구조를 제공하도록 구성된다.
본 발명의 임플란트의 제조방법은 폴리-3-히드록시부티레이트(PHB), 폴리(히 드록시부티레이트-코-히드록시벨러레이트)(PHBV), 또는 이들 폴리머 도는 코폴리머의 혼합물로부터 선택될 수 있는 폴리히드록시알카노에이트(PHAs)로부터 얻어진 생물분해성 폴리머를 구조 매트릭스로서 이용한다.
폴리히드록시알카노에이트(PHAs)는 생물분해성 열가소성 물질이고, 또 이 물질은 생체적합성 물질로서 종래부터 석유계 열가소성 물질의 잠재적인 대체물로서 인식되어 왔다.
이들 물질의 다수의 환경 조건 하에서의 분해속도는 PHB 또는 그 코폴리머, 폴리(3-히드록실부티릭-코-히드록시벌레릭 산)-PHBV으로 제조된 제품의 사용자와 관련성이 크다. 생물분해성은 일반적으로 박테리아, 곰팡이 및 조류(algae)가 표면을 침습함으로써 발생한다. 생물분해성 폴리머 및 PHB 및 PHBV의 실제의 분해 시간은 주변 환경 및 제품의 두께에 의존하여 달라진다.
이들 폴리머가 합성 폴리머의 잠재적 생물분해성 대체물로서 허용될 수 있는 이유는 이들 물질이 천연의 생물학적 무기화(natural biological mineralization)를 통해 호기성 환경 및 혐기성 환경에서 완전히 생물 분해되어 각각 CO2/H2O/바이오매스(biomass) 및 CO2/H2O/CH4/바이오매스를 형성하는 능력이 있기 때문이다.
이들 종류 중의 하나인 폴리(3-히드록시부티릭 산) 또는 PHB는 20세기 초의 미생물학 문헌에 언급되었다. 이에 대한 세부적인 연구는 1925년 파스퇴르 연구소의 모리스 레모진(Maurice Lemoigne)에 의해 보고되었다. 모리스 레모진은 지질의 경우에는 일반적인 거대균 배지의 세포질 유체 내에 포함된 불용성 입자에 주목하 였다. 수차례의 특성해석의 결과 그것이 경험식(C4H6O2)을 가지는 폴리에스터임이 밝혀졌다.
세포 내에서 폴리머는 비정질 또는 비결정화 상태의 에너지원 및 탄소원으로서 작용한다. 그러나, 추출공정에서 결정화가 급속하게 일어남으로써 높은 결정화 수준 및 고강성에 이르고, 그 결과 이 폴리머는 충격강도가 낮아서 사용하기가 매우 곤란하다.
원래 PHB는 이례적인 입체화학적 규칙성을 가지고, 그 쇄(chains)는 카보닐 산소와 메틸기 사이의 반데르발스 인력 및 히드록실의 존재에 기인된 수소결합을 통한 인력에 의해 선형이다. 키랄 중심(chiral center)은 구성 R만을 가지고 있다. 이것은 이 폴리머가 완전한 균형을 이루고 있고,따라서 결정화에 매우 유리하다는 것을 의미한다.
-3-히드록시브티릭 산 모노머의 구조식 및 PHB 폴리머의 구조식은 아래와 같다.
Figure 112008061455621-PCT00001
특수한 처리-구조-특성-비용의 관계를 얻기 위해, PHB 및/또는 이것의 코폴리머 이외의 폴리머 조성은 생물분해성 폴리머 폴리(카프로락톤) - PCL 및 첨가제 로 된 다양한 함유물을 포함할 수 있다.
폴리머 임플란트의 제조 과정 중 악성 원인(전단, 온도 및 산소)에 의해 유발되는 열화를 감소시키기 위해, 입체장해 형식의 제1차 산화방지제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%); 유기 포스파이트 형식의 제2차 산화방지제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%); 락톤 형식의 열안정제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%)로 구성된 완전한 열안정계(complete systems of thermal stabilization)를 첨가하는 것이 바람직하다.
보완적 상호작용을 얻기 위해, 처리 보조형 제2차 공동 안정제(co-stabilizers)(내부 윤활제, 외부 윤활제 및 유동성 개량제)를 이용할 수 있다.
폴리머 조성물 내의 PHB 및 PCL의 결정화 과정의 열역학적 제어 및 반응속도론적 제어를 위해 뉴클리언트 소르비톨(nucleants sorbitol) 및 소디움 벤조에이트를 사용할 수 있다. 원하는 결정형태 및 결정화도에 따라, 최종 처리 단계중 폴리머 물질에 가해진 냉각 구배와 조합된 형태로 상기 뉴클리언트의 함량은 달라져야 한다.
동물의 생식의 의약 제어를 위한 호르몬-프로게스테론
프로게스테론(P4)은 스테로이드 호르몬으로서, 여성 생식 기능 조절을 위한 주요 성분이다.
일반적으로, 포유류에서 P4의 주요 작용은 아래와 같다:
1) 자궁 및 난소에서: 자궁 성장의 촉진 및 자궁 근층 수축의 억제를 통해 성숙 난모세포의 배출, 수태 착상의 촉진, 및 임신 유지를 발생하는 메커니즘에 참여하는 것.
2) 유선에서: 유분비 준비시 및 분만 전 유단백질 합성의 억제의 준비시에 로블-알베올라(lobule-alveolar)를 발생하는 것.
3) 뇌에서: 성적 거동의 발현에 필요한 신호를 측정하는 것.
난소는 포유류 내에서 프로게스테론 및 에스트라디올이 합성되는 주요 부분이다.
이들 호르몬은 혈류 내 함량이 주기적으로 변동하도록 합성된다. 배란 전, 난포의 과립 세포(granulose cell)는 에스트로겐을 합성하고 분비한다. 배란 후, 이들 과립 세포는 성숙 과정을 겪고, 주기의 후속 단계에서 P4의 분비에 관여하는 황체(luteous body; LB)를 형성한다.
수정이 안되면, 황체는 10-12일에 걸쳐 계속 성장한 후 퇴화하므로 P4의 분비를 중단한다. 수정이 되면, LB는 계속 성장하고, 2-3개월의 임신기간 동안 그 기능을 유지한다. 이 기간이 경과한 후, LB는 점차 쇄퇴하고, 태반이 임신 유지를 위한 호르몬(P4는 이들 호르몬 중의 하나이다) 합성의 역할을 부담한다.
대안으로서, 상기 프로게스테론(P4)은 프로게스토겐으로 대체할 수 있다. 프로게스토겐은 P4와 유사한 작용을 하는 합성 호르몬이다. 경우에 따라, 프로게스톤은 P4보다 강력하고, 훨씬 적은 양의 투여가 요구되므로 프로게스톤을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 이에 따라 장치가 소형화될 수 있고, 질강의 내부뿐 아 니라 동물의 몸체의 임의의 부분의 피하에 이식될 수 있고, 고기를 사람이 소비하는 동물인 경우에는 오리큘라 파빌리온(auricular pavilion)에 이식되는 것이 바람직하다.
프로게스토겐(P4)은 또 배란을 억제하고, 피임이 필요한 경우에 선택할 수 있는 약이다. 다수의 프로게스토겐 중에서 메드록시프로게스테론, 멜렌게스트롤 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 노르게스토멧, 레보노르게스트렐, 게스토덴, 플루로게스톤 아세테이트 등을 이용할 수 있다.
폴리머 조성물의 제조방법
생물분해성 폴리머 임플란트 내에 첨가 호르몬을 결합시키고 완전히 분산시키기 위해, 주조성형(압출 및 사출) 제품을 제작할 수 있는 폴리머 조성물을 제조할 수 있는 경제성 있는 시스템이 개발되었다.
첨가 호르몬은 물리-화학적 특성이 변화(alterations)되므로 천연의 물리적 형태로는 폴리머 매트릭스 내에 직접 결합될 수 없다. 따라서, 반드시 그 계(system)를 콜로이드 용액으로 전환해야 한다. 용매가 증발하면 첨가제가 완전히 분산되어 있고 동시에, 생물분해성 폴리머 - 호르몬의 2차적 분자간 상호작용에 의한 계면 접착 기구(interfacial adhesion mechanism)에 의해 첨가제가 폴리머 매트릭스에 의해 둘러싸인 계가 형성될 수 있다.
이 방법에 의해 주로 주조성형 제품의 제조 중이나 이 주조성형 제품의 적용 단계 중에 열저항이 필요한 분야에서 재생가능한 자원으로부터의 생물분해성 폴리 머의 사용이 가능해 진다.
본 발명의 방법에서, 콜로이드 용액의 형성 단계 중의 기술적 파라메터는 생물분해성 폴리머, 첨가제 및 용매의 첨가단계 및 블레이드 또는 헬릭스(helices)를 구비한 혼합장치에서의 혼합단계를 포함한다. 따라서, 콜로이드 용액 내에 다수의 성분들이 혼합된 혼합물이 제조된다.
가압단계/여과단계 중에 상기 기술적 파라메터는 특히 가압온도(예를 들면, 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도) 및 처리 중의 압력 및 시간 조건을 포함한다. 헤딩단계(heading), 배출, 가열곡선 또는 프로파일, 및 조립검정(assembly calibration)을 관찰하는 것은 중요한 일이다.
상기 기술적 파라메터는 원료 물질의 특성 및 폴리머 복합체의 기본 배합(basic formulation)에 따라 최적화된다. 호르몬 첨가제를 용해하기 위한 용매의 양은 계의 균질화를 향상시키고 생성물의 최종 특성을 향상시키기 위한 분산제의 첨가와 함께 복합체의 특성을 위해 중요한 요소이다.
원료 물질의 혼합은 고속 또는 중속의 다수의 블레이드 또는 다수의 헬릭스 및 제어식 가열 장치를 구비한 믹서 내에서 수행된다. 생물분해성 폴리머(PHB, 및/또는 그것의 코폴리머, 및 PCL), 호르몬 첨가제, 용매, 분산제 첨가제 및 기타 첨가제와 같은 모든 원료 물질은 아래에 예시한 바와 같이 믹서 내에 투입된다.
콜로이드 용액을 형성한 후, 용매 전체를 증발시켜 페이스트(paste)를 형성하기 위해 가열된 계 내에서 가압/여과 단계가 수행된다. 이 공정으로부터 얻어진 물질은 폴리머 임플란트 내에 분산될 수 있는 잔류 용매를 제거하기 위해 진공 건 조 장치로 이송된다. 가압단계 중에, 기술적 파라메터를 통해 최종 생성물의 열적-기계적 특성을 결정 및/또는 변경하는 폴리머 조성물의 입도분포(granulometry)를 제어할 수 있다.
필요에 따라 상기 폴리머 조성물의 준비 공정은 고체 상태 및 적합한 온도 제어 상태 하에서의 성분들의 물리적 사전혼합(physical pre-mixture)으로 대체될 수 있다.
상기 공정의 수행시 폴리머 복합체의 입자는 압출에 의해 제조된다.
고정밀도의 중량 공급기/투여량 장치(Gravimetric Feeders/Dosage Devices)를 구비하는 트윈-스크류 압출기(Twin-Screw Extruder Co-Rotating Intermeshing)를 채용하는 것이 추천된다.
본 발명의 일 실시예에서, 압출은 복합체의 제조 및 복합체의 입상화(granulation)에 관여한다. 이송부재(좌/우측)를 구비한 모듈형 스크류 프로파일을 이용하여 압력장(pressure field)을 제어하고, 용융 및 혼합을 제어하기 위한 반죽 부재(반죽 블록)을 제어한다. 상기 일련의 부재들은 구조를 형태를 적합하게 제어하고 폴리머 조성 내의 호르몬과 첨가제를 양호하게 분산하기 위한 기본적인 요소임이 밝혀졌다.
아래의 표 1은 PHB/PCL/호르몬/첨가제 폴리머 조성의 압출 조건을 나타낸 것이다.
표 1:
조성 온도 (℃) 회전속도(rpm)
C1 C2 C3 C4 C5 매트릭스 (융체)
PHB/PCL/호르몬/첨가제 125- 135 130- 135 150- 155 135- 145 145- 155 150- 155 150- 155 140- 145
폴리머 조성물에 대한 호르몬의 개질 및 결합은 아래의 단계들을 포함하는 하나의 공정에서 수행된다.
a) 공급 및 혼합의 개시를 위해 제1의 압출 영역 내에 폴리머 조성물 및 필요시 고체 첨가제 또는 액체 첨가제를 연속적으로 공급하는 단계.
b) 제2의 압출 영역 내에서 상기 폴리머 복합체를 가열 및 압축하는 단계.
c) 융체를 형성하기 위해 제3의 압출 영역 내에서 가열 및 혼합하는 단계.
d) 폴리머 조성 내의 잔류 수분을 제거하는 진공 탈기 장치를 이용하여 융체를 균질화하기 위해 제4 및 제5의 압출 영역에서 압축 및 혼합하는 단계.
e) 압출 매트릭스를 통해 융체를 압출하고, 이어서 실온의 수냉각에 의해 입상화(granulation)하고, 포장하는 단계.
사출 성형
동물의 생식을 제어하기 위한 상이한 형태의 장치 본체(10)를 제조하려면 적용 분야에서 요구하는 형태로 주조성형이 이루어지는 사출 공정을 이용해야 한다.
적절한 온도 제어가 가능하고 장치 제조를 위한 주형(mould)을 수용하는 경향이 있는 사출 장치를 사용해야 한다.
아래의 표 2는 PHB/PCL/호르몬/첨가제 폴리머 조성의 사출 조건을 나타낸 것이다.
표 2:
온도(℃) 압력/시간
영역 1: 150-155 압력(바아): 350-400
영역 2: 155-160 가압력(바아): 360-390
영역 3: 170-175 유속(cm3/s): 15-25
영역 4: 170-175 홀딩(바아): 280-320
영역 5: 170-175 홀딩 시간(s): 10-15
주형 (℃): 30-40 역압(바아): 35-45
냉각시간 (s): 30-35 투여 속도(mm/min): 10-15
폴리머 조성의 배합
PHB는 호모폴리머 및/또는 벨러레이트-P(HB-HV) (함량: 5% 내지 40%, 분자량 10,000 내지 1,200,000 Da, 바람직하게는 200,000 내지 600,000Da)를 구비한 상기 호모폴리머의 코폴리머로 구성할 수 있다.
상기 PHB 및/또는 그 코폴리머에 5 내지 60 %, 바람직하게는 40 내지 50 %의 PCL을 첨가할 수 있다. PCL은 10,000 내지800,000 Da의 분자량, 바람직하게는 100,000 내지 500,000 Da의 분자량을 가지는 것이어야 한다.
활성 성분으로서의 프로게스테론( P4 )
P4의 함량은 5 내지 20%, 바람직하게는 8 내지 10%의 범위로 할 수 있다.
메드록시프로게스테론 아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 레보노게스트렐, 노르게스토멧 또는 게스토덴과 같은 다른 프로게스토 겐도 1 내지 20%의 농도범위로 사용될 수 있다.
열안정화를 위한 첨가제:
폴리머 임플란트의 제조 과정 중 악성 원인(전단, 온도 및 산소)에 의해 유발되는 열화를 감소시키기 위해, 입체장해 형식의 제1차 산화방지제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%); 유기 포스파이트 형식의 제2찬 산화방지제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%); 락톤 형식의 열안정제(PHB 및 PCL을 포함한 총 내용물에 대해 0.02 질량% 내지 0.5 질량%)로 구성된 완전한 열안정계(complete systems of thermal stabilization)를 첨가하는 것을 추진해야 한다.
보완적 상호작용을 얻기 위해, 0.5% 내지 3%의 처리 보조형 제2차 공동 안정제(co-stabilizers)(내부 윤활제, 외부 윤활제 및 유동성 개량제)를 이용할 수 있다.
폴리머 조성물 내의 PHB 및 PCL의 결정화 과정의 열역학적 제어 및 반응속도론적 제어를 위해 뉴클리어트 소르비톨(nucleants sorbitol) 및 소디움 벤조에이트를 사용할 수 있다. 원하는 결정형태 및 결정화도에 따라, 최종 처리 단계 중 폴리머 물질에 가해진 냉각 구배와 조합된 형태로 상기 뉴클리언트의 함량(0 내지 0.25%) 은 달라져야 한다.
장치의 시험관 내에서의 방출 동력학 및 장치의 형태
생성물의 효율 향상의 관점에서, 본 발명의 폴리머 복합체는 처치 초기에 과도한 양의 호르몬이 방출되는 것이 방지되어 호르몬이 매우 균일하게 방출될 수 있으므로 호르몬의 낭비에 따른 비용 증가가 방지된다. 호르몬의 서방용으로 시판되는 제품들 중의 하나의 제품에 의해 제공되는 혈장 내의 프로게스테론의 고농도에 기인되어 제브 송아지(zebu calves)의 난포 발달(follicular development)이 변화된다는 것이 최근에 입증되었다. 이 실험에서, 상기 제브 송아지(Bos taurus indicus)는 질장치(vaginal device; CIDR)를 이용하여 처치했을 때 유럽산 송아지(Bos taurus taurus)에 비해 낮은 성장율 및 우세 난포의 낮은 최대직경, 낮은 배란율 및 프로게스테론의 혈장내 고농도를 나타내었다. 시판되는 질장치에 의해 제공된 프로게스테론의 농도는 유럽산 동물에 대해서는 적합한 경우에도 제브 암소(zebu bovine females)의 수정에 대해서는 과도하거나 심지어 해로울 수도 있다는 결론이 얻어졌다. 실제로, 시판되는 제품은 2 ng/mL 정도의 혈장 내 프로게스테론의 농도를 유지하는 것을 목표로 하고, 제브 송아지에 사용했을 경우 약 5.4 ng/mL의 농도를 제공함으로써 이들 동물의 수정능력을 약화시킨다. 제브 암소에 사용하기에 더욱 적합한 제품은 이상적인 수치에 근접하는 혈장 내 농도를 제공하기 위해 P4의 방출량이 더욱 적어야 한다는 결론이 얻어졌다.
원하는 치료적 효과를 얻기 위해 호르몬의 방출에 주로 기여하는 생물분해에 요하는 시간이 동물 내에서의 장치의 내구성보다 매우 긴 시간이므로 본 발명의 장 치의 프로게스테론의 방출은 주로 확산 기구에 의해 발생한다.
따라서, 폴리머 복합체의 미세구조 내의 분자 사이의 공간은 호르몬의 방출 동력학(release kinetics)을 조절하는 중요한 기구가 된다. 이들 복합체의 미세구조의 분자간 공간 내에서의 프로게스테론의 확산은 5 내지 60% 범위의 폴리카프로락톤을 함유시킴으로써 제어할 수 있다. 이 경우, 양 폴리머를 별도로 비교해 보면 얻어진 혼합물 내의 프로게스테론의 이동성의 제한도는 낮아지고, 그 결과 프로게스테론의 확산은 증대한다.
방출 속도를 제어할 수 있는 기타의 기구는 사용된 PHB의 분자량(PM)이다. 분자량이 10,000 내지 1,200,000 Da인 생물분해성 폴리머인 PHB 및 코폴리머 P(HB-HV)는 질장치(vaginal auricular) 및 피하장치의 제작에 유용한 것으로 밝혀졌다. 복합체 내에 사용된 PHB의 분자량이 낮으면 낮을 수로 P4 및 프로게스토겐의 방출 속도는 빨라진다.
도 2는 시판되는 제품들 중의 하나의 제품에 관련된 상기 용액의 폴리머 복합체를 통한 프로게스테론의 시험관 내 방출 데이터를 표시한 것이다.
질장치는 도 1에 도시된 형태로 주조성형되는 것이 바람직하다. 질점막과의 접촉면적은 70 내지 200 cm2, 바람직하게는 120 내지 150 cm2의 범위로 해야 한다.
도 3은 2 분 내지 96 시간의 범위에서 매 24시간 마다 측정된 시험관 내에서의 P4 방출량을 도시한 것이다.
전술한 바와 같이, 도 4, 도 5 및 도 6은 종래의 기술에 따라 제작된 실리콘 임플란트에 대비되는 본 발명의 임플란트의 프로게스테론의 시험관 내 방출 특성을 도시한 그래프이다.
본 장치는 호르몬이 함유된 폴리머 복합체의 층을 위한 지지 프레임을 구비하거나 구비하지 않을 수 있다. 그러나, 지지 프레임을 사용하지 않는 것이 바람직하다. 귀 임플란트(auricular implant)는 직경이 2 내지 3 mm이고, 길이가 1 내지 4 cm인 원통형인 것이 바람직하다.
본 발명의 제품은 생산성이 높고 전기 에너지 소비율이 낮은 압출 또는 사출에 의해 제작될 수 있다.
본 발명은 생체적합성만을 가지는 종래의 임플란트에 비해 본 발명의 폴리머 임플란트는 생체적합성 및 생물분해성 물질을 이용하여 제조되므로 전술한 바와 같은 종래의 기술에 비해 다수의 이점을 가진다. 또, 본 용액의 임플란트는 상이한 형태로 주조성형된 후 원하는 용도에 더욱 적합한 기계적 특성을 가지므로, 질강 내의 장치의 삽입, 유지, 및 처치 후에 장치의 제거를 용이하게 할 수 있도록 필요한 형태로 변형시킬 수 있다.

Claims (21)

  1. 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트에 있어서, 상기 폴리머 임플란트는 폴리히드록시알카노에이트(PHAs) 및 그 코폴리머로 구성된 그룹으로부터 선택된 최소 하나 이상의 생물분해성 폴리머에 의해 형성된 본체(10)를 포함하고, 상기 본체(10)는 그 미세 구조 내에 포유 동물의 최소 하나 이상의 발정 주기를 제어하는 충분한 양의 활성 성분을 결합하고 있는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 최소 하나 이상의 폴리머는 폴리-3-히드록시부티레이트(PHB), 폴리-(히드록시부레이트-코-히드록시벨러레이트)(PHBV), 이들 폴리머 및 코폴리머의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)에 의해 정의되는 폴리머 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리-3-히드록시부티레이트(PHB)인 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 PHB 및 약 5% 내지 40%의 벨러레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 약 10,000 내지 1,200,000 Da 범위의 분자량을 나타내는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  7. 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 약 5% 내지 60%, 바람직하게는 약 40% 내지 50%의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)으로 정의되는 폴리머 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 약 10,000 내지 800,000 Da, 바람직하게는 약 100,000 내지 500,000 Da의 분자량을 나타내는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  9. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 0.02질량% 내지 0.5질량%의 입체장해 페놀형 일차 산화방지제; 0.02질량% 내지 0.5질량%의 유기 포 스파이트형 이차 산화방지제; 및 0.02% 내지 0.5%의 최소 하나 이상의 락톤형 열안정제를 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 최소 하나 이상의 내부 윤활제, 외부 윤활제 및 유동성 개량제 중의 임의의 하나의 첨가제로 이루어지는 공정보조형 성분인 0.05% 내지 3%의 제2차 보조안정제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  11. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 결정화의 열역학적 제어제 및 동력학적 제어제로서 약 0 내지 0.25%의 최소 하나 이상의 뉴클리언트 소르비톨 또는 소디움 벤조에이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 활성 성분은 상기 임플란트 본체(1)의 중량을 기준으로 약 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 8% 내지 10%의 농도 범위의 프로게스테론 및 프로게스토겐으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 프로게스토겐은 상기 임플란트 본체(1)의 중량을 기준으로 약 1% 내지 20%의 농도 범위의 메드록시프로게스테론 아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 레보노게스트렐, 노르게스토멧 및 게스토덴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재생이 가능한 자원으로부터 얻어진 폴리머 임플란트.
  14. 폴리머 임플란트의 제조 방법에 있어서,
    - 콜로이드 용액을 얻기 위해 프로게스테론 및 프로게토겐으로부터 선택된 하나의 활성 성분, PHA기로부터 선택된 최소 하나 이상의 폴리머, 폴리(ε-카프로락톤)으로 정의되는 하나의 폴리머 첨가제, 및 최소 하나 이상의 분산 첨가제 및/또는 용매를 제어된 가열 하에서 혼합하는 단계;
    - 용매의 증발을 촉진하고, 그 용매 내에 분산된 성분들을 구비한 페이스트를 형성하기 위해 가열 하에서 상기 콜로이드 용액을 가압/여과하는 단계;
    - 여전히 잔존하는 용매를 제거하고, 상기 폴리머 조성물의 입도분포를 제어하기 위해 상기 페이스트를 진공 건조시키는 단계;
    - 상기 폴리머 복합체를 압출하는 최소 하나 이상의 압출단계; 및
    - 용도에 따라 임플란트 본체(10)를 형성하기 위해 상기 폴리머 복합체를 사출성형하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 콜로이드 용액의 가압/여과 단계는 약 70 ℃ 내지 90 ℃의 온도 하에서 실행되는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리-3-히드록시부티레이트(PHB), 폴리-(히드록시부레이트-코-히드록시벨러레이트)(PHBV), 이들 폴리머 및 코폴리머의 혼합물로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 폴리머는 폴리-3-히드록시부티레이트(PHB)인 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  18. 제 16 항에 있어서, PHB 및 약 5% 내지 40%의 벨러레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  19. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 임플란트 본체(10)는 약 5% 내지 60%, 바람직하게는 약 40% 내지 50%의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 상기 활성 성분은 상기 임플란트 본체(10)의 중량을 기준으로 약 5% 내지 20%, 바람직하게는 약 8% 내지 10%의 농도 범위를 나타내는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
  21. 제 14 항에 있어서, 상기 프로게스토겐은 상기 임플란트 본체(1)의 중량을 기준으로 약 1% 내지 20%의 농도 범위의 메드록시프로게스테론 아세테이트, 플루로게스톤 아세테이트, 멜렌게스트롤 아세테이트, 레보노게스트렐, 노르게스토멧 및 게스토덴으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 폴리머 임플란트의 제조 방법.
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