JP2009526093A - ポリマー埋込物およびポリマー埋込物を得るための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ステロイドを放出するための知られている埋込物のデバイスが不都合をもたらすという理由によって、本発明は、十分に強固で、生体適合性および生分解性であり、その微細構造により、発情周期を制御し、動物の受精を増強するためにホルモンの放出の動力学の調節を促進するために利用されるステロイドの少なくとも1つの有効量を、一定および均一な手段にて含み、放出することができる材料の組合せによって構築される、哺乳動物における排卵を制御するポリマー埋込物を提供することを目的とする。
本発明の一態様において、動物の腟腔の内部に適用され、7から12日までの範囲内の期間にわたって腟腔に保持され、次いで発情および排卵の出現を可能にするために前記腟腔から除去されるための、様々な幾何学的形状の膣内埋込物が提供され、前記埋込物は、ホルモンまたはプロゲストゲンの決定された濃度を組み入れ、分散するような形状になされた、生体適合性および生分解性ポリマー組成物によって形成される物体を含み、この物体は所望によりホルモンの添加剤も保持する。
プロゲステロン(P4)はステロイドホルモンであり、雌の生殖機能を調整する主な成分である。一般的に、哺乳動物におけるP4の主な効果は:
1)子宮および卵巣において:子宮の成長および子宮筋の収縮の抑制を促進することによる、成熟した卵母細胞の放出をもたらすメカニズムにおける関与、受胎産物の着床および妊娠維持の促進;
2)乳腺において:乳汁分泌の準備における小葉−肺胞の発達、および分娩前の乳汁のタンパク質合成の抑制;
3)脳において:性行為の顕在化に必要とされるシグナルの測定;
である。
生分解性ポリマー埋込物において付加的なホルモンを組み込み、完全に分散するために、成形した物品の製造を可能にする(押出しおよび注入)、ポリマー組成物を調製するための経済的に実行可能なシステムが開発されている。
a)ポリマー複合材を、および所望により、フィーディングおよび混合を開始するために、第1の押出しゾーンにおいて固体または液体の添加剤を、連続的に添加する。
b)第2の押出しゾーンにおいてポリマー複合材を加熱しおよび圧縮する。
c)第3の押出しゾーンにおいて、融解物を形成するために、加熱しおよび混合する。
d)第4および第5の押出しゾーンにおいて、融解物を均一にするために、ポリマー組成物の残留する湿度を除くための真空脱気システムを適用することによって、圧縮しおよび混合する。
e)融解物を押出しマトリックスから押し出し、その後、水で、顆粒化周囲温度に冷却し、包装する。
動物の生殖を制御するためのデバイスの物体10を製造するために、その様々な形態にて、注入のプロセスを利用することが必要であり、ポリマー複合材は、様々な適用に要求される幾何学的形状に従って成形される。
PHBは、ホモポリマー、および/またはバレレートとのそのコポリマー−P(HB−HV)であってよく、バレレートの含有量は5%と40%の間であり、10000と120000Daの間の、しかし好ましくは200000と600000Daの間の分子量を有する。
P4の含量は、5から20%までの、好ましくは8から10%までの範囲であってよい。
ポリマー複合材の処理加工において、攻撃的要因(せん断、温度および酸素)の過酷性によって引き起こされる分解を低減するために、立体障害されているフェノールタイプ(PHBおよびPCLを含む、全有量に対する体積における0.02%から0.5%までの含量における)の1次抗酸化剤;有機ホスファイトタイプ(PHBおよびPCLを含む、全含量に対する体積における0.02%から0.5%までの含量における)の2次抗酸化剤;ラクトンタイプの熱安定化剤(PHBおよびPCLを含む、全含量に対する体積における0.02%から0.5%までの含量における)からなる熱安定化の完全な系の添加を促進しなければならない。
製品革新の点から、ここに記載されたポリマー複合材は、非常に均一なホルモンの放出を可能にし、処置の開始において明らかに費用が増加するホルモンの無駄を意味する過剰な放出を避けるという利点がある。さらに、コブウシの仔ウシは、ホルモンを徐放するための市販品の1つによってもたらされる高いプロゲステロンの血漿含有量により、その濾胞の発達を変更させたことが、最近検証された。この研究では、コブウシ(Bos taurus indicus)は、膣用デバイスCIDRで処置した場合、ヨーロッパ起源の仔ウシ(Bos taurus taurus)よりも、遅い成長速度、優性の濾胞の小さい最大直径、低い排卵率、および高いプロゲステロンの血漿濃度を表した。結果は、市販の膣用デバイスによってもたらされるプロゲステロン含量は、ヨーロッパ起源の動物には十分であるが、コブウシの雌の受精能には過剰であり、有害でさえあり得るということであった。実際、市販品は、到達点として2ng/mLの単位におけるプロゲステロンの血漿含量を保持し、コブウシにおいて利用した場合には、約5.4ng/mLの含量をもたらし、これらの動物の受精能を損なう。コブウシで用いるのにより十分であるべき製造物は、理想により近い血漿含量をもたらすために、より低い量のP4を放出しなければならないということが確立された。
Claims (21)
- ポリヒドロキシアルカノエート(PHA)およびこのコポリマーからなる群から選択される少なくとも1つの生分解性ポリマーによって形成される物体(10)を含み、前記物体(10)は、その微細構造において、哺乳動物の少なくとも1つの発情周期を制御するのに十分な量の有効成分を組み込んでいることを特徴とする、再生可能な供給源から得たポリマー埋込物。
- 少なくとも1つのポリマーが、ポリ−3−ヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ−(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)(PHBV)、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項1に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)がポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)によって規定されるポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項2に記載のポリマー埋込物。
- ポリマーがポリ−3−ヒドロキシブチレート(PHB)であることを特徴とする、請求項2に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が、PHBおよび約5%から40%のバレレートを含むことを特徴とする、請求項2に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が約10000から1200000Daまでの分子量を示すことを特徴とする、請求項5に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)がポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)によって規定される、約5%から60%までの、好ましくは約40%から50%までのポリマー添加剤をさらに含むことを特徴とする、請求項4または5に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が、約10000から800000Daまでの、好ましくは約100000から500000までの分子量を示すことを特徴とする、請求項7に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が、0.02質量%から0.5質量%までの立体障害されているフェノールタイプの1次抗酸化剤、0.02質量%から0.5質量%までの有機ホスファイトタイプの2次抗酸化剤および0.02%から0.5%までのラクトンタイプの少なくとも1つの熱安定化剤を含むことを特徴とする、請求項1または3に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が、0.05%から3%までのプロセス補助剤タイプの少なくとも1つの2次補助安定剤、添加剤(内部潤滑剤、外部潤滑剤および流れ調整剤)のいずれか1つの構成型をさらに含むことを特徴とする、請求項9に記載のポリマー埋込物。
- 埋込物物体(10)が、結晶化の熱力学的および動力学的な制御の添加剤として、約0から0.25%までの少なくとも1つの成核剤のソルビトールまたは安息香酸ナトリウムをさらに含むことを特徴とする、請求項1または3に記載のポリマー埋込物。
- 有効成分が、埋込物物体(10)の約5重量%から20重量%までの、好ましくは約8重量%から10重量%までの濃度範囲の、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択されることを特徴とする、請求項1に記載のポリマー埋込物。
- プロゲストゲンが、埋込物物体(10)の約1から20重量%までの濃度範囲で用いられる、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項12に記載のポリマー埋込物。
- 制御された加熱下で、プロゲステロンおよびプロゲストゲンから選択される1つの有効成分、PHAのグループから選択される少なくとも1つのポリマー、ポリ(ε−カプロラクトン)によって規定される1つのポリマー添加剤ならびに少なくとも1つの分散添加剤および/または溶媒を混合してコロイド溶液を得るステップと、
溶媒の蒸発を促進しおよびその中に分散している成分とのペーストの形成を促進するために、コロイド溶液を、加熱下、加圧/ろ過操作に曝すステップと、
ペーストを真空乾燥操作に曝して、依然として存在する残留溶媒を除去し、ポリマー組成物のグラニュロメトリーを制御するステップと、
ポリマー複合材を、少なくとも1つの押出し操作にかけるステップと、および
ポリマー複合材を成形して、注入のプロセスにより様々な適用方法に従って埋込物物体(10)を形成するステップと
を含むことを特徴とする、ポリマー埋込物を得るための方法。 - コロイド溶液の加圧/ろ過操作が、約70から90℃までの温度下で行われることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- ポリマーが、ポリ−3−ヒドロキシブチレート(PHB)、ポリ−(ヒドロキシブチレート−co−ヒドロキシバレレート)(PHBV)、これらのポリマーおよびコポリマーの混合物からなる群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- ポリマーがポリ−3−ヒドロキシブチレート(PHB)であることを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- PHBおよび約5%から40%のバレレートを含むことを特徴とする、請求項16に記載の方法。
- 埋込物物体(10)が、約5%から60%までの、好ましくは約40%から50%までのポリ(ε−カプロラクトン)(PCL)をさらに含むことを特徴とする、請求項17または18に記載の方法。
- 有効成分が、埋込物物体(10)の約5重量%から20重量%までの、好ましくは約8重量%から10重量%までの範囲の濃度で存在することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- プロゲストゲンが、埋込物物体(10)の約1から20重量%までの範囲の濃度で用いられる、メドロキシプロゲステロン、酢酸フルロゲストン、酢酸メレンゲストロール、レボノルゲストレル、ノルゲストメットおよびゲストデンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項14に記載の方法。
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