KR20080089489A - 인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인테그린 리간드, 바람직하게는 인테그린 길항제를, 상기 리간드와 함께 투여하였을 때 상승(synergy) 효과를 갖는 병용요법제 또는 요법 형태, 예컨대, 화학요법제 및/또는 방사선 요법과 함께 투여하는 것을 포함하는 종양 및 종양 전이의 치료용 요법에 관한 것이다. 상기 요법은, 본 발명의 투여량 치료와동시 또는 동시가 아니든, 개별적인 성분을 단독으로 투여함으로써 관찰되는 것보다 더욱 효과적인 치료를 제공하며, 종양 세포 및 종양 내피 세포 증식 상에서의 각각의 개별적인 치료제의 저해 효과의 상승적인 잠재적 증가를 초래한다.

인테그린 리간드, 종양 치료, 시너지 효과

Description

인테그린 리간드를 사용하는 암치료용 특이적 요법 {SPECIFIC THERAPY USING INTEGRIN LIGANDS FOR TREATING CANCER}

본 발명은 인테그린 리간드를, 상기 리간드와 함께 투여하였을 때 부가적 또는 상승적 효과를 갖는 암 병용요법제(cotherapeutic agent) 또는 다른 암 병용요법 형태, 예컨대, 화학요법제, 면역요법제, 항체, 방사선 면역 콘쥬게이트 및 면역 사이토카인 및/또는 방사선요법과 함께 바람직하게는 적시에 조절된 방법으로 투여하는 것을 포함하는 종양 (또는 종양들) 및 종양 전이 치료를 위한 특이적 요법 형태에 관한 것이다. 상기 요법은, 본 발명의 치료가 아닌 다른 요법 치료와 함께 또는 어떠한 형태로 든지, 개별적인 성분을 단독으로 투여함으로써 관찰되는 것보다 더욱 효과적인 치료를 제공하며, 종양 세포 및 종양 내피 세포 증식 상에서의 각각의 개별적인 치료제의 저해 효과의 상승적인 잠재적 증가를 초래할 수 있다.

혈관 내피 세포는 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃ 또는 α_vβ₅, 콜라겐 유형 I 및 IV 수용체 α_vβ₁ 또는 α₂β₁, 라미닌 수용체 α₆β₁ 또는 α₃β₁, 및 피브로넥틴 수용체 α₅β₁ (Davis 등, 1993, J. Cell. Biochem. 51, 206) 을 포함하는 3 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다. 평활근 세포는 α_v β₃ 및 α_vβ₅ 을 포함하는 6 개 이상의 RGD 의존성 인테그린을 포함하는 것으로 공지되어 있다.

각종 인테그린 α 또는 β 서브유닛에 대한 면역특이적인 모노클로날 항체를 사용하는 시험관내 세포 융착 저해는 미세혈관 내피 세포를 포함하는 각종 세포 유형에서의 세포 융착에서의 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃ 와 관련있다 (Davis 등, 1993, J. Cell. Biol. 51, 206).

인테그린은 세포외 기질 단백질에 결합하는 것으로 공지되어 있는 세포 수용체의 클래스이며, 일반적으로 세포 융착 현상으로 명명되는 세포-세포외 기질 및 세포-세포 상호작용을 매개한다. 인테그린 수용체는 α 및 β서브유닛으로 형성된 비공유결합 헤테로이량체 당단백질 복합체의 구조적 특성을 공유하는 한 패밀리의 단백질을 구성한다. 비트로넥틴에 대한 우세한 결합을 특징으로 하는 그의 기본 특성으로 인해 명명된 비트로넥틴 수용체는, 현재 α_vβ₁ , α_vβ₃, α_vβ₅ 및 α_vβ₈ 로 표시되는 4 개의 상이한 인테그린을 의미하는 것으로 공지되었다. α_vβ₁ 는 피브로넥틴 및 비트로넥틴에 결합한다. α_vβ₃ 는 피브린, 피브리노겐, 라미닌, 트롬보스폰딘, 비트로넥틴 및 von Willebrand's 인자를 포함하는 매우 다양한 리간드에 결합한다. α_vβ₅ 는 비트로넥틴에 결합한다. 상이한 생물학적 기능을 가진 상이한 인테그린 뿐만 아니라, 공유된 생물학적 특이성 및 기능을 가진 상이한 인테그린 및 서브유닛이 있다는 것이 명백하다. 다수의 인테그린에 대한 한 리간드에서의 한 중요한 인식 부위는 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD) 트리펩티드 서열이다. RGD 는 비트로넥틴 수용체 인테그린에 대해 상기 동정된 모든 리간드에서 발견된다. α_vβ₃ 에 의한 RGD 인식의 분자적 기초는 식별되었다 (Xiong 등, 2001). 상기 RGD 인식 부위는 RGD 서열을 포함하는 선형 및 환형 (폴리)펩티드에 의해 모사될 수 있다. 상기 RGD 펩티드는 인테그린 기능에 대한 각각의 저해제 또는 길항제로 공지되었다. 그러나, RGD 펩티드의 구조 및 서열에 따라서, 특이적인 인테그린을 목적으로 하기 위해 저해의 특이성이 변화할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 인테그린 특이성을 다양하게 하는 각종 RGD 폴리펩티드는, 예를 들어, [Cheresh, 등, 1989, Cell 58, 945], [Aumailley 등, 1991, FEBS Letts. 291, 50], 및 다수의 특허 출원 및 특허 (예를 들어, US 특허 4,517,686, 4,578,079, 4,589,881, 4,614,517, 4,661,111, 4,792,525; EP 0770 622) 에 기재되어 있다.

신규한 혈관의 생성, 또는 혈관형성은, 악성 질병의 진행에 중요한 역할을 하며, 혈관형성을 저해하는 약제의 개발에서 많은 흥미를 야기해 왔다.

그러나, 잠재적인 항혈관형성 저해제를 이용하는 다양한 병용(combination) 요법이 연구중, 임상 시험중 및 시판중에 있음에도 불구하고, 상기 요법들의 결과는 충분한 결실을 맺지 못했다. 그러므로, 여전히 당업계에는 증가된 효과 및 감소된 부작용을 나타낼 수 있는 추가의 병용을 개발하기 위한 요구가 여전히 존재한다.

오늘날 종양 맥관 구조(vasculature)는 건강한 조직의 맥관 구조와 상이하다고 알려져 있다. 맥관 구조는, 건강한 조직의 안정하고, 휴면인 맥관 구조와는 뚜렷하게 구별되는 종양의 특징이다. 이는 종종 α-v-인테그린 시리즈, 특히 α_vβ₃ 및α_vβ₅ 의 특정 세포부착분자의 증가된 발현 및 점화(priming) 에 의해 특징지어진다. 활성화된 경우의 상기 인테그린은 항혈관형성을 추진하는 성장 인자, 예를 들면, VEGFA 및 EGF2 에 대한 세포성 응답을 강화한다: VEGFA 는 원래 혈관 투과성 인자로 불리고, SRC 키나아제 경로를 통하여 국소적 혈관 투과성을 증가시키는 작용을 한다. VEGRF2 는, 활성화된 경우, α_vβ₃ 인테그린의 활성을 증가시킨다.

추가로, 고체 종양은 발달하는 숙주로부터 유도되고(induced), 갇혀있는(cooped) 맥관 구조에 의존한다. 상기 맥관 구조는 정상숙주의 맥관 구조와 구별되는 유별난 특성을 지닌다: 그것은 활성화, 즉, VEGFs, FGFs 및 그외의 것들과 같은 종양-유래 인자의 영향 하에 세포 주기를 통하여 진행되는 경향이 있고, 리간드 충족(competent) 상태에서 ICAM, VCAM 및 ａ-v-시리즈 인테그린, 예컨대, α_vβ₃ 및α_vβ₅ 와 같은 내피 활성 표지를 나타낸다. 그것은 결함이 있는 세포외 기질을 지니고, 전형적으로 누출(leaky)로서 설명된다. 종양은 종양 맥관 구조의 비정상적 성질로 인해, 혈관 흐름을 통해 적용되는 전신적 요법을 종종 방해하는 것으로 알려져 있다.

전이성 진행은 다단계로 발생하고, 암의 가장 무서운 측면을 나타낸다. 진단하는 순간에 암은 빈번하게 그것의 자연적 히스토리 중에서 꽤 진행되어 있으며, 전이의 존재는 흔한 경우이다. 실제로, 환자의 대략 30% 가 임상 진단의 순간에 탐지가능한 전이를 갖고, 환자의 추가 30% 는 육안으로 보이지 않는 전이를 갖고 있다. 전이는 파종성일 수 있고, 상이한 기관에서 동시에 횡행할 수 있거나, 특정 기관에 국부적으로 집중할 수 있다. 국부적인 질환의 경우에는, 수술이 치료방법이다; 그러나, 재발 및 예후는 절제가능성, 환자의 임상 상황, 및 전이의 개수와 같은 많은 기준(criteria)에 의존한다.

절제 후에 재발이 흔하고, 미세 전이 병소가 진단의 순간에 존재한다는 것을 시사한다. 전신적 화학요법은 이상적인 세팅이지만, 오직 몇몇의 환자들이 그것에 의해 치료되고, 대부분의 전신적 화학요법은 실패한다. 많은 생리학적인 장애 및 매개변수가 그것의 효과를 감소시킨다.

간, 폐 및 림프절은 여과 기관이고, 따라서 전이되는 경향이 있다. 전이의 불량한 항암제감수성(chemosensitivity), 특히 직장암을 근원으로 하는 전이는 연구자들에게 많은 약물의 시간 및 농도를 증가시키는 방법을 사용하도록 하고 있다. 이 중요하고 예민한 기관에 대한 부작용을 감소 또는 제한할 필요는 항신생물제의 관류를 위한 간 분리 기술의 발전을 이끌어내었다 (K. R. Aigner, Isolated liver perfusion. In: Morris DL, McArdle CS1 Onik GM1 eds. Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996. 101-107). 1981년 이래로, 변화 및 기술적 개선이 지속적으로 도입되었다. 간 전이는 상이한 근원일 수 있고, 그것의 함암제감수성은 조직형 및 이의 열 존재 중의 반응에 따라 다양할 수 있다.

아직도 당업계에서는 암, 특히 전신적 전이를 치료하기 위한 새로운 치료 전략을 개발하기 위한 필요가 증가하고 있다. 그러므로 본 발명의 목적은 그러한 새로운 전략을 개발하는 것이다. 이는 적신적 치료에 적용가능하고, 투여를 감소시키거나/감소시키고 적용되는 암 치료제의 효능을 증가시켜야 한다. 추가의 목적은 종양의 전신적 치료상의 전달을 증가시키기 위해 종양 맥관 구조를 정상화하는 것, 즉, 종양 맥관 구조를 비-종양 조직의 맥관 구조의 기능으로 재조정하는 것이다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 더 효과적이고, 암 환자에 대한 더 내성있는 치료를 제공하여, 개선된 무진행 생존기간 (PFS), QOL 및 증가된 평균 생존기간 (median survival) 을 이끌어 내는 것이다.

발명의 요약

본 발명은 암 병용요법제의 적용에 앞서 인테그린 리간드를 치료적 유효량으로 개인에게 투여하는 새로운 개념의 종양 요법에 근거한, 신규한 약제학적 치료를 처음으로 설명한다.

놀랍게도 종양 맥관은 하기에 정의된 것과 같은 전신적으로 적용된 인테그린 리간드에 의해, 기능적으로 정상화될 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 명세서에 인테그린 리간드로서 나타내는, 상기 인테그린 기능의 저해제는, 세포 독성 및 다른 암의 병용요법제가 종양으로 들어가는 함량을 증가시킨다. 또한, 이후의 적신적 면역 사이토카인 요법에서 종양으로 들어가는 림프구의 개수를 증가시키는 것으로 나타났고, 직접적으로 종양 항-종양 항체 요법에 대하여 종양 구획으로 들어가는 항체의 함량을 증가시키거나, 항-종양 백신에 대한 접근성을 증가시킬 수 있다.

오늘날 비록 공지된 것은 아니나, 종양 맥관의 상기 기능적 정상화가 종양 내의 높은 산소 농도를 유도하고, 외부 빔 방사선 요법과 같은 산소 의존 요법을 더욱 효율적으로 하게 하는 가능성이 존재한다.

여기서, 본 발명의 "기능적 정상화제" 는, 적신적 종양 요법의 수준을 증가시키거나, 종양 내의 적신적 요법의 특이적 바이오-표지의 수준을 증가시키는 종양 구획 내의α-v-인테그린을 표적하는 시약으로서 경험적으로 정의된다. 상기 증가된 국소적 치료는 종양 내성 메커니즘을 극복하거나, 치료 지수를 증가시킨다. 예를 들면, 적신적 치료는 전형적인 화학요법제, 면역사이토카인, 면역독소, 또는 방사선면역요법 등이 될 수 있다.

본 발명의 하나의 구현은 병용요법제로서, 바람직하게는 세포독성제, 화학요법제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 치료적 활성 화합물, 및 경우에 따라, 상기 제제의 효능을 증가시키거나 상기 제제의 부작용을 감소시키는 다른 약물학적 활성 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 동일한 구현은 인테그린 리간드, 바람직하게는 α_vβ₃ , α_vβ₅ , α_vβ₆ 또는 α_vβ₈ 인테그린 수용체 리간드 중 어느 하나, 더욱 바람직하게는 RGD-포함 선형 또는 환형 펩티드, 훨씬 더 바람직하게는 RGD-포함 인테그린 저 해제, 가장 바람직하게는 환형 펩티드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따른 치료적 활성 조성물은 또한 하나 이상의 상기 인테그린 리간드, 및 하나 이상의 세포독성 및/또는 화학요법제 및/또는 면역독성제를 단일 패키기 또는 분리 용기 내에 포함하는 패키지를 포함하는 약제학적 키트의 수단으로 제공된다. 상기 병용을 갖는 요법은, 상기 언급한 병용요법제를 추가로 또는 추가하지 않고, 임의로 방사선 치료를 포함할 수 있다.

또한, 본 발명은 방사선요법 전 인테그린 리간드의 투여를 포함하는 신규한 요법 형태에 관한 것이다.

방사선요법 전 인테그린 리간드의 투여를 포함하는 상기 신규한 요법 형태에 있어서, 상기 인테그린 리간드는 추가의 암 병용요법제 전에 투여되는 것이 바람직한 특징이다. 본 발명에 따른 명세서에 있어서, 방사선 또는 방사선요법은 암 병용요법제로서 이해되어야 할 것이다.

일반적으로, 상기 선행 적용은 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3 h 에서 수행한다. 훨씬 더 바람직하게는, 상기 선행 적용은 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 4 h, 예컨대, 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 1 내지 2 h, 2 내지 3 h, 3 내지 6 h, 2 내지 5 h 또는 3 내지 7 h 에서 수행한다. 본 발명과 관련하여, 상기 선행 적용 또는 투여는 또한 "적시 투여" 또는 "적시 적용" 으로 나타낸다.

상기 적용에 포함된 자료에 나타낸 바와 같이, 상기 선행 적용이 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 바람직하게는 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 더욱 바람직하게는 1 내지 3 h 에서 수행하는 경우; 및 훨씬 더 바람직하게는 상기 선행 적용이 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 더욱 바람직하게는 2 내지 4 h, 예컨대, 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 1 내지 2 h, 2 내지 3 h, 3 내지 6 h, 2 내지 5 h 또는 3 내지 7 h 에서 수행하는 경우, 본 발명의 효과는 비-인간 동물, 특히, 래트에서 달성된다. 본 발명과 관련하여, 상기 선행 적용 또는 투여는 또한 "적시 투여" 또는 "적시 적용" 으로 나타낸다.

그러나, 인간 동물을 이용한 실험으로부터의 자료는 바람직하게는 상기/하기 기재되고 검토된 "선행 적용" 의 시간을 지연시킬 수 있거나, 인자 1 내지 4, 특히 2 내지 4 가 곱해져야 하는 것으로 나타난다. 비-인간 동물, 특히 설치류, 예컨대 래트 및 인간 동물 간의 상기 반응에서 차이 또는 반응 시간은 공지된 것이고, 선행기술에서 광범위하게 검토된 것이다. 본 출원인은 상기 이론에 구속되는 것을 바라지 않으나, 상기 차이는 적어도 상이한 종간의, 즉, 상이한 종류의 동물에서 상이한 반감기 (t_{1 /2}) 를 반영하는 상이한 약물동력학적 행태(behavior) 에 기인한 부분이 있다고 믿는다. 예를 들면, 상기 시클로펩티드와 같은 화합물에 있어서, 래트의 반감기는 대개 10 내지 30 분의 범위인 반면, 인간 동물의 반감기는 동일한 화합물에 있어서 2 내지 6 시간, 특히 3 내지 4 시간이다.

따라서, 본 발명의 목적은 상기/하기에 기재된 것과 같은 치료 방법 및/또는 제조 방법으로서, 여기서, 선행 적용은 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 1 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 32 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 24 h, 훨씬 더 바람직하게는 4 내지 24 h, 훨씬 더 바람직하게는 6 내지 20 h, 특히, 6 내지 16 h 에서 수행하거나; 선택적으로는, 바람직하게는 상기 선행 적용이 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 6 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 10 내지 24 h, 및 더욱 바람직하게는 12 내지 20 h 에서 수행된다. 본 발명과 관련하여, 상기 선행 적용 또는 투여는 또한 "적시(timed) 투여" 또는 "적시 적용" 으로 나타낸다.

본 발명의 추가의 목적은 상기/하기에 기재된 것과 같은 치료 방법 및/또는 제조 방법으로서, 여기서, 선행 적용은 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 18 내지 23 시간 (h), 바람직하게는 20 내지 23 h, 더욱 바람직하게는 20 내지 22 h 이거나; 선택적으로는, 바람직하게는 상기 선행 적용이 추가의 암 병용요법제의 적용 전, 25 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 25 내지 30 h, 및 더욱 바람직하게는 26 내지 30 h 에서 수행한다. 본 발명과 관련하여, 상기 선행 적용 또는 투여는 또한 "적시(timed) 투여" 또는 "적시 적용" 으로 나타낸다.

그러나, 더욱 바람직한 본원 발명의 양태로는, 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여 (환자가 인간 또는 비인간 동물 인지와는 관계없이) 를 하나 이상의 암 병용요법제의 적용 전, 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 8 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 시간, 예컨대, 1 내지 2 h, 1 내지 3 h, 1 내지 4 h, 2 내 지 3 h, 2 내지 4 h, 2 내지 6 h, 2 내지 8 h, 2 내지 10 h, 3 내지 4 h, 3 내지 10 h, 4 내지 6 h, 4 내지 10 h, 5 내지 8 h 또는 5 내지 10 h 에서 수행한다. 이는 특히 하나 이상의 암 병용요법제가 외부 빔 방사선을 포함하거나, 외부 빔 방사선으로 이루어진 경우에 바람직하다. 본 발명과 관련하여, 상기 선행 적용 또는 투여는 또한 "적시(timed) 투여" 또는 "적시 적용" 으로 나타낸다.

(특이적 인테그린 리간드의) 적시 투여 또는 적시 적용과 관련하여, 선행 투여 또는 적용을 위해 제공된 시간은 투여 또는 적용 각각의 시작 또는 개시를 나타낸다. 따라서, 예를 들면, 각각의 암 병용요법제의 적용 전, 개시 3 시간의 특이적 인테그린 리간드의 투여는, 특이적 인테그린 리간드가 완료까지 1 내지 2 시간 걸리는 점적 주입(i.v. infusion)에 의해 투여되더라도, 본 발명에 따른 하나 이상의 암 병용요법제의 적용 3 h 시간 전 적시 투여 또는 적시 적용으로 간주된다. 선행 적용/선행 투여의 상기 정의는 당업자의 이해와 완벽하게 일치한다.

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드가 본원에 기재된 적시 투여에서 환자에게 투여되는 경우, 바람직하게는, 하나 이상의 암 병용요법제와 병용하여 시기를 맞추는 것이 바람직하다. 2 이상의 암 병용요법제와 병용한 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여와 관련하여, 2 이상의 암 병용요법제와 관련하여 시기를 맞추는 것이 바람직하고, 하나 이상의 암 병용요법제와 관련하여 시기를 맞추는 것이 더욱 바람직하다. 하나 이상의 암 병용요법제가 방사선요법, 특히 본원에 기재된 방사선요법을 포함하는 경우, 적시 투여는 하나 이상의 방사선요법으로 나타내는 것이 바람직하다.

특히 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여는 시간-관련성 암 병용요법제로서 방사선요법으로 나타낸다. 따라서, 적시 투여에 있어서, 특이적 인테그린 리간드의 선행 투여는 방사선요법의 시간 선행 투여로 나타내는 것이 바람직하다. 그러나, 많은 경우에 있어서, 특이적 인테그린 리간의 적시 투여에 의해 제공되는 시간 창문 (time window) 및 방사선요법의 투여 또는 전달 사이에 방사선요법 이외의 하나 이상의 추가의 암 병용요법제를 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드 및 암 병용요법제 테모졸로미드와 방사선요법의 적시 투여와 관련하여, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여는 바람직하게는 방사선요법의 투여 또는 전달로 나타내고, 더욱 바람직하게는 방사선요법의 투여 또는 전달 및 테모졸로미드의 투여로 나타낸다.

더욱 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여는 특이적 인테그린 리간드 및 방사선요법, 및 추가의 암 병용요법제, 예를 들면, 테모졸로미드의 투여로 나타내고, 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드의 투여 후, 예컨대, 특이적 인테그린 리간드의 투여 1 내지 2 또는 1 내지 3 시간 후, 바람직하게는 방사선요법의 투여 또는 전달 전, 바람직하게는 하나 이상의 방사선요법의 투여 또는 전달 전 적어도 1 시간, 및 더욱 바람직하게는 방사선요법 전 적어도 1 시간 이내에, 예를 들면, 방사선요법의 투여 또는 전달 전의 1 내지 2 또는 1 내지 3 h 에 투여된다.

2 이상의 특이적 인테그린 리간드가 본원에 기재된 바와 같이 적시 투여되는 경우, 상기 적시 투여는 바람직하게는 본원에 기재된 적시 투여에서 투여되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 더욱 바람직하게는 2 이상의 특이적 인테그린 리간드로 나타낸다.

본 발명의 어떠한 병용의 투여라도 임의로 방사선 요법과 함께 수행될 수 있음을 이해하여야 하며, 여기서, 방사선 치료는 바람직하게는 인테그린 리간드의 투여 후에 바람직하게 수행되는 것이다. 본 발명에 따른 병용 요법의 상이한 제제의 투여는, 또한 임의로 실질적으로 동시에 또는 연속적으로 달성될 수 있다.

종양은 그들의 발달 및 성장을 위해 대체 경로를 유도하는 것으로 알려져 있다. 하나의 경로가 차단되는 경우, 그것은 종종 다른 수용체 및 신호 전달경로를 발현 및 이용함으로써, 또 다른 경로로 전환할 가능성이 있다. 그러므로, 본 발명의 약제학적 병용은 상기와 같은 종양의 가능한 발달 전략 중 몇몇을 차단하고, 그 결과 다양한 요법상 이점을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 병용은 종양, 종양-유사 및 종양 형성 질환 및 종양 세포의 표면상에 존재하는 관련된 호르몬 수용체의 활성화에 의해 발달 및 성장하는 종양 전이를 치료하고 예방하는 데에 유용하다.

바람직하게는, 본 발명의 상이한 병용된 제제는 낮은 투여량, 즉, 임상 상황에서 통상적으로 사용된 것보다 낮은 투여량으로 투여된다. 개인에게 투여되는, 화합물, 조성물, 제제의 투여량 감소 및 본 발명의 요법의 이점은 더 높은 투여량과 관련된 부작용의 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 상기 및 하기에 기재된 제제의 투여량을 감소시킴으로써, 더 높은 투여량에서 관찰되는 것에 비하여, 메스꺼움 및 구토의 빈도 및 심도가 감소될 것이다. 부작용의 가능성을 감소시킴으로써, 암 환자의 삶의 질 측면의 개선이 기대된다. 부작용의 가능성을 감소시키는 것의 추가의 이점은 환자 순응의 개선, 부작용의 치료를 위해 필요한 입원기간의 감소 및 부작용과 관련된 고통의 치료를 위해 필요한 진통제 투여의 감소를 포함한다. 선택적으로는, 본 발명의 방법 및 병용은 또한 더 높은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수 있다.

종양들, 바람직하게는 그들의 맥관에서 α-v-인테그린 종류, 특히, α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 특이적 세포 부착 분자의 증가된 발현 및 준비(priming) 를 나타내는 종양들은 본 발명에 따른 병용 및 치료 과정에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 치료 사이의 병용은 놀라운 상승 효과를 나타낸다. 약물을 병용 투여함에 있어서, 실제 종양의 수축 및 와해가 임상적 연구 동안 관찰될 수 있었으며, 반면 유의적인 약물의 역반응은 관찰되지 않았다

본 발명의 바람직한 구현은 하기에 관한 것이다:

암치료용 병용 요법으로서 적시 및 병용된 사용을 위한, 약제의 제조 방법으로서, 상기 약제는, 바람직하게는 2 개의 별도의 (분리된) 적용 형태로 하기를 포함하는 방법:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 포함하는 조성물, 및

b) 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추 가의 암 병용요법제,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여됨.

바람직하게는, 암치료용 병용 요법으로서 적시 및 병용된 사용을 위한, 약제의 제조 방법으로서, 상기 약제는, 바람직하게는 2 개의 별도의 (분리된) 적용 형태로 하기를 포함하는 방법:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 포함하는 조성물, 및

b) 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

또한 바람직하게는, 암치료용 병용 요법으로서 적시 및 병용된 사용을 위한, 약제의 제조 방법으로서, 상기 약제는, 바람직하게는 2 개의 별도의 (분리된) 적용 형태로 하기를 포함하는 방법:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 포함하는 조성물, 및

b) 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 3 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 3 내지 4 h 에 투여됨.

하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 약제.

하나 이상의 암 병용요법제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 약제.

바람직하게는, 하나 이상의 암 병용요법제가 화학요법제, 세포독성제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 약제.

또한 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제가 방사선요법인 상기 약제.

치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 하나 이상의 암 병용요법제를 이용하여, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법으로서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여되는 방법.

바람직하게는, 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 하나 이상의 암 병용요법제를 이용하여, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법으로서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여되는 방법.

또한 바람직하게는, 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 하나 이상의 암 병용요법제를 이용하여, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 특 징으로 하는 암의 치료 방법으로서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 3 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 3 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 3 내지 4 h 에 투여되는 방법.

또한 바람직하게는, 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 하나 이상의 암 병용요법제를 이용하여, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법으로서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 4 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 7 h, 및 가장 바람직하게는 4 내지 6 h 에 투여되는 방법.

하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법.

하나 이상의 암 병용요법제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 방법.

하기의 독립적인 투여량의 형태를 포함하는 암치료용 세트:

a) 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드, 이는 바람직하게는, α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및

b) 상기 인테그린 리간드 a) 와 상이한 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및 면역독성제로 이루 어진 군으로부터 선택됨,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여됨.

하기의 독립적인 투여량의 형태를 포함하는 암치료용 세트:

a) 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드, 이는 바람직하게는, α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및

b) 상기 인테그린 리간드 a) 와 상이한 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택됨,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

하기의 독립적인 투여량의 형태를 포함하는 암치료용 세트:

a) 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드, 이는 바람직하게는, α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및

b) 상기 인테그린 리간드 a) 와 상이한 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택됨,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 3 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 3 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 3 내지 4 h 에 투여됨.

하기의 독립적인 투여량의 형태를 포함하는 암치료용 세트:

a) 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드, 이는 바람직하게는, α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택됨, 및

b) 상기 인테그린 리간드 a) 와 상이한 치료적 유효량의 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택됨,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 4 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 7 h, 및 가장 바람직하게는 4 내지 6 h 에 투여됨.

상기 세트는 추가로, 인테그린 리간드와 관련하여, 특정 패키징, 특정 패키지 삽입 및 그 유사 형태로, 암 병용요법제, 예컨대, 화학요법제의 상세한 사용 설명서 및 사용법을 제공하기에 유리할 것이라는 점을 특징으로 한다.

그러므로, 본 발명의 추가의 바람직한 구현은 하나의 활성 성분으로서 인테그린 리간드로 이루어진 약제로서, 이는 추가의 암 병용요법제, 예컨대, 방사선요법 전에 적용되도록 계획되고, 예컨대 상기 적용 일정과 관련하여, 방사선요법과 병용한 상기 약제의 상세한 사용 설명서 및/또는 사용법에 대한 다른 기술적 정보를 기재하는 형태로 제공되는 용기 또는 그 유사한 것에 포함된다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현은, 암치료용 약제의 제조를 위한 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 하나 이상의 암 병용요법제의 용도로서, 상기 하나 이상의 인테그린 리간드는 α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 암 병용요법제 b) 는 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 a) 는 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여되고, 상기 a) 및 b) 는 분리된 적용 형태로 제공 및/또는 제형화됨.

상기 기관은 간이고, 상기 암은 간세포암인 상기 용도.

본 발명의 바람직한 구현은, 상기 인테그린 리간드는 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 또는 α_vβ₈ 인테그린 저해제인 상응하는 약제학적 조성물; 상기 인테그린 저해제는 RGD-포함 선형 또는 환형 펩티드인 상응하는 약제학적 조성물; 및 특이적이고 매우 바람직한 구현으로서, 임의로는 분리된 용기 또는 패키지에, 상기 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)이며, 화학요법제가 하기 군의 화합물 : 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신으로부터 선택되는 약제학적 조성물; 및 임의로는 분리된 용기 또는 패키지에, 상기 인테그린 저해제는 인테그린 수용체의 에피토프에 결합하는 결합 부위를 포함하는 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체, 바람직하게는 항체 또는 그의 2 가 또는 1 가 유도체 (Fab'2)-(Fab') : LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab (7E3), P1F6, 14D9.F8, CNTO95, 이의 인간화된, 키메라성 및 탈-면역화된 형태를 포함하는 것으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상응하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구현에서 화학요법제는 멜팔란 또는 TNFα 일 수 있고, 바람직하게는 이의 병용으로 적용될 수 있다.

모든 암 병용요법제는 그 성질과 독립적으로 병용하여 사용될 수 있다. 예컨대, TNFα 와 함께 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신을 사용할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현은 암 요법에서 사용하기 위한, 하나 이상의 인테그린 리간드, 바람직하게는 α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆ 또는 α_vβ₈ 인테그린 수용체 제해제, 더욱 바람직하게는 RGD-포함 선형 또는 환형 펩티드, 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)를 포함하는 패키지; 임의로 추가의 세포독성제를 포함하는 패키지에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현은 상기 인테그린 리간드가 항체 또는 그의 기능적으로 온전한 유도체, 바람직하게는 하기 항체 : LM609, P1F6 및 14D9.F8 뿐만 아니라 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 상응하는 약제학적 키트에 관한 것이다.

본 발명의 바람직한 구현은 하기를 포함하는 발명의 특정 구현, 특정 약제학적 키트에 관한 것이다:

(i) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 를 포함하는 패키지

(ii) 하기 군의 화합물 : 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신 및 5FU 의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제를, 임의로 TNFα 와 병용하여 포함하는 본 발명의 적용 일정을 통한 암치료용 패키지.

추가로 바람직한 구현에서, 상기 키트는 멜팔란 및/또는 TNFα 를 암 병용요법제로서 포함한다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현은 상기, 하기 및 청구항에 기재한 바와 같이, 인테그린 리간드 a) 가 암 병용요법제 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여되는, 종양 및 종양 전이 치료용 약제의 제조를 위한, 약제학적 조성물 또는 약제학적 키트의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 추가의 바람직한 구현은 상기, 하기 및 청구항에 기재한 바와 같이, 인테그린 리간드 a) 가 암 병용요법제 b) 의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여되는, 종양 및 종양 전이 치료용 약제의 제조를 위한, 약제학적 조성물 또는 약제학적 키트의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현은 환자의 종양 또는 종양 전이를 치료하기 위한 약제학적 치료 또는 방법에 관한 것으로서, 상기 치료 또는 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 하기를 갖는 제제 또는 제제들을 투여하는 것을 포함한다:

(i) 인테그린 리간드 특이성, 및

(ii) 암 병용요법제,

여기서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 5 h, 및 가장 바람직하게는 1 내지 3 h 에 투여됨.

본 발명의 또 다른 추가의 바람직한 구현은 환자의 종양 또는 종양 전이를 치료하기 위한 약제학적 치료 또는 방법에 관한 것으로서, 상기 치료 또는 방법은 상기 환자에 치료적 유효량의 하기를 갖는 제제 또는 제제들을 투여하는 것을 포함한다:

(i) 인테그린 리간드 특이성, 및

(ii) 암 병용요법제,

여기서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 2 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

상기 암 병용요법제는 임의로 세포독성제, 바람직하게는 화학요법제이고, 상기 제제 (i) 는 α_vβ₃, α_vβ₅ 또는 α_vβ₆ 인테그린 저해제 또는 VEGF 수용체 차단제이다.

본 발명의 추가의 바람직한 구현은 상기 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)이고, 임의로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 세포독성 약물 : 시스플라틴, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신이 함께 투여되는 상응하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물 및 키트를 사용하는 약제학적 치료는 방사 선요법에 의해 동시적으로 또는 연속적으로 수행될 수 있다.

상기 방사선요법은 인테그린 리간드와 함께 적용되는 단독의 병용요법제일 수 있다.

본 발명의 약제학적 병용 및 방법은 다양한 이점을 제공한다. 본 발명에 따른 병용은 종양, 종양-유사 및 종양 형성 질환을 치료하고 예방하는 데에 유용한다. 바람직하게는, 본 발명의 상이한 병용된 제제들은 낮은 투여량, 즉, 임상 상황에서 통상적으로 사용된 것보다 낮은 투여량으로 투여된다. 포유류에게 투여되는, 화합물, 조성물, 제제의 투여량 감소 및 본 발명의 요법의 이점은 더 높은 투여량과 관련된 부작용의 가능성을 감소시키는 것을 포함한다. 예를 들면, 메토트렉세이트, 독소루비신, 겜시타빈, 도세탁셀, 파클리탁셀, 블레오마이신, 시스플라틴 및/또는 멜팔란과 같은 화학요법제의 투여량을 감소시킴으로써, 더 높은 투여량에서 관찰되는 것에 비하여, 메스꺼움 및 구토의 빈도 및 심도가 감소될 것이다. 유사한 이점이 본 발명의 인테그린 길항제와 병용한 화합물, 조성물, 제제들 및 요법들에 대하여 기대된다. 부작용의 가능성을 감소시킴으로써, 암 환자의 삶의 질 측면의 개선이 기대된다. 부작용의 가능성을 감소시키는 것의 추가의 이점은 환자 순응의 개선, 부작용의 치료를 위해 필요한 입원기간의 감소 및 부작용과 관련된 고통의 치료를 위해 필요한 진통제 투여의 감소를 포함한다.

선택적으로는, 본 발명의 방법 및 병용은 또한 더 높은 투여량에서 치료 효과를 최대화할 수 있다.

달리 표시하지 않는 한, 본 발명에서 사용되는 용어 및 어구는 하기에 제시된 의미 및 정의를 갖는다. 더욱이, 바람직한 구현예를 포함하여, 이러한 정의 및 의미는 본 발명을 더욱 상세하게 기술한다.

달리 표시하지 않는 한, 본 발명에 따라 사용되는 화합물에 대한 참조는 바람직하게는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염에 대한 참조를 포함한다. 달리 표시하지 않는 한, 화합물인 인테그린 리간드, 인테그린 길항제, 인테그린 아고니스트에 대한 참조, 또한, 암 병용요법제에 대한 참조는, 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염에 대한 참조를 포함한다. 달리 표시하지 않는 한, 훨씬 더 바람직하게는, 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 에 대한 참조는 또한 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염, 바람직하게는 이의 약제학적 용매화물 및 염, 특히 바람직하게는, 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

"병용 요법" 은 바람직하게는 적시에 조절되고, 연속적인 방식으로 단일 치료적 개념을 형성하도록 병용된 2 이상의 별도의 요법 형태를 의미한다.

본 발명의 바람직한 구현에서, 이는 인테그린 리간드를 추가의 화학요법제와 병용하는 것을 의미한다. "병용 요법" 은 바람직하게는 별도 및/또는 단일의 약제학적 조성물 또는 약제를 의미하지 않는다는 점을 인지하는 것이 중요하다. 대조적으로, 본 발명의 바람직한 구현에서, 인테그린 리간드 및 추가의 화학요법제는 분리된 용기, 패키지, 약제, 제형 또는 등가물로 제공된다. 동일하게, 인테그린 리간드 요법과 방사선 요법의 병용은 본 발명의 "병용 요법" 의 의미 내에 들어간다.

"요법 형태" 는 바람직하게는 기술 분야에 알려진 암을 치료하기 위한 임의의 수단, 용도 및/또는 제형이다. 용어 "별도의 요법 형태" 는 그러므로, 암을 치료하기 위한 상이한 수단, 용도 및/또는 제형이 병용되는 것을 의미한다. 본 발명의 명세서에서, 첫 번째로 적용되는 요법 형태는 항-인테그린 활성 (유사어 : 인테그린 리간드) 이고, 두 번째로 적용되는 요법 형태 전에 적용되고, 바람직하게는 상기 구체적인 일정을 따르는 것이 바람직하다.

용어 "방사선요법을 포함하는 조성물" 는 바람직하게는 인테그린 리간드에 연속하여 방사선요법이 적용되는 것을 단순히 의미한다. 그러므로, 본 발명의 명세서에서, 용어 "방사선요법을 포함하는 조성물" 는 바람직하게는 약제학적 조성물만을 적용하는 것이 아니라, 방사선요법과 병용하여 사용되는 약제학적 조성물이다.

"암 병용요법제" 또는 "병용요법제" 에 관하여, 바람직하게는 세포독성제, 화학요법제 또는 면역독성제를 의미한다. 동일하게, 방사선요법이 바람직하다.

"수용체" 또는 "수용체 분자" 는 바람직하게는 리간드가 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 하나 이상의 도메인을 포함하는 가용성이거나 또는 막결합/회합 단백질 또는 당단백질이다. 아고니스트 또는 길항제일 수 있는 리간드와 결합함으로써, 수용체는 활성화되거나 또는 비활성화되며, 경로 신호전달을 개시하거나 또는 차단할 수 있다.

"리간드" 또는 "수용체 리간드" 는 바람직하게는 수용체 분자에 결합하여 수용체-리간드 복합체를 형성하는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 용어 리간드에는 아고니스트, 길항제, 및 부분적으로 아고니스트/길항제 작용을 가진 화합물이 포함된다.

"아고니스트" 또는 "수용체 아고니스트" 는 바람직하게는 수용체와 결합하여 수용체-아고니스트 복합체를 형성하고, 상기 수용체 및 수용체-아고니스트 복합체를 각각 활성화함으로써 경로 신호전달 및 추가적인 생물학적 공정을 개시하는 천연 또는 합성 화합물이다.

"길항제" 또는 "수용체 길항제" 는 바람직하게는 아고니스트의 것과 반대되는 생물학적 효과를 가진 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 길항제는 수용체와 결합하며 수용체에 대한 아고니스트와 경쟁함으로써 수용체 아고니스트의 작용을 차단한다. 길항제는 아고니스트의 작용을 차단하는 그의 능력으로 정의된다. 수용체 길항제는 또한 항체 또는 면역치료면에서 유효한 이들의 단편일 수 있다. 본 발명에 따른 바람직한 길항제는 하기에 인용 및 논의되었다.

용어 "인테그린 길항제/저해제" 또는 " 인테그린 수용체 길항제/저해제" 는 바람직하게는 인테그린 수용체를 차단 및 저해하는 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 일부의 경우, 상기 용어에는 상기 인테그린 수용체의 리간드에 대한 길항제 (예컨대, α_vβ₃ 에 대해: 비트로넥틴, 피브린, 피브리노겐, von Willebrand's 인자, 트롬보스폰딘, 라미닌; α_vβ₅ 에 대해: 비트로넥틴; α_vβ₁ 에 대해: 피브로넥틴 및 비트로넥틴; α_vβ₆ 에 대해: 피브로넥틴) 가 포함된다. 인테그린 수용체에 대한 길항제가 본 발명에 바람직하다. 인테그린 (수용체) 길항제는 천연 또는 합성 펩티드, 비펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetica), 면역글로불린, 예컨대 항체 또는 그의 기능성 단편, 또는 이뮤노콘쥬게이트 (융합 단백질) 일 수 있다. 본 발명의 바람직한 인테그린 저해제는 α_v 인테그린 (예를 들어, α_vβ₃ , α_vβ₅ , α_vβ₆ 및 서브클래스) 의 수용체에 대한 것이다. 바람직한 인테그린 저해제는 α_v 길항제이며, 특히 α_vβ₃ 길항제이다. 본 발명에 바람직한 α_v 길항제는 RGD 펩티드, 펩티드모사체 (peptidomimetic) (비펩티드) 길항제 및 항인테그린 수용체 항체, 예컨대 α_v 수용체를 차단하는 항체이다.

예시적인, 비면역성 α_vβ₃ 길항제는 US 5,753,230 및 US 5,766,591 의 교시에 기재되어 있다. 바람직한 길항제는 선형 및 환형 RGD 함유 펩티드이다. 환형 펩티드는 원래 더욱 안정하며, 상승된 혈청 반감기를 보유한다. 그러나, 본 발명의 가장 바람직한 인테그린 길항제는, 인테그린 수용체 α_vβ₃ , α_vβ₁ , α_vβ₆ , α_vβ₈ , α_IIbβ₃ 및 인테그린 수용체 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 차단에 약효가 있는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) (EMD 121974, Cilengitide

, Merck KgaA, 독일; EP 0770 622) 이다. 당업자에게 자명한 바와 같이, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 는 또한 본 발명의 명세서에서 이의 생리학적으로 기능적인 유도체, 생리학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염의 형태로 적용될 수 있다. 동일하게, 본 발명의 명세서 사용되는 모든 다른 화합물 또는 활성 성분에 또한 적용하는 것이 바람직하다.

α_vβ₃ / α_vβ₅ / α_vβ₆ 인테그린 수용체에 대한 적합한 펩티드성 및 펩티드모사체 (비펩티드) 길항제는 과학 및 특허 문헌 모두에 기재되어 있다. 예를 들어, 참고 문헌은 Hoekstra 및 Poulter, 1998, Curr. Med. Chem. 5, 195; WO 95/32710; WO 95/37655; WO 97/01540; WO 97/37655; WO 97/45137; WO 97/41844; WO 98/08840; WO 98/18460; WO 98/18461; WO 98/25892; WO 98/31359; WO 98/30542; WO 99/15506; WO 99/15507; WO 99/31061; WO 00/06169; EP 0853 084; EP 0854 140; EP 0854 145; US 5,780,426; 및 US 6,048,861 이다. 본 발명에 사용하기에도 적합한, 벤즈아제핀을 기재할 뿐 아니라, 관련된 벤조디아제핀 및 벤조시클로헵탄 α_vβ₃ 인테그린 수용체 길항제에 관한 특허 문헌에는, WO 96/00574, WO 96/00730, WO 96/06087, WO 96/26190, WO 97/24119, WO 97/24122, WO 97/24124, WO 98/15278, WO 99/05107, WO 99/06049, WO 99/15170, WO 99/15178, WO 97/34865, WO 97/01540, WO 98/30542, WO 99/11626, 및 WO 99/15508 이 포함된다. 골격 형태 고리 제약 조건을 나타내는 기타 인테그린 수용체 길항제는 WO 98/08840; WO 99/30709; WO 99/30713; WO 99/31099; WO 00/09503; US 5,919,792; US 5,925,655; US 5,981,546; 및 US 6,017,926 에 기재되어 있다. US 6,048,861 및 WO 00/72801 에는, 강력한 α_vβ₃ 인테그린 수용체 길항제인 일련의 노난산 유도체가 기재되어 있다. 기타 화학적 소형 분자 인테그린 길항제 (대부분 비트로넥틴 길항제) 는 WO 00/38665 에 기재되어 있다. 다른 α_vβ₃ 수용체 길항제는 혈관형성 저해에서 효과를 나타낸다. 예를 들어, 합성 수용체 길항제, 예컨대 (S)-10,11-디히드로-3-[3-(피리딘-2-일아미노)-1-프로필옥시]-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-10-아세트산 (SB-265123 으로 공지됨) 이 각종 포유동물 모델계에서 시험되었다 (Keenan 등, 1998, Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(22), 3171; Ward 등, 1999, Drug Metab. Dispos. 27(11), 1232). 길항제로서 사용하기에 적합한 인테그린 길항제의 동정을 위한 검정은 예를 들어, Smith 등, 1990, J. Biol. Chem. 265, 12267 및 참고된 특허 문헌에 기재되어 있다. 항인테그린 수용체 항체도 또한 잘 공지되어 있다. 적합한 항인테그린 (예를 들어, α_vβ₃, α_vβ₅ 및 α_vβ₆) 모노클로날 항체가 F(ab)₂, Fab 및 개질된 Fv 또는 단일 사슬 항체를 포함하는 그의 항원 결합 단편을 포함하도록 변형될 수 있다. 인테그린 수용체 α_vβ₃ 에 대해 적합하며 바람직하게 사용되는 모노클로날 항체 중 하나는 LM609 로서 동정되었다 (Brooks 등, 1994, Cell 79, 1157; ATCC HB 9537). 강력한 특이적인 항α_vβ₅ 항체, P1F6 는 WO 97/45447 에 기재되어 있으며, 이는 또한 본 발명에 바람직하다. 더욱 적합한 α_vβ₆ 선택성 항체는 인테그린 수용체의 α_v 사슬에 대해 선택적인 MAb 17.E6 (EP 0719 859, DSM ACC2160, Merck KGaA) 및 Mab 14D9.F8 (WO 99/37683, DSM ACC2331, Merck KGaA, 독일) 이다. 또다른 적합한 항인테그린 항체는 시판되는 Vitraxin

이다.

본원에서의 용어 "항체" 또는 "면역글로불린" 은 가장 방대한 의미로 사용되며, 특이적으로는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 2 개 이상의 온전한 항체로 형성되는 다중특이성 항체 (예를 들어, 이중특이성 항체) 및 요망되는 생물학적 활성을 나타내는 항체 단편을 포함한다. 본 용어는 일반적으로 서로 연결된 상이한 결합 특이성의 2 개 이상의 항체 또는 그의 단편으로 구성되는 헤테로항체를 포함한다. 이들의 불변 구역의 아미노산 서열에 따라, 온전한 항체는 상이한 "항체 (면역글로불린) 클래스" 로 정해질 수 있다. 온전한 항체의 5 개의 주요한 클래스에는: IgA, IgD, IgE, IgG 및 IgM 이 있으며, 이들 중 몇몇은 "서브클래스" (동종형) 으로, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA 및 IgA2 로 구분된다. 항체의 상이한 클래스에 상응하는 중쇄 불변 도메인은 각각 α, δ, ε, γ 및 μ로 명명된다. 본 발명에 따라 바람직한 항체의 주요 클래스는 IgG, 더 구체적으로는 IgG1 및 IgG2 이다. 항체는 일반적으로 분자량이 약 150,000 인, 2 개의 동일한 경쇄 (L) 및 2 개의 동일한 중쇄 (H) 로 구성된 당단백질이다. 각각의 경쇄는 하나의 공유결합성 이황화결합으로 중쇄에 연결되며, 이황화결합의 수는 상이한 면역글로불린 동종형의 중쇄마다 다르다. 각각의 중쇄 및 경쇄는 또한 규칙적으로 간격이 있는 사슬간 이황화결합을 갖는다. 각각의 중쇄는 여러 개의 불변 도메인들에 이어 한 말단 가변 도메인 (VH) 을 갖는다. 가변 구역에는 항원 결합 부위를 포함하며, 항체의 특이성에 원인이 되는 과가변 구역 또는 "CDR" 구역, 및 항체의 친화성/결합성에 대해 중요한 " FR" 구역이 포함된다. 과가변 구역은 일반적으로 "상보성 결정 구역" 또는 "CDR" 로부터의 아미노산 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에 잔기 24 - 34 (L1), 50 - 56 (L2) 및 89 - 97 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에 31 - 35 (H1), 50 - 65 (H2) 및 95 - 102 (H3); 및/또는 "과가변 루프" 로부터의 이들 잔기 (예를 들어, 경쇄 가변 도메인에 잔기 26 - 32 (L1), 50 - 52 (L2) 및 91 - 96 (L3) 및 중쇄 가변 도메인에 26 - 32 (H1), 53 - 55 (H2) 및 96 - 101 (H3); Chothia 및 Lesk J. Mol. Biol. 196: 901 - 917 (1987)) 을 포함한다. "FR" 잔기 (골격부 구역)는 본원에 정의된 과가변 구역 잔기 외의 가변적인 도메인 잔기이다. 각각의 경쇄는 한쪽 끝 (VL) 에 가변 도메인을 다른 한쪽 끝에 불변 도메인을 갖는다. 경쇄의 불변 도메인은 중쇄의 제 1 불변 도메인과 정렬되며, 경쇄 가변 도메인은 중쇄의 가변 도메인과 정렬된다. 특별한 아미노산 잔기가 경쇄 및 중쇄 가변 도메인 사이에서 경계면을 형성하는 것으로 여겨진다. 임의의 척추동물 종으로부터의 항체의 "경쇄" 는 그의 불변 도메인의 아미노산 서열을 근거로, 카파 (κ) 및 람다 (λ) 로 명명되는 2 개의 명확히 다른 유형중 하나로 정해질 수 있다.

본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 는 실질적으로 동종인 항체의 모집단에서 수득되는 항체, 즉 모집단을 구성하는 개별적인 항체들이 소수로 존재할 수 있는 자연적으로 발생할 수 있는 돌연변이를 제외하고 실질적으로 상동인, 모집단으로부터 수득되는 항체를 의미한다. 모노클로날 항체는 단일 항원 부위에 대해 매우 특이적이다. 더욱이, 상이한 결정자 (에피토프) 에 대한 상이한 항체를 포함하는 폴리클로날 항체 제조와는 달리, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정자에 대한 것이다. 이들의 특이성에 덧붙여, 모노클로날 항체는 다른 항체에 의해 오염되지 않고 합성될 수 있어 유리하다. 모노클로날 항체의 제조 방법에는 Kohler 및 Milstein 에 의해 기재된 하이브리도마 방법 (1975, Nature 256, 495), "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" (1985, Burdon 등, Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam) 에 기재된 방법이 포함되거나, 또는 공지된 재병용 DNA 방법 (참고, 예를 들어, US 4,816,567) 으로 제조될 수 있다. 모노클로날 항체는 또한 Clackson 등, Nature, 352:624-628 (1991) and Marks 등, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597(1991) 에 기재된 기술을 사용하는 파지 항체 라이브러리부터 단리될 수 있다.

용어 "키메라성 항체" 는, 중쇄 및/또는 경쇄의 일부가 특정 종 유래이거나 특정 항체 클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에 해당하는 서열과 동일하거나 상동성이면서, 사슬(들)의 나머지 부분이 또다른 종 유래이거나 또는 또다른 항체클래스 또는 서브클래스에 속하는 항체에 해당하는 서열과 동일하거나 상동인 항체 및, 원하는 생물학적 작용을 나타내는 상기 항체의 단편을 의미한다 (예를 들어: US 4,816,567; Morrison 등, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)). 키메라성 및 인간화된 항체의 제조 방법도 또한 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 키메라성 항체의 제조 방법은 Boss (Celltech) 및 Cabilly (Genentech) 에 허여된 특허 (US 4,816,397; US 4,816,567) 에 기재된 것들이 포함된다.

"인간화된 항체" 는 바람직하게는 비인간 면역글로불린으로부터 유래하는 최소 서열을 포함하는 비인간 (예를 들어, 설치류) 키메라성 항체의 형태이다. 대부분에 대해서, 인간화된 항체는 수용자의 과변이 부위 (CDRs)로부터의 잔기가, 요망되는 특이성, 친화성 및 수용성을 가진 마우스, 래트, 토끼 또는 비인간 영장류와 같은 비인간 동물의 과변이 부위로부터의 잔기 (제공자 항체) 로 대체된 인간 면역글루불린 (수용자 항체) 이다. 일부의 경우, 인간 면역글로불린의 골격 구역 (framework region; FR) 잔기가 상응하는 비인간 잔기로 대체된다. 더욱이, 인간화된 항체는 수용자 항체 또는 제공자 항체에서 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 상기 변경은 추가적으로 항체 성능을 정비하기 위해 행해진다. 일반적으로, 인간화된 항체는, 과변이 루프 전부 또는 실질적으로 전부가 비인간 면역글로불린의 것에 상응하며, FR 전부 또는 실질적으로 전부가 인간 면역글로불린 서열인, 하나 이상, 전형적으로는 2 개의 가변 도메인의 거의 전부를 포함한다. 인간화된 항체는 또한 임의로는 면역글로불린 불변 구역 (Fc), 전형적으로는 인간 면역글로불린의 것의 일부 이상을 포함할 것이다. 인간화된 항체의 제조 방법은, 예를 들어, Winter (US 5,225,539) 및 Boss (Celltech, US 4,816,397) 에 의해 기재되어 있다.

"항체 단편" 은 바람직하게는 항원 결합 또는 이들의 가변 구역을 포함하는, 온전한 항체의 일부를 포함한다. 항체 단편의 예에는 Fab, Fab', F(ab')2, Fv 및 Fc 단편, 디아바디 (diabodies), 선형 항체, 단일쇄 항체 분자; 및 항체 단편(들) 로부터 형성된 다중특이성 항체가 포함된다. "온전한" 항체는 항원 결합가변 구역 뿐만 아니라 경쇄 불변 도메인 (CL) 및 중쇄 불변 도메인, CH1, CH2 및 CH3 을 포함하는 것이다. 바람직하게는, 온전한 항체는 하나 이상의 효과제 기능을 갖는다. 항체의 파파인 (Papain) 절단은 각각 단일 항원-결합 부위 및 CL 및 CH1 구역을 포함하며, "Fab" 단편으로 명명되는 2 개의 동일한 항원 결합 단편 및, 그의 즉시 결정화되는 성능이 명칭에 반영된 잔기 "Fc" 단편을 형성한다. 항체의 "Fc" 구역은, 원래 CH2, CH3, 및 IgG1 또는 IgG2 항체 주요 클래스의 경첩 구역 (hinge region) 을 포함한다. 경첩 구역은 CH1 구역과 CH2-CH3 구역이 병용된 약 15 개의 아미노산 잔기의 군이다. 펩신 (Pepsin) 의 치료로 2 개의 항원-결합 부위를 가지며, 여전히 항원을 가교할 수 있는 "F( ab' )2" 단편을 수득한다. "Fv" 는 완전한 항원-인식 및 항원-결합 부위를 포함하는 최소 항체 단편이다. 상기 구역은 한 중쇄 및 한 경쇄 가변 도메인의 이량체로 팽팽한 비공유 회합으로 구성된다. 상기의 배치에서 각각의 가변 도메인의 3 개의 과변이 구역 (CDRs) 이 VH - VL 이량체의 표면 상에 항원 결합 부위를 정의하도록 상호작용한다. 전체적으로, 6 개의 과변이 구역은 항체에 대한 항원 결합 특이성을 부여한다. 그러나, 단일한 가변 도메인 (또는 항원에 특이적인 단지 3 개의 과변이 부위를 포함하는 Fv 절반) 조차도, 완전한 결합 부위보다 더 낮은 결합성으로긴 하지만, 항원을 인식 및 결합하는 능력을 가진다. Fab 단편은 또한 경쇄의 불변 도메인 및 중쇄의 제 1 불변 도메인 (CH1) 을 포함한다. "Fab'" 단편은 항체 경첩 구역으로부터 하나 이상의 시스테인을 포함하는 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에 몇몇의 잔기가 첨가되어 Fab 단편과 상이하다. F(ab')2 항체 단편은 원래 그들 사이의 경첩 시스테인을 가진 Fab' 단편의 쌍으로서 제조된다. 항체 단편의 기타 화학적 커플링도 공지되어 있다 (참고, 예를 들어, Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, 1996; US 4,342,566). "단일 사슬 Fv" 또는 "scFv" 항체 단편은 V 를 포함하며, 항체 도메인 V 는 단일 폴리펩티드 사슬 중에 존재한다. 바람직하게는, Fv 폴리펩티드는 추가로, VL 및 VH 도메인 사이에, scFv 가 항원 결합에 요망되는 구조를 형성할 수 있도록 하는 폴리펩티드 링커를 포함한다. 단일 사슬 FV 항체가 공지되어 있는데, 예를 들어, 문헌 [Plueckthun (The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, Vol. 113, Rosenburg and Moore 편저, Springer-Verlag, New York, pp. 269-315 (1994)), WO 93/16185; US 5,571,894; US 5,587,458; Huston 등 (1988, Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879) 또는 Skerra and Plueckthun (1988, Science 240, 1038)] 에 공지되어 있다.

"이중특이 항체" 는 바람직하게는 2 개의 상이한 특이적 항원 결합 부위를 가진 단일한 2 가 항체 (또는 면역치료면에서 유효한 그의 단편) 이다. 예를 들어, 제 1 항원 결합 부위는 혈관형성 수용체 (예를 들어, 인테그린 또는 VEGF 수용체) 에 대한 것인 반면, 제 2 항원 결합 부위는 ErbB 수용체 (예를 들어, EGFR 또는 Her2) 에 대한 것이다. 이중특이 항체는 화학적 기술 (참고, 예를 들어, Kranz 등 (1981) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78, 5807), "폴리도마 (polydoma)" 기술 (참고, US 4,474,893) 또는 재병용 DNA 기술로 제조가능하며, 이들은 모두 자체로 공지되어 있다. 추가적인 방법은 WO 91/00360, WO 92/05793 및 WO 96/04305 에 기재되어 있다. 이중특이 항체는 또한 단일 사슬 항체로부터 제조될 수 있다 (참고, 예를 들어, Huston 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. 85, 5879; Skerra and Plueckthun (1988) Science 240, 1038). 이들은 단일 폴리펩티드 사슬로서 제조되는 항체 가변 구역의 유사체이다. 이중특이 결합제를 제조하기 위해, 단일 사슬 항체들을 당 분야에 공지된 화학적 또는 유전공학적 방법으로 함께 커플링시킬 수 있다. 또한, 류신 지퍼 서열을 사용하여 본 발명에 따른 이중특이 항체를 제조하는 것이 가능하다. 사용되는 서열은 전사 인자 Fos 및 Jun 의 류신 지퍼 구역으로부터 유도된다 (Landschulz 등, 1988, Science 240, 1759; 리뷰에 대해서는, 참고, Maniatis 및 Abel, 1989, Nature 341, 24). 류신 지퍼는 전형적으로 매 7 번째 잔기마다 류신이 있는 약 20 - 40 잔기 길이의 특별한 아미노산 서열이다. 상기 지퍼 서열은, 이량체 형성을 위해 류신 잔기가 소수성 측면 상에 배열된, 양친매성 α헬릭스를 형성한다. Fos 및 Jun 단백질의 류신 지퍼에 해당하는 펩티드는 헤테로이량체를 선호하여 형성한다 (O'Shea 등, 1989, Science 245, 646). 지퍼포함 이중특이 항체 및 그의 제조 방법은 또한 WO 92/10209 및 WO 93/11162 에 기재되어 있다. 본 발명에 따른 이중특이 항체는 단일 특이성을 가진 항체에 대해 상기 논의된 α_vβ₃ 수용체 및 VEGF 수용체에 대한 항체일 수 있다.

"헤테로항체" 는 바람직하게는 서로 연결되어 있으며, 이들 각각이 상이한 결합 특이성을 가진 2 개 이상의 항체 또는 항체 결합 단편이다. 헤테로항체는 2 개 이상의 항체 또는 항체 단편을 함께 콘쥬게이션시켜 제조할 수 있다. 바람직한 헤테로항체는 가교된 Fab/Fab' 단편으로 구성된다. 각종 커플링제 또는 가교제가 항체를 콘쥬게이션시키기위해 사용될 수 있다. 그 예로서는 단백질 A, 카르보이미드, N-숙신이미딜-S-아세틸티오아세테이트 (SATA) 및 N-숙신이미딜-3-(2-피리딜디티오) 프로피오네이트 (SPDP) (참고, 예를 들어, Karpovsky 등 (1984) J. EXP. Med. 160, 1686; Liu 등 (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82, 8648) 가 있다. 기타의 방법에는 Paulus 에 의한 문헌, Behring Inst. Mitt., No. 78, 118 (1985); Brennan 등 (1985) Science 30m: 81: 또는 Glennie 등, (1987) J. Immunol. 139, 2367] 에 기재된 것이 포함된다. 또다른 방법은 3 개의 Fab' 단편을 커플링하기 위해 o-페닐렌디말레이미드 (o-PDM) 를 이용한다 (WO 91/03493). 다중특이성 항체는 본 발명의 문맥에서 또한 적합하며, 예를 들어, WO 94/13804 및 WO 98/50431 의 교시에 따라 제조될 수 있다.

용어 "융합 단백질" 은 바람직하게는 임의로는 링커 분자에 의해 함께 융합되는, 상이한 특이성을 가진 하나 이상의 단백질 또는 펩티드 또는 이들의 단편으로 구성된 천연 또는 합성 분자를 의미한다. 특별한 구현예로서, 상기 용어에는 하나 이상의 단백질 또는 펩티드가 각각 면역글로불린 또는 항체, 또는 이들의 부분인 융합 구축물 ("이뮤노콘쥬게이트") 이 포함된다.

용어 "이뮤노콘쥬게이트" 는 바람직하게는 비면역성 유효 분자에 공유 결합으로 융합되는 각각의 항체 또는 면역글로불린, 또는 이들의 면역학적으로 유효한 단편을 의미한다. 바람직하게는, 상기 융합 파트너는 펩티드 또는 단백질로서, 글루코실화될 수 있다. 상기 비항체 분자는 항체의 불변 중쇄의 C 말단 또는 가변 경쇄 및/또는 중쇄의 N-말단에 연결될 수 있다. 융합 파트너는 링커 분자를 통해 연결될 수 있고, 원칙적으로는, 펩티드를 함유하는 3 - 15 아미노산 잔기인 링커 분자를 통해 연결될 수 있다. 본 발명에 따른 이뮤노콘쥬게이트는, 수용체 타이로신 키나아제, 바람직하게는 ErbB (ErbB1/ErbB2) 수용체 에 대한 면역글로불린 또는 그의 면역치료면에서 유효한 단편, 및 인테그린 길항제 펩티드 또는 혈관형성 수용체, 바람직하게는 인테그린 또는 VEGF 수용체, 및 TNFα또는 필수적으로 TNFα 및 IFNγ로 구성되는 융합 단백질 또는 또다른 적합한 싸이토카인으로 구성되며, 그의 N 말단이 상기 면역 글로불린의 C 말단에, 바람직하게는 그의 Fc 부분에 연결된 것이다. 상기 용어에는 이중- 또는 다중 특이성 면역글로불린 (항체) 또는 그의 단편을 포함하는 상응하는 융합 구축물이 포함된다.

용어 "기능적으로 온전한 유도체" 는 본 발명의 이해에 따르면, 원래 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 이뮤노콘쥬게이트 등과 비교할 때 원칙적으로 동일한 생물학적 및/또는 치료적 기능을 갖는 화합물, 펩티드, 단백질, 항체 (면역글로불린), 이뮤노콘쥬게이트 등의 단편 또는 이들의 일부, 변형체, 변이체, 유사체 또는 탈면역화된 형태 (면역 반응의 원인이 되는 에피토프가 제거된 변형체) 를 의미한다. 그러나, 상기 용어에는 또한 감소되거나 또는 상승된 약효를 가지는 상기 유도체가 포함된다.

용어 "싸이토카인" 은, 바람직하게는 세포간 매개자로서 다른 세포 상에서 작용하는, 한 세포의 집단에 의해 방출되는 단백질에 대한 일반적인 용어이다. 상기 싸이토카인의 예는 림포카인, 모노카인, 및 전통적인 폴리펩티드 호르몬이다. 싸이토카인에 속하는 것으로는 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 및 소 성장 호르몬; 부갑상선 호르몬; 티록신; 인슐린; 프로인슐린; 릴렉신; 프로릴렉신; 당단백질 호르몬, 예컨대 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 및 황체형성 호르몬 (LH); 간 성장 인자; 섬유아세포 성장 인자; 프롤락틴; 태반 락토겐; 마우스 성선자극 호르몬 관련 펩티드; 인히빈 (inhibin); 액티빈 (activin); 혈관 내피 성장 인자 (VEGF); 인테그린; 혈소판 조혈인자 (thrombopoietin) (TPO); 신경 성장 인자, 예컨대 NGFβ; 혈소판 성장 인자; 형질전환 성장 인자 (TGFs), 예컨대 TGFα 및 TGFβ; 적혈구 조혈 호르몬 (EPO); 인터페론, 예컨대 IFNα, IFNβ 및 IFNγ; 집락 자극 인자, 예컨대 M-CSF, GM-CSF 및 G-CSF; 인터류킨, 예컨대 IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12; 및 TNFα 또는 TNFβ이다. 본 발명에 따른 바람직한 싸이토카인은 인터페론 및 TNFa 이다.

본원에 사용된 용어 "세포독성제" 는 세포의 기능을 저해하거나 또는 방지하고/하거나 세포의 붕괴를 야기하는 물질을 의미한다. 상기 용어에는 방사성 동위원소, 화학요법제 및 독소, 예컨대 박테리아, 균류, 식물 또는 동물 기원의 효소적으로 활성인 독소 또는 그의 단편을 포함한다. 상기 용어에는 또한 싸이토카인 패밀리의 원, 바람직하게는 IFNγ및 세포독성 활성을 가진 항신생물제 (antineoplastic agent) 가 포함될 수 있다.

용어 "화학요법제" 또는 "항신생물제" 는 본 발명의 이해에 따르면 상기 설명된 "세포독성제" 의 클래스의 원으로서 간주되며, 생물학적 응답 변화와 같은 메카니즘을 경유하는 간접적인 것이 아닌, 예를 들어 세포증식 억제 또는 세포 독성 효과에 의해 종양 세포 상에서 직접적으로 항신생물 효과를 나타내는, 즉, 신생물 세포의 발생, 성숙 또는 확산을 방지하는 화학적 약제를 포함한다. 본 발명에 적합한 화학요법제는 바람직하게는 천연 또는 합성 화학적 화합물이나, 생물학적 분자, 예컨대 단백질, 폴리펩티드 등이 완전히 제외되는 것이 아니다. TNFα및 상기 인용된 항혈관형성제와, 임의로는 기타 약제, 예컨대 EGF 수용체 길항제와의 병용 요법에 의한 종양/신생물의 치료를 위한 본 발명에 포함될 수 있는, 상업적 사용, 임상 평가 및 전임상 개발에서 이용가능한 다수의 항신생물제가 있다. 화학요법제가 임의로는 상기 언급된 약물 병용물과 함께 투여될 수 있다는 것이 지적되어야 한다. 화학요법제의 예에는 알킬화제, 예를 들어, 질소 머스타드 (mustard), 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 가진 기타 화합물, 예컨대 니트로소우레아, 시스플라틴 및 다카르바진; 항대사제, 예를 들어, 엽산, 퓨린 또는 피리미딘 길항제; 유사분열 저해제, 예를 들어, 빈카 (vinca) 알칼로이드 및 포도필로톡신의 유도체; 세포독성 항생제 및 캠토테신 (camptothecin) 유도체가 포함된다. 바람직한 화학요법제 또는 화학요법에는 아미포스틴 (amifostine) (에티올), 시스플라틴, 다카르바진 (DTIC), 닥티노마이신 (dactinomycin), 메클로레타민 (mechlorethamine) (질소 머스타드), 스트렙토조신 (streptozocin), 시클로포스파미드, 카르너스틴 (carrnustine) (BCNU), 로머스틴 (lomustine) (CCNU), 독소루비신 (아드리아마이신 (adriamycin)), 독소루비신 리포 (doxorubicin lipo; 독실 (doxil)), 겜시타빈 (gemcitabine; 겜자르 (gemzar)), 다우노루비신 (daunorubicin), 다우노루비신 리포 (daunorubicin lipo; (다우녹솜 (daunoxome)), 프로카르바진 (procarbazine), 미토마이신 (mitomycin), 시타라빈 (cytarabine), 에토포시드 (etoposide), 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실 (5-FU), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 블레오마이신, 파클리탁셀 (paclitaxel; 택솔(taxol)), 도세탁셀 (docetaxel; 탁소테레 (taxotere)), 알데스류킨 (aldesleukin), 아스파라기나아제 (asparaginase), 부술판 (busulfan), 카르보플라틴 (carboplatin), 클라드리빈 (cladribine), 캄토테신 (camptothecin), CPT-11, 10-히드록시-7-에틸-캄토테신 (SN38), 다카르바진 (dacarbazine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 히드록시우레아 (hydroxyurea), 이포스파미드 (ifosfamide), 이다루비신 (idarubicin), 메스나 (mesna), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 이리노테칸 (irinotecan), 미톡산트론 (mitoxantrone), 토포테칸 (topotecan), 류프롤리드 (leuprolide), 메게스트롤 (megestrol), 멜파란 (melphalan), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 플리카마이신 (plicamycin), 미토탄 (mitotane), 페가스파르가아제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 피포브로만 (pipobroman), 플리카마이신 (plicamycin), 스트렙토조신 (streptozocin), 타목시펜 (tamoxifen), 테니포시드 (teniposide), 테스토락톤 (testolactone), 티오구아닌 (thioguanine), 티오테파 (thiotepa), 우라실 겨자, 비노렐빈 (vinorelbine), 클로람부실 (chlorambucil) 및 그의 병용물이 포함된다.

본 발명에 따른 가장 바람직한 화학요법제는 시스플라틴, 겜시타빈, 독소루비신, 파클리탁셀 (택솔) 및 블레오마이신이다.

용어 "면역독성" 은 바람직하게는 예컨대, 독성 부위를 갖는 이의 항체 또는 기능적 등가물, 예컨대, 상기 정의된 세포독성 기능를 갖는 면역분자의 특이성을 병용하는 제제를 나타낸다.

암 병용요법제의 추가의 예시 및 화학요법제, 세포독성제, 면역조절제 및/또는 면역독성제 바람직한 예시는, 바람직하게는 HER, HER2, PDGF, PDGFR, EGF, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGFR2 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 표적에 대한 항체를 포함하고, 여기서, 상기 항체는 바람직하게는 헤르셉틴, 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 바람직하게는 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 상기 표적의 하나 이상에 대한 저분자 또는 NCE 이다.

본 발명의 바람직한 양태로, 화학요법제, 세포독성제, 면역조절제 및/또는 면역독성제는 하기의 군의 하나 이상으로부터 선택된다:

a) 알킬화제,

b) 항생제,

c) 항대사물질,

d) 생물학적 및 면역조절제,

e) 호르몬 및 그의 길항제,

f) 머스타드 기체 유도체,

g) 알카노이드,

h) 단백질 키나아제 저해제.

본 발명의 더욱 바람직한 양태로, 화학요법제, 세포독성제, 면역조절제 및/또는 면역독성제는 하기의 군의 하나 이상으로부터 선택된다:

a) 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴 (BCNU), 니무스틴 (ACNU), 로무스틴 (CCNU), 이포스파미드, 테모졸로미드 및 알트레타민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알킬화제,

b) 레오마이신, 독소루비신, 아드리아마이신, 이다루비신, 에피루비신 및 플리카마이신으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항생제,

c) 술폰아미드, 엽산 길항제, 겜시타빈, 5-플루오로우라실 (5-FU), 루코보린, 5-FU 를 갖는 루코보린, 칼슘 폴리네이트를 갖는 5-FU, 및 루코보린, 카페시타빈, 메르캅토퓨린, 클라드리빈, 펜토스타틴, 메토트렉세이트, 랄티트렉시드, 페메트렉시드, 티오구아닌, 캄토테신 유도체 (토포테칸, 이리노테칸) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항대사물질,

d) 인터페론 a2A, 인터루킨 2 및 레바미솔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생물학적 및 면역조절제,

e) 플루타미드, 고세렐린, 미토탄 및 타목시펜으로 이루어진 군으로부터 선택되는 호르몬 및 그의 길항제,

f) 멜팔란, 카르무스틴 및 질소 머스타드로 이루어진 군으로부터 선택되는 머스타드 기체 유도체,

g) 탁센, 도세탁셀, 파클리탁셀, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 알카노이드.

상기 제공된 암 병용요법제에 대한 투여 및 바람직한 표준 투여 일정은 기술 분야에 공지되어 있다.

용어 "암" 및 "종양" 은 바람직하게는 비제어적인 세포 성장을 전형적인 특징으로 하는, 포유류에서의 생리학적 상태를 의미하거나 또는 설명한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 의해 유방, 심장, 폐, 소장, 대장, 비장, 신장, 방광, 두경부, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 정소, 자궁경부 및 간의 종양과 같은 종양이 치료될 수 있다. 더 구체적으로는, 종양은 선종, 맥관육종, 성상세포종, 상피 암종, 배아종, 교모세포종, 신경교종, 과오종, 혈관내피종, 혈관육종, 혈종, 간모세포종, 백혈병, 림프종, 수모세포종, 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종 및 기형종으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

상세하게는, 종양/암은 말단 흑자형 흑색종, 각화증, 선암종, 선양낭성암종, 선종, 선육종, 췌장편평상피선암, 성상세포종, 바르톨린선암, 기저세포암, 기관지선암, 모세혈관, 유암종, 암, 암육종, 해면체, 담관암종, 연골 육종, 맥락총 유두종/암, 투명 세포 암, 낭선종, 내엽배동종양, 자궁내막증식증, 자궁내막 육종, 자궁내막양암종, 뇌실막, 상피양, Ewing's 육종, 섬유층판, 국소 결절성 과증식, 가스트린종, 생식 세포 종양, 교모세포종, 글루카곤종, 혈관모세포종, 혈관내피종, 혈관종, 간 선종, 간 선종증, 간세포성 암종, 인슐린증, 상피내 신생물, 상피간 편평세포 신생물, 침윤성 편평세포 암종, 대세포 암종, 평활근육종, 악성 흑자 흑색종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 수모세포종, 수질상피종, 흑색종, 뇌막, 중피, 전이성 암종, 점액표피양 암종, 신경모세포종, 신경상피 선암종 결절성 흑색종, 귀리세포암종, 핍지교 (oligodendroglial), 골육종, 췌장 폴리펩티드, 유두 장액성 선암종, 송과 세포, 뇌하수체 종양, 형질세포종, 위육종, 폐모세포종, 신장 세포암종, 망막모세포종, 횡문근육종, 육종, 장액성 암종, 소세포암종, 연부 조직 암종, 소마스타틴 분비 종양, 편평세포 암종, 편평세포 암, 아중피, 표층 확장형 흑색종, 미분화 암종, 포도막 흑색종, 사마귀모양 암종, 내분비종양 (vipoma), 고등분화암종 (well differentiated carcinoma) 및 Wilm's 종양으로 구성되는 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 종양/암은 뇌내암 (intracerebral cancer), 두경부암, 직장암, 성상세포종, 바람직하게는 II, III 또는 IV 급 성상세포종, 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종 (GBM), 소세포 폐암 (SCLC) 및 비소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암 (AIPCa), 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암 (ADPCa) 및 유방암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 훨씬 더 바람직하게는, 종양/암은 성상세포종, 바람직하게는 II, III 또는 IV 급 성상세포종, 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종 (GBM), 소세포 폐암 (SCLC) 및 비소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암 (AIPCa), 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암 (ADPCa)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또한 더욱 바람직하게는, 종양/암은 소세포 폐암 (SCLC) 및 비소세포 폐암 (NSCLC), 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC), 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암 (AIPCa), 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암 (ADPCa) 및 유방암의 전이, 바람직하게는 뇌 전이로부터 선택된다.

본 발명의 "약제학적 조성물" 은 이에 한정되지 않으나, 예를 들어, 항암제의 독성 효과를 감소시키는 약제, 예를 들어, 골흡수 저해제, 심혈관 보호제를 포함하는, 본 발명의 병용 요법 ("부속 요법") 과 연관된 부작용을 감소시키거나 또는 피하는 약제를 포함할 수 있다. 상기 부속 요법제는 화학요법, 방사선요법 또는 수술과 연관된 구토 및 오심의 발생을 예방하거나 또는 감소시키거나, 또는 골수기능저하성 항암제의 투여와 연관된 감염의 발생을 감소시킨다. 부속요법제는 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에 따른 면역치료제는 부가적으로 BCG 와 같은 아쥬반트 및 면역계 자극제와 함께 투여될 수 있다. 더욱이, 조성물에는 세포 독성 효과성 방사선 표지 동위원소를 포함하는 면역치료제 또는 화학요법제, 또는 기타 세포 독성제, 예컨대 세포독성 펩티드 (예를 들어, 싸이토카인) 또는 세포독성 약물 등이 포함될 수 있다.

종양 또는 종양 전이 치료를 위한, 용어 "약제학적 키트" 는 일반적으로 종양 및 종양 전이 치료법에서 약제를 사용하기 위한 일반적인 지시 및 패키지를 의미한다. 본 발명의 키트 중의 약제는 전형적으로는 상기 기재된 바와 같은 치료용 조성물로서 제형화되며, 따라서 키트 내 분배에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 상기 형태에는 본 발명의 길항제 및/또는 융합 단백질을 제공하는 액체, 분말, 정제, 현탁액 등의 제형이 포함된다. 약제는 본 발명의 방법에 따라 따로 투여하기에 적합한 분리된 용기에, 또는 대안적으로는 패키지 내의 단일 용기내 조성물 중에 병용되어 제공될 수 있다. 패키지는 상기 기재된 치료 방법에 따른 약제의 하나 이상의 투여량에 충분한 양을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 또한 패키지에 포함된 물질의 "사용 설명서" 가 포함된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는" 및 그의 문법적인 활용 형태는, 이들이 조성물, 담체, 희석체 및 약제를 지칭하는 경우, 호환되어 사용되며, 물질이 바람직하지 않은 생리학적인 효과, 예컨대 구토, 현기증, 위산 역류 등의 발생없이 포유류에 투여될 수 있음을 의미한다. 그 안에 활성 성분이 용해되거나 또는 분산되어 함유되는 약제학적 조성물의 제조법은 당 분야에 공지되어 있으며, 제형을 근거로 한정될 필요는 없다. 전형적으로는, 상기 조성물은 액상 용액 또는 현탁액으로서 주사가능하도록 제조되나, 사용 전에는 액체 중에서, 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태로도 제조될 수 있다. 또한, 제제는 에멀션화될 수 있다. 활성 성분은, 약제학적으로 허용되며 활성 성분과 상용성인 부형제와 본원에 기재된 치료 방법에 사용하기에 적합한 양으로 혼합될 수 있다. 적합한 부형제는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등 및 이들의 병용이다. 또한, 원하는 경우, 조성물은 활성 성분의 효과를 증대시키는 소량의 보조 물질, 예컨대 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등을 함유할 수 있다. 본 발명의 치료 조성물은 그 성분의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는, 예를 들면 염산 또는 인산과 같은 무기산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 타르타르산, 만델산과 형성되는 산부가염 (폴리펩티드의 유리된 아미노기와 형성됨) 이 포함된다. 유리된 카르복실기와 형성된 염도 또한 무기 염기, 예컨대, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 페릭 수산화물, 및 유기성 염기, 예컨대 이소프로필아민, 트리메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로부터 유래될 수 있다. 시클릭 폴리펩티드 αv 길항제의 제조에 사용되는 경우, HCl 염이 특히 바람직하다. 생리학적 관용성 담체는 당 분야에 공지되어 있다. 액체 담체의 예는, 활성 성분 및 물 외에 아무 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적인 pH 값의 인산나트륨과 같은 완충액, 생리적 식염수 또는 이들 모두를 함유하는 멸균 수용액, 예컨대 인산화 완충 식염수이다. 또한, 수성 담체는 한 가지 이상의 완충염 뿐만 아니라, 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염화물, 덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜 및 기타 용질을 함유할 수 있다. 액체 조성물은 또한 물에 더하고, 물을 배제한 액상을 함유할 수 있다. 상기 추가적인 액상의 예는 글리세린, 식물성 오일, 예컨대 면실유, 및 물-오일 에멀션이다.

전형적으로는, 예를 들어, 항 ErbB 수용체 항체 또는 항체 단편 또는 항체 콘쥬게이트 또는 항혈관형성 수용체 항체, 단편 또는 콘쥬게이트의 형태인 면역치료제의 치료적 유효량은, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.01 마이크로그램 (㎍) 내지 약 100 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 5 ㎍/ml, 일반적으로 약 5 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분한 양이다. 다른 방식으로 서술하면, 투여량은 1 내지 수 일 동안 매일 1 투여량 이상의 투여에서 약 0.1 mg/kg 내지 약 300 mg/kg, 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 20 mg/kg 로 다양할 수 있다. 면역치료제가 모노클로날 항체의 단편 또는 콘쥬게이트의 형태인 경우, 그 양은 전체 항체의 질량에 대한 단편/콘쥬게이트의 질량을 근거로 쉽게 조정될 수 있다. 바람직한 혈장 몰 농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 의 항체 길항제이다. 비면역치료성 펩티드 또는 단백질 폴리펩티드 (예를 들어, IFN-알파), 또는 기타 유사한 크기의 소형 분자인 본 발명에 따른 약제의 치료적 유효량은, 전형적으로는, 생리학적 관용성 조성물 중에 투여되는 경우 밀리리터 (ml) 당 약 0.1 마이크로그램 (㎍) 내지 약 200 ㎍/ml, 바람직하게는 약 1 ㎍/ml 내지 약 150 ㎍/ml 의 혈장 농도를 달성하기에 충분할 정도의 폴리펩티드의 양이다. 몰 당 약 500 그램의 질량을 가진 폴리펩티드를 기준으로, 혈장의 바람직한 몰농도는 약 2 마이크로몰 (μM) 내지 약 5 밀리몰 (mM), 바람직하게는 약 100 μM 내지 1 mM 폴리펩티드 길항제이다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학적 길항제 또는 (화학적) 화학요법제 (면역치료제나 비면역치료성 펩티드/단백질은 아님) 인 활성제의 전형적인 투여량은 1 일 체중 kg 당 10 mg 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 20 내지 200 mg, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 mg 이다. 바람직하게는 본 발명에 따른 화학적 길항제 또는 (화학적) 화학요법제 (면역치료제나 비면역치료성 펩티드/단백질은 아님) 인 활성제의 바람직한 투여량은 1 일 환자 1 인당 0.5 mg 내지 3000 mg, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 2500 mg, 특히 바람직하게는 50 내지 1000 mg 이거나, 체중 1 kg 당, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 mg/kg, 및 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 1회 투여 단위 및 더욱 바람직하게는 1 일, 또는 체표면적 단위 m² 당, 바람직하게는 0.5 mg 내지 2000 mg/m², 더욱 바람직하게는 5 내지 1500 mg/m², 특히 바람직하게는 투여 단위 및 더욱 바람직하게는 1 일 당 50 내지 1000 mg/m² 이다.

용어 "치료적으로 유효한" 또는 "치료적인 유효량" 은 포유류에서의 질병 또는 이상을 치료하기에 유효한 약물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료적 유효량으로는 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 암세포의 말초 기관으로의 침윤을 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 전이를 저해 (즉, 어느 정도 느리게, 바람직하게는 정지) 하고; 종양 성장을 어느 정도 저해하고; 및/또는 암과 연관된 하나 이상의 징후를 어느 정도 경감시킬 수 있다. 존재하는 암세포의 성장을 어느 정도 방지하고/방지하거나 죽이는 정도로 세포증식 억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료를 위해서, 약효는, 예를 들어, 질병 진행 시간 (TTP) 의 평가 및/또는 응답율 (RR) 의 결정으로 측정된다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생리학적 기능성 유도체" 는 바람직하게는 본 발명에 따라 사용되는 임의의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 예를 들면, 동물에 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 이의 활성 대상물질을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 에스테르 또는 아미드를 의미한다. 상기 유도체는 당업계에서 과도한 실험 없이도, 또한 생리학적 기능성 유도체를 교시하는 것에 확장하기 위하여 본원에 참조로 도입되는 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 제 5 판, 제 1 권 : Principles and Practice]의 교시를 참조하면 명확하다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "용매화물" 은 용질 (본 발명에서, 특이적 인테그린 리간드 및/또는 추가의 암 병용요법제 (또는 이의 염 또는 생리학적 기능성 유도체)) 및 용매에 의해 형성된 다양한 화학양론의 착물을 의미한다. 상기 용매는 본 발명의 목적을 위하여 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는, 이에 제한되는 것은 아니나, 물, 메탄올, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 바람직하게는, 사용된 용매는 약제학적으로 허용가능한 용매이다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 용매의 예는, 제한 없이, 물, 에탄올 및 아세트산을 포함한다. 사용된 가장 바람직한 용매는 물이다. 본 발명에 따라 사용된 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 및 그의 제조는 당업계에 공지되어 있다. 화합물 그 자체로 염이 아닌 경우, 이는 용이하게 약제학적으로 허용가능한 산 또는 약제학적으로 허용가능한 염기의 첨가에 의하여 염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기는, 예를 들면, 본원에 인용된 문헌으로부터, 공지되어 있다.

본 발명에 따라 사용된 화합물, 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드 및/또는 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 일반적으로 각각의 화합물 또는 화합물의 종류에 대하여 예를 들면, 본원에 인용된 문헌으로부터, 당업계에 공지되어 있는 형태 및 방법 또는 수단으로 환자에게 투여될 수 있다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 은 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염, 더욱 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 염산염, 특히 바람직하게는 화합물 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 그 자체인 분자내 (inner salt) 또는 분자간 염 (internal salt) 으로 적용된다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 과 관련하여, 하기에 기재하는 명칭의 종류는 바람직하게는 동일하게 간주된다:

시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) = 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = 시클로(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) = cRGDfNMeV = c(RGDfNMeV).

최근의 결과들은, 다양한 암에 걸린 세포, 예컨대, 교모세포종에서 통상적으로 발현되는 인테그린, 특히 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 를 저해하는 것은 다른 방사선저항 (radioresistant) 암세포의 이온화된 방사선저항을 유의적으로 감소시키고/감소시키거나 이온화된 방사선에 대한 암에 걸린 세포의 증가된 감도를 야기할 수 있다는 것을 나타낸다. 이러한 고려에서 이온화된 방사선은 바람직하게 외부 빔 방사선, 특히 분할 (fractionated) 외부 빔 방사선이다.

특히, 성상세포종 및 다형성 교모세포종과 같은 1차 뇌종양에 대하여, 유의적인 비율의 환자들은, 생존 신호 (survival signalling) 의 활성화에 의해 야기된 방사선의 낮은 종양 감도의 결과와 유사하게, 방사장 (radiation field) 에서 유래한 재발로 죽을 수 있다. 상기 증가된 방사선 치료에 대한 저항 (이하, "방사선저항" 이라 함) 은 상이한 생물학적 신호 전달 경로의 조절 및 종양 세포 및 그 미세환경 사이의 혼선 (cross-talk) 에 기인한다.

따라서, 본 발명에 따른 특이적 인테그린 리간드, 특히 α_vβ₃ 및/또는 α_vβ₅ 인테그린에 특이적인 인테그린 리간드는 다양한 암 병용요법제의 효능, 특히 방사선 요법의 효능을 개선시키기 위하여 성공적으로 적용될 수 있다. 이러한 고려에서 방사선 요법은 바람직하게는 외부 빔 방사선, 특히 분할 외부 빔 방사선이다.

교모세포종 (GBM, 성상세포종, WHO IV 급), 또한 다형성 교모세포종 (Glioblastomamultiforma 또는 Glioblastoma multiforme) 이라 명명하는 것은, 나쁜 예후 및 치료와 관계없이 14~15 개월 정도의 생존기간을 갖는 침습성 뇌종양이다. 일반적으로, 국소적으로 침습성인 종양은, 수술, 화학요법 또는 방사선 중 어느 것으로 치료되어도 재발을 피할 수 없다. 기술적 처방 (art regimen) 의 현재 상태 (Stupp 와 협력자들 의해 설립된 "EROTC 프로토콜") 는 세포독성제 테모졸로미드 (특히 R.Stupp 등, NEJM 2005 참조) 에 의해 수행되는 단계적 RTX 를 나용한다. 지금까지, 이것은 환자의 수명을 기껏해야 몇 달 정도 확장해왔다.

교모세포종은 고도로 혈관이 발달 되어 있고, 혈관형성 과정은 종양 발달에 필수적이다. 모든 GBM 맥관 구조 및 GBM 그 자체는 인테그린 α_vβ₃ 를 과발현한다. 이는 GBM 세포 라인의 생존이 시험관내에서 유지됨을 나타낼 뿐만 아니라, VEGF 와 같이 종양 유도된 성장 인자에 의해 세포 주기로 들어간 혈관형성 내피의 특징이다. 내피 세포 및 단리된 교모세포종 세포 라인 상의 α_vβ₃ 의 저해는 세포 죽음을 유도하고, 세포사멸을 활성화할 수 있다. RTX 는 또한 내피 세포 상의 α_vβ₃ 발현을 유도하는 것을 나타내었다. 상기 자료와 함께, α_vβ₃ 가 GBM 의 혈관이 많고 종양인 구획의 생존을 유지할 수 있다는 것을 제안한다.

실렌기티드 (Cilengitide) 는 α-v 인테그린, 그중에서도 α_vβ₃ 에 특이적으로 결합하는 시클릭 펜타펩티드이고, 세포외기질 내에서 그들의 리간드에 의해 그들의 활성화를 저해한다. 실렌기티는 바람직하게는 내피 및 GBM 세포 배양에서 세포사멸을 유도한다.

I 단계 임상 시험은 다양한 뇌 종양 (NABT 9911) 에서 투여량을 단계적으로 확대하는 실렌기티드 치료를 사용하였다. 상기 연구에서 GBM 환자의 몇몇은, 반응의 징후가 나타났다. 실렌기티드 (=시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal))는, 현재 사용하는 대부분의 암 요법에서 매우 두드러진 대조로, 인간에서 MTD (최대내용량) 가 없고, 매우 해가 없는 부작용 프로파일을 갖는다 - 그리고 이는 매우 내성이 있다.

GBM 환자에서 필수적으로 100% 사망률 (2년 생존율이 약 25%) 에 추가하여, 신경학적 합병증으로부터 사망율 또한 빠르게 삶의 질 (quality of life, QOL) 을 감소시킨다.

따라서, 본 발명의 목적은 GBM 환자를 위한 더 효율적이고, 더 내성있는 (tolerated) 치료를 제공하여, 바람직하게는 GBM 환자의 1차 치료에서뿐만 아니라 이후의 1차 재발 GBM 환자에서도 개선된 QOL 및 증가된 생존기간을 이끌어내는 것이다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 GBM 환자에서, 바람직하게는 1차 재발 이후의 GBM 환자, 더욱 바람직하게는 새롭게 진단된 GBM 환자 (1차 치료)에서, 바람직하게는 종양 진행, 안정한 질병 또는 치유가 나타날 때까지, 점적 주입에 의한 실렌기티드의 투여를 포함하는, GBM 치료 방법이다. 상기 치료 방법에서, 실렌기티는 바람직하게는 주 2 회 (예를 들면, q3q4), 바람직하게는 ca. 1 시간 점적 주입으로, 바람직하게는 식염수 주입으로, 및 바람직하게는 500 mg 고정 투여 또는 2000 mg 고정 투여 중 하나로 투여된다.

유리하게는, 상기 치료 방법에 대한 목적하는 종양 반응의 MRI 및 신경학적 증상이 요법하에 생리학적으로 확인된 GBM 환자의 20% 이상에서 나타날 수 있다.

상기 치료 방법은 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제의 투여와 부분적으로 또는 전체적으로 임의로 병용될 수 있다.

또한, 다양한 암 병용요법제와 특이적 인테그린 리간드 실렌기티드의 성질을 개선하는 시너지 효능으로 인해, 실렌기티드, 하나 이상의 화학요법제 및 외부 빔 방사선의 병용은 본 발명의 바람직한 양태이다.

예를 들면, 방사선요법 및 테모졸로미드를 연합하는, 다형성 교모세포종의 표준 치료는, 외과수술을 받은 환자에 있어서 방사선요법 단독에 비하여 단지 2.5 개월 (12.1 -> 14.6 개월) 정도로 생존기간을 연장하였다 (Stupp 등, 2005). 그러나, 본 발명에 따른 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 인테그린 리간드와 병용하여, 상기 표준 치료는 증가된 생존 기간 및 삶의 질과 관련한 유의적으로 개선된 효능을 나타낸다. 따라서, 상기 방사선요법, 테모졸로미드 및 본원에 기재된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 병용은, 본 발명의 바람직한 양태이다.

따라서, 본원에 기재된 하나 이상의 인테그린 리간드 및 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제는, 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장을 치료하기 위하여 효율적으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장은, 1차 뇌 종양에 한정되지 않으나, 성상세포종, 예컨대, 성장세포종 단계 I~IV (WHO), 특히 바람직하게는 다형성 교모세포종을 포함한다. 뇌 내 종양 성장은 바람직하게는 또한 다른 암 유형의 뇌 내 전이를 포함하고, 바람직하게는 암 유형은 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암, 및 더욱 바람직하게는 유방암, 소세포 폐암, 특히 비소세포 폐암으로부터 선택된다.

따라서, 바람직하게는 본 발명은 또한 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 임.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 및 테로졸로디으로부터 선택됨.

특히 바람직하게는, 본 발명은 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 양태는 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용된다. 또한, 상기 바람직한 양태에서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시에 바람직하게 적용된다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 또한 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 방사선요법 및/또는 테모졸로미드의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여된다.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고,

여기서, 상기 a) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 상기 b) 의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 및 화학요법제, 세포독성제, 및/또는 면역독성제, 바람직하게는 테모졸로미드로부터 선택되고,

여기서, 상기 a) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 상기 b) 의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 인간 동물에서 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 더욱 바람직하게는 6 내지 20 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 인간 동물에서 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 및 화학요법제, 세포독성제, 및/또는 면역독성제, 바람직하게는 테모졸로미드로부터 선택되고,

여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 더욱 바람직하게는 6 내지 20 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여됨.

특히 바람직하게는, 본 발명은 또한 숙주의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 및 염, 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 방사선요법 및/또는 테모졸로미드의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여된다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 또한 인간 동물의 뇌에서 뇌 내 종양 성장, 바람직하게는 1차 뇌종양, 특히 성상세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 방사선요법 및/또는 테모졸로미드의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여된다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 방사선요법 및/또는 테모졸로미드의 적용 전 1 내지 24 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 20 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 20 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 16 h, 3 내지 16 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 12 h, 특히 4 내지 10 h 에 투여된다.

특히 바람직하게는, 본 발명은 다형성 교모세포종의 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물) 의 용도에 관한 것으로, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및 방사선요법, 바람직하게는 테모졸로미드 및 외부 빔 방사선, 특히 테모졸로미드 및 분할 외부 빔 방사선의, 추가의 2 개 암 병용요법제와 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 방사선요법 및/또는 테모졸로미드의 적용 전 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 8 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 h 에 투여된다.

최근의 시험관내 결과들은 폐암 세포 라인, 예컨대, A549, H157, H322, H460 및/또는 H1975 와 특이적 인테그린 리간드, 예컨대, Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 및 암 병용요법제, 예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 및 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선 및/또는 분할 외부 빈 방사선의 병용 치료 후에 세포 죽음/악화에서 증가를 나타낸다. 상기 결과들은 암 병용요법제, 예컨대, 방사선이 폐암 세포에서 관련 인테그린의 발현을 유도하고/유도하거나 특이적 인테그린 리간드가 예를 들면 방사선 증폭기로서 효능을 증폭하는 역할을 할 수 있다는 점을 제안한다. 또한, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 방사선의 병용 적용은, 유의적인 세포 죽음 및 따라서 각각 치료된 세포의 생존 곡선을 상당히 감소시키는 결과를 초래한다. 따라서, 상기 병용은 내피 세포 및 종양 세포, 특히 폐암 세포, 특히 비소세포 폐암 세포에서, 세포 사멸 및/또는 분열 세포 치사 (mitotic cell death) 와 같은 것으로 인한 세포 죽음을 효율적으로 유도하는 것으로 나타난다. 상기 효과의 범위는 표적의 발현, 즉 인테그린 발현의 정도에 의존할 수 있다. 따라서, 본원에 기재된 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 및 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제의 병용은, 폐암, 특히 소세포 암, 비소세포 암 및/또는 이의 전이를 치료하는 데에 효율적으로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 또한 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택됨.

더욱 바람직하게는, 본 발명은 또한 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 바람직하게는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 또한 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그 린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 여기서, 상기 a) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 상기 b) 의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 또한 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 바람직하게는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되고, 여기서, 상기 a) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 상기 b) 의 적용 전 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 또한, 인간 동물에서, 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되고, 여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 더욱 바람직하게는 6 내지 20 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여됨.

훨씬 더 바람직하게는, 본 발명은 또한, 인간 동물에서, 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암 (NSCLC) 의 치료용 약제의 제조를 위한 하기의 용도에 관한 것이다:

a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 (를 포함하는 조성물), 및

b) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되고, 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고,

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 바람직하게는 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되고, 여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 더욱 바람직하게는 6 내지 20 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여됨.

암치료용 약제의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도로서, 여기서, 상기 약제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 여기서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 방사선요법의 적용 전 2 내지 32 시간 (h), 바람직하게는 4 내지 24 h, 더욱 바람직하게는 6 내지 20 h, 및 가장 바람직하게는 6 내지 16 h 에 투여됨. 이와 관련하여, 상기 암은 바람직하게는 뇌내암, 두경부암, 직장암, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 특히 다형성 교모세포종, 유방암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암 및 이의 뇌 전이로부터 선택된다.

본 발명의 목적은, 1차 뇌종양 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도로서, 여기서, 상기 약제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 주당 약 1000 mg 내지 1 주당 약 4000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다. 본 발명의 하나의 양태에서, 상기 약제는 추가의 암 병용요법제의 부재하에 사용된다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 약제는 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 암 병용요법제와 병용된다.

본 발명의 목적은, 종양 치료용 약제의 제조를 위한, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도로서, 여기서, 상기 약제는 테모졸로미드 및/또는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 여기서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 1 주당 800 mg 내지 7000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.

바람직하게는, 1 주당 환자에게 투여되는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 각 투여에서 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 대략 등량(equal amount)으로 투여된다.

더욱 바람직하게는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은 1 주당 약 1000 mg, 1 주당 약 1500 mg, 1 주당 약 2500 mg, 1 주당 약 4000 mg 또는 1 주당 약 6000 mg 의 양으로 환자에게 투여된다.

바람직하게는, 1 주당 약 1000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은, 주 2 회 투여 계획으로 투여된다.

바람직하게는, 1 주당 약 4000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은, 주 2 회 투여 계획, 바람직하게는 각각 약 2000 mg 의 대략 등량으로 투여된다.

주 2 회 투여 계획에서, 바람직하게는 1 일째, 이어서, 3 일째 또는 4 일째에 투여를 행한다. 따라서, 주 2 회 투여 계획은 바람직하게는 3 일째/4 일째마다 번갈아하는 계획으로 또는 4 일째/3 일째마다 번갈아하는 계획 중 어느 하나로, 예컨대, 월요일 및 목요일 (3/4 계획의 예) 또는 화요일 및 금요일 (3/4 계획의 예), 또는 목요일 및 월요일 (4/3 계획의 예) 또는 금요일 및 화요일 (4/3 계획의 추가예) 에 투여를 행한다.

주 2 회 투여 계획, 바람직하게는 상기에 기재한 주 2 회 투여 계획은 1 회 또는 수회로 환자에게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 이것은 수회 적용되고, 훨씬 더 바람직하게는 3 회 이상 또는 6 회 이상 적용된다. 예를 들면, 주 2 회 투여 계획은 치유, 안정한 질병 또는 종양 진행이 일어날 때까지 계속적으로 적용될 수 있다. 전형적으로, 주 2 회 계획, 바람직하게는 상기에 기재한 주 2 회 투여 계획은 4 내지 156 회, 예컨대, 약 4 회, 약 8 회, 약 16 회, 약 24 회, 약 35 회, 약 70 회 또는 약 104 회 투여된다.

주 2 회 투여 계획은 부분적으로 또는 전체적으로 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법과 병용될 수 있다. 바람직하게는, 주 2 회 투여 계획은 부분적으로 방사선요법과 병용된다.

바람직하게는, 1 주당 약 1500 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은, 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 각각 약 500 mg 의 대략 등량으로 투여된다.

바람직하게는, 1 주당 약 6000 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은, 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 각각 약 2000 mg 의 대략 등량으로 투여된다.

주 3 회 투여 계획에서, 바람직하게는 1 일째, 3 일째 또는 4 일째 및 이어서 6 일째, 또는 더욱 바람직하게는 1 일째, 3 일째 및 5 일째, 이어서, 계속되는 이후 2 일간은 쉬는 것으로 투여를 행한다. 후자의 주 3 회 투여 계획은, 예를 들면, 전형적으로 월요일에 시작하고, 수요일 투여 및 금요일 투여가 뒤따르고, 토요일 및 일요일에는 치료를 쉰다.

주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 상기에 기재한 주 3 회 투여 계획은 1 회 또는 수회로 환자에게 적용될 수 있다. 바람직하게는, 이것은 수회 적용되고, 훨씬 더 바람직하게는 3 회 이상 또는 6 회 이상 적용된다. 예를 들면, 주 3 회 투여 계획은 치유, 안정한 질병 또는 종양 진행이 일어날 때까지 계속적으로 적용될 수 있다. 전형적으로, 주 2 회 계획, 바람직하게는 상기에 기재한 주 2 회 투여 계획은 4 내지 156 회, 예컨대, 약 4 회, 약 8 회, 약 16 회, 약 24 회, 약 35 회, 약 70 회 또는 약 104 회 투여된다.

주 3 회 투여 계획은 부분적으로 또는 전체적으로 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법과 병용될 수 있다. 바람직하게는, 주 3 회 투여 계획은 부분적으로 방사선요법과 병용된다.

바람직하게는, 1 주당 약 2500 mg 의 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 양은, 주 5 회 투여 계획, 바람직하게는 각각 약 500 mg 의 대략 등량으로 투여된다. 주 5 회 투여 계획에서, 바람직하게는 5 일간 계속하여 투여를 행하고, 바람직하게는 이후의 2 일간 투여를 쉰다. 상기 "5 일간의 계속 투여 이후 2 일간 투여를 쉬는" 계획은 1 회 또는 수회로 반복될 수 있다. 바람직하게는, 상기 앞서 기재한 "5 일간의 계속 투여 이후 2 일간 투여를 쉬는" 계획은 1 회 초과로 수행되나, 바람직하게는 18 회 미만, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 회, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 회, 특히 4 내지 6 회, 예를 들면, 2 회, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 8 회 또는 12 회 수행된다. 특히 바람직하게는, 상기 "5 일간의 계속 투여 이후 2 일간 투여를 쉬는" 계획은 6 회 적용된다.

바람직하게는, 상기 "5 일간의 계속 투여 이후 2 일간 투여를 쉬는" 계획은 본원에 기재된 방사선요법, 바람직하게는 다른 계획과 병렬로 바람직하게 수행하는 아날로그적 "5 일간의 계속 투여 이후 2 일간 투여를 쉬는" 계획에서 환자에게 적용되는 본원에 기재된 방사선요법과 병용되고, 바람직하게는 2 일간 쉰다.

본원에 기재된 주당 투여량 및/또는 계획과 관련하여, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 일반적으로는, 방사선요법의 적용 전 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여된다. 선택적으로는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원에 기재된 것처럼 적시에, 바람직하게는 방사선요법의 적용 전 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 6 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 h 에 투여된다.

본 발명에 따르면, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 및 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 5-FU, 다카르바진, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 타르세바 및 넥사바로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되고/선택되거나, 헤르셉틴, 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마브 및 바람직하게는 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제, 및 방사선요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법을 이를 필요로 하는 환자에게 하기의 투여/투약 일정의 투여량/방식으로 바람직하게 투여된다.

특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 투여 당 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 고정 투여량으로, 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 주 2 회 투여 계획, 주 3 회 투여 계획 및 주 5 회 투여 계획으로부터 선택되고, 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 주 2 회 투여 계획으로부터 선택되는 주 1 회 투여 계획으로 투여되고, 상기 투여 계획은 바람직하게는 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 2 회 이상, 더욱 바람직하게는 5 회 이상 및 훨씬 더 바람직하게는 35 회 이상 반복된다.

바람직하게는, 적어도 1 주 이상, 바람직하게는 4 주 이상의 중지, 중단 또는 간격이 없이 투여된다면, 이는 150 회 미만, 더욱 바람직하게는 100 회 미만으로 반복된다. 그러한 중지, 간격 또는 중단 후, 상기 기재한 투여 계획은 필요시에 1 회 또는 수 회 반복될 수 있다. 따라서, 상기 투여 계획은 바람직하게는 2 주 이상, 바람직하게는 6 주 이상, 더욱 바람직하게는 12 주 이상, 훨씬 더 바람직하게는 24 주 이상, 특히 35 주 이상 동안, 예를 들면, 약 4 주, 약 6 주, 약 35 주, 약 36 주, 약 72 주 또는 약 120 주 동안 환자에게 투여된다. 상기 기재한 투여 계획에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 바람직하게 투여된다. 상기 기재한 투여 계획에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는, 주 2 회, 바람직하게는 1 일째 및 4 일째, 예를 들면, 월요일 및 목요일 또는 화요일 또는 금요일에 점적 주입에 의해, 바람직하게는 35 주 또는 35 주 이상 동안 중지하지 않고 투여된다. 상기 기재한 투여 계획에서, 투여는 치유, 안정한 질병 또는 종양 진행이 일어날 때까지 계속될 수 있다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 각 주의 1 일째에 시작한다.

바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제의 투여와 병용되고, 여기서, 추가의 암 병용요법제는 바람직하게는 본원에 기재된, 더욱 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및/또는 방사선요법제로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 5-FU, 다카르바진, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 타르세바 및 넥사바로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되고/선택되거나, 헤르셉틴, 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마, 및 바람직하게는 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것 및/또는 방사선요법제이다.

바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로, 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 특히 국소적 방사선요법의 투여 또는 전달과 병용된다.

바람직하게는, 방사선요법은 1 주 이상 내의 1 일 이상에서 투여되거나 전달되고, 여기서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는, 주 1 회 투여 계획, 바람직하게는 본원에 기재된 주 1 회 투여 계획으로 투여된다. 더욱 바람직하게는, 방사선요법은 1 주 이상 내의 1 일 이상에서 투여되거나 전달되고, 여기서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는, 주 2 회 투여 계획으로 투여된다. 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선, 특히 국소적 방사선요법은, 바람직하게는 1 내지 12 주, 바람직하게는 2 내지 10 주, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 주, 특히 4 내지 6 주의 기간 동안, 예를 들면, 약 3 주, 약 5 주, 약 6 주, 약 7 주 또는 약 9 주 동안 투여되거나 전달되고, 1 주당 투여 또는 전달은 1 내지 7 일, 바람직하게는 2 내지 6 일, 특히 3 내지 5 일, 예를 들면, 2 일, 3 일, 5 일 또는 7 일이다.

바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로, 방사선요법 또는 국소적 방사선요법의 투여 또는 전달과 병용되고, 여기서, 40 내지 70 그레이 (Gy), 바람직하게는 50 내지 66 Gy, 더욱 바람직하게는 55 내지 62 Gy, 예를 들면, 약 58 Gy, 약 60 Gy 또는 약 65 Gy 가 환자에게 투여되거나 전달되고, 바람직하게는 투여 또는 전달 당, 0.5 내지 5 Gy, 더욱 바람직하게는 1 내지 3 Gy, 특히 1.5 내지 2.5 Gy, 예를 들면, 약 1.3 Gy, 약 1.6 Gy, 약 1.8 Gy, 약 2.0 Gy 또는 약 2.2 Gy 의 분획으로 투여되거나 전달되고, 이는 또한 바람직하게는 방사선의 투여 또는 전달이 일어나는 곳에서의 1 일당 방사선의 양이다. 따라서, 1 주간 5 일 동안, 훨씬 더 바람직하게는 1 주간 5 일 연속으로, 1 일당 1.5 내지 2.5 Gy 및 바람직하게는 1.8 내지 2.2 Gy 의 투여 또는 전달이 바람직하다. 본원에 기재된 것처럼 국소적 방사선요법의 종류는, 성상세포종, 바람직하게는 성상세포종 III 급 및/또는 IV 급, 특히 GBM 을 포함하는 1차 뇌 종양의 치료에 바람직하다.

선택적으로는, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여는 부분적으로 또는 전체적으로, 바람직하게는 부분적으로, 방사선요법 또는 국소적 방사선요법의 전달과 병용되고, 여기서, 20 내지 50 그레이 (Gy), 바람직하게는 25 내지 40 Gy, 더욱 바람직하게는 28 내지 25 Gy, 예를 들면, 약 28 Gy, 약 30 Gy 또는 약 35 Gy 가 환자에게 투여되거나 전달되고, 바람직하게는 투여 또는 전달 당, 0.5 내지 5 Gy, 더욱 바람직하게는 0.8 내지 3 Gy, 특히 1 내지 2.5 Gy, 예를 들면, 약 1.0 Gy, 약 1.3 Gy, 약 1.6 Gy, 약 1.8 Gy, 약 2.0 Gy, 약 2.5 Gy 또는 약 3.0 Gy 으 분획으로 투여되거나 전달되고, 이는 또한 바람직하게는 방사선의 투여 또는 전달이 일어나는 곳에서의 1 일당 방사선의 양이다. 따라서, 1 주간 2 또는 3 일 동안, 1 일당 1.5 내지 2.5 Gy 및 바람직하게는 1.8 내지 2.2 Gy 의 투여 또는 전달이 바람직하다. 따라서, 1 주간 3 내지 6 일 동안, 바람직하게는 5 일 동안 및 더욱 바람직하게는 5 일간 연속으로, 1 일당 0.7 내지 1.3 Gy 및 바람직하게는 0.9 내지 1.2 Gy 의 투여 또는 전달이 또한 바람직하다. 일반적으로, 1 주간 2 또는 3 일 동안, 1 일당 1.0 내지 3.0 Gy, 바람직하게는 약 1.0 Gy, 약 2.0 Gy 또는 약 3.0 Gy 의 투여 또는 전달이 특히 바람직하다. 상기 국소적 방사선요법의 적용의 종류는 뇌 전이, 바람직하게는 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암의 유형의 뇌 전이의 치료에 바람직하다.

전형적으로, 약 30 Gy 및 약 60 Gy 의 양 모두 약 6 주 연속 동안 환자에게 투여되거나 전달된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 1 주간 1 환자당 치료 방법 (A) 이다:

a) 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정(schedule)에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여 단계; 및

b) 1 주간, 2 내지 7 일, 바람직하게는 3 내지 6 일, 더욱 바람직하게는 5 일, 특히 바람직하게는 5 일 연속으로, 분획 당 1.5 내지 2.5 Gy 로 분할 국소적 방사선요법의 일 1 회 투여 또는 전달 단계;

여기서, 상기 치료 방법은 바람직하게는 환자에게 2 주 이상, 더욱 바람직하게는 2 주 연속 이상 동안, 훨씬 더 바람직하게는 4 주 연속 이상 동안, 특히 바람직하게는 6 주 연속 초과 동안, 그러나, 일반적으로 13 주 연속 미만, 바람직하게는 11 주 연속 미만 및 훨씬 더 바람직하게는 9 주 연속 미만, 예를 들면, 2 주 연속, 4 주 연속, 5 주 연속, 6 주 연속, 7 주 연속 또는 10 주 연속 동안 바람직하게 적용됨.

상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 바람직하게는, 분할 국소적 방사선요법이 환자에게 투여되거나 전달되는 곳에서, 몇 일간 바람직하게 투여되고, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여로 투여된다. 상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 적용 전 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여된다.

상기 치료 방법은 특히 본원에 기재된 종양 또는 암의 치료에 유리하고, 바람직하게는 종양 또는 암은 1차 뇌 종양, 성상세포종, 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 급 성상세포종, 교묘세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종 및 다른 암 유형의 뇌 전이로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

상기 치료 방법은 임의로, 본원에 기재된 것처럼 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 이외의 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8 및 CNTO95, 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95 및 Abciximab 로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드의 추가의 투여, 및/또는,

본원에 기재된 것처럼 방사선요법 이외의 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 5-FU, 다카르바진, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이리노테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 타르세바 및 넥사바로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되고/선택되거나, 헤르셉틴, 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마브로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 바람직하게는 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 암 병용요법제의 추가의 투여가 병용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 1 주간 1 환자당 치료 방법 (B) 이다:

a) 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여 단계; 및

b) 바람직하게는 1 주간 2 내지 5 일, 더욱 바람직하게는 1 주간 5 일 연속으로, 분획 당 1.5 내지 2.5 Gy 로 분할 국소적 방사선요법의 일 1 회 투여 또는 전달 단계;

c) 1 주간 2 내지 7 일, 바람직하게는 3 내지 6 일, 더욱 바람직하게는 5 일, 특히 바람직하게는 5 일 연속동안, 바람직하게는 1 일당 25 mg/㎡ 내지 250 mg/㎡, 더욱 바람직하게는 50 mg/㎡ 내지 150 mg/㎡, 훨씬 더 바람직하게는 65 mg/㎡ 내지 100 mg/㎡, 특히 75 mg/㎡ 의 양으로, 테모졸로미드의 투여 단계,

여기서, 상기 치료 방법은 바람직하게는 환자에게 2 주 이상, 더욱 바람직하게는 2 주 연속 이상 동안, 훨씬 더 바람직하게는 4 주 연속 이상 동안, 특히 바람직하게는 6 주 연속 초과 동안, 그러나, 일반적으로 13 주 연속 미만, 바람직하게는 11 주 연속 미만 및 훨씬 더 바람직하게는 9 주 연속 미만, 예를 들면, 2 주 연속, 4 주 연속, 5 주 연속, 6 주 연속, 7 주 연속 또는 10 주 연속 동안 바람직하게 적용됨.

상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 바람직하게는, 분할 국소적 방사선요법이 환자에게 투여되거나 전달되는 곳에서, 몇 일간 바람직하게 투여되고, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여로 투여된다. 상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 적용 전 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여된다. 상기 방법과 관련하여, 테모졸로미드는 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 방사선요법의 전달 또는 투여 전 15 내지 300 분, 더욱 바람직하게는 30 내지 180 분, 훨씬 더 바람직하게는 45 내지 90 분, 특히 약 1 시간 또는 1 시간 이내로 투여된다. 상기 방사선요법 이외의 암 병용요법제, 바람직하게는 테모졸로미드의 투여 계획은 바람직하게는 또한 본원에 기재된 것처럼 다른 방법 또는 용도에 적합하다.

상기 치료 방법은 특히 본원에 기재된 것처럼 종양 또는 암, 바람직하게는 1차 뇌 종양, 성상세포종, 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 급 성상세포종, 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종, 및 다른 암 유형, 바람직하게는, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 전이성 흑색종, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 유형의 뇌 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 암의 치료에 유리하다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 1 환자당 치료 방법 (C) 이다:

a) 바람직하게는 단일 제제로서, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 임의의 투여 단계, 여기서, 주간 투여 일정은 1 주 이상, 바람직하게는 1 내지 12 주, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 주, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 3 주, 특히 1 또는 2 주 동안; 이어서, 바람직하게는 연속하여 몇 주간 환자에게 적용됨,

b) 1 주간 2 내지 7 일, 바람직하게는 3 내지 6 일, 더욱 바람직하게는 5 일, 특히 바람직하게는 5 일 연속동안, 바람직하게는 1 일당 50 mg/㎡ 내지 350 mg/㎡, 더욱 바람직하게는 75 mg/㎡ 내지 250 mg/㎡, 훨씬 더 바람직하게는 150 mg/㎡ 내지 250 mg/㎡, 특히 약 200 mg/㎡ 의 양으로 테모졸로미드의 투여 단계;

바람직하게는 상기 주 동안, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 병용되며,

여기서, 상기 단계 b) 는 환자에게 1 회 이상, 바람직하게는 1 내지 12 주 연속으로, 더욱 바람직하게는 1 내지 6 주 연속으로, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 3 주 연속으로, 특히 1 또는 2 주 연속으로 적용되고,

여기서, 상기 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 테모졸로미드가 또한 투여되는 날에, 임의로, 이어서 연속하여 몇 주간 바람직하게 투여됨,

c) 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정) 투여를 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 바람직하게는 단일 제제로서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여 단계, 여기서, 주간 투여 일정은 환자에게 1 주 이상 동안, 바람직하게는 1 내지 12 주, 더욱 바람직하게는 2 내지 6 주, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 4 주, 특히 3 주 동안 적용됨.

바람직하게는, 상기 치료 방법은 환자에게 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 2 회 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4 회 이상, 특히 6 회 이상, 바람직하게는 6 회 동안, 그러나, 일반적으로 13 회 미만, 바람직하게는 9 회 미만, 훨씬 더 바람직하게는 7 회 미만, 예를 들면, 3 회, 5 회, 6 회, 7 회 또는 6 회, 바람직하게는 연속하여, 즉, 방법의 반복 사이에 1 회 이상의 정지 없이, 바람직하게 적용된다.

상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 적용 전 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여된다. 상기 방법과 관련하여, 테모졸로미드는 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여에 대하여 본원에 기재된 것처럼 아날로그적 방법으로, 또는 방사선요법의 전달 전 또는 후, 바람직하게는 후, 바람직하게는 5 h 이내, 바람직하게는 3 h 이내, 특히 1 h 이내로 투여된다.

상기 치료 방법 (C) 는 특히 본원에 기재된 것처럼 종양 또는 암, 바람직하게는 1차 뇌 종양, 성상세포종, 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 급 성상세포종, 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종, 및 다른 암 유형, 바람직하게는, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 유형의 뇌 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 암의 치료에 유리하다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 1 환자당 치료 방법 (D) 이다:

a) 1 번째 1 주간 : 2 내지 7 일, 바람직하게는 3 내지 6 일, 더욱 바람직하게는 5 일, 특히 바람직하게는 5 일 연속동안, 바람직하게는 1 일당 50 mg/㎡ 내지 350 mg/㎡, 더욱 바람직하게는 75 mg/㎡ 내지 250 mg/㎡, 훨씬 더 바람직하게는 150 mg/㎡ 내지 250 mg/㎡, 특히 약 200 mg/㎡ 의 양으로 테모졸로미드의 투여 단계;

여기서, 상기 첫 번째 투여 동안, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 병용됨,

b) 또한 바로 이어서 2, 3 및 4 번째 주 : 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정) 투여를 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 바람직하게는 단일 제제로서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여 단계.

바람직하게는, 상기 치료 방법 (D) 는 바람직하게는, 적어도 1 주 이상, 바람직하게는 4 주 이상의 중지, 중단 또는 간격이 없이 투여된다면, 환자에게 1 회 이상, 더욱 바람직하게는 2 회 이상, 훨씬 더 바람직하게는 4 회 이상, 특히 6 회 이상 동안, 그러나, 일반적으로 24 회 미만, 바람직하게는 15 회 미만, 더욱 바람직하게는 11 회 미만, 예를 들면, 3 회, 4 회, 5 회, 6 회, 7 회 또는 12 회 적용된다. 그러한 중지, 간격 또는 중단 후, 상기 기재한 투여 계획은 필요시에 1 회 또는 수 회 반복될 수 있다.

상기 방법과 관련하여, 상기 특이적 인테그린 리간드는 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 적시에, 더욱 바람직하게는 방사선요법 적용 전 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여된다. 상기 방법과 관련하여, 테모졸로미드는 바람직하게는 경구로, 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드의 적시 투여에 대하여 본원에 기재된 것처럼 아날로그적 방법으로, 또는 방사선요법의 전달 전 또는 후, 바람직하게는 후, 바람직하게는 5 h 이내, 바람직하게는 3 h 이내, 특히 1 h 이내로 투여된다.

상기 치료 방법 (D) 는, 상기 치료 방법 (D) 의 전, 바람직하게는 바로 전 및/또는 이어서, 바람직하게는 바로 이어서, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 바람직하게는 단일 제제로서, 환자에게 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 포함하는, 1 주 이상의 치료와 병용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 치료 방법 (D) 는, 1 번째 주의 치료 방법 (D) 및/또는 (정지가 있거나 없는) 추가 치료의 바로 직전의 1 주 이상, 예를 들면, 진행, 안정한 질병 또는 치유가 일어날 때까지, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 바람직하게는 단일 제제로서, 환자에게 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 포함하는, 1 주 이상의 추가 치료와 병용될 수 있다.

상기 치료 방법 (D) 는 특히 본원에 기재된 것처럼 종양 또는 암, 바람직하게는 1차 뇌 종양, 성상세포종, 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 급 성상세포종, 교모세포종, 바람직하게는 다형성 교모세포종, 및 다른 암 유형, 바람직하게는, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 바람직하게는 비소세포 폐암, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 유형의 뇌 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 또는 암의 치료에 유리하다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 바람직하게는 1 주 동안 또는 2 주 이상 연속 동안, 투여 당 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 약 500 mg 또는 약 2000 mg (고정)을 포함하는 주 2 회 투여 일정에서, 바람직하게는 단일 제제로서, 환자에게 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 포함하는, 치료 방법 (E) 이다.

상기 치료 방법 (E) 가 2 주 이상 연속으로 적용되는 경우, 환자에게 4 주 이상 연속으로, 더욱 바람직하게는 6 주 이상 연속으로, 예를 들면, 진행, 안정한 질병 또는 치유가 일어날 때까지, 적용되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 상기 치료 방법 (E) 는 상기/하기에 기재한 치료 방법 (A), (B), (C) 및/또는 (D) 의 하나 이상과 병용된다. 상기 치료 방법 (E) 가 상기/하기에 기재한 치료 방법 (A), (B), (C) 및/또는 (D) 의 하나 이상과 병용되는 경우, 상기 치료 방법 (A), (B), (C) 및/또는 (D) 의 이전 또는 끝에, 또는 이전 및 끝에 모두 적용되는 것이 바람직하다. 하나 이상의 치료 방법 (A), (B), (C) 및/또는 (D) 및 추가의 치료 방법 (E) 의 바람직한 병용을 하기한다.

본 발명의 바람직한 목적은, 2 이상의 치료 처방(regimen), 투여 일정 및/또는 본원에 기재된 치료 방법이 병용되는 치료 방법이다. 본 발명의 더욱 바람직한 목적은, 바람직하게는 방법 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 (F) 각각에 관하여 기재된 바람직한 방안의 하나 이상을 포함하는, 상기/하기의 치료 방법 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 (F) 의 2 이상을 포함하는 치료 방법이다. 특히 본 발명의 바람직한 목적은, 바람직하게는 방법 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 (F) 각각에 관하여 기재된 바람직한 방안의 하나 이상을 포함하는, 상기/하기의 치료 방법 (A), (B), (C), (D), (E) 및/또는 (F) 의 3 이상으로 이루어진 치료 방법이다.

치료 방법 (A) 가 바람직하며, 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용된다.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 1 내지 4 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (A), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 1 주 이상 동안 또는 바람직하게는 진행, 안정한 질병, 부분/전체 반응 또는 치유가 일어날 때까지, 환자에게 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 정지 없이 1 내지 4 주 동안, 더욱 바람직하게는 약 1 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 1 주 이상 동안 또는 바람직하게는 진행, 안정한 질병, 부분/전체 반응 또는 치유가 일어날 때까지, 환자에게 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (D), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 12 회, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 1 주 이상, 바람직하게는 1 주 동안 환자에게 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (D), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 12 회, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 주, 특히 6 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 1 주 이상, 바람직하게는 1 주 동안 환자에게 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (D), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 12 회, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이 1 내지 4 주, 더욱 바람직하게는 약 1 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이 1 주 이상, 바람직하게는 1 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (D), 여기서, 상기 방법은, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 12 회, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 4 주 이상 동안 또는 바람직하게는 진행, 안정한 질병, 부분/전체 반응 또는 치유가 일어날 때까지, 환자에게 적용됨.

하기를 포함하는 또는 하기로 이루어진 방법이 바람직하다:

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이 1 내지 4 주, 더욱 바람직하게는 약 1 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (B), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 환자에게, 1 주 이상, 바람직하게는 1 주 동안 적용됨,

바로 이어서,

치료 방법 (D), 여기서, 상기 방법은, 바람직하게는 정지 없이, 2 내지 12 회, 더욱 바람직하게는 4 내지 8 회, 특히 약 6 회 적용됨,

임의로 바로 이어서,

치료 방법 (E), 여기서, 상기 방법은 4 주 이상 동안 또는 바람직하게는 진행, 안정한 질병, 부분/전체 반응 또는 치유가 일어날 때까지, 환자에게 적용됨.

본 발명의 바람직한 목적은, 상기 특이적 인테그린 리간드가 분할 국소적 방사선요법이 환자에게 투여되거나 전달되는 곳에서, 몇 일간 바람직하게 투여되고, 바람직하게는 상기 투여가 본원에 기재된 것처럼 적시 투여인, 본 발명에 따른 방법 또는 용도에 관한 것이다.

더욱 바람직하게는, 방사선요법은 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 수행하는 1 일 이상에 또한 투여되거나 전달된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 암, 바람직하게는 본원에 기재된 뇌 종양으로부터 선택되는 암 치료 방법으로서:

a) 1 주에, 임의로 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여됨,

b) 2 내지 7 주에, 본원에 기재된 주 1 회 투여 계획으로 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여와 함께, 본원에 기재된 암 병용요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 화학요법제 및 방사선요법제로부터 선택되는 하나 이상이 환자에게 투여되는 단계,

c) 8 내지 11 주에, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여되는 단계,

d) 12 내지 35 주에, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여되고, 4 주 마다, 방사선요법 이외의 암 병용요법제, 바람직하게는 단계 b) 의 화학요법제의 투여에 의해 보충되고, 상기 방사선요법 이외의 병용요법제는 바람직하게는 12, 16, 20, 24, 28 및 32 주에 투여되는 단계.

본원에 기재된 적시 투여는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 있어서 2 내지 7 주 동안이 바람직하다. 단계 b) 및 c) 에서 적용되는 방사선요법 이외의 암 병용요법제는 바람직하게는 화학요법제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 알킬화제로부터 선택되고, 휠씬 더욱 바람직하게는 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 테모졸로미드 및 다카르바진으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계를 포함하는 암, 바람직하게는 본원에 기재된 뇌 종양으로부터 선택되는 암 치료 방법으로서:

d) 1 주에, 임의로 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여됨,

e) 2 내지 7 주에, 바람직하게는 본원에 기재된 주 1 회 투여 계획으로 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여와 함께, 또한 본원에 기재된 하나 이상의 화학요법제와 함께, 본원에 기재된 암 병용요법제, 바람직하게는 분할 또는 국소적 방사선요법을 환자에게 적용하는 단계,

f) 8 내지 11 주에, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여되는 단계,

d) 12 내지 35 주에, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 가 본원에 기재된 주 1 회 계획으로 환자에게 투여되고, 4 주 마다, 방사선요법 이외의 암 병용요법제, 바람직하게는 단계 b) 의 화학요법제의 투여에 의해 보충되고, 상기 방사선요법 이외의 병용요법제는 바람직하게는 12, 16, 20, 24, 28 및 32 주에 투여되는 단계.

상기 치료 방법에서, 하나 이상의 화학요법제는 바람직하게는 알킬화제, 예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드, 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 테모졸로미드 및 다카르바진으로부터 선택되고, 또는, 헤르셉틴, 베카시주마브, 세툭시마브 및 니모투주마브, 소라페니브, 서니티니브 및 ZD6474 로부터 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 기재된 적시 투여는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 있어서 2 내지 7 주 동안이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 목적은 하기 단계 또는 치료를 포함하는, 또는 바람직하게는 이로 이루어진, 치료 방법 (F) 이다:

ㆍ 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 약 500 mg 또는 약 2000 mg 의 고정 투여로, 주 2 회 (바람직하게는 1 일 및 4 일, 예컨대, 월요일 및 목요일, 또는 화요일 및 금요일) 점적 주입에 의해, 35 주 동안, 바람직하게는 정지 없이 투여한다. 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 치료는 바람직하게는 각 주의 1 일에 시작한다.

ㆍ 추가 치료 (1) (2 내지 7 주 (최대 7 주)) :

2 주의 1 일에 시작하여, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 에 추가로 TMZ 및 RT 의 치료가 하기와 같이 투여될 것이다:

테모졸로미드 (TMZ) 는 경구로 6 주 동안, 매일 (1 주에 7 일) 약 75 mg/㎡ 의 투여량으로 투여된다.

국소적 방사선요법 (RT) 는 6 주 동안, 바람직하게는 분할 당 약 2 Gy 를 매일, 5 일/주 연속 전체 약 60 Gy 에 대하여 투여된다 (바람직하게는 국제방사선단위 위원회 (international commission on radiological units) 의 가이드라인에 따라 규정됨). 적당한 고정화 마스크 (immobilization mask) 가 재현성을 보증하기 위해 임의로 사용될 수 있다. 치료 용량은 뇌 수술 전의 Gd-MRI 단계에서 임의로 결정될 수 있다. 치료 용량은 바람직하게는 Gd-MRI 에 의해, 바람직하게는 병변주변으로 플러스 플러스 2- 내지 3- 마진으로 측정된 조직생검만 시행한 경우 (contrast-enhancing lesion) 를 포함한다.

ㆍ 추가 치료 (2) (8 내지 35 주) :

RT 의 마지막 이후 4 주에 시작하여 (즉, 12 주), 실렌기티드 치료를 병행하고, 환자는 5 일 동안 1 일당 150 내지 200 mg/㎡ (바람직하게는 상기 치료 주의 1 내지 5 일) 의 투여량으로, 매 4 주 (즉, 12, 16, 20, 24, 28 및 32 주) 6 회 미만으로 TMZ 화학요법을 받는다.

상기 치료 방법 (F) 에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 는 바람직하게는 여기재 기재한 것처럼 적시 투여되고, 바람직하게는 RT 및/또는 TMZ 의 투여와 관련하여, 예를 들면, RT 전달 전에 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 약 3 시간 (h) (=약 1 시간 주입 개시) 에 투여되고; TMZ 는 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여 후, 바람직하게는 RT 의 전달 전에, 더욱 바람직하게는 RT 의 전달 전 2 시간 이내, 훨씬 더 바람직하게는 RT 의 전달 전 1 시간 이내, 특히 RT 의 전달 전 약 1 시간에 투여된다. 그러나, RT 의 전달 이후 약 1 시간 이내에 TMZ 를 투여하는 것이 또한 임의로 적합하다.

그러나, 치료 방법 (F) 의 35 주 일정은, 용인할 수 없는 부작용, 초기 진행, 안정한 질병 또는 환자의 치유가 일어나는 경우, 종결되거나 단축될 수 있다.

바람직한 치료 방법을 하기 계획에 도시하였다:

본원에 기재된 치료 방법, 특히 상기한 치료 방법 (A) 내지 (F) 는, 임의로 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 포함하는 계속 치료, 바람직하게는 하기하는 계속 치료가 후속된다:

진행 없이 35 주 치료를 완료한 환자 및 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 치료를 계속하는 것이 예를 들면, 내과 의사에 의해 이로운 것으로 고려되는 환자는, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 요법 (주 2 회 약 500 mg 또는 약 2000 mg i.v.) 을 계속할 수 있다. 따라서, 첫 번째 35 주 요법 이후, 상기 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 요법은 진행, 안정한 질병, 치유 또는 용인될 수 없는 부작용이 일어날 때까지 계속될 수 있다.

본 발명의 바람직한 목적은 본원에 기재된 치료 방법에 관한 것이고, 바람직하게는 하나 이상의 상기 방법, 바람직하게는 치료 방법 (A), 치료 방법 (B), 치료 방법 (C), 치료 방법 (D), 치료 방법 (E), 치료 방법 (F), 및 이들의 병용으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염과 관련한 상기 주 2 회 투여 계획은 주 3 회 투여 계획, 바람직하게는 본원에 기재된 주 3 회 투여 계획, 또는 주 5 회 투여 계획, 바람직하게는 본원에 기재된 주 5 회 투여 계획으로 대체될 수 있다. 상기 바람직한 목적은 바람직하게는 본 발명에 따른 "메틸화된 환자" 의 군에 속하지 않는 환자에게 유리하게 적용된다. 상기 "메틸화된 환자" 의 기준은 하기에 상세히 검토한다. 바람직하게는, 증가된 DNA 메틸화 상태(status), 즉, 하나 이상의 MGMT 의 하나 이상의 프로모터 및/또는 오직 보통 MGMT 단백질 수준의 부분적 또는 완전한 메틸화, 또는 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 단백질 수준에 비하여 바람직하게는 낮은 수준의 메틸화를 나타내지 않으면 "메틸화된 환자" 의 군에 속하지 않는 환자이다.

본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드의 용도이고, 특히 본원에 기재된 치료 방법에서 사용되는 약제의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 용도이고, 특히 바람직하게는 치료 방법 (A), 치료 방법 (B), 치료 방법 (C), 치료 방법 (D), 치료 방법 (E), 치료 방법 (F), 및 이들의 병용으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치료 방법에 사용되는 약제의 제조를 위한 용도이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 1차 뇌 종양의 치료 방법에 관한 것이다:

본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 훨씬 더 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드, 및

하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 암 병용요법제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 화학요법제로부터 선택되고, 바람직하게는 나이트로소 우레아 및 나이트로소 우레아 유도체, 예컨대, ACNU, BCNU 및 CCNU, 빈크리스틴, 탁센, 예컨대, 파클릭탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드은 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 방사선요법이 적용되는 경우, 약 60 Gy 로 이루어진 분할 국소적 방사선요법으로서 적용되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 6 주 기간을 거쳐 전달된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 1차 뇌 종양의 치료 방법에 관한 것이다:

본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 훨씬 더 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드, 및

본원에 기재된 화학요법제로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제, 바람직하게는 바람직하게는 프로카르바진 및 다카르바진, 및 방사선요법 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법.

더욱 바람직하게는, 다카르바진 또는 프로카르바진을 포함하는 하나 이상의 화학요법제의 병용, 및 방사선요법이 적용된다. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 방사선요법은 약 60 Gy 로 이루어진 분할 국소적 방사선요법으로서 적용되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 6 주 기간을 거쳐 전달된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 1차 뇌 종양의 치료 방법에 관한 것이다:

본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 훨씬 더 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 특이적 인테그린 리간드, 및

하나 이상의 화학요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 화학요법제로부터 선택되는 하나 이상의 화학요법제, 바람직하게는 헤르셉틴, 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마브, 및 바람직하게는 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 화학요법제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법과 임의로 병용됨. 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 방사선요법이 적용되는 경우, 약 60 Gy 로 이루어진 분할 국소적 방사선요법으로서 적용되는 것이 바람직하고, 바람직하게는 6 주 기간을 거쳐 전달된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 국소적 진행성 폐암의 치료 방법에 관한 것으로:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드를, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 본원에 기재된 알킬화제 및 항 대사물질, 및 본원에 기재된 방사선요법과 병용한다. 바람직하게는 하나 이상의 알킬화제 및 하나 이상의 항 대사물질의 병용이, 바람직하게는 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법과 병용으로 적용된다. 바람직하게는 알킬화제 시스플라틴과 항 대사물질 겜시타빈의 병용 또는 알킬화제 카르보플라틴 및 항 대사물질 파클리탁셀의 병용이 적용되고, 바람직하게는 60 Gy 로 이루어지고, 바람직하게는 약 6 주의 기간에 걸쳐 전달되는 분할 국소적 방사선요법을 임의로 병용한다. 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 국소적 진행성 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드,

이와 병용하여, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 항 대사물질, 예를 들어 5-FU 또는 5-FU 를 포함하는 병용, 알카노이드, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀, 및 PDGF, PDFGR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGF2 을 표적으로 하는 화합물, 바람직하게는 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®) 및 니모투주마브, 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로부터 선택되는 암 병용요법제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 것처럼 분할 국소적 방사선요법, 및 이들의 병용.

바람직하게는 시스플라틴을 포함하는 하나 이상의 알킬화제 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법의 병용이 바람직하다. 또한, 5-FU 를 포함하는 하나 이상의 항 대사물질 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법의 병용이 바람직하다. 또한, 파클리탁셀 또는 도세탁셀을 포함하는 알카노이드를 포함하는 하나 이상의 알카노이드 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법의 병용이 바람직하다. 바람직하게는 시스플라틴을 포함하는 하나 이상의 알킬화제, 5-FU 를 포함하는 하나 이상의 항 대사물질, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법의 병용이 바람직하다.

또한, PDGF, PDFGR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGF2 을 표적으로 하는 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®), 니모투주마브, 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로부터 선택되는 하나 이상 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법의 병용이 바람직하다. 분할 국소적 방사선요법은 바람직하게는 약 60~70 Gy 로 이루어지고, 바람직하게는 약 6 주의 기간에 걸쳐 분할 당 약 2 또는 약 3 Gy 로 전달된다. 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 국소적 진행성 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드,

이와 병용하여, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들어 시스플라틴, 항 대사물질, 예를 들어 5-FU 또는 5-FU 를 포함하는 병용, 및 알카노이드, 예를 들어 파클리탁셀 또는 도세탁셀으로부터 선택되는 3 가지 암 병용요법제. 전이성 두경부 암에서, 특이적 인테그린 리간드 및 암 병용요법제로서 시스플라틴, 5-FU 및 탁센, 바람직하게는 파클리탁셀 또는 도세탁셀의 병용이 특히 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 두경부암, 바람직하게는 국소적 진행성 두경부암의 치료 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드,

이와 병용하여, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, PDGF, PDFGR, EGFR, VEGF, VEGFR 및/또는 VEGF2 을 표적으로 하는 화합물, 바람직하게는 베카시주마브 (rhuMAb-VEGF, Avastin^®), 세툭시마브 (Erbitux^®), 니모투주마브, 소라페니브 (Nexavar^®), 서니티니브 (Sutent^®) 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 로부터 선택되는 암 병용요법제, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법, 더욱 바람직하게는 50 내지 70 Gy, 1.2 내지 2.2 Gy 분획으로, 바람직하게는 약 2 Gy, 바람직하게는 주 당 5 일 동안 적용되는 방사선요법. 특히 바람직하게는, 특이적 인테그린 리간드, 상기 하나 이상의 표적 화합물 및 본원에 기재된 방사선요법의 병용이 적용된다.

분할 국소적 방사선요법이 뇌 전이, 바람직하게는 본원에 기재된 다른 암 유형의 뇌 전이와 관련하여 적용되는 경우, 약 25 내지 45 Gy, 더욱 바람직하게는 30 내지 40 Gy 으로, 바람직하게는 분획 당 1.5 내지 3.5, 더욱 바람직하게는 1.8 내지 3, 예를 들면, 약 2 Gy 또는 약 3 Gy 로, 바람직하게는 주 당 5 일 동안 약 3 주의 기간에 걸쳐 전달된다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 전이성 흑생종의 치료 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 1 또는 2 개의 특이적 인테그린 리간드,

이와 병용하여, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 알킬화제, 예를 들면 다카르바진, 및 본원에 기재된 방사선요법. 바람직하게는, 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법과 병용하여 하나 이상의 알킬화제가 병용하여 적용된다. 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 전이성 전립선암의 치료 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드,

이와 병용하여, 본원에 기재된 하나 이상의 암 병용요법제, 바람직하게는 알카노이드, 예를 들면 도세탁셀 및 파클리탁셀, 항생제, 예를 들면 독소루비신 및 에피루비신 및 이의 호르몬 및 길항제, 예를 들면 스테로이드로부터 선택되는 암 병용요법제, 및 바람직하게는 본원에 기재된 방사선요법. 바람직하게는 특이적 인테그린 리간드는 본원에 기재된 것처럼 적시 투여된다. 특이적 인테그린 리간드가 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 인 경우, 본원에 기재된 치료 방법 및/또는 투여 일정에 기재된, 투여량 및/또는 주 1 회 투여 계획으로 환자에게 적용되는 것이 바람직하다.

본 발명의 또 다른 바람직한 목적은 하기를 투여하는 것을 포함하는 예방 조사 (prophylactic irradiation), 바람직하게는 예방 전뇌(cranial) 조사 또는 예방 후뇌 (mediastinal) 조사 방법에 관한 것이다:

하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드, 훨씬 더 바람직하게는 LM609, Vitaxin, Abegrin, Abciximab, P1F6, 14D9.F8, CNTO95 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 더욱 바람직하게는 Vitaxin, Abegrin, CNTO95, Abciximab 및 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 특이적 인테그린 리간드, 및 방사선요법, 바람직하게는 본원에 기재된 분할 국소적 방사선요법.

상기 예방 전뇌 조사는 폐암, 바람직하게는 소세포 폐암, 훨씬 더 바람직하게는 완전 관해된 (complete remission), 바람직하게는 화학요법 및/또는 수술 과정 후의 소세포 폐암과 관련하여 적용된다. 상기 예방 후뇌 조사는 폐암, 더욱 바람직하게는 소세포 폐암, 훨씬 더 바람직하게는 완전 관해된 (complete remission), 바람직하게는 화학요법 및/또는 수술 과정 후의 소세포 폐암과 관련하여 적용된다.

상기의 예방 조사의 치료 방법 또는 방법 모두에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드는 적시 투여되는 것이 바람직하다.

상기 치료 방법과 관련하여, 본원에 기재된 특이적 인테그린 리간드 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여되는 함량 및/또는 투여 계획은, 각 투여에서 투여되는 (약) 500 mg 또는 (약) 1000 mg 의 함량뿐만 아니라, 주당 투여 계획에 대하여 주어진 (약) 1000 mg, (약) 1500 mg, (약) 2000 mg, (약) 2500 mg, (약) 4000 mg 및 (약) 6000 mg 의 함량이, ((시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 분자간 또는 분자내 또한 나타내는) 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 화합물 그 자체에 대하여 바람직하게 계산된다.

따라서, 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물과 같은 상이한 형태 또는 유도체가 환자에게 투여되는 경우, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 화합물 그 자체에 대하여 주어진 함량과 등량으로 투여되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따라 사용되는 특이적 인테그린 리간드는 놀랍게도, 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖고, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분 또는 완전 메틸화를 갖고/갖거나 MGMT 단백질의 비정상 수준, 특히 MGMT 단백질의 비정상적으로 낮은 수준을 갖는 환자에서 유리하게 개선된 효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명은 상기 언급한 하나 이상의 효과 또는 결점과 관련하여 환자를 치료하는데 유리하게 사용되는 약제 및 방법을 제공한다.

그러므로, 본 발명의 목적은 본원에 기재된 약제의 용도 및/또는 환자의 치료를 위한 상기 약제를 사용하는 방법이고, 여기서, 약제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖고, 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분 또는 완전 메틸화를 갖고/갖거나 MGMT 단백질의 비정상 수준, 특히 MGMT 단백질의 비정상적으로 낮은 수준을 갖는 환자의 치료에 사용되는 약제이다. 상기 환자는 "메틸화된 환자" 로 바람직하게 나타낸다.

상기 목적은 하기에서 더욱 상세하게 설명하고, 검토한다:

DNA-수복 유전자 O⁶-메틸구아닌-DNA

메틸전이효소 (MGMT), 더욱 정확하게 O⁶-메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 수복 유전자 또는 짧은 MGMT 수복 유전자의 메틸화는 유전사 사일런싱 (silencing) 을 야기한다. 이러한 후성학적 (epigenetic) 변이는 많은 상이한 암 유형, 예컨대, 교모세포종 (GMB) 를 갖는 환자에서 바람직한 예후와 관련이 있으며, 여기서, 환자는 예를 들면, 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 나이트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄토테신으로부터 선택되는 알킬화제를 받는다(receive). 따라서, MGMT 프로모터 메틸화와 생존율 및 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드에 대한 감도 사이에 관계가 있다. MGMT 효소는 구아닌 O⁶ 위치, DNA 알킬화가 유도되는 화학요법의 수 많은 위치로부터 알킬기를 제거한다. 상기 알킬화가 유도되는 화학요법은 종양 세포 내에서 DNA 손상에 이르게 하고, 이는 세포 사멸 및 세포 독성을 유발하는 DNA 이중 가닥 단절 및 불일치를 포함한다 [5,6]. MGMT 효소는 DNA 손상을 수복하고, 따라서 화학요법 알킬화제의 치료적 효과를 방해한다 [7~10]. MGMT 프로모터 CpG 섬 (island) 의 분비 영역의 메틸화는 유전자의 사일런싱 및 감소된 DNA-수복 효소 활성과 관계되어 있다 [11~13]. 이전의 연구는 30~40% 의 GBM 환자가 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는다는 것을 나타내었다 [1~4].

MGMT 프로모터 메틸화 및 그에 따른 MGMT 의 메틸화 상태는 종양 표본, 예컨대 수술에서 스냅 얼림 (snap frozen) 된 종양 표본으로부터 추출된 DNA 상에 2 단계 메틸화 특이성 PCR 분석을 사용하여 유리하게 측정된다. 메틸화 특이적 PCR 분석은 당업계의 방법에 따라 용이하게 수행될 수 있다. 바람직하게는, [Hegi 등, NEJE, 2005, 352; 997~1003] 에 의한 방법에 의해 수행될 수 있으며; 상기 후속 방법은 환자의 부분 (이용가능한 조직) 의 메틸화 상태를 평가하는 단계 III 시도에서 성공적으로 사용된다.

DNA 추출 및 메틸화 - 특이적 중합효소 연쇄 반응

유전적 DNA 를 (프로티나제 소화가 최대 6 시간 지속된) 교모세포종 조직의 1 내지 2 의 파라핀 부분으로부터 분리한다 (Ex-Wax DNA 추출 Kit S4530, Chemicon). DNA 를 수산화 나트륨 35 ㎕ 부피로 변성시키고, 5 시간 동안 55℃ 에서 360 ㎕ 부피의 중아황산염 치료에 주입하고 (4.4 M 중아황산염 나트륨 및 20 mM 하이드로퀴논), 이어서 정제하였다 (Wizard DNA Clean-Up System A7280, Promega).

메틸화된 다른 한 쌍이 아닌, 비메틸화된 시토신은 처리에 의해 우라실로 변이된다. 메틸화-특이적 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 은 2 단계 접근으로 수행된다 [Palmisano WA, Divine KK, Saccomanno G, 등, Predicting lung cancer by detecting aberrant promoter methylation in sputum. Cancer Res 2000;60:5954~8.].

상기 결과는 독립적인 실험에서 확인될 수 있으며, 종양으로부터 DNA 재분리로 개시된다. 상기 PCR 생성물은 아가로스 겔의 4% 상 에서 분리된다. 교모세포종 시료를 선택하고 분석하는 실험자들은 모든 임상 정보에 대하여 블라인드된다.

선택적으로는, [Donson 등, Journal Pedriatic Blood Cancer, 2006] 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.

Donson 등, 에 따르면, MGMT 프로모터 메틸화/MGMT 의 메틸화 상태는 하기 과정에 따라 유리하게 측정될 수 있다:

DNA 추출 및 메틸화 - 특이적 중합효소 연쇄 반응

유전적 DNA 를 수술 (COMIRB 95-500) 및 DNeasy 키트 (Qiagen, Valencia, CA) 를 사용하는 GBM 세포-라인에서 수득된 스냅 얼림 종양으로부터 분리하였다. MGMT 유전자의 CpG 섬에서 DNA 메틸화 패턴은 메틸화 특이적 PCR 에 의해 측정된다. 상기 과정은 시토신이 우라실로 메틸화되지 않은, 비메틸화된 시토신의 화학적 변이, 이어서, 둥지화된 2 단계 PCR 을 포함한다 [17]. DNA 1 ㎍ 을 수산화 나트륨 (최종 농도 0.3 M) 55 ml 으로 변성시키고, 16 시간 동안 55℃ 에서 610 ml 부피의 중아황산염 처리에 주입하고 (3.3 M 중아황산염 나트륨 및 0.5 mM 하이드로퀴논), 이어서, Wizard DNA Clean-Up System (Promega, Madison, WI) 를 사용하여 정제하였다. PCR 은 CpG-풍부 프로모터 영역의 부분을 포함하는 MGMT 유전자의 289-bp 절편을 증폭하기 위해 수행한다. 프라이머는 중아황산염-변이된 주형을 인식하지만, 메틸화 및 비메틸화된 대립유전자 사이를 구별하지는 않는다. MGMT 유전자의 증폭 단계 1 에서 사용된 프라이머 서열은 하기와 같다 : MGMT-단계 1-Forward, 5'-GGATATGTTGGGATAGTT-3'; 및 MGMT-단계 1-Reverse, 5'-CCAAAAACCCCAAACCC-3' (Master Mix (Fermentas, Hanover, MD)). 단계 1 에서 PCR 증폭 프로토콜은 하기와 같다 : 10 분 동안 95℃, 이어서 30 초 동안 95℃ 에서 변성, 30 초 동안 52℃ 에서 어닐링, 30 초 동안 40 회 72℃ 에서 확장, 이어서 10 분 동안 최종 확장. 25 ml 부피가 모든 PCR 반응에 사용된다. 단계 1 PCR 생성물을 50 배 희석하고, 상기 희석물 5 ml 를 메틸화 또는 비메틸화된 주형에 특이적 프라이머가 사용되는 단계 2-PCR 에 주입한다. 비메틸화 반응에 있어서 단계 2 PCR 에 대한 프라이머 서열은 MGMT-단계 2-Forward, 5'- TTTGTGTTTTGATGTTTGTAGGTTTTTGT-3' 및 MGMT-단계 2-Reverse, 5'-AACTCCACACTCTTCCAAAAACAAAACA-3' 이고, 메틸화 반응에 있어서는 MGMT-단계 2-forward 5'-TTTCGACGTTCGTAGGTTTTCGC-3' 및 MGMT-단계 2-reverse 5'-GCACTCTTCCGAAAACGAAACG-3' 이다. 단계 2 에서 PCR 증폭 프로토콜은 하기와 같다 : 10 분 동안 95℃, 이어서 15 초 동안 95℃ 에서 변성, 15 초 동안 62℃ 에서 어닐링, 15 초 동안 40 회 72℃ 에서 확장, 이어서 10 분 동안 72℃ 에서 최종 확장. 시험관내에서, Sssl 메틸전이효소 (New England Biolabs, Beverly, MA) 로 치료된 정상 인간 림프구로부터 DNA 를 MGMT 의 메틸화된 대립유전자(allele)에 대한 양성 대조구 (Positive control) 으로서 사용하고, 정상 림프구로부터 비치료된 DNA 를 MGMT 의 메틸화된 대립유전자에 대한 음성 대조구 (negative control) 으로서 사용한다. 각 PCR 반응 (10 ml) 은 아가로스 겔 4% 상에 직접적으로 로딩되고, 에티디움 브로마이드로 염색하고, UV 광조사에 하에 가시화된다. 통계적 분석은 당업계에 알려진 방법, 예컨대, Kaplan-Meier 에 의한 방법, 예를 들면, 프리즘 통계적 분석 프로그램 (Prism statistical analysis program) 을 사용하여 상관 관계 및 통계적으로 유의적인 분석으로 수행될 수 있다 (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).

메틸구아닌-DNA 메틸전이효소 프로모터 메틸화 상태 분석은 환자의 스냅 얼림 조직 상에서 수행한다. MGMT 메틸화 상태는 종양 밖에서 규칙적으로 측정될 수 있다. 환자의 부분에서, MGMT 프로모터 메틸화 상태를 위한 시험된 시료는 부분적으로 메틸화되는 것을 입증한다 (도 A). 완전한 메틸화를 나타내는 시료는 없다. 관찰된 불완전한 메틸화는 종양 이질성, 말초 혈액 림프구의 침투 및/또는 맥관 구조에 기인한 것일 수 있다. 비교를 목적으로, 종양 MGMT 프로모터의 부분적 메틸화는, 테모졸로미드로 처리되고, 상기 연구에서 또한 스냅 얼림 종양을 분석한 환자로부터 설정된 세포-라인 145 를 포함하는, 6 GBM 세포-라인의 MGMT 프로모터 메틸화를 관찰함에 의해 상기 관찰에 대한 원인이 될 수 있다. 6 세포 라인의 연구 중 4 에서, 프로모터의 부분적 메틸화가 관찰되었다 (도 B). 상기 결과는 순수한 GBM 세포-라인일지라도, 부분적 MGMT 프로모터 메틸화가 존재한다는 것을 나타낸다.

[도 A]

정상 말초 혈액 림프구 (PBL) 로부터의 DNA 는 비메틸화된 MGMT 프로모터 (U) 에 대한 대조구로서 사용되고, 효소적으로 메틸화된 DNA 는 PBL (MPBL) 로부터의 메틸화된 MGMT 프로모터 (M) 에 대한 양성 대조구로서 역할을 하고, 물은 PCR 에 대한 음성 대조구로서 사용된다. 100-bp 표지 래더(marker ladder) 를 좌측 스케일 (L) 상에 나타낸 바와 같이, 분자 크기를 측정하기 위하여 로딩한다.

[도 B]

100-bp 표지 래더(marker ladder) 를 좌측 스케일 (L) 상에 나타낸 바와 같이, 분자 크기를 측정하기 위하여 로딩한다.

상기한 MGMT 분석 기술은, MGMT 메틸화가 알킬화제에 대응하여 성공적인 예보자가 될 수 있다는 것을 나타내는 대다수의 최근 연구에서 적용되어 왔다. 상기 기술은, MGMT 메틸화가 GBM 에서 MGMT 효소적 활성의 손실의 주요 원인이라는 점이 밝혀진 이후, 기존의 효소 활성 측정 기술을 대체해 왔다.

상기한 방법, 이의 아날로그적 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동일하게 적합한 바람직하게는 임의의 다른 방법에 의해, MGMT 메틸화를 나타내는 환자로서 시험되거나, MGMT 메틸화를 나타내는 환자로서 시험될 수 있는 환자들은, 본 발명에 따르면 "메틸화된 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자로서 인식된다. 따라서, 그들은 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제에 의해 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.

그러나, 그러한 기술, 예를 들면, 하기 언급하는 방법은 바람직하게는 MGMT 상태에 대하여 본 발명과 관련하여 사용될 수 있다.

화학요법적 효능, 치명적인 숙주 독성을 초래하지 않고 종양 세포를 근절하기 위한 화학요법의 능력은 약물 감도에 의존한다. 항암제 약물의 한 클래스인, 알킬화제는, DNA 전사 및 번역을 방지하는 DNA 나선형 구조를 구조적으로 왜곡하는 DNA 에 결합으로써, 세포 죽음을 초래한다. 정상 세포에서, 알킬화제의 손상 작용은 세포성 DNA 수복 효소, 특히 O⁶-알킬구아닌-DNA-알킬전이효소 (AGAT) 로도 알려진 O⁶-메틸구아닌-DNA-메틸전이효소 (MGMT) 에 의해 수복될 수 있다. MGMT 의 수준은 심지어 동 유형의 종양들 사이에서도 종양 세포에 따라 다양하다. MGMT 를 인코딩하는 유전자는 통상적으로 돌연변이 되거나 결실(delete)되지 않는다. 오히려, 종양 세포에서 MGMT 의 낮은 수준은 후성학적 변이에 기인한다; MGMT 프로모터 영역은 메틸화되고, 따라서, MGMT 유전자의 전사를 저해하고 MGMT 의 발현을 방지한다.

메틸화는 몇몇의 증거 라인에 의해 유전자 발현, 세포 변이, 종양형성, X-염색체 불활성화, 유전적 각인 및 다른 주요 생물학적 과정에서 역할을 수행한다는 것을 나타내었다. 진핵 세포에서, 구아닌으로 즉시 5' 인 시토신 잔기의 메틸화는 시토신-구아닌 (CG) 부족 영역에서 우선적으로 일어난다. 대조적으로, 5' 규칙적 영역이 전사적 발현을 이끌어 낼 수 있는 X-염색체 불활성화 및 모체 근원의 특이적 각인을 제외하고, CpG 섬은 정상 세포에서 비메틸화된 상태로 유지된다. 종양 억제 유전자의 발현은 또한 정상적으로 메틸화된 CpG 의 de novo DNA 메틸화에 의해 없어질 수 있다.

DNA 수복 효소를 인코딩하는 고메틸화 (hypermethylation) 는 특정 암 치료에 대한 임상적 반응을 예측하는 표지자로서 역할을 수행할 수 있다. 특정 화학요법제 (예를 들면 알킬화제를 포함) 는 가교 DNA 에 의해 세포성 증식을 저해하고, 그 결과 세포 죽음을 초래한다. DNA 수복 효소가 가교 구조를 제거하기 때문에, 상기 제제를 통한 치료 노력이 방해될 수 있고, 상기 제제에 대한 내성을 증가시킬 수 있다. 대부분의 화학요법적 약물의 유독한 부작용 및 다양한 치료에 대한 특정 약물의 무효성의 관점에서, 화학요법제를 통한 치료에 대한 임상적 반응을 예측하는 것이 바람직하다.

USP 제6,773,897호는 세포 증식성 장애의 화학요법적 치료와 관련된 방법을 개시한다. 특히, 상기 방법은 특이적 알킬화제를 포함하는, "특정 화학요법제의 유형에 대한 임상적 반응을 예측하기" 위하여 제공된다. 상기 방법은 치료를 필요로 하는 환자로부터 DNA 수복 효소를 인코딩하는 핵산의 메틸화 상태와 치료를 필요로 하지 않는 환자의 그것을 측정 및 비교하는 것을 수반한다. 임의의 상이점은 반응의 "예측가능" 으로 간주된다. 그러나, 상기 방법은 바람직하지 않는 "예측" 을 갖는 환자에 대한 임상적 결과를 개선하는 방법에 대한 제안을 제공하지 않는다.

테모졸로미드는 미국에서 Temodar^® 의 상표명 및 유럽에서 Temodal^® 의 상표명 하에 Schering Corp. 로부터 시판되는 알킬화제이다. 경구 투여용 Temodar^® 캡슐은 테모졸로미드 및 이미다조테트라진 유도체를 포함한다. 테모졸로미드의 화학명은 3,4-디히드로-3-메틸-4-옥소이미다조[5,1-d]-as-테트라진-8-카르복스아미드 (USP 제5,260,291호 참조) 이다. 테모졸로미드의 세포독성 및 이의 대사성, MTIC 는 DNA 의 알킬화로 인해 우선되는 것으로 생각된다. 알킬화 (메틸화) 는 주로 구아닌의 O⁶ 및 N⁷ 위치에서 일어난다. Temodar^® (테모졸로미드) 캡슐은 다형성 교모세포종뿐만 아니라 재발한 악성 성상세포종을 새롭게 진단받은 성인 환자, 즉, 나이트로소 우레아 및 프로카르바진을 포함하는 약물 치료에 있어서 질병 진행을 경험하고 처음으로 재발한 환자의 치료용으로, 현재 미국에서 인식된다. Temodal^® 은 표준 요법 후 재발 또는 진행을 나타내는 악성 신경교종, 예컨대, 다형성 교모세포종 또는 악성 성상세포종을 갖는 환자의 치료용으로 인정된다.

본 발명에 따르면, 상기한 방법을 대신에, MGMT 유전자의 메틸화 수준을 환자로부터 수득한 시료 내의 MGMT 단백질의 수준을 측정함으로써 평가한다. 상기 수준은, 바람직하게 하기에 더욱 상세히 기재하는 바와 같이, "매우 낮음", "낮음", "보통", 또는 "높음" 으로 분류된다.

MGMT 유전자가 메틸화되는지 그렇지 않은지를 평가하는 것은 당업자에게 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 유전자 또는 핵산의 메틸화를 검출하는데 유용한 기술은, 이에 제한되는 것은 아니나, Ahrendt 등, J. Natl. Cancer Inst., 91:332-339 (1999); Belsinky 등, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 95:11891-11896 (1998), Clark 등, NucleicAcids Res., 22:2990-2997 (1994); Herman 등, Proc Natl Acad Sd U.S.A., 93:9821-9826 (1996); Xiong 및 Laird, Nucleic Acids Res., 25:2532-2534 (1997); Eads 등, Nuc. Acids. Res., 28:e32 (2002); Cottrell 등, Nucleic Acids Res., 32:1-8 (2004) 에 기재된 것들을 포함한다. 본원에 인용된 모든 문헌들은 본 발명에 참조로써 주입된다.

메틸화-특이적 PCR (MSP; Herman 등, Proc. Natl. Acad Sci. USA, 93(18):9821 -9826 (1996); Esteller 등, Cancer Res., 59:793-797 (1999)) 참조USP 제5,786,146호, 1998.7.28 공지; USP 제6,017,704호 2000.1.25 공지; USP 제 6,200,756호 2001.3.21; 및 USP 제6,265,171호 2001.7.24 공지; USP 제6,773,897호 2004.8.10 공지; 본원에 참조로써 주입되는 각각의 전체 내용은 메틸화-민감성 제한 효소의 사용과 독립적인, CpG 섬 내의 CpG 위치의 실질적으로 임의의 군의 메틸화 상태를 빠르게 평가할 수 있다. 상기 검정은 시토신에서 우라실로 메틸화되지 않으나 모든 비메틸화를 전환시키는 중아황산염 나트륨의 초기 변이 및, 메틸화 대 비메닐화된 DNA 에 대한 특이적 프라이머를 통한 연속적인 증폭을 수반한다. MSP 는 오직 적은 양의 DNA 를 필요로 하고, 주어진 CpG 섬 유전자 좌(locus)의 0.1% 메틸화된 대립유전자에 민감하고, 파라핀을 깔아둔 시료로부터 추출된 DNA 상에서 수행될 수 있다. MSP 는 비메틸화된 DNA 로부터 메틸화된 것을 구별하기 위하여 상이한 제한 효소 분열에 의존하는, 이전의 PCR-기재 접근으로부터 유래한 거짓 양성 결과를 제거한다. 상기 방법은 매우 단순하고, 적은 양의 조직 또는 몇 개의 세포 상에서 사용될 수 있다.

환자 시료에서 MGMT 단백질의 수준을 측정하기 위한 본 발명의 상기 구현에 유용한 웨스턴 블롯 검정의 설명적인 예시는, 그 전체 개시가 본 발명에 참조로써 주입되는 Li 등, 에 의한 USP 제5,817,514호에 나타나있다. Li 등, 은 자연적인 인간 MGMT 단백질 또는 알킬화된 활성화 위치를 갖는 인간 MGMT 단백질 중 어느 하나에 특이적으로 결합할 수 있는 단일클론 항체를 기재하였다. 환자 시료에서 MGMT 수준을 측정하기 위한 본 발명의 상기 구현에 유용한 면역조직화학적 기술의 설명적인 예시는 그 전체 개시가 본 발명에 참조로써 주입되는 USP 제5,407,804호에 나타나있다. 단일클론 항체는 단일 세포 제조 (면역조직화학적 염색 검정) 및 세포-추출 (면역검정) 로 MGMT 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다고 개시되어 있다.

세포 이미지의 디지탈화와 함께 형광 판독의 용도가 기재되어 있고, 이에 제한되는 것은 아니나 종양 생검 시료를 포함하는 환자 및 대조구 시료에서, MGMT 수준의 정량 측정이 가능하다. MGMT 단백질의 효소적 활성을 측정하기에 유용한 기술은, 이에 제한되는 것은 아니나, Myrnes 등, Carcinogenesis, 5:1061-1064 (1984); Futscher 등, Cancer Comm., 1:65-73 (1989); Kreklaw 등, J. Pharmacol. Exper. Then, 297(2):524-530 (2001); 및 Nagel 등, Anal. Biochem., 321(1):38-43 (2003) 에 기재된 것들을 포함한다.

본 발명의 하나의 형태에 따르면, 환자의 세포에 의해 발현되는 MGMT 단백질 수준은 MGMT 단백질의 측정, 예컨대, Li 등, 에 의한 USP 제5,817,514 (supra) 의 MGMT 수준을 측정하는 웨스턴 블롯 검정의 기재를 참조하여 MGMT 에 특이적 항체를 사용하는 웨스턴 블롯팅에 의해 평가된다. 상기 수준은 MGMT 를 발현하는 것으로 알려진 정상 림프구에 의해 발현된 그것과 비교된다.

환자 MGMT 단백질 수준은 바람직하게는 하기와 같이 분류된다 : 매우 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 0~30%; 낮음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 31~70%; 보통 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 71~90%; 높음 = 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 91~300% 또는 그 이상.

바람직하게는 상기의 방법, 이의 아날로그적 방법, 또는 당업자의 이해에 따라 동일하게 적합한 바람직하게는 임의의 다른 방법에 의해, 보통 미만의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 시험되거나, 보통 미만의 MGMT 단백질 수준을 갖는 환자로서 시험될 수 있는 환자들은, 본 발명에 따른 "메틸화된 환자" 로서 인식된다. 따라서, 그들은 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제에 의해 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.

따라서, 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 의 보통(=71~90%), 바람직하게는 낮음 (31~70%) 및 더욱 바람직하게는 매우 낮음 (=0~30%) 를 갖거나 나타낼 수 있는 환자들은, 본 발명에 따르면 "메틸화된 환자" 로서, 더욱 바람직하게는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자로서 인식된다. 따라서, 그들은 본 발명에 따른 치료 방법 또는 약제에 의해 특히 유리하게 치료될 수 있는 환자의 집단에 속한다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용된다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용된다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 바람직하게는 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 에 비하여, MGMT 단백질의 보통, 바람직하게는 낮은 및 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준을 갖는 환자의 치료에 사용된다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 증가된 DNA 메틸화 상태를 갖는 환자의 치료에 사용되고, 상기 방법은 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 나이트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함한다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환자의 치료에 사용되고, 상기 방법은 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 나이트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함한다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 바람직하게는 정상 림프구에 의해 발현되는 MGMT 에 비하여, MGMT 단백질의 보통, 바람직하게는 낮은 및 더욱 바람직하게는 매우 낮은 수준을 갖는 환자의 치료에 사용되고, 상기 방법은 하나 이상의 알킬화제, 바람직하게는 질소 머스타드, 에틸렌이민 화합물, 알킬 술포네이트 및 알킬화 작용을 갖는 다른 화합물, 바람직하게는 나이트로소 우레아, 바람직하게는 ACNU, BCNU 및 CCNU, 부술판, 멜팔란, 카르보플라틴, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 시클로포스파미드, 다카르바진, 카르무스틴, 이포스파미드 및 로무스틴, 테모졸로미드 및 알트레타민 또는 캄토테신으로부터 선택되는 알킬화제의 투여를 포함한다.

MGMT 와 관련한 상기 방법 또는 용도에 있어서, 상기 방법 또는 용도는 바람직하게는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드, 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및 염으로부터 선택되고, 특히 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 의 투여를 포함한다.

환자에서 증가된 DNA 메틸화 상태의 평가 및/또는 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본원에 기재된 방법 또는 용도에 의해 유리하게 치료가능한 환자는 당업자에 의해 즉시 측정될 수 있다.

본 발명의 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 재발한 암의 치료, 예를 들면 두 번째 라인 또는 연속적인 치료 세팅에서 치료에 사용된다.

본 발명의 더욱 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 약제는 재발한 암의 치료, 예를 들면 두 번째 라인 또는 연속적인 치료 세팅에서 치료에 사용되고, 상기 암은 성상세포종, 더욱 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 교모세포종 및 다형성 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명의 훨씬 바람직한 목적은 본원에 기재된 방법 또는 용도로서, 상기 새롭게 진단되는 암의 치료, 바람직하게는 첫 번째 라인 치료 세팅에서 사용되고, 상기 암은 성상세포종, 더욱 바람직하게는 II, III 및/또는 IV 성상세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 특히 교모세포종 및 다형성 교모세포종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

도 1 은 래트 동소성(orthotopic) 교모세포종 모델 방사선요법, 실렌기티드 스케쥴링(scheduling) 실험으로부터 결과를 나타낸다. 상기 결과는 또한 [표 1] 에도 나타나 있다.

도 2 는 교모세포종 (GBM) 에서 임상 연구의 결과를 나타낸다. 상기 결과는 또한 실시예 3 에 나타나있다.

하기의 실시예는 예시로써 당업자에게 본 발명의 더 나은 이해를 돕기 위하여 제시된 것이다. 실시예는 청구항에 의해 주어지는 보호범위를 제한하는 의되는 아니다. 화합물에 대하여 예시되는 특징, 성질 및 이점, 및 실시예에서 정의된 용도는 실시예에 의해 구체적으로 기재되고/기재되거나 정의되지 아니한, 본 청구항에서 정의된 범위 하에 포함되는 다른 화합물 및 용도에도 적용될 수 있다.

실시예 1 : 래트 동소성 ( orthotopic ) 교모세포종 모델 방사선요법, 실렌기티 드 (= 시클로 -( Arg - Gly - Asp - DPhe - NMeVal )) 스케쥴링 ( scheduling ) 실험

NIH rnu 누드 래트를 마취시키고, 제지시키고, 실질적으로 앞서 기재한 바와 같이 (Engebraaten 등, 1999), 10 ㎕ 의 배지 중에서 현탁된 5x10E5 U251 인간 교모세포종 세포를, 26 게이지 바늘에 맞춰진 #2701 Hamilton 시린지를 사용하여, 뇌 내로 1 mm 원을 그리며 (retro oritally), 브레그마 (bregma) 의 3 mm 우측 및 2.5 깊이로 주입하였다. 14 일 후, 단일의, 평행한, 복면의 (dorsal-ventral) 6 MV x-레이 빔으로 단일 치료하기 전, 다양한 시간 (8h, 4h, 2h, 1h) 에서, PBS 중 복강 내 덩어리로서 실렌기티드 (4 mg/kg) 를 제공하였고, 이어서, 90~100% 의 중심축 투여량 25 Gy 로 종양 부피를 쏘아 맞추었다 (Kim 등, 1999). 또한, 상기 동물은 7 일 연속으로 매일 실렌기티드의 동일한 i.p. 덩어리를 받았다. 상기 동물은 그들이 죽어갈 때까지 임의로 음식이 제공되거나, 조직 분석을 위해 시료를 채취하였다 (t-4 및 t-8 h 군에 있어서, 동물은 종양 주입 이후 지난 230 일 동안 건강함). 원자료 (표 1) 로부터 Kaplan-Meier 생존 곡선을 계산하고, 도시하였다 (도 1). RT 단일요법군의 모든 동물이 120 일까지 죽었다.

참조 리스트 :

Engebraaten.O., Hjortland.G.O., Hirschberg.H., 및 Fodstad.O. (1999). Growth of precultured human glioma specimens in nude rat brain. J. Neurosurg. 90, 125-132.^.

Kim.J.H., Khil.M.S., Kolozsvary, A., Gutierrez,J.A., 및 Brown.S.L (1999). Fractionated radiosurgery for 9L gliosarcoma in the rat brain. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 45, 1035-1040.

그 결과를 하기의 [표 1] 및 [도 1] 에 나타내었다:

[표 1]

아픔 = 연구에 의해 죽어가고 제거됨

건강함 = 나타낸 일자에 조직에 대해 채취함을 나타내나, 그 시점에서 생존 함

생존 = 나타낸 시점에서 생존함

예비 조사 시간 = 실렌기티트 4 mg/kg 을 제공함

Rt = 방사선요법 25 Gy

EMD = 실렌기티드 덩어리 4 mg/kg

종결 컬럼의 일자는 미국식으로 전환, 방사선 컬럼의 일자는 유럽식으로 전환됨

실시예 2 : 재발한 교모세포종을 가진 환자에 있어서 단일 제제 요법으로 실렌기티드 (= 시클로 -( Arg - Gly - Asp - DPhe - NMeVal )) 의 단계 ( phase ) IIa 시험

배경 : 현재 단계 IIa 연구는 재발한 교모세포종 (GMB) 을 갖는 환자에게 (pts) 인테그린 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 저해제, 단일 제제로서 500 및 2000 mg 의 투여량의 환형 RGD 펜타펩티드 실렌기티드 (=시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)) 의 안전성, 독성 및 임상적 활성을 평가하기 위하여 계획하였다.

방법 : 상기 다중 센터, 개방-라벨, 무작위, 비대조구 연구에서, 테모졸로미드 및 방사선요법을 통한 이전의 요법 이후 재발한 GBM 및 측정가능한 질병을 갖는 환자를, 진행까지 500 mg 또는 2000 mg 의 투여량 중 어느 하나를 i.v. 2x/주로 실렌기티드를 받도록 무작위되었다. 조직병리학적 진단 및 MRI 이미징을 독립적인 블라인드 리뷰로 주입하였다. 1 차 종결점은 6 개월 (mths) 에서 무진행 생존 (progression free survival, PFS) 이었다. 2 차 종결점은 반응, 생존, 질 병 진행에 대한 시간, 안전성, 내성 및 약동학성을 포함한다.

결과 : 실제 증가 ; 15 부위에서 81 명 환자 (평균 Karnofsky Performance Status 는 80%; 평균 연령 57 세). i.v. 실렌기티드 2x/주로 500 mg 을 받은 41 명 환자 및 2000 mg 을 받은 40 명 환자. 예후적 요소에서 명백한 불균형은 관찰되지 않았다. 평균 주입 ; 16 [범위 4~179]. NCI CTC 단계 3 부작용 (AEs) 과 관련된 치료는 환자 1 명에서, 각각, 증가된 간 효소 (500 mg), 관절통/근육통 (500 mg) 및 체중 증가/부종 (2000 mg) 을 포함하였다. AEs 와 관련된 단계 4 요법은 조사자들에 의해 보고되지 않았다. 하나의 CTC 단계 2 뇌출혈이 보고되었고, 가능하게는 약물 또는 질병 중 어느 하나에 관련되었다. 6 개월에서 PFS 율은 16.1% (n=13/81 pts) 이었다. 상기 환자 중 10 명은 (12.3%, n=4 은 500 mg, n=6 은 2000 mg) 가 12 회 이상의 요법 (1 회=4 주)을 받았다. 6 명의 환자 (7.4%)는 이 초록이 발행될 시에 여전히 무진행이었고, 그 시점에서 치료 중이었다. 500 mg 투여에서, 평균 총 생존 (mOS) 은 6.5 개월 [95% Cl : 5.2~9.3 mths] 이었고, 12 개월 총 생존율 (OS) 은 24.4% 이었다. 2000 mg 투여에서, mOS 는 9.9 개월 [95% Cl, 6.3~15.7 mths] 이었고, 12 개월 OS 는 37.5% 이었다. 통계학적으로 유의하지 않다 하더라도, 2000 mg 을 2x/주로 받은 환자에서, 더 나은 종양 대조구로 향하는 경향이 있다.

결론 : 실렌기티드는 단일 제제 요법 내, 2 가지 투여량 수준으로 내성이 잘 생겼다. 실렌기티드는, 환자의 일부에서, 장기간으로 질병 안정화된 재발한 교모세포종에서 유리한 단일 제제 활성을 설명하였다.

실시예 3 : 실렌기티드 (= 시클로 -( Arg - Gly - Asp - DPhe - NMeVal ))의 단계 I/ IIa 시험 및 방사선요법을 수반하는 테모졸로미드 , 이어서, 새롭게 진단된 교모세포종 (GBM) 을 갖는 환자에서 테모졸로미드 및 실렌기티드 유지 요법.

목적 : 표준 테모졸로미드 (TMZ) 및 방사선요법 (RT) 에 추가로 인테그린 α_vβ₃ 및 α_vβ₅ 의 저해제, 환형 RGD 펜타펩티드 실렌기티드 (=시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)) 의 병용의 안전성, 독성 및 효능을 평가하기 위함.

환자 및 방법 : 생검 (n=9/17%) 또는 종양 절제술 (n=43/83%) 후, 52 명의 환자 (PS 0~1 : 92%, 2: 8%; 평균 연령 57 세) 가 표준 TMZ/RT 로 치료되었다 (Stupp 등, NEJM 2005). 또한, 실렌기티드 (500 mg, i.v. 2x/주) 을 TMZ/RT 전 1 주에 시작하였고, 화학요법 동안 또는 진행까지 내내 제공하였다. 1 차 종결점은 6 개월 (표적 : 65%) 에서 무진행 생존이었다. 환자들은 2 개월 마다 MRI 를 이어서 수행하였다. 조직병리학적 진단 및 MRI 이미징은 독립적으로 리뷰되었고, MGMT 프로모터 메틸화 상태는 45 명 환자 (85.6%) 에서 평가하였다.

결과 : 46 명 환자 (92%) 는 RT 를 완료하였고, ≥90% 인 42 명 환자는 TMZ 를 수반하여 받았고, 45 명 환자는 실렌기티드를 받았다. 20 명 환자 (3 명은 진행 중) 는 TMZ 및 실렌기티드의 유지를 6 회 완료하였다. 관찰된 혈액학적 단계 3 및 4 독성은 : 림프구 감소증 (28/52, 53.8%), 혈소판 감소증 (7/52 pt. 13.4%) 및 호중성백혈구 감소증 (5/52, 9.6%) 이었다. 비혈액학적 단계 3 독성과 관련된 치료는 n=3/52 (5.7%) 환자에 대하여 보고되었다 : 전신 증상 (constitutional symptom) (무력증, 피로, 식욕 감퇴, n=3); 증가된 간 기능 시험 (n=1), 정맥 혈전증 및 폐색전 (n=1). 결장 게실 (diverticolosis) 의 병력이 있는 환자 1 명은 결장 천공을 경험하였다 (단계 2). 전체로, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9~78.0%]) 의 환자들은 6 개월에서 무진행이었다. 종양에서 O⁶-메탈구아닌-DNA 메틸전이효소 (MGMT) 유전자 프로모터 메틸화된 환자들은 더욱 6 개월 PFS 종결점에 이르렀다. 전체로, 34/52 (65.4% [95% Cl, 50.9~78.0%]) 의 환자들은 6 개월에서 무진행이었다. 총 결과에 기여하는 대부분은 환자의 서브그룹에 의해 주어졌고 (23/52 환자, 메틸화된 MGMT 프로모터 및 사일런싱 DNA 수복 효소 MGMT 를 가짐), 이는 병력적 대조구 (91% 대 69%) 과 비교할 때 PFS-6 율의 강한 증가를 나타내었다. 다른 대부분의 서브그룹 (22/52, 비메틸화된 MGMT 프로모터) 는 병력적 대조구 (40.9% 대 40%) 과 덜 큰 차이를 나타내었고, 이는 메틸화된 MGMT 프로모터를 갖는 서브그룹과 비교할 때, 더 높은 실렌기티드의 투여량에 의해 유의적으로 개선될 것이다. 총 연구는 이의 1 차 종결점에 이르렀다 (PFS-6 = 65.4%).

결론 : 상기 연구는 이의 1 차 종결점에 이르렀다. 인테그린 저해제 RGD 펩티드 실렌기티드 및 TMZ/RT 의 병용은 내성이 잘 생겼고, 6 개월에서 PFS 는 매우 유리하였다. MGMT 유전자 프로모터 메틸화는 훨씬 나은 예후를 제공하였다.

Claims (25)

1. 암치료용 병용 요법으로서 적시 및 병용된 사용을 위한, 약제의 제조 방법으로서, 상기 약제는, 바람직하게는 2 개의 별도의 (분리된) 적용 형태로 하기를 포함하는 방법:

   a) 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드를 포함하는 조성물, 및

   b) 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제,

   여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여됨.
2. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 암 병용요법제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및/또는 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 암 병용요법제가 조성물 형태로 존재하는 화학요법제, 세포독성제, 면역조절제 및/또는 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제가 방사선요법인 방법.
6. 치료적 유효량의 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 상기 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제 b) 를 이용하여, 이를 필요로 하는 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법으로서, 상기 a) 는 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여되는 방법.
7. 제 6 항에 있어서, 하나 이상의 인테그린 리간드가 α_v 인테그린 저해제, 바람직하게는 α_vβ₃ 저해제, 가장 바람직하게는 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 암 병용요법제가 화학요법제, 세포독성제, 면역독성제 및/또는 방사선요법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 암 병용요법제가 약제학적 조성물 형태인 화학요법제, 세포독성제, 면역조절제 및/또는 면역독성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 a) 와 상이한 하나 이상의 추가의 암 병용요법제가 방사선요법인 방법.
11. 암치료를 위한, 이를 필요로 하는 환자에서, 하나 이상의 인테그린 리간드 a) 및 상기 인테그린 리간드와 상이한 하나 이상의 암 병용요법제 b) 의 용도로서, 여기서, 상기 a) 는 상기 b) 의 적용 전, 1 내지 8 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 6 h, 및 가장 바람직하게는 2 내지 4 h 에 투여되는 용도.
12. 암치료용 약제의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도로서, 상기 약제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로- (Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 방사선요법의 적용 전, 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 6 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 h 에 투여되는 용도.
13. 1차 뇌 종양의 치료용 약제의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도로서, 상기 약제는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 환자에게 1 주당 1000 mg 내지 4000 mg 의 양으로 투여되는 용도.
14. 종양 치료용 약제의 제조를 위한 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염을 포함하는 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드의 용도로서, 상기 약제는 테모졸로미드 및/또는 방사선요법, 바람직하게는 외부 빔 방사선과 병용하여 사용되고, 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염은 환자에게 1 주당 800 mg 내지 7000 mg 의 양으로 투여되는 용도.
15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal) 를 환자에게 1 주당 약 1000 mg, 1 주당 1500 mg, 1 주당 2500 mg, 1 주당 약 4000 mg 또는 1 주당 약 6000 mg 의 양으로 투여되는 용도.
16. 제 13 항 또는 제 15 항에 있어서, 1 주당 약 1000 mg 또는 1 주당 약 4000 mg 의 양이 주 2 회 투여 계획으로 투여되고, 1 주당 약 1500 mg 또는 1 주당 약 6000 의 양이 주 3 회 투여 계획으로 투여되는 용도.
17. 제 13 항, 제 15 항 또는 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 1 주당 약 1000 mg 의 양이 1 회 투여당 약 500 mg 으로 이루어진 주 2 회 투여 계획으로 투여되거나, 또는 1 주당 약 4000 mg 의 양이 1 회 투여당 약 2000 mg 의 주 2 회 투여 계획으로 투여되는 용도.
18. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 방사선요법의 적용 전, 1.5 내지 20 시간 (h), 바람직하게는 2 내지 16 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 12 h, 훨씬 더 바람직하게는 2 내지 10 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 10 h, 특히 2 내지 8 h 에 투여되는 용도.
19. 제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 하나 이상의 특이적 인테그린 리간드 시클로-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val), 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물 및/또는 염이 방사선요법의 적용 전, 1 내지 10 시간 (h), 바람직하게는 1 내지 6 h, 더욱 바람직하게는 2 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 8 h, 훨씬 더 바람직하게는 3 내지 6 h, 특히 4 내지 8 h 에 투여되는 용도.
20. 제 1 항 내지 제 12 항 및/또는 제 14 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암이 뇌내암, 두경부암, 직장암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 다형성 교모세포종, 유방암, 전이성 흑색종, 전이성 남성호르몬 비의존성 전립선암, 전이성 남성호르몬 의존성 전립선암 및 이들의 뇌 전이로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법 또는 용도.
21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선요법 이외의 하나 이상의 암 병용요법제가 적용되고, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 5-FU, 다카르바진, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이리노테칸, 택솔, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 타르세바 및 넥사바, 헤르셉틴, 베카시주마브, 세툭시마브, 니모투주마브, 소라페 니브, 서니티니브 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 으로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되는 방법 또는 용도.
22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 암 병용요법제가 추가로 투여되고, 이는 바람직하게는 화학요법제, 세포독성제 및/또는 면역독성제로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 5-FU, 다카르바진, 프로카르바진, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 이리노테칸, 택솔, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 글리벡, 이레사, 타르세바 및 넥사바, 헤르셉틴, 베카시주마브, 세툭시마브, 니모투주마브, 소라페니브, 서니티니브 및 ZD6474 (ZACTIMA^TM) 으로부터 선택되고, 훨씬 더 바람직하게는 테모졸로미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 빈블라스틴, 택솔, 겜시타빈, 글리벡 및 이레사로부터 선택되는 방법 또는 용도.
23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 증가된 DNA 메틸화 양상을 갖는 환자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.
24. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 하나 이상의 MGMT 유전자의 하나 이상의 프로모터의 부분적 또는 전체적 메틸화를 나타내는 환 자의 치료에 사용되는 방법 또는 용도.
25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제가 새롭게 암을 진단받은 치료에서, 바람직하게는 첫 번째 치료 세팅에서 사용되는 방법 또는 용도.

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