KR20080082659A - 신독성 감소에 사용되는 조성물 및 그것의 사용 방법 - Google Patents

신독성 감소에 사용되는 조성물 및 그것의 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신독성 약제에 의해 야기된 신장 손상을 감소하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 음이온으로 치환된 올리고사카라이드, 신독성 약제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 올리고사카라이드는 약제의 신독성 효과를 실질적으로 억제하는데 유효한 양으로 존재한다.
신독성, 올리고사카라이드

Description

신독성 감소에 사용되는 조성물 및 그것의 사용 방법{Compositions Useful for Reducing Nephrotoxicity and Methods of Use Thereof}
수 많은 약제 및 다른 물질들이 신독성(nephrotoxic)인 것으로 알려져 있으며, 세뇨관(renal tubule)에의 직접적인 독성, 알레르기성 간질성 신염(allergic interstitial nephritis), 및 세뇨관 내에서 약제의 결정화를 포함한 다양한 메카니즘을 통해, 만성신부전(renal failure)을 일으킬 수 있으며, 급성 핍뇨성 신부전(acute oliguric renal failure)을 야기할 수 있다. 신독성 약제들은 시스플라틴(cisplatin), 메토트렉사트(methotrexate), 및 독시루비신(doxyrubicin)과 같은 항암제, COX-2 저해제와 같은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 항생제(예를 들어, 아미노글리코시드(aminoglycoside), 암포테리신(amphotericin)), 항바이러스제(예를 들어, 아시클로비어(acyclovir), 인디니비어(indinivir)), 아세틸콜린에스터라제 저해제, 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제(ARBs), 리튬 및 방사성 조영 매체(radiographic contrast media)를 포함한다.
신독성 약제에 의해 야기되는 신장 손상을 줄여야 할 필요성이 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 신독성 약제에 의해 야기되는 신장 손상을 줄이는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 음이온으로 치환된 올리고사카라이드, 신독성 약제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 올리고사카라이드는 약제의 신독성 효과를 실질적으로 억제하는데 유효한 양으로 존재한다.
또한, 신독성 효과를 가지는 약제학적으로 활성이 있는 화합물 및 다가음이온 올리고사카라이드(polyanionic oligosaccharide)를 포함하는, 감소된 신독성 효과를 가지는 조성물이 제공되며, 상기 올리고사카라이드는 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과를 실질적으로 감소시키는데 유효한 양으로 존재한다.
또한, 여기서 화합물을 다가음이온 올리고사카라이드와 접촉시키는 것을 포함하는 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과를 감소시키는 방법을 개시한다. 또한, 신독성 약제와 관련된 신독성 억제 방법이 개시되며, 상기 방법은 사이클릭 폴리사카라이드 설페이트(cyclic polysacchride sulfate), 신독성 유도 약제 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
<도면의 간단한 설명>
도 1은 수용성 산 용액에서 메토트렉사트(MTX)와 캡티솔(captisol)의 용해도 연구 결과를 나타낸다.
도 2는 MTX 및 MTX+캡티솔로 처리한 다음, 실험적 자가 면역성 수막염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE) 마우스 모델에서 유도된 미엘린-희돌기교세포-글리코프로틴(myelin-oligodendrocyte-glycoprotein: MOG)에서의 전체 신장 손상을 지칭하는 신장 병리학 지수(renal pathology score)를 나타낸다.
도 3은 EAE 마우스들에 MTX 또는 MTX+캡티솔을 처리한 이후의 임상 지수(clinical score)를 나타낸다.
도 4는 정상적인 마우스들에 다른 몰비로 캡티솔을 동시 투여 또는 동시 투여하지 않고, 단일의 볼루스 정맥 MTX(bolus intravenous MTX) 이후, 신장 부(kidney section)에서 신장 병리학 지수를 나타낸다.
도 5는 다른 몰비로 캡티솔을 동시 투여 또는 동시 투여하지 않고, MTX로 처리한 이후, 24 및 48 시간의 신장 조직에서의 신장 병리학 지수를 나타낸다.
도 6은 얕은 신장 피질(superficial renal cortex) 레벨(level)에서, 각 처리군에 대한 독소루비신 유도 신독성 모델의 평균 병리학 지수를 나타낸다.
도 7은 얕은 신장 피질 레벨에서, 독소루비신 또는 독소루비신+캡티솔로 처리한 각 마우스들의 신장 병리학 지수를 나타낸다.
도 8은 깊은 신장 피질+외부 수질(outer medulla) 레벨에서, 독소루비신 유도 신독성 모델에서 각 처리군의 평균 병리학 지수를 나타낸다.
도 9는 깊은 신장 피질+외부 수질 레벨에서, 각 독소루비신 또는 독소루비신+캡티솔로 처리한 개개의 마우스들에 대한 신장 병리학 지수를 나타낸다.
도 10은 얕은 피질 레벨에서 시스플라틴 및 시스플라틴+캡티솔 처리군의 평균 지수를 나타낸다.
도 11은 얕은 신장 피질 레벨에서 각 처리군에 대한 개개의 마우스들의 시스플라틴 유도 신독성 모델에서의 병리학 지수를 나타낸다.
도 12는 깊은 피질 및 외부 수질 레벨에서 시스플라틴 및 시스플라틴+캡티솔 처리군에서의 평균 지수를 나타낸다.
도 13은 깊은 신장 피질 및 외부 수질 레벨에서 각 처리군의 시스플라틴 유도 신독성 모델의 개개의 마우스들에 대한 병리학 지수를 나타낸다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 조성물은 전형적으로 음이온으로 치환된 올리고사카라이드, 신독성 약제 및 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 당업계에 통상 사용되는 다른 희석제를 포함한다. 상기 올리고사카라이드는 약제의 신독성 효과를 실질적으로 억제하기에 유효한 양으로 존재한다. 하나의 실시예에서, 상기 올리고사카라이드는 양이온 또는 음이온 치환체와 같은 극성 또는 전하를 띤 모이어티(moiety)로 치환된다. 하나의 실시예에서, 상기 음이온으로 치환된 올리고사카라이드는 설포네이트, 설페이트, 카르복실레이트, 포스포네이트, 포스페이트로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 음이온 치환체를 가진 사이클로덱스트린을 포함하는 다가음이온 올리고사카라이드이다. 다른 실시예에서, 상기 올리고사카라이드는 사이클릭 폴리사카라이드 설페이트, 바람직하게 α, β 또는 γ-사이클로덱스트린 설페이트이다.
본 발명은 또한, 신독성 유도 효과를 가진 약제학적 활성 화합물 및 다가음이온 올리고사카라이드를 포함하는 감소된 신독성 효과를 가진 조성물을 제공한다. 여기서 사용되는 신독성은 신장 또는 그것의 구성 성분 중 어느 것에 독성 또는 해를 끼치는 것을 의미한다.
치환된 올리고사카라이드
치환된 올리고사카라이드는 일반적으로 분자당 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 전하를 띠거나 극성의 치환체를 가지는 올리고사카라이드를 의미한다. 상기 올리고사카라이드는 바람직하게 약 5 내지 약 10 개의 당 단위의 사카라이드이고, 치환되지 않은 경우 분자량이 약 650 내지 약 1300이다. 상기 올리고사카라이드가 음이온으로 치환된 경우, 일반적으로 상기 치환체는 설포네이트기, 설페이트기, 카르복실레이트기, 포스포네이트기 및 포스페이트기 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 치환체인 것이 바람직하다. 상기 치환체는 바람직하게 분자 중에 당 단위당 약 0.5 내지 약 3개의 치환체 정도로 존재한다. 특히 바람직한 조성물은 당 단위당 약 1개의 설포네이트 치환체를 가진 올리고사카라이드에 기반한 것이다. 다른 바람직한 조성물은 당 단위당 약 2 내지 3개의 치환체를 가진 올리고사카라이드에 기반한 것이며, 상기 치환체는 설페이트, 설포네이트 및/또는 포스페이트 치환체를 포함한다.
올리고사카라이드는 글루코오스 단위와 같은 수 개의 당 단위의 체인으로, 글리코시딕(glycosidic) 산소 원자를 통해 연결되어 있다. 여기서 사용되는 접두어 "올리고"는 하나, 또는 수크로오스(sucrose)에서와 같이 최대 2개의 모노머 당 단위, 및 20개 이상의 당 단위와 높은 분자량을 가진 폴리사카라이드와 비교하여, 중간(intermediate) 숫자의 당 또는 사카라이드 단위를 지칭한다. 모든 이러한 올리고사카라이드들은 본 발명의 범주에서 실행될 수 있다고 생각되며, 여기의 상기 올리고사카라이드는 바람직하게 분자당 약 5 내지 약 10 개의 사카라이드 단위를 가진다. 이러한 범위는 약 650 내지 약 1300 범위의 분자량을 가진 비치환 사카라이드에 대응한다. 분자당 약 5 내지 약 10 사카라이드 단위를 가진 올리고사카라이드는 여기서 때때로 "단순" 또는 "저분자량" 올리고사카라이드를 의미한다. 대체로 올리고사카라이드는 넓은 크기 범위의 올리고사카라이드 단편(fragment)을 야기하는 녹말(starch) 또는 셀룰로오스의 분해 과정에 의해 제조된다.
다소 관련된 물질족(family of material)은 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이다. 이들은 폴리사카라이드 골격을 포함하는 구조이며, 질소, 황 및 산소 원자를 포함한 다양한 치환체에 의해 변형되며, 글루코사민, 이두로네이트(iduronate), 글루큐로네이트(glucuronate) 등과 같은 다양한 세그먼트(segment)를 포함한다. 콘드로이탄(chondroitans), 더마탄(dermatan), 히알루론산(hyaluronic acid), 헤파란 설페이트(heparan sulfate), 및 헤파린(heparin)과 같은 동명 그룹(same name group)의 다른 샘플들 사이에서 이들의 구조는 다양하다. 각 족(family)은 이종, 즉 조성물들의 혼합물로 알려져 있다. 분자량은 일반적으로 10,000 내지 25,000 사이의 범위이다.
치환된 올리고사카라이드 및 특히, 극성 또는 전하를 띤 치환체가 결합한, 단순하고 낮은 분자량의 올리고사카라이드는 특정한 부류의 약제의 신독성 효과로부터 신장을 보호할 능력을 가진다. 적어도 부분적으로는 이러한 화합물의 상대적인 균일성, 제조의 용―이성 때문에, 음이온으로 치환된 사이클로덱스트린이 바람직하며, OH와 같은 다른 극성 치환체가 사용될 수 있는 것으로 생각된다.
음이온 치환체는 예를 들어, 미국 특허공보 제3,426,011호에 개시되어 있는 것을 포함한다. 올리고사카라이드는 하기의 일반 화학식으로 이루어질 수 있다:
올리고사카라이드-[(O-R-Y)-(Me)+]n
상기 식에서 R은 직쇄 또는 분지형 C1 -10 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3 -8 사이클로알킬 및 C3 -8 아릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 각 고리는 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 이종 원자(heteroatom)를 선택적으로 포함하고; 및 상기 기(group) 각각은 선택적으로 할로(halo: 즉, F, Cl, Br, I) 또는 히드록실(hydroxyl)로 치환되며;
Y는 OH, COOH, SO4, SO3, PO3H 및 PO4와 같은 산기, 또는 아인산(phosphorous acid), 아포스핀산(phosphinous acid), 포스폰산(phosphonic acid), 포스핀산(phosphinic acid), 티오포스폰산(thiophosphonic acid), 티오포스핀산(thiophosphinic), 및 설폰산(sulfonic acid)이고;
Me는 리튬, 나트륨(sodium), 칼륨(potassium), 칼슘, 마그네슘, 또는 알루미늄과 같은 약제학적으로 허용 가능한 양이온 또는 음이온, 또는 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민(tributlyamine), 피리딘(pyridine), N,N-디메틸아닐린(N,N-dimethylaniline), N-메틸피페리딘(N-methylpiperidine), N-메틸몰포린(N-methylmorpholine), 디사이클로헥실아민(dicyclohexylamine), 프로카인(procaine), 디벤질아민(dibenzylamine), N,N-디벤질펜에틸아민(N,N-dibenzylphenethylamine), 1-에펜아민(1-ephenamine), 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민(N,N'-dibenzylethylenediamine), 에틸렌디아민(ethylenediamine), 에탄올아민(ethanolamine), 디에탄올아민(diethanolamine), 피페리딘(piperidine), 피페라진(piperazine) 등과 같은 1차, 2차, 또는 3차 유기 아민일 수 있으며;
n은 올리고사카라이드당 치환체의 숫자로, 각각은 독립적으로 선택될 수 있으며, 즉 각 치환체는 동일하거나 다를 수 있다. "n"은 1보다 큰 정수(whole number)일 것이며, 상한은 특정한 올리고사카라이드에 따라 달라진다. 올리고사카라이드 군에서, n은 분자당 평균 치환체의 수를 나타내는 것임을 이해할 수 있을 것이다.
하나의 실시예에 따르면, R은 C1 -10 알킬이고, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택된 C1 -4 알킬이며, 각각은 선택적으로 할로 또는 하이드록실로 치환된다. 특히 바람직한 것은, 하나 또는 그 이상의 기(group)에서, Y는 SO3인 올리고사카라이드이다. 제조된 바람직한 다가음이온으로 치환된 올리고사카라이드는, 약 1600 내지 약 4000의 분자량을 가진다.
사이클로덱스트린
하나의 바람직한 실시예에서, 상기 올리고사카라이드는 사이클릭 폴리사카라이드(cyclic polysaccharide), 바람직하게 사이클로덱스트린, 더욱 바람직하게는 유도체화된 사이클로덱스트린(derivatized cyclodextrin)이다.
사이클로덱스트린(또한 "CD" 또는 "CD들")은 6개 이상의 글루코피라노오스 단위로 이루어진 사이클릭 올리고사카라이드이다. 비록 12개 이하의 글루코피라노오스 단위로 이루어진 CD가 알려져 있으나, 단지 각각 6, 7 및 8개의 글루코피라노오스 단위를 가지는 처음 3개의 동족체(homolog)인 α, β 및 γ가 심도있게 연구되었을 뿐이다. 예를 들어, β-사이클로덱스트린 분자는 7개의 α-1,4-연결 글루코피라노스 단위로 이루어졌으며, 친수성 외부 표면 및 중앙의 친유성 공동(cavity)을 가진 원뿔형 분자(cone-shaped molecule)를 형성한다. 사이클로덱스트린은 첫번째 히드록시기가 원뿔의 작은 끝에 위치하고, 두번째 히드록시기가 원뿔을 향해 크게 열려있는 곳에 위치하고 있는 원뿔 모양의 분자로 존재하는 것으로 생각된다.
Figure 112008046212300-PCT00001
β-사이클로덱스트린
위치적으로, 상기 CD는 원환체(torus), 첫번째 -CH2OH기로 그려진 상부 주변 및 두번째 히드록시기로 그려진 하부 주변으로 표현될 수 있다. 원환체와 동축으로 정렬된 것은 α, β 및 γ-CD 각각에 대한 직경이 약 5,6 또는 7.5 AU 직경으로 이루어진 채널과 같은 공동(channel-like cavity)이다. 이러한 공동은 사이클로덱스트린이 적합한 직경의 소수성 외부 분자와 봉입체 화합물(inclusion compound)을 형성하는 것을 가능하도록 한다.
적절한 다수의 CD 유도체가 제조되어 왔으며, 문헌에 개시되어 있다. 일반적으로, 이러한 화학적 변형 CD들은 α(1→4) 헤미아세탈 연결을 방해하지 않고, 2, 3 또는 6번 탄소에 결합된 첫번째 또는 두번째 히드록시기의 반응에 의해 형성된다. 이러한 제조의 고찰은 Croft et al., (Tetrahedron (1983) 39(9):1417-1474)에 개시되어 있으며, 여기에 참조로서 합체된다. 글루코피라노오스 단위에서 히드록시기를 통한 치환은 α-CD에서는 18개 이하; β-CD에서는 21개 이하; 및 γ-CD에서는 24개 이하를 포함한다. 사이클로덱스트린은 하기의 화학식으로 이루어진 덱스트린으로부터 선택될 수 있다.
사이클로덱스트린-[(O-R-Y)-(Me)+]n
상기 식에서 R, Y, Me 및 n은 상기 언급한 바와 같다. 명백하게도, n은 α-CD에서 1 내지 18; β-CD에서는 1 내지 21; 및 γ-CD에서는 1 내지 24이다.
바람직하게, 상기 사이클로덱스트린은 히드록시기, 설포네이트기, 설페이트기, 카르복실레이트기, 포스포네이트기 및 포스페이트기로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기를 가질 수 있다. 하나의 실시예에 따르면, R은 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬, 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸로부터 선택되는 C1-4 알킬이며, 각각은 선택적으로 할로 또는 히드록실로 치환될 수 있다. 특히 바람직한 것은 하나 또는 그 이상의 기(group)에서, Y는 SO3인 올리고사카라이드이다.
바람직한 CD는 α, β 및 γ-사이클로덱스트린의 설페이트 또는 설포네이트 유도체이다. 사이클로아밀로오스 설페이트 및 설포네이트의 제조, 및 변형된 사이클로덱스트린 설페이트 및 설포네이트는 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허공보 제2,923,704호; 제4,020,160호; 제4,247,535호; 제4,258,180호; 제4,596,795호 및 제4,727,064호이며, 각각은 여기에 참조로서 합체된다. 이러한 사이클로덱스트린 설페이트 및 설포네이트는 일반적으로 생리학적으로 허용 가능한 양이온과 관련되어 있다.
다른 실시예에 따르면, 상기 히드록시기는 화학식 -O-(C1-C8 alkyl)-SO3의 알킬 에테르 설포네이트로 치환되어 있다. 하나의 실시예에서, 사이클로덱스트린 분자당 평균 7개의 설포부틸 에테르기를 가지는 β-사 이클로덱스트린의 설포부틸 에테르 유도체(즉, O-R-Y는 -O-(CH2)4-SO3 -Na+)인 상업적으로 이용 가능한 캡티솔(Captisol®:Cydex)이 사용될 수 있다. 캡티솔(captisol)은 유도체화되지 않은 β-사이클로덱스트린과 관련하여, 신독성을 나타내지 않는다. 추가적인 사이클로덱스트린 유도체는 미국 특허공보 제5,134,127호; 제6,165,995호 및 제6,060,597호에 개시되어 있으며, 각각은 여기에 참조로서 합체된다.
상기 신독성 약제는 개체에 투여하면 신장 손상을 야기하는, 작은 분자 및 펩타이드를 포함하는 어떠한 약제일 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어, 이뇨제(diuretics), NSAID, ACE 저해제, 사이클로스포린(cyclosporine), 타크로리무스(tacrolimus), 방사성 조영 매체(radio contrast media), 인터루킨-2(interleukin-2), 혈관확장제(vasodilator: 하이드랄라진(hydralazine), 칼슘 채널 차단제(calcium-channel blockers), 미녹시딜(minoxidil), 디아족사이드(diazoxide)), 미토마이신 C(mitomycin C), 복합 에스트로젠(conjugated estrogens), 퀴닌(quinine), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 티클로피딘(ticlopidine), 클로피도그렐(clopidogrel), 인터페론(interferon), 발라시클로비어(valacyclovir), 젬시타빈(gemcitabine), 블레오마이신(bleomycin), 헤파린(heparin), 와파린(warfarin), 스트렙토키나제(streptokinase), 아미노글리코시드(aminoglycoside), 시스플라틴(cisplatin), 네타플라틴(nedaplatin), 메톡시플루란(methoxyflurane), 테트라사이클린(tetracycline), 암포테리신 B(amphotericin B), 세팔로리딘(cephaloridine), 스트렙토조신(streptozocin), 타크로리무스(tacrolimus), 카바마제핀(carbamazepine), 미트라마이신(mithramycin), 퀴놀론(quinolone), 포스카네트(foscarnet), 펜타미딘(pentamidine), 정맥 감마글로블린(intravenous gammaglobulin), 포스파미드(fosfamide), 졸레드로네이트(zoledronate), 시도포비어(cidofovir), 아데포비어(adefovir), 테노포비어(tenofovir), 만니톨(mannitol), 덱스트란(dextran), 히드록시에틸스타치(hydroxyethylstarch), 로바스타틴(lovastatin), 에탄올(ethanol), 코데인(codeine), 바르비투르산(barbiturate), 디아제팜(diazepam), 퀴닌(quinine), 퀴니딘(quinidine), 설폰아미드(sulfonamide), 하이드랄라진(hydralazine), 트리암테렌(triamterene), 나이트로퓨란토인(nitrofurantoin), 메페닐토인(mephenytoin), 페니실린(penicillin), 메티실린(methicillin), 엠피실린(ampicillin), 리팜핀(rifampin), 설폰아미드(sulfonamide), 티아지드(thiazide), 시메티딘(cimetidine), 페니토인(phenytoin), 알로퓨리놀(allopurinol), 세팔로스포린(cephalosporin), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 푸로세미드(furosemide), 인터페론(interferon), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 클라리트로마이신(clarithromycin), 텔리트로마이신(telithromycin), 로페콕시브(rofecoxib), 판토프라졸(pantoprazole), 오메프라졸(omeprazole), 아타자나비어(atazanavir), 금(gold), 페니실라민(penicillamine), 캡토프릴(captopril), 리튬(lithium), 메페나메이트(mefenamate), 페노프로펜(fenoprofen), 수은(mercury), 인터페론(interferon), 파미드로네이트(pamidronate), 펜클로페낙(fenclofenac), 톨메틴(tolmetin), 포스카르넷(foscarnet), 아시클로비어(acyclovir), 메토트렉사트(methotrexate), 설파닐아미드(sulfanilamide), 트리암테렌(triamterene), 인디나비어(indinavir), 포스카르넷(foscarnet), 간시클로비어(ganciclovir), 메티세르지드(methysergide), 에르고타민(ergotamine), 디히드로에르고타민(dihydroergotamine), 메틸도파(methyldopa), 핀돌올(pindolol), 히드랄라진(hydralazine), 아테놀올(atenolol), 탁솔(taxol), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 클로람부실(chlorambucil), 인터루킨(interleukin), 블레오마이신(bleomycin), 에토포사이드(etoposide), 플루오로우라실(fluorouracil), 빈블라스틴(vinblastine), 독소루비신(doxorubicin), 시스플라틴(cisplatin) 등일 수 있다(일반적으로, Devasmita et al., Nature Clinical Practice Nephrology (2006) 2, 80-91 참조).
메토트렉사트
하나의 실시예에 따르면, 상기 신독성 약제는 메토트렉사트, 또는 그것의 유도체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 메토트렉사트(N-[4-[[(2,4-디아미노-6프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)는 다양한 신생물(neoplasm), 특히 CNS 임파종(lymphoma)의 치료에 사용되는 S-상 화학 요법의 대사길항물질(S-phase chemotherapeutic antimetabolite)이다. MTX는 가장 널리 사용되는 항암제 중의 하나이고, 임신성 융모상피암(gestational choriocarcinoma), 골육종(osteosarcoma), 파괴성 융모막선종(chorioadenoma destruens), 포상기태(hydatidiform mole), 급성 림프구 백혈병(acute lymphocytic leukemia), 유방암(breast cancer), 머리와 목의 유상피암종(epidermoid cancer), 진행된 균상식육종(advanced mycosis fungoide), 폐암(lung cancer), 및 비호즈킨 림프종(non-Hodgkins lymphomas)와 같은 신생물 질환의 치료에 가장 널리 적용되는 것 중 하나이다(의사약전: Physicians Desk Reference(45th ed.), 메티컬 이코노미컬(Medical Economical Co., Inc., 1185-89 : Des Moines, Iowa (1991))). MTX는 또한, 유효한 면역억제제로, 조직 이식으로부터 야기될 수 있는 이식편대숙주 반응(graft-versus-host reaction)의 예방에 사용될 뿐 아니라, 염증 질환의 관리에도 사용된다. 결과적으로, MTX는 심각하면서도 손상이 있는 건선(severe and disabling psoriasis) 및 류머티스성 관절염(rheumatoid arthritis)에 적용될 수 있다(Hoffmeister, The American Journal of Medicine (1983) 30:69-73 ; Jaffe, Arthritis and Rheumatism(1988) 31: 299).
그러나, 메토트렉사트는 최대 효율을 위해 전형적으로 요구되는 "고투여량 요법(high dose regimen)"으로 적용되는 경우, 신장과 간장(hepatic)의 독성과 연관된다(Barak et al., J. American Coll. Nutr.(1984) 3:93-96). 수 많은 특허들은 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 MTX 및 MTX 유사체를 개시하고 있다. 예를 들어, 미국 특허공보 제2,512,572호, 제3,892,801호, 제3,989,703호, 제4,057,548호, 제4,067,867호, 제4,079,056호, 제4,080,325호, 제4,136,101호, 제4,224,446호, 제4,306,064호, 제4,374,987호, 제4,421,913호, 제4,767,859호, 제3,981,983호, 제4,043,759호, 제4,093,607호, 제4,279,992호, 제4,376,767호, 제4,401,592호, 제4,489,065호, 제4,622,218호, 제4,625,014호, 제4,638,045호, 제4,671,958호, 제4,699,784호, 제4,785,080호, 제4,816,395호, 제4,886,780호, 제4,918,165호, 제4,925,662호, 제4,939,240호, 제4,983,586호, 제4,997,913호, 제5,024,998호, 제5,028,697호, 제5,030,719호, 제5,057,313호, 제5,059,413호, 제5,082,928호, 제5,106,950호, 제5,108,987호, 제4,106,488호, 제4,558,690호, 제4,662,359호, 제6,559,149호일 수 있으며, 각각은 참조로서 여기에 합체된다. 다른 MTX 유사체 및 관련 항엽산제 화합물(antifolate compound)에는 트리메트렉사트(trimetrexate), 에다트렉사트(edatrexate), AG331, 피리트레심(piritrexim), 1843U89, LY 231514, ZD 9331, 랠티트렉스드(raltitrexed), 로메트렉솔(lometrexol), MTA 및 AG337 (Takimoto, Seminars in Oncology (1997) 24:S18-40-51; Sorbello et al., Haematoligica (2001) 86:121-27); CB 3717, LY 309887(Calvert, Seminars in Oncology (1999) 26:S6, 3-10; Rosowsky, Progress in Med. Chem. (1989) 26:1-237))이 포함된다.
따라서, 여기에 개시된 조성물은 암을 치료하고, 암의 성장을 억제하는 데 사용될 수 있을 뿐 아니라; 다양한 경화증(sclerosis) 및 이와 관련된 증상을 치료하는 데 사용될 수 있다. 조성물은 인터페론과 같은 다른 활성제제와 연결 또는 조합하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 조성물은 루프스 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
항생제(antibiotics)
젠타마이신(gentamicin), 카나마이신(kanamycin), 스트렙토마이신(streptomycin) 및 토브라마이신(tobramycin)과 같은 아미노글리코시드 항생제는 일반적으로 그람 양성(gram-positive), 그람-음성(gram-negative) 및 항산성 박테리아(acid-fast bacteria)에 유효한, 넓은 스펙트럼의 항균제로 사용된다. 그러나, 아미노글리코시드는 종종 신독성 및 이독성(ototoxicity)와 같은 소망하지 않은 부작용과 관련되어 있다. 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 다른 항생제는 로세핀(Rocephin®) 및 케프졸(Kefzol)과 같은, 반코마이신(vancomicin) 및 세팔로스포린(cephalosporin)을 포함한다.
비스테로이드성 항염증제(Non-steroidal Anti-inflammatory Drugs: NSAIDs)
NSAID는 모두 신독성을 나타낸다. NSAID는 전형적으로 아편제(opiate) 유도체의 사용을 피하면서도, 통증을 감소시키기 위해 사용된다. 2가지 널리 사용되는 NSAID는 제약사 로쉐(Roche Pharmaceuticals)에서 제조된 인도메타신(Indomethacin) 및 토라돌(Toradol)이다.
항곰팡이 제제(Antifungal Agents)
카스포푼진(caspofungin) 및 암포테리신 B(amphotericin B)는 모두 신독성을 나타내는 것으로 알려져 있으며, 개시된 발명의 실시에 사용될 수 있다.
항암제
많은 항암제는 투여량 제한 신장 독성(dose limiting renal toxicity)을 나타내며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다. 이러한 약제는 예를 들어, 시스플라틴, 독시루비신, 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 부타설판 등을 포함한다.
조영제(Contrast Agents)
조영제는 x-레이 스캔(x-ray scan)전에 환자에 주사된다. 조영제는 매우 농축된 요오드화 화합물(50-66% 용액)이다. 이러한 고농도의 측면에서, 단지 사이틀로덱스트린에 대한 조영제의 비가 최대 1:1이 필요할 수 있다. 조영제에 의한 신장 손상으로부터 보호하기 위한 사이클로덱스트린의 가능한 용도의 예에는 아이오헥솔(Iohexol) 및 아이오버솔(Ioversol)을 포함한다. 본 발명의 실시에 사용되는 다른 조영제는 디아트리조에이트 메글루민(diatrizoate meglumine) 및 이옥사글레이트(ioxaglate)를 포함한다.
투여
상기 올리고사카라이드는 조성물의 항신독성 보호 효과(antinephrotoxic protective effect)에 필요한 것으로 생각되지 않으나, 신독성 약제와 복합화될 수 있다. 상기 올리고사카라이드에 대한 약제의 비는 바람직하게는 신장을 통한 약제의 전이 시간을 고려할 때, 약제가 신장에서 전형적으로 발견되는 pH에서 침강하지 않는 범위에 있는 것이다. 몇몇 경우에, 생체 내에서(in vivo) 올리고사카라이드의 양을 최소화하는 것이 바람직할 수 있다. 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, 생체 외의 간단한 용해도 실험은 신장 손상으로부터 유효하게 보호하는 데 필요한 최소량의 올리고사카라이드를 결정하는 데 사용될 수 있다. 하나의 실시예에서, 약제: 올리고사카라이드의 몰비는 1:1보다 크고, 약 1.1:1 내지 약 50:1, 바람직하게 약 1.25:1 내지 약 25:1; 더욱 바람직하게 약 1.75:1에서 약 2:1 내지 약 10:1의 범위일 수 있다. 메토트렉사트의 경우에, 예를 들어 메토트렉사트: 캡티솔의 몰비가 약 2:1인 경우 잘 작용하여, 생체 밖(in vitro)에서 용액 내의 메토트렉사트를 유지할 수 있으며, 소망하는 신독성 효과를 제공할 수 있음을 발견하였다. 적은 양의 올리고사카라이드가 요구되는 경우, 조성물 내의 올리고사카라이드의 양은 신장 보호 효과를 제공하기에 충분하게 유지되는 한, 추가적인 용제(solubilizing agent)가 사용될 수 있다.
소정의 경우에, 예를 들어 약제의 결합 상수가 낮은 경우에, 또는 약제가 사이클로덱스트린보다 더 낮은 속도로 신장에 의해 처리되는 경우에, 올리고사카라이드에 대한 약제의 비율이 1:1보다 낮은 것이 바람직할 수 있고, 여분 몰의 올리고사카라이드를 가지는 것이 유익할 수 있다. 치료 효과에 요구되는 약제의 투여량이 낮은 부류의 약제에 있어서, 그로 인해, 올리고사카라이드의 몰비가 높아질 수 있을 지라도, 생체 내 절대적인 양 또는 농도가 반드시 증가되지는 않는다. 이와 같이, 상기 조성물은 약제에 대한 올리고사카라이드의 비가, 약 2 내지 약 50; 약 2 내지 약 20; 또는 약 2 내지 10배 과몰비의 올리고사카라이드, 또는 바람직하게 약 1 내지 약 5:1의 범위에 있을 수 있으며, 더욱 바람직하게 약 2 내지 5:1의 범위에 있을 수 있다.
더욱이, 다가음이온 올리고사카라이드와 혼합물을 접촉하는 것을 포함하는 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과를 감소시키는 방법이 제공된다. 방법에는 신독성 약제와 관련된 신독성의 억제 또는 감소가 포함되며, 다가음이온 올리고사카라이드, 신독성 약제 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것이 포함된다. 투여는 단일 용량으로 이루어지는 것이 바람직함에도 불구하고, 특히 올리고사카라이드가 약제의 용해를 돕는 경우에, 상기 방법은 또한, 다가음이온 올리고사카라이드를 포함하는 약제학적 조성물 및 신독성 유도 약제 즉, 개별 용량으로 포함되는 약제학적 조성물을 동시에 투여하는 것에 의해 달성될 수 있다. 상기 약제와 올리고사카라이드가 단일 투약 단위로 결합되는 경우, 약제학적으로 허용 가능한 담체 예를 들어, 활성이 없는 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 공용매(cosolution) 또는 분산액 또는 분산제등과 결합될 수 있다.
대안적으로, 상기 올리고사카라이드는 개별적으로 약제학적으로 허용 가능한 물질로 제형화될 수 있으며, 개별적으로 투여될 수 있다; 약제와 동시에, 또는 약제의 투여 한시간 전 또는 후 중 어느 하나에 투여될 수 있다. 동시 투여에 의해, 개별 용량의 투여는 실질적으로 동시에 일어날 수 있어서, 올리고사카라이드와 약제 둘 다 생체 내에 존재하는 것을 의미한다. 대안적으로, 신장에서 약제의 독성 효과가 나타날 수 있는 레벨(level)로 약제의 농도가 증가하면서, 신장 환경 내에 올리고사카라이드가 존재하는 경우에, 투여는 연속적으로 일어날 수 있다.
투여의 형태, 용량 및 투여 빈도는 통상적으로 약제의 적용에 고려되는 투여의 형태 및 용량에 의해 결정된다. 따라서, 예를 들어, 발명의 다양한 조합이, 근육내 또는 정맥내, 또는 특별한 약제가 적용되는 바람직한 용도와 관련된 임상적 및 약제학적 실시에 의해 지정된 바와 같이 투여될 수 있다. 투여는 그 중에서도, 국소 적용(topical application), 정맥 주사(intravenous), 동맥내(intra-arterial) 또는 피하 주사를 포함한 경구 또는 비경구에 의해 달성될 수 있으며, 흡수 뿐 아니라 몸의 개구(body aperture) 또는 오르피스(orifice)로 주사 및 도입하는 것을 포함한다.
특정한 환자에 대한 구체적인 투여 레벨은 적용된 구체적인 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성, 식이, 투여시간, 투여 경로, 분비율, 약제 혼합 및 치료중인 특정 질환의 심각성을 포함하는 다양한 요소들에 의해 결정되는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명을 설명하기 위하여 주어졌으나, 본 발명을 제한하지 않는 하기의 예시적인 실시예에 의해 명확해질 것이다.
실시예 1: MTX 용해도에 대한 pH의 영향
용해도 연구는 캡티솔이 신장을 통한 MTX의 이동 시간보다 더 긴 시간 동안, MTX의 침강을 방지할 수 있는지 여부를 결정하기 위해 수행되었다(즉, 2분 미만). 용액들은 하기 표 1에 나타난 바와 같이 제조되었다. 각 용액은 HCl로 산성화되었으며, 원심분리하였고, 상등액 시료 각각을 시간의 함수로서 제거하였으며, 용액 중 MTX 농도는 분광 광도계에 의해 측정되었다.
도 1에서와 같이, 캡티솔은 비율에 따른 농도로 MTX의 침강을 방지하였다. 1:1의 몰비에서, MTX는 용액 중에 끝까지 남아있다. 더 낮은 비율에서, 침강은 비율에 따른 농도로 일어난다. MTX에 대한 캡티솔의 비율이 0.50:1의 비율인 경우, MTX는 용액 중에 15분 이상 남아있으며, 0.25:1의 비율에서는 10분 동안 더 많은 양이 남아있다. 신장에서 여과에 대한 빠른 이동시간 측면에서, 신장 손상을 방지 하기 위하여, 캡티솔에 대한 MTX의 적합비를 결정하기 위한 생체 내 실험이 수행될 수 있다.
[표 1]
MTX-캡티솔 용해도
첨가된 MTX: 0.91 mg/ml
MTX의 농도: 0.002 M
캡티솔의 존재 여부에 따라 pH 5.0에서의 MTX 침강속도
캡티솔: MTX의 몰비 1:1
Figure 112008046212300-PCT00002
캡티솔: MTX의 몰비 0.5:1
Figure 112008046212300-PCT00003
캡티솔: MTX의 몰비 0.25:1
Figure 112008046212300-PCT00004
캡티솔: MTX의 몰비 0:1
Figure 112008046212300-PCT00005
실시예 2: 캡티솔-MTX의 보호 효과
C57BL6 마우스들에서, 미엘린-올리고덴드로사이트-글리코프로틴(myelin-oligodendrocyte-glycoprotein: MOG)로 유도한 실험 자가 면역 뇌척수 염(experimental autoimmune encephalomyelitis: EAE)에서, 캡티솔®과 함께(몰비 1:1), 및 캡티솔®이 MTX 40 mg/kg의 효과 비교가 수행되었다. 임상적 증상, CNS 병리학 및 신장 병리학이 측정되었다.
EAE는 하기와 같이 유도되었다. 마우스들은 애버틴(Avertin: 222 트리브로모에탄올)으로 마취되었고, 250㎍의 M. 튜버쿨로시스 H37RA(M. tuberculosis H37RA)(총 투여량 500㎍)을 포함하는 프로인트 불완전보조제(Freund's incomplete adjuvant)와 동일 부피로 에멀젼화 되었던 PBS중, 150㎍의 MOG를 2회 피하주사(총 투여량: 300㎍)하였다. 1회 주사는 목덜미(nape)에 주고, 2번째는 등(dorsum)부분에 주었다. 뇌염 유발 물질 (encephalitogen)을 처리한 다음, 0, 3, 및 7일자에 페르투시스 톡신(pertussis toxin: 100 ng; 꼬리 정맥을 통해 i.v.)을 투여하였다.
스톡 MTX는 25 mg/ml(Bedford laboratories)로 사용되었다. MTX 스톡은 전체 부피가 7.34 ml이 되도록, 6.8 mg/ml(14.9 mM)의 농도에서 PBS로 3.67배 희석되었다(2 ml 스톡+5.34 ml PBS).
3.00 ml의 희석된 MTX 용액은 등분(aliquote)되었으며, 96.6 mg의 캡티솔 분말이 추가되었고, 용액은 볼텍스 혼합(vortex mix)되었다. 제조된 용액은 거의 투명하였으나, 엷은 노란색을 나타내었다. 모든 용액은 주사 96.6 mg/3 ml=32.228 mg/ml=14.9 mM; MTX: Captisol 몰비가 1:1이 될 때까지, 어두운 곳의 RT(실온)에서 유지되었다.
테스트 혼합물은 5그룹의 마우스들에 투여되었다(Groups I-V; 표 2 참조)
[표 2]
Figure 112008046212300-PCT00006
증상이 시작된 후 24시간에, MTX(중량 40 mg/kg)가 꼬리 정맥에 투여되었다. 주사 부피는 100-120㎕ 사이였다. MTX+캡티솔은 꼬리 정맥을 통해 100-120㎕의 부피로 주사되었다. 캡티솔 단독(32.22 mg/ml)은 100-120㎕ 의 부피로 꼬리 정맥을 통해 주사되었다. 루코보린(Leukovorin)(중량 20 mg/kg)가 MTX주사 후 4시간에, 꼬리 정맥을 통해 주사되었으며, 다시 24시간 후에 주사되었다. 루코보린은 폴릭산(folic acid)의 활성 대사물질로, 전형적으로 정상 세포의 보호를 돕기 위하여, 항암 화학적 치료법에서 메토트렉사트와 함께 제공된다.
동물들은 체중을 측정하였으며, 임상적 증상에 대하여 날마다 평가하였다. 평가는 하기의 증상에 기반하였다: 0-정상(normal)1-늘어진 꼬리(flacid tail), 모발기립(piloerection), 및/또는 체중 감소 2-뒷다리 약화 바로서기 어려움(hind limb weakness righting difficulty)3-바로서기 불가능을 야기하는 뒷다리 약 화(hind limb weakness causing righting inability) 4-뒷다리 국부 마비(hindlimb paresis), 절뚝거리는 걸음(limp walking), 및 또는/실금(incontinence)5-일부 뒷다리 마비(partial hind limb paralysis)6-전체 뒷다리 마비와 앞다리 약화(total hind limb paralysis plus forelimb weakness)7- 전체 뒷다리 마비와 앞다리 국부 마비 또는 마비(total hind limb paralysis plus forelimb paresis or paralysis)8-죽음 또는 죽음을 요구하는 빈사상태(death or moribund requiring sacrifice) 질병의 심각도에 대해 마우스들을 날마다 평가한 다음, 질병이 걸린지 10일에 죽었다. 뇌, 신장 및 비장은 포르말린으로 고정되었다. T세포가 CNS에 침투하는 것을 평가하기 위해서, 처리하지 않은 EAE 마우스들과, MTX 및 캡티솔을 동시에 처리한 파라핀 포매(paraffin embedded)된 EAE 마우스들의 8 미크론 두께의 후뇌부에 CD3+ 면역세포화학(immunohistochemistry)을 수행하였다. 광학 현미경 관찰에서, 신장은 10% 버퍼링된 포르말린으로 고정되었고, 통상의 파라핀 포매로 처리하였다. 5미크론 미터의 조직부(tissue section)는 헤마토실린(hematoxylin) 및 에오신(eosine)으로 염색되었으며, 니콘 쿨픽스 광학 현미경(Nikon coolpix light microscope)하에서 검사하였다.
전체 신장 손상의 심각도는 하기와 같이 손상의 반정량적 측정(semiquantitative measurement)에 의해 평가되었다. 신장의 각 조직부는 사구체 구조의 퇴보, 사구체 군집(crowding) 및 막힘(congestion), 보우먼 공간의 팽창, 근위관 및 원위관(proximal and distal tubule)의 퇴화 및 세뇨관의 팽창, 유관속 막힘(vascular congestion) 및 염증 세포 침투로 평가되었다. 사구체 위축 증(glomerular atrophy)에 대해서, 20개 초과의 핵을 포함하는 사구체(glomeruli)는 "0"으로 평가되었고, 10 미만의 핵을 포함하는 것은 "4"로 평가되었다. 중간 단계는 1, 2 및 3이었다. 다른 기준은 0-3 스케일로 평가되었다: 0=무(none); 1=약함(mild); 2=중간(moderate); 3=심각(severe)
각 조직의 현미경 평가는 각 기준에 주어진 지수의 합으로 평가되었고, 섹션(section)당 100 네프론 이상(사구체와 주위의 관)이 평가되었다. 데이터는 평균ㅁSEM으로 나타내었다(도 2 참조).
MOG가 처리된 마우스는 시작한지 10-11일에, 심각한 질환 명시(clinical manifestation)를 나타내었다. 이는 13일째에 죽을 때까지 유지되었다. 모든 동물이 영향을 받았다. 뒷다리 일부 또는 전부가 마비되었다(임상 지수).
MTX 40 mg/kg+캡티솔의 효능을 MTX 단독 처리한 효능과 비교하였다.
CNS 병리학-CD3+ 면역염색법의 결과는 처리하지 않은 EAE 마우스가 후뇌 및 척수(도시하지 않음)에서, CD3+T세포의 과도한 침투를 가짐을 나타냈다. 후증상적으로(post-symptomatically) MTX+캡티솔(40 mg/kg+캡티솔 1:1 몰비)이 동시에 처리된 EAE 마우스는 T 세포 침투에서 80-90% 감소를 보였다(도시하지 않음). MTX+캡티솔의 효능은 MTX를 단독 처리한 효능과 비교하였다.
신장 병리학 지수를 도 3에 나타내었다. MTX 40 mg/kg으로 처리된 3개의 다른 EAE 마우스의 신장부(kidney section)는 세뇨관의 팽창 및 근위관의 퇴화를 보였다. MTX+캡티솔로 함께 처리된 마우스로부터의 신장부는 관에 대한 보호 효과를 나타냈다. 40 mg/kg MTX의 단일 정맥 볼러스 주사는 대개 피질에서 세뇨관의 팽창을 제한하였던 신장의 형태학적 변화를 만들어냈다. MTX와 캡티솔의 동시 투여는 EAE 마우스의 병리학적 지수의 감소를 야기하였다.
실시예 3: 다양한 몰비에서의 MTX
캡티솔과 함께 또는 캡티솔 없이 MTX를 다른 몰비로 단일 볼러스 정맥주사한 다음, 신장에서의 병리조직학적 변화 연구가 수행되었다.
MTX 용액은 하기와 같이 제조되었다. 용액 A(24 mg/ml (53 mM))은 무균 PBS(총 부피 6 mL)에서 25 mg/ml의 스톡 용액으로부터 제조되었다(Bedford laboratories의 메토트렉사트). 용액 B는 3 ml의 용액 A를 PBS에서 1:1.33으로 희석하여 제조되었으며, 18 mg/mL (39.6 mM), pH 7.4의 제조사 권장 희석배수(working dilution)를 얻었다. 용액 C는 2 mL의 용액 A를 1:2로 희석하여 제조되었으며, 12 mg/mL (26.4 mM), pH 7.2의 제조사 권장 희석배수를 얻었다.
MTX+캡티솔 용액은 하기와 같이 제조되었다. 용액 D는 500 마이크로리터의 용액 A의 등분(몰비 1:1, 중성 pH)에 57.32 mg의 캡티솔을 첨가하여 제조되었다. 용액 E는 1 mL 등분의 용액 B(몰비 1:1, 중성 pH)에 85.6 mg의 캡티솔을 첨가하여 제조되었다. 용액 F는 1 mL 등분의 용액 C(몰비 1:1, 중성 pH)에 57.10 mg의 캡티솔을 첨가하여 제조되었다. 용액 G는 1 mL 등분된 용액 B에 42.8 mg의 캡티솔을 첨가하여 제조되었다. 용액 H는 1 mL 등분된 용액 C에 28.6 mg의 캡티솔을 첨가하여 제조되었다.
MTX와 캡티솔은 100-120㎕의 부피로 단일 주사에 의해 꼬리 정맥을 통하여 8군의 마우스들에 투여되었다(Groups I-VIII; 표 3 참조). 마우스들은 48 시간 후에 죽었다. 임상적 증상, 체중이 기록되었다. 신장은 병리학을 위해 보존되었다(하나는 냉동, 하나는 포르말린 고정). 루코보린(Leukovorin)이 4시간 째 및 18 시간 후에 제공되었다. 소변은 알칼리화되지 않았다.
[표 3]
Figure 112008046212300-PCT00007
Figure 112008046212300-PCT00008
Figure 112008046212300-PCT00009
80 mg/kg, 120 mg/kg의 MTX로 처리하고, 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:1 및 1:0.5인 MTX+캡티솔의 조합으로 처리된 마우스에서 총 신장 손상의 반정량 평가를 표 4에 나타내었다. 대조군 신장에 대한 지수는 3-4 사이였다(그래프에는 도시되지 않음). 파라핀 포매된 신장의 헤마톡실린 및 에오신 부분은, 신장 손상의 범위에 대해 현미경으로 분석하였다. 데이터는 평균ㅁSEM로 나타내었다. MTX 160 mg/kg에 대한 데이터는 이 그룹에서 단 한 마리의 마우스였기 때문에, 그래프에 포함되지 않았다.
헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 신장의 파라핀부(도시하지 않음)는 80 mg/kg MTX가 투여된 마우스로부터의 신장은 관의 팽창, 관의 퇴화적 변화, 사구체에서의 과세포도(hypercellularity) 및 간질세포(interstitial cell)와 원위곡세뇨관(convulated tubule)의 비정형 퇴적(atypical collection)을 가짐을 나타내었다. 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:1로, 80 mg/kg MTX+캡티솔이 투여된 마우스로부터의 신장은 더 약한 관의 퇴화, 정상의 사구체를 보였으며, 염증 세포의 침투는 보이지 않았다. 그러나, 신장 보호의 정도는 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:0.5일 때, 훨씬 높았다.
헤마톡실린 및 에오신으로 염색된 신장의 파라핀부(도시하지 않음)는 120 mg/kg MTX IV가 투여된 마우스로부터의 신장이 사구체 위축증, 보우먼 캡슐상의 기저막 퇴화, 관의 퇴화적 변화, 사구체에서의 과세포도 및 단일핵 세포의 침투를 보였다. 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:1인 120 mg/kg MTX+캡티솔, 및 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:0.5인 120 mg/kg MTX+캡티솔이 투여된 마우스로부터의 신장은 대개 정상의 사구체, 근위 및 원위관의 보호를 보였으며, 염증 세포의 침투는 보이지 않았다.
실시예 4: 캡티솔-MTX 시간 연구
MTX-캡티솔 혼합물이 표 4에서와 같이 투여되었다.
[표 4]
Figure 112008046212300-PCT00010
Figure 112008046212300-PCT00011
광학 현미경 관찰에 대하여, 신장은 10% 버퍼링된 포르말린으로 고정되었고, 통상의 파라핀 포매(paraffin embedding)로 처리하였다. 5미크론 미터의 조직부는 헤마토실린 및 에오신으로 염색되었으며, 니콘 쿨픽스 광학 현미경(Nikon coolpix light microscope)하에서 검사하였다. 전체 신장 손상의 심각도는 하기와 같이 손상의 반정량적 측정(semiquantitative measurement)에 의해 평가되었다. 신장의 각 조직부는 사구체 구조의 퇴화, 사구체 군집(crowding) 및 막힘(congestion), 보우먼 공간의 팽창, 근위관 및 원위관(proximal and distal tubule)의 퇴화 및 세뇨관의 팽창, 유관속 막힘(vascular congestion) 및 염증 세포 침투로 평가되었다. 사구체 위축증(glomerular atrophy)에 대해서, 20개 초과의 핵을 포함하는 사구체(glomeruli)는 "0"으로 평가되었고, 10 미만의 핵을 포함하는 것은 "4"로 평가되었다. 중간 단계는 1, 2 및 3이었다. 다른 기준은 0-3 스케일로 평가되었다: 0=무(none); 1=약함(mild); 2=중간(moderate); 3=심각(severe)
각 조직의 현미경 지수는 각 기준에 주어진 지수의 합으로 평가되었고, 섹션(section)당 100 네프론 이상(사구체와 주위의 관)이 평가되었다. 예를 들어, Bhat et al., PNAS (2003) 100( 7); Sener et al., Cell Biol Toxicol (2006) 22:470-60를 참조한다.
도 5를 참조하면, MTX 처리된 마우스의 신장 조직은 24 및 48시간 후에 과도한 조직병리학적 변화를 보인다. 24 및 48시간에서, 사구체 위축증, 보우먼 공간의 퇴화 및 팽창, 및 간질 조직에의 염증세포 침투와 관 퇴화가 있었다. 캡티솔+ MTX가 처리된 군은 더 약한 사구체 및 관의 변화를 보였으며, 염증 세포가 덜 침투하였다. 그러나 24시간 이후에 보여진 몇가지 변화들은 축적된 병리학적 평가가 24시간과 비교하여, 48시간에서 더 낮았기 때문에, 가역적인 것으로 보였다.
캡티솔을 공동 투여하고 또는 공동 투여하지 않은 MTX 주사 이후, 24시간에 신장에서의 조직병리학적 변화가 연구되었다. 마우스들은 하기 MTX 또는 MTX+캡티솔 공동 투여 24시간 이후에 죽었다. 신장의 파라핀부는 헤마토실린 및 에오신(표시되지 않음)으로 염색되었다. MTX 160 mg/kg 투여는 사구체 구조의 퇴화, 보우먼 공간의 팽창, 근위와 원위관의 퇴화, 및 염증세포 침투를 야기한다. 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:1인 MTX 160 mg/kg+캡티솔에서, 더 약한 사구체 및 관의 퇴화가 관찰되었다. 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:0.5인 MTX 160 mg/kg+캡티솔은 사구체 및 관 구조의 보호에 가장 유효하였다. 염증세포의 침투는 전혀 없었다. 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:0.25인 MTX 160 mg/kg+캡티솔은 신장 손상에 대항하여, 보호하지 못하였다.
캡티솔을 공동 투여하고 또는 공동 투여하지 않은 MTX 주사 이후, 48시간에 신장에 대한 조직병리학적 변화가 연구되었다. 마우스들은 하기 MTX 또는 MTX+캡티솔 공동 투여 48시간 이후에 죽었다. 신장의 파라핀부는 헤마토실린 및 에오신(도시하지 않음)으로 염색되었다. 주사 후 48시간에, MTX 160 mg/kg 투여(정맥주사: i.v.)는 사구체 구조의 퇴화, 보우먼 공간의 팽창, 근위와 원위관의 팽창, 근위와 원위관의 퇴화와 염증세포의 침투를 야기하였다. 더 약한 사구체 및 관 퇴화가 MTX 160 mg/kg+캡티솔에서 관찰되었다(캡티솔에 대한 MTX 몰비는 1:1). 몰비가 1:0.5에서, MTX 160 mg/kg+캡티솔은 사구체 및 관 구조의 상대적으로 더 나은 보호를 야기하였다. 염증세포의 침투는 전혀 없었다. 1:0.25의 몰비로 사용된 MTX 160 mg/kg+캡티솔은 MTX 유도 손상으로부터의 신장 보호에 유효하지 못하였다. 가장 큰 보호는 캡티솔에 대한 MTX의 몰비가 1:0.5인 경우에 볼 수 있었다.
MTX 투여 일주일 이후, 신장에 대한 조직병리학적 변화가 또한, 연구되었다. 마우스들은 MTX 160 mg/kg, 단일 정맥 볼러스 주사 후 일주일 후에 죽었다. 신장의 파라핀부는 헤마토실린 및 에오신(표시되지 않음)으로 염색되었다. MTX 단독 투여는 주로 통상의 사구체 위축증 또는 사구체 군집과 함께, 근위관 및 원위관의 퇴화를 야기한다. 부풀은 핵과 함께, 퇴화된 세포에는 근위 및 원위관이 줄지어 있는 것이 보여진다. 때때로, 몇몇 관은 이중 세포층에 의해 줄지어 있는 것이 보여진다. 몇몇 관은 에오신 친화 물질(eosinophilic material)로 막혀있다. 병리학적 변화는 대개 신장의 피질 영역에서 발견되었다. 사구체 구조의 대부분은 정상이었다.
조직병리학적 변화는 MTX+캡티솔 주사 1주일 후에 기록되었다. 마우스들은 MTX+캡티솔을 공동 투여한 다음, 1주일 후에 죽었다. 4마리의 각 마우스들로부터의 신장 파라핀부는 헤마토실린 및 에오신으로 염색되었다(도시하지 않음). 캡티솔에 대한 MTX 몰비가 1:1인 MTX 160 mg/kg+캡티솔을 공동 투여한 마우스들의 신장은 현저히 낮은 사구체 붕괴를 나타내며, 관은 훨씬 더 보호된다. 염증세포의 침투는 없었다.
실시예 5: 마우스에서 독소루비신 유도 신독성 모델에서의 캡티솔 신독성 보호 효과 평가
암컷 C57BL/6마우스에 단일 용량(10 mg/kg)의 독소루비신을 정맥 주사하였다. 마우스들은 72시간 후에 죽었다. 독소루비신 및 독소루비신+캡티솔 처리 후, 사구체 및 간질성 손상의 발달은 신장 조직학에 의해 평가되었다. 5 uM의 파라핀부가 절단되었고, H&E 및 PAS(periodic acid Schiff)로 염색되었다. 이들은 광학 현미경으로 관찰되었으며, 블라인드 방식(blinded fashion)으로 평가되었다. 30개의 사구체(glomeruli) 및 주위의 관은 얕은 피질(캡슐의 표면 근처)에서 평가되었다. 100개의 사구체 및 주위의 관은 깊은 신장 피질 및 외부 수질의 외부 스트립(strip) 주위에서 평가되었다.
도 6은 얕은 신장 피질의 레벨에서 각 치료군에 대한 평균 병리학 지수를 나타낸다. 도 7은 얕은 신장 피질의 레벨에서 독소루비신 또는 독소루비신+캡티솔을 처리한 각 마우스들에 대한 신장 병리학 지수를 나타낸다. 도 8은 깊은 신장 피질 +외부 수질 레벨에서 각 처리군에 대한 평균 병리학 지수를 나타낸다. 도 9는 깊은 신장 피질+외부 수질 레벨에서 독소루비신 또는 독소루비신+캡티솔을 처리한 각 마우스들에 대한 신장 병리학 지수를 나타낸다.
어떠한 대조군 또는 캡티솔 처리 마우스들도 간질의 변화가 없었다. 독소루비신 처리군은 세뇨관 원주(tubular cast), 충분히 팽창된 관 및 몇몇 근위관에서 브러쉬 보더(brush border)의 적절한 손실을 보였다. 몇몇 사구체는 붕괴되었고, 다양한 퇴화 단계에 있었다. 병리학은 신장 피질의 주위 외부에서 더욱 현저한 것으로 밝혀졌다. 관 위축증 또는 호중구(neutrophils) 침투는 보이지 않았다. 독소루비신+캡티솔을 처리한 마우스들에서, 퇴화의 거의 71%가 감소 및 관 팽창의 거의 72%가 감소되었다. 더 깊은 신장 피질 및 수질에서, 사구체 퇴화에서 90% 감소, 및 관 팽창에서 50% 감소가 있었다.
실시예 6: 시스플라틴 유도 신독성 모델 마우스에서 캡티솔의 신독성 효과 평가
암컷 C57BL/6마우스에 단일 용량(10 mg/kg)의 시스플라틴(N=5) 또는 캡티솔에 대한 시스플라틴의 몰비가 1:1, 1:0.5 및 1:0.25(각각 N=5, N=4 및 N=6)의 시스플라틴+캡티솔을 정맥 주사하였다. 동물들은 72시간 후에 죽었다.
시스플라틴 이후의 사구체 및 간질 손상 및 시스플라틴+캡티솔에 의한 보호의 발달은 신장 조직학에 의해 평가되었다. 5 uM의 파라핀부가 절단되었고, H&E 및 PAS(periodic acid Schiff)로 염색되었다. 이들은 광학 현미경으로 관찰되었으며, 블라인드 방식(blinded fashion)으로 평가되었다. 30개의 사구체(glomeruli) 및 주위의 관은 얕은 피질(캡슐의 표면 근처)에서 평가되었다. 100개의 사구체 및 주위의 관은 깊은 신장 피질 및 외부 수질의 외부 스트립(strip) 주위에서 평가되었다.
도 10은 얕은 피질 레벨에서 시스플라틴 및 시스플라틴+캡티솔 처리군(캡티솔에 대한 시스플라틴의 몰비 1:1, 1:0.5 및 1:0.25)의 평균 지수를 나타낸다. 도 11은 얕은 신장 피질 레벨에서 각 처리군에서 개개의 마우스들의 병리학 지수를 나타낸다. 도 12는 시스플라틴 및 스스플라틴+캡티솔 처리군(캡티솔에 대한 시스플라틴 몰비 1:1, 1:0.5 및 1:0.25)에서 깊은 피질 및 외부 수질 레벨에서의 평균 지수를 나타낸다. 도 13은 깊은 신장 피질 및 외부 수질 레벨에서 각 치료군에서의 개개 마우스들의 병리학 지수를 나타낸다.
어떠한 대조군도 간질의 변화가 없었다. 시스플라틴 처리 마우스는 괴사, 관 상피세포의 탈락(sloughing) 및 몇몇 근위관에서 브러쉬 보더의 손실을 나타냈다. 팽창된 관의 충분한 존재는 시스플라틴 유도 신독성의 현저한 특징이다. 몇몇 사구체는 붕괴되었고, 몇몇은 초기 퇴화 변화를 보였다. 이러한 모든 변화들은 시스플라틴+캡티솔 처리에 의해 현저히 덜 표명되었으며, 시스플라틴: 캡티솔 1:1 및 시스플라틴: 캡티솔 1:0.5 모두에서 캡티솔이 신장을 보호함을 입증한다.

Claims (30)

  1. 치환된 올리고사카라이드(substituted oligosaccharide), 신독성 약제(nephrotoxic drug) 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물로서, 상기 올리고사카라이드는 상기 약제의 신독성 효과를 실질적으로 저해하는데 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 올리고사카라이드는 하나 또는 그 이상의 전하를 띤 모이어티(moiety)로 치환된 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 모이어티는 히드록시(hydroxyl)기, 설포네이트(sulfonate)기, 설페이트(sulfate)기, 카르복실레이트(carboxylate)기, 포스포네이트(phosphonate)기 및 포스페이트(phosphate)기로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 올리고사카라이드는 하기의 화학식으로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물:
    올리고사카라이드-[(O-R-Y)-(Me)+]n
    상기 식에서, R은 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl) 또는 알키닐(alkynyl); C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 각 고리는 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 이종 원자(heteroatom)를 선택적으로 포함하고; 및 선택적으로 할로(halo) 또는 히드록실(hydroxyl)로 치환되며;
    Y는 OH, COOH, SO4, SO3, PO3H 및 PO4로 이루어진 군에서 선택된 산기(acid group)이고;
    Me는 약제학적으로 허용 가능한 양이온 또는 음이온이며;
    n은 1보다 큰 정수(whole number)이다.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 올리고사카라이드는 사이클로덱스트린 (cyclodextrin)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R은 C1-10 알킬로서, 선택적으로 할로 또는 히드록실로 치환된 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 α, β 또는 γ 사이클로덱스트린으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 약제: 올리고사카라이드의 몰비는 1:1 보다 큰 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 약제: 올리고사카라이드의 몰비는 약 2:1 이상인 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 양이온성(positively charged) 약학적 약제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 약제는 아미노글리코시드(aminoglycoside)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과의 감소방법으로서, 상기 화합물을 치환된 올리고사카라이드 및 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼합하는 것; 및 제조된 조성물을 개체(subject)에 투여하는 것을 포함하며, 상기 올리고사카라이드는 상기 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과를 실질적으로 감소시키는데 유효한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적으로 활성이 있는 화합물의 신독성 효과 감소방법.
  13. 신독성 유도 약제와 관련된 신독성(nephrotoxity)의 억제방법으로서, 상기 방법은 치환된 올리고사카라이드를 포함하는 약학적 조성물과 신독성 유도 약제를 포함하는 약학적 조성물을 개체에 동시 투여하는 것을 포함하는 신독성 유도 약제와 관련된 신독성 억제방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 메토트렉사트(methotrexate) 또는 그것의 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 치환된 올리고사카라이드는 하기의 화학식으로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물:
    사이클로덱스트린-[(O-R-Y)-(Me)+]n
    상기 식에서, R은 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 각 고리는 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 이종 원자를 선택적으로 포함하며; 선택적으로 할로 또는 히드록실로 치환되고;
    Y는 OH, COOH, SO4, SO3, PO3H 및 PO4로 이루어진 군에서 선택된 산기(acid group)이고;
    Me는 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온이며;
    n은 1보다 큰 정수이다.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이고; (O-R-Y)-(Me)+는 -O-(CH2)4-SO3 -Na+이고, n은 약 7인 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 치료학적 유효량의 제 15 항에 따른 조성물을 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 다발성 경화증(multiple sclerosis) 관련 증상의 치료방법.
  18. 치료학적 유효량의 제 15 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 치료방법.
  19. 치료학적 유효량의 제 15 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 성장 억제 방법.
  20. 치료학적 유효량의 제 15 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 자가 면역성 장애(autoimmune disorder) 치료방법.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 시스플라틴(cisplatin) 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 치환된 올리고사카라이드는 하기의 화학식으로 이 루어진 것을 특징으로 하는 조성물:
    사이클로덱스트린-[(O-R-Y)-(Me)+]n
    상기 식에서, R은 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 각 고리는 선택적으로 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 이종 원자를 포함하고; 선택적으로 할로 또는 히드록실로 치환되며;
    Y는 OH, COOH, SO4, SO3, PO3H 및 PO4로 이루어진 군에서 선택된 산기(acid group)이고;
    Me는 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온이며; 및
    n은 1보다 큰 정수이다.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이고; (O-R-Y)-(Me)+는 -O-(CH2)4-SO3 -Na+이고, n은 약 7인 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 치료학적 유효량의 제 21 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 치료방법.
  25. 치료학적 유효량의 제 21 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 성장 억제 방법.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 약제는 독소루비신(doxorubicin) 또는 그것의 약제학적으로 허용되는 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 26 항에 있어서, 상기 치환된 올리고사카라이드는 하기의 화학식으로 이루어진 것을 특징으로 하는 조성물:
    사이클로덱스트린-[(O-R-Y)-(Me)+]n
    상기 식에서, R은 직쇄 또는 분지형 C1-10 알킬, 알케닐 또는 알키닐; C3-8 사이클로알킬 및 C3-8 아릴로 이루어진 군에서 선택되고, 각 고리는 선택적으로 S, N 및 O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 이종 원자를 포함하며; 선택적으로 할로 또는 히드록실로 치환되고;
    Y는 OH, COOH, SO4, SO3, PO3H 및 PO4로 이루어진 군에서 선택된 산기(acid group)이고;
    Me는 약제학적으로 허용되는 양이온 또는 음이온이며;
    n은 1보다 큰 정수이다.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린은 β-사이클로덱스트린이고; (O- R-Y)-(Me)+는 -O-(CH2)4-SO3 -Na+이고, n은 약 7인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 치료학적 유효량의 제 26 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 치료방법.
  30. 치료학적 유효량의 제 26 항에 따른 조성물을 필요로 하는 개체에 투여하는 것을 포함하는 개체 내의 암 성장 억제 방법.
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