CN101355952A - 用于减少肾毒性的组合物及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供降低肾毒药物所致肾损伤的组合物和方法。本发明提供包括阴离子取代的寡糖、肾毒药物和药学上可接受的载体的组合物，其中所述寡糖以实质上抑制所述药物的肾毒作用的有效量存在。

Description

用于减少肾毒性的组合物及其使用方法
背景技术
已知多种药物和其它物质是肾毒性的并且可以通过多种机理造成肾衰竭，所述机理包括对肾小管的直接毒性、过敏性间质性肾炎和可造成急性少尿型肾衰竭的药物在肾小管内结晶作用。肾毒药物包括抗癌药如顺铂、氨甲蝶呤和多柔比星、非甾体抗炎药(NSAIDS)如COX-2抑制剂、抗生素(例如氨基糖甙、两性霉素)、抗病毒药(例如阿昔洛韦、茚地那韦)、乙酰胆碱酯酶抑制剂、血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)、锂和放射造影剂。
对降低由肾毒药物所致肾损伤存在需要。
发明内容
本发明提供旨在降低由肾毒药物所致肾损伤的组合物和方法。本发明提供包含阴离子取代的寡糖、肾毒药物和药学上可接受的载体的组合物，其中寡糖以实质上抑制所述药物的肾毒作用的有效量存在。
本发明还提供具有降低的肾毒作用的组合物，所述组合物包含具有肾毒作用的药物活性化合物和聚阴离子性寡糖，其中寡糖以实质上抑制该药物活性化合物的肾毒作用的有效量存在。
还在本文中公开的是降低药物活性化合物的肾毒作用的方法，包括使该化合物与聚阴离子性寡糖接触。此外，公开了用于抑制与肾毒药物有关的肾毒性的方法，该方法包括给药包含环状多糖硫酸酯、肾毒性诱导药物和任选地药学上可接受的载体的药物组合物。
附图说明
图1显示以氨甲蝶呤(MTX)和多阴离子β-环糊精(Captisol)在酸性水溶液中的溶解度研究结果；
图2显示指示在用MTX和MTX+多阴离子β-环糊精治疗后的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中总体肾损伤的肾病理学评分；
图3显示用MTX或MTX+多阴离子β-环糊精在EAE小鼠中治疗后的临床评分；
图4显示在正常小鼠中单次大剂量静脉内给药含有或不含有不同摩尔比的共存性多阴离子β-环糊精的MTX后肾切片中的肾病理学评分；
图5显示在用含有或不含有不同摩尔比的共存性多阴离子β-环糊精的MTX治疗24小时和48小时后小鼠肾组织中的肾病理学评分；
图6显示在多柔比星诱导性肾毒模型中对每一治疗组在浅层肾皮质水平上的平均病理学评分；
图7显示对用多柔比星或多柔比星+多阴离子β-环糊精治疗的各只小鼠在浅层肾皮质水平上的肾病理学评分；
图8显示在多柔比星诱导性肾毒模型中对每一治疗组在深部肾皮质+外髓质水平上的平均病理学评分；
图9显示对用多柔比星或多柔比星+多阴离子β-环糊精治疗的各只小鼠在深部肾皮质+外髓质水平上的肾病理学评分；
图10显示顺铂和顺铂+多阴离子β-环糊精治疗组中在浅层皮质水平上的平均评分；
图11显示每一治疗组中在浅层肾皮质水平上各只小鼠的顺铂诱导性肾毒模型中的病理学评分；
图12显示顺铂和顺铂+多阴离子β-环糊精治疗组组内在深部皮质和外髓质水平上的平均评分；
图13显示每一治疗组中在深部肾皮质和外髓质水平上各只小鼠的顺铂诱导性肾毒模型中的病理学评分。
具体实施方式
本发明组合物一般地包含阴离子取代的寡糖、肾毒药物并且一般地包含药学上可接受的载体或本领域常用的其它赋形剂。寡糖以实质上抑制所述药物的肾毒作用的有效量存在。在一个实施方式中，寡糖以极性或带电荷的部分如阳离子或阴离子取代基进行取代。在一个实施例中，阴离子取代的寡糖是包含环糊精的聚阴离子寡糖，其中所述的糊精具有选自磺酸酯、硫酸酯、羧酸酯、膦酸酯和磷酸酯的一种或多种阴离子取代基。在另一个实施方式中，寡糖是环状多糖硫酸酯，优选是α、β或γ-环糊精硫酸酯。
本发明也提供具有降低的肾毒作用的组合物，所述组合物包含具有肾毒诱导作用的药物活性化合物和聚阴离子性寡糖。肾毒性如本文中所用意指对肾或其任意部分有毒或有破坏性。
取代的寡糖
取代的寡糖通常指每分子具有至少一个取代基，优选地是带电荷或极性取代基的寡糖。寡糖优选地是具有约5-约10个糖单位并在非取代时具有约650-约1300分子量的糖。在寡糖是阴离子性取代的情况下，通常优选的是取代基应当选自磺酸酯、硫酸酯、羧酸酯、膦酸酯和磷酸酯基团及其组合。取代基优选地存在于分子中至每个糖单位约0.5-约3个取代基的程度。尤其优选的组合物是基于具有每个糖单位约1个磺酸酯取代基的寡糖的那些组合物。其它优选的组合物基于具有每个糖单位约2-约3个取代基的寡糖，其中所述取代基包含硫酸酯取代基、磺酸酯取代基和/或磷酸酯取代基。
寡糖是几个糖单位如葡萄糖单位经糖苷氧原子连接的链。如本文中所用，前缀“寡”表示中等数目的糖或糖单位，如与一个或最多两个(如蔗糖中)单聚体糖单位以及具有20个或更多个糖单位和高分子量的多糖相比。尽管据信全部此类寡糖在本发明范围内是有效的，然而本发明的寡糖优选地具有每分子约5-约10个糖单位。该范围对应于具有分子量约650-约1300的非取代糖。具有每分子约5-约10个糖单位的寡糖有时候在本文中称作″简单″或″低分子量″寡糖。寡糖通过降解淀粉或纤维素的方法获得，其中所述方法产生具有大小范围广泛的寡糖片段。
一定程度相关的物质家族是糖胺聚糖。它们是这样的结构物，包含由多种含氮、硫和氧原子的取代基所修饰的多糖主链并且包含多个节段，如葡糖胺、艾杜糖醛酸、葡萄糖醛酸等。它们的结构在同名分组的不同样品(如软骨素、皮肤素、透明质酸、硫酸乙酰肝素和肝素)中是可变的。已知每个家族是异质性的，即组合物的混合物。它们的分子量通常在10,000-25,000之间。
取代的寡糖并且尤其具备极性或带电荷取代基的简单及低分子量寡糖具有保护肾免受某些类型药物的肾毒作用的能力。优选阴离子取代的环糊精，至少部分地是因为此类化合物相对均一并且容易生产，可以使用少量其它的极性取代基如OH。
阴离子取代基包括例如在美国专利号3,426,011中描述的那些阴离子取代基。寡糖可以是通式：
寡糖-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中R选自直链或支链的C1-10烷基、烯基或炔基；C3-8环烷基和C3-8芳基，每个环任选地含有选自S、N和O的1个或更多个杂原子；并且每个前述基团任选地被卤素(即F、Cl、Br、I)或羟基取代；
Y是酸基团，如OH、COOH、SO3、SO4、PO3H或PO4，或亚磷酸、三价膦酸、磷酸、次磷酸、硫代膦酸、硫代次磷酸和磺酸；
Me是药学上可接受的阴离子或阳离子，如锂、钠、钾、钙、镁或铝，或有机伯胺、仲胺或叔胺，如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苄基苯乙胺、二苯羟甲胺(ephenamine)和N，N′-二苄乙二胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等；并且
n是每个寡糖中的取代基数目，其中独立地选择每个取代基，即每个取代基可以是相同或不同的。“N”将是大于1的整数，其上限取决于特定的寡糖。在寡糖的群体中，可理解的是n将代表每分子中取代基的平均数目。
根据一个实施方式，R是C1-10烷基，优选地是选自甲基、乙基、丙基和丁基的C1-4烷基，各自任选地以卤素或羟基进行取代。特别优选其中在一个或多个基团中Y是SO3的寡糖。产生的优选多阴离子取代的寡糖具有分子量约1600-约4000。
环糊精
在优选的实施方式中，寡糖是环状多糖，优选是环糊精并且更优选是衍生化的环糊精。
环糊精(也称作“CD”或“CD类”)是由至少6个吡喃型葡萄糖单位构成的环状寡糖。尽管具有至多到12个吡喃型葡萄糖单位的CD是已知的，不过已经广泛研究了仅前面三种同系物，即分别具有6、7和8个吡喃型葡萄糖单位的α、β和γ。例如，β-环糊精分子由形成具有疏水性外表面和中央亲水腔的锥形分子的7个α-1，4连接的吡喃型葡萄糖单位构成。据信环糊精作为锥形分子存在，具有位于锥体细末端的伯羟基和位于锥体大开口处的仲羟基。
Figure A20068004940700091
β-环糊精
在拓扑学上，CD可以模拟为花托，花托的上缘衬以伯-CH2OH基团，并且下缘衬以仲羟基。直径对α、β和γ-CD分别是约5、6或7.5A.U.的隧道样腔与花托同轴排列。这些腔使环糊精能够与合适直径的疏水性客居分子(guestmolecular)形成包涵体复合物(inclusion compound)。
数目极多的CD衍生物已经在文献中制备并描述。通常，化学修饰的CD通过使与碳2、3或6连接的伯羟基或仲羟基反应但不破坏(1→4)半缩醛键而形成。如此制备的综述在Croft等(Tetrahedron(1983)39(9)：1417-1474)中给出，该文献引用作为参考。通过羟基在吡喃型葡萄糖单位上的取代将包括对α-CD至多到18；对γ-CD至多到21并且对γ-CD至多到24。环糊精可以选自以下式的糊精：
环糊精-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中R、Y、Me及n如上所述。如将显而易见，n对于α-CD是1-18；对γ-CD是1-21；并且对γ-CD是1-24。
优选地，环糊精将具有选自由羟基、磺酸酯、硫酸酯、羧酸酯、膦酸酯和磷酸酯所组成的组中的一个或多个取代基。根据一个实施方式，R是直链或支链C1-10烷基、优选地是选自甲基、乙基、丙基和丁基的C1-4烷基，各自任选地以卤素或羟基进行取代。特别优选其中在一个或多个基团中Y是SO3的寡糖。
优选的CD是α、β和γ-环糊精的硫酸酯或磺酸酯衍生物。在本领域中描述了环糊精硫酸酯和磺酸酯和改良环糊精硫酸酯和磺酸酯的制备。见例如美国专利号2,923,704；4,020,160；4,247,535；4,258,180；4,596,795和4,727,064，每份文献因而引用作为参考。这些环糊精硫酸酯和磺酸酯一般地与生理可接受的阳离子结合。
根据另一个实施方式，羟基以式-O-(C1-C8烷基)-SO3的磺酸烷基醚进行取代。在一个实施例中，可以使用商业可获得的多阴离子β-环糊精
Figure A20068004940700101
(Cydex)，其为每个环糊精分子具有平均7个磺丁基醚基团的β-环糊精的磺丁基醚衍生物(即O-R-Y是-O-(CH2)4-SO3Na+)。多阴离子β-环糊精不表现与非衍生化β-环糊精相关的肾毒性。额外的环糊精衍生物在美国专利号5,134,127；6,165,995和6,060,597中公开，每份文献此处引入作为参考。
肾毒药物可以是给药至宿主时造成肾损伤的任何药物，包括小分子和肽。此类药物例如包括利尿剂、NSAID、ACE抑制剂、环孢霉素、他克莫司、放射造影剂、白细胞介素-2、血管舒张药(肼屈嗪、钙通道阻滞剂、米诺地尔、二氮嗪)、丝裂霉素C、轭合雌激素、奎宁、5-氟尿嘧啶、噻氯匹啶、氯吡格雷、干扰素、伐昔洛韦、吉西他滨、博来霉素、肝素、华法林、链激酶、氨基糖甙、顺铂、奈达铂、甲氧氟烷、四环素、两性霉素B、头孢噻啶、链佐星、他克莫司、卡巴咪嗪、普卡霉素、奎诺酮类、膦甲酸、喷他脒、静脉内γ球蛋白、异丙异烟肼(fosfamide)、唑来膦酸酯(zoledronate)、西多福韦、阿德福韦、替诺福韦、甘露醇、右旋糖酐、羟乙基淀粉、洛伐他汀、乙醇、可待因、巴比妥类、地西泮、奎宁、奎尼丁、磺酰胺类、肼屈嗪、氨苯蝶啶、呋喃妥因、美芬妥英、青霉素、甲氧西林、氨苄青霉素、利福平、磺酰胺类、噻嗪类、西咪替丁、苯妥英、别嘌呤、头孢菌素类、阿糖胞苷、呋塞米、干扰素、环丙沙星、克拉霉素、泰利霉素、罗非考昔、泮托拉唑、奥美拉唑、阿扎那韦(atazanavir)、金、青霉胺、卡托普利、锂、甲灭酸酯(mefenamate)、非诺络芬、汞、干扰素、帕米膦酸(pamidronate)、芬氯酸、托美丁、膦甲酸、阿昔洛韦、氨甲蝶呤、磺胺、氨苯蝶啶、茚地那韦、膦甲酸、更昔洛韦、美西麦角、麦角胺、二氢麦角胺、甲基多巴、吲哚洛尔、肼屈嗪、阿替洛尔、紫杉醇(taxol)、肿瘤坏死因子、苯丁酸氮芥、白细胞介素、博来霉素、鬼臼乙叉甙、氟尿嘧啶、长春碱、多柔比星、顺铂等(通常见Devasmita等、自然临床实践肾病学(NatureClinical Practice Nephrology)(2006)2、80-91)。
氨甲蝶呤
根据一个实施方式，肾毒药物是氨甲蝶呤或其衍生物或其药学上可接受的盐。氨甲蝶呤(N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸)是用于治疗多种肿瘤，尤其CNS淋巴瘤的S期化疗抗代谢药。MTX是一种使用最广泛的抗癌药并且用于肿瘤治疗中，所述肿瘤是如妊娠性绒毛膜癌、骨肉瘤、绒毛膜腺瘤、葡萄胎、急性淋巴细胞性白血病、乳癌、头和颈的表皮样癌、晚期蕈样肉芽肿、肺癌和霍奇金淋巴瘤(医师案头参考(Physicians DeskReference)(第45版)、医药商业公司(Medical EconomicalCo.，Inc.)，1185-89(Des Moines，Iowa(1991)))。MTX也是有效的免疫抑制剂，用于防止因组织移植物所致的移植物对宿主反应，以及用于防治炎性疾病。因此，MTX可以用于治疗严重和失能性牛皮癣和类风湿性关节炎(Hoffineister，医药美国杂志(The American Journal of Medicine)(1983)30：69-73；Jaffe，关节炎与风湿病(Arthritis and Rheumatism)(1988)31：299)。
然而，当以通常对于最大效力所需要的最高剂量方案施加时，氨甲蝶呤与肾毒性和肝毒性有关(Barak等，J.Ameri可以Coll.Nutr.(1984)3：93-96)。
众多专利公开了MTX及MTX类似物，其中任意种可以在本发明实施中使用。见例如美国专利号2,512,572、3,892,801、3,989,703、4,057,548、4,067,867、4,079,056、4,080,325、4,136,101、4,224,446、4,306,064、4,374,987、4,421,913、4,767,859、3,981,983、4,043,759、4,093,607、4,279,992、4,376,767、4,401,592、4,489,065、4,622,218、4,625,014、4,638,045、4,671,958、4,699,784、4,785,080、4,816,395、4,886,780、4,918,165、4,925,662、4,939,240、4,983,586、4,997,913、5,024,998、5,028,697、5,030,719、5,057,313、5,059,413、5,082,928、5,106,950、5,108,987、4,106,488、4,558,690、4,662,359、6,559,149，每份文献因而引用作为参考。其它的MTX类似物和相关的抗叶酸化合物包括三甲曲沙、依达曲沙、AG331、吡曲克辛、1843U89、LY 231514、ZD 9331、雷替曲塞、洛美曲索、MTA和AG337(Takimoto，Seminars in Oncology(1997)24：S18-40-51；Sorbello等，Haemataligica(2001)86：121-27)、CB 3717、LY 309887(Calvert，肿瘤学研究(Seminars in Oncology(1999))26：S6、3-10；Rosowsky，药物化学进展(Progress inMed.Chem).(1989)26：1-237))。
因此，本文所公开的组合物可以用于治疗癌症或用于抑制癌生长，以及用于治疗多发性硬化和与之相关的症状。组合物可以与其它活性物质如干扰素联合或合并使用。此外，组合物可以用于治疗自身免疫疾病如狼疮和类风湿性关节炎。
抗生素
氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、卡那霉素、链霉素和妥布霉素通常作用有效抗例如革兰氏阳性、革兰氏阴性和耐酸性细菌的广谱抗微生物药。然而，氨基糖甙往往与副作用如肾毒性和耳鼻喉毒性有关。可以在实施本发明中使用的其它抗生素包括万古霉素和头孢菌素，如罗氏芬和头孢唑啉钠(Kefzol)。
非甾体抗炎药(NSAID)
NSAID均表现肾毒性.NSAID一般地用来减弱疼痛而避免使用麻醉剂。两种广泛使用的NSAID是由罗氏制药公司(Roche Pharmaceuticals)制造的吲哚美辛和酮咯酸注射剂
Figure A20068004940700122
抗真菌药
卡泊芬净和两性霉素B均已知是肾毒性的，并且可以在实施所公开的本发明中使用。
抗癌药
众多抗癌药表现剂量限制性肾毒性并且可以使用在实施本发明中使用。此类药物包括例如顺铂、多柔比星、环磷酰胺、白消安(butasulfane)等。
造影剂
造影剂在X射线扫描前注射至患者。造影剂是高度浓缩的(50-66％溶液)碘化化合抵物。因为这种高浓度，可能仅需要造影剂对环糊精的1∶1最大比率。可能使用环糊精来保护免受因造影剂所致肾损伤的造影剂实例包括碘海醇和碘佛醇。可以使用在实施本发明中使用的造影剂包括泛影酸盐、葡甲胺和碘克沙酸盐。
给药
寡糖可以与肾毒药物复合，虽然据信这对于组合物抗肾毒性保护作用不是必需的。考虑药物经过肾的通过时间(transmit time)，药物对寡糖的比率优选地处于如此范围内以至于药物在通常于肾内存在的pH下不析出。在一些情况下，使寡糖在体内(in vivo)的量最小化可能是受欢迎的。如在施例中所述的简单体外(in vitro)溶解度实验可以用来确定对于有效保护免受肾损伤而需要的最小寡糖量。在一个实施方式中，药物∶寡糖的摩尔比大于1∶1并且可以是约1.1∶1-约50∶1、优选地是约1.25∶1-约25∶1；更优选地是约1.75∶1-约2∶1-约10∶1。在氨甲蝶呤的例子中，仅作为举例，发现约2∶1的氨甲蝶呤∶多阴离子β-环糊精摩尔比良好发挥作用以保持氨甲蝶呤处于体外溶液中并提供所需的肾毒作用。在需要寡糖较低量的情况下，预期可以使用额外的增溶剂，条件是组合物中寡糖的量保持足以提供肾保护作用。
可能在一些情况下需要的是具有低于1∶1的药物对寡糖比率，其中例如药物的结合常数低，或其中药物在比环糊精更低的速率上由肾处理，具有摩尔过量的寡糖可以是有益的。这对于许多种类的药物可能是真实的，其中该药物对于治疗作用所需要的剂量低，因此，尽管寡糖的摩尔比可能是较高地，然而体内绝对量或浓度实际上不增加。因此，组合物可以包含约2-约50；约2-约20或约2-约10倍摩尔过量的寡糖，或优选地在约1-约5∶1，以及更优选地在约2-约5∶1范围内的寡糖对药物。
还提供降低药物活性化合物的肾毒作用的方法，包括使该化合物与聚阴离子性寡糖接触。此外，包括用于抑制或降低与肾毒药物有关的肾毒性的方法，该方法包括给药包含环状多糖硫酸酯、肾毒性诱导药物和任选地药学上可接受的载体的药物组合物。虽然优选的是给药作为单剂量进行，尤其在寡糖帮助增溶药物的情况下，该方法还可以通过共同给药包含聚阴离子性寡糖的药物组合物和包含肾毒性诱导药物的药物组合物即以分开的剂量而实施。在药物和寡糖合并成单剂量单位的情况下，它们可以与药学上可接受的载体合并，例如，在惰性药学上可接受的溶剂或崩解剂等中的助溶剂(cosolution)或分散体。
另外，寡糖可以单独地与药学上可接受的材料配制并且单独地给药，或者与药物同时或在给予该药物之前或之后约一小时给药。同时地，意指单独剂量的给药以基本上相同的时间进行以至于寡糖和药物均在体内存在。或者，给药可以依次进行，如果当药物在肾内的浓度增加至药物毒性作用可能出现的水平时，寡糖存在于肾环境内。
给药模式、剂量和剂量频率由随该药剂常规使用的给药模式和剂量考虑事宜而决定。因此，本发明的多种组合可以肌内或静脉内地给药，或者另外，如同医药和制药实践规定的关于所使用的具体药物或药剂的需要的用法。给药可以经口服或经胃肠道外实现，尤其局部施用、静脉内、动脉内或皮下注射，并且包括吸收以及注射和引导至身体的孔或口内。
将理解的是对任何特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、分泌速率、药物联合和受治疗疾病的严重性。
本发明的其它方面将在以下示例性实施方式的描述中是显而易见的，其中所述的示例性实施方式仅为说明本发明而给出并且不意图限制本发明。
实施例
实施例1 pH对MTX溶解度的影响
开展溶解度研究以确定多阴离子β-环糊精是否能够在比MTX经肾的通过时间(即小于2分钟)更长的时间周期后防止MTX析出。溶液如表1中所示制备。每种溶液用HCl酸化、离心并且取出上清液的等分试样作为时间的函数，并且以分光光度方式测量MTX在溶液中的浓度。
如图1所示，多阴离子β-环糊精以浓度依赖性比率防止MTX的析出。在摩尔比1∶1上，MTX无限制地保留在溶液中。在更低的比率上，析出以浓度依赖性比率发生。在多阴离子β-环糊精对MTX的0.50∶1比率上，MTX在溶液中保留至少15分钟，并且在0.25∶1比率上，大部分MTX保留10分钟。就肾内滤过的迅速通过时间(transit time)而言，可以开展体内实验以确定防止肾损伤的MTX对多阴离子β-环糊精的最佳比率。
表1.
MTX-多阴离子β-环糊精溶解度
添加的MTX：0.91mg/ml
MTX的浓度：0.002M
MTX在pH 5.0下在多阴离子β-环糊精存在和不存在下的析出率
多阴离子β-环糊精：MTX摩尔比1∶1
Figure A20068004940700151
多阴离子β-环糊精：MTX摩尔比0.5∶1
Figure A20068004940700152
多阴离子β-环糊精：MTX摩尔比0.25∶1
  所添加的多阴离子β-环糊精   添加酸后的时间   在302-304nm下的OD   MTX的浓度   稀释1∶500   mtx的摩尔浓度  多阴离子β-环糊精/MTX的比率
  (M)   (分钟)   nm   (μg/mL)   (μg/mL)   (mg/mL)   (M)
  0.0005   5   2.363   28.99876391   724.9691   0.724969   0.0015949   0.25∶1
  0.0005   10   1.798   22.01483313   550.3708   0.550371   0.0012108   0.25∶1
  0.0005   15   1.173   14.28924598   357.2311   0.357231   0.0007859   0.25∶1
  0.0005   20   0.864   10.4697157   261.7429   0.261743   0.0005758   0.25∶1
  0.0005   30   0.686   8.26946848   206.7367   0.206737   0.0004548   0.25∶1
  0.0005   40   0.633   7.61433869   190.3585   0.190358   0.0004188   0.25∶1
  0.0005   50   0.556   6.662546354   166.5637   0.166564   0.0003664   0.25∶1
  0.0005   60   0.556   6.662546354   166.5637   0.166564   0.0003664   0.25∶1
多阴离子β-环糊精：MTX摩尔比0∶1
  所添加的多阴离子β-环糊精   添加酸后的时间   在302-304nm下的OD   MTX的浓度   稀释1∶500   mtx的摩尔浓度  多阴离子β-环糊精/MTX的比率
  (M)   (分钟)   nm   (μg/mL)   μg/mL   mg/mL   (M)
  0   5   0.296   3.448702101   86.21755   0.086218   0.0001897   0∶1
  0   10   0.22   2.509270705   62.73177   0.062732   0.000138   0∶1
  0   15   0.274   3.176761434   79.41904   0.079419   0.0001747   0∶1
  0   20   0.328   3.844252163   96.1063   0.096106   0.0002114   0∶1
  0   30   0.325   3.807169345   95.17923   0.095179   0.0002094   0∶1
  0   40   0.284   3.300370828   82.50927   0.082509   0.0001815   0∶1
  0   50   0.293   3.411619283   85.29048   0.08529   0.0001876   0∶1
  0   60   0.333   3.90605686   97.65142   0.097651   0.0002148   0∶1
实施例2 多阴离子β-环糊精-MTX的保护作用
比较与多阴离子β-环糊精
Figure A20068004940700153
联合或不联合(摩尔比1∶1)的MTX 40mg/kg在C57BL6小鼠内的髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)诱导实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)中的作用。测量了临床指征、中枢神经系统(CNS)病理学和肾病理学。
EAE如下诱导。小鼠用阿佛丁(2，2，2-三溴乙醇)麻醉并给予两次皮下注射磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的150μg MOG(总剂量300μg)，其中所述的MOG已经在含有250μg结合分枝杆菌(M.tuberculosis)H37RA(总剂量500μg)的等体积弗氏不完全佐剂中乳化。在颈背处给予一次注射并且在背部(dorsum)进行第二次注射。在致脑炎因子作用(encephalitogen)后第0天、第3天和第7天(100ng；经尾静脉的静脉内注射)给药百日咳毒素。
以25mg/ml的浓度使用贮存MTX(Bedford实验室)。MTX贮存液用PBS稀释3.67倍(2ml贮存液+5.34ml PBS)至总体积7.34ml，浓度6.8mg/ml(14.9mM)。
3.00ml稀释的MTX溶液被等分出并被添加96.6mg的多阴离子β-环糊精粉末内，并且涡旋混合溶液。所得的溶液几乎是清亮的，但略带淡黄色。全部溶液在室温下黑暗中保存直至做好注射准备。96.6mg/3ml＝32.228mg/ml＝14.9mM；MTX：多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1.
测试的混合物给药至5组小鼠(组I-组V；见表2)。
表2.
  组   EAE/对照   治疗   小鼠数目
  组I   EAE   PBS   5
  组II   EAE   MTX 40mg/kg   10
  组III   EAE   MTX 40mg/kg+多阴离子β-环糊精(摩尔比1∶1)   10
  组IV   EAE   仅用多阴离子β-环糊精201.25mg/kg   10
  组V   EAE   无治疗   5
在症状发作后二十四(24)小时，MTX(40mg/kg体重)经尾静脉给药。注射体积在100-120μl之间。以体积100-120μl经尾静脉注射MTX+多阴离子β-环糊精。以体积100-120μl经尾静脉仅注射多阴离子β-环糊精(32.22mg/ml)。亚叶酸(20mg/kg体重)经尾静脉在MTX注射4小时后并再次在24小时后注射。亚叶酸(叶酸的活性代谢物)一般在抗癌化疗法中与氨甲蝶呤一并给予以保护正常细胞。
动物逐日称重并对临床指征评分。评分基于如下指征：
0-正常
1-尾软弱、竖毛和/或体重减轻
2-后肢虚弱，翻正困难(righting difficulty)
3-后肢虚弱，引起翻正不能(righting inability)
4-后肢轻瘫、跛行和/或失禁
5-部分后肢瘫痪
6-全部后肢瘫痪加前肢虚弱
7-全部后肢瘫痪加前肢轻瘫或瘫痪
8-死亡或濒死需要处死
对小鼠疾病严重性逐日评分并且随后在疾病的第10天处死小鼠。脑、肾和脾经福尔马林固定。为了评估T细胞至CNS的浸润，在未治疗EAE小鼠和用MTX及多阴离子β-环糊精共同治疗的EAE小鼠的8微米厚石蜡包埋的后脑切片上开展CD3+免疫组织化学。为进行光学显微镜研究，在10％缓冲的福尔马林中固定肾并为石蜡包埋进行常规加工。5微米组织切片用苏木精和伊红染色并在尼康(Nikon)coolpix光学显微镜下检查。
总体肾损伤的严重性如所述通过损伤的半定量测量而评估。对肾的每张组织切片评估血管小球结构的变性、血管小球拥挤和充血、鲍曼腔扩张、近端肾小管和远端肾小管变性以及肾小管的扩张、血管充血、以及炎症细胞浸润。对于血管小球萎缩的扩展，含有多于20个细胞核的肾小球评为″0″分，并且含有少于10个核的肾小球评为″4″分。中间状态是1、2和3。其它标准以尺度0-3进行评分：0＝无；1＝轻微；2＝中等；3＝严重。
每一组织的显微镜评分计算为针对每个标准所给出的评分的总和并且每张切片分析至少100个肾单位(肾小球加周围肾小管)。数据呈现为均值±SEM(见图2)。
从第10-11天开始，MOG治疗的小鼠发生严重的临床表现。维持这些小鼠生活直至在第13天处死。全部动物均受到影响。后腿部分地或完全瘫痪(临床评分)。
MTX 40mg/kg+多阴离子β-环糊精的疗效与用单独MTX治疗所见的疗效是可比较的。
CNS病理学的结果-CD3+免疫染色法显示，未治疗的EAE小鼠在后脑及脊髓中存在广泛CD3+T细胞浸润(未示出)。出现症状后用MTX+多阴离子β-环糊精(40mg/kg+多阴离子β-环糊精1∶1摩尔比)共同治疗的EAE小鼠显示80-90％的T细胞浸润降低(未示出)。MTX+多阴离子β-环糊精的效果与用单独MTX治疗的效果是可比较的。
肾病理学评分在图3中显示。来自3只以MTX 40mg/kg治疗的不同EAE小鼠的肾切片显示肾小管扩张和近端肾小管变性。来自MTX+多阴离子β-环糊精共同治疗的小鼠的肾切片显示对肾小管的保护作用。单次静脉内大剂量注射40mg/kg MTX在肾内产生主要限于皮质内肾小管扩张的形态学变化。共存性多阴离子β-环糊精随MTX一并给药导致EAE小鼠中病理学评分的降低。
实施例3 在多种摩尔比下的多阴离子β-环糊精-MTX
开展在静脉内单次大剂量注射以不同摩尔比联合或不联合共存性多阴离子β-环糊精的MTX后，肾内的组织病理学变化。
MTX溶液如下制备。溶液A(24mg/ml(53mM))由25mg/ml贮存液(氨甲蝶呤来自Bedford实验室)在无菌PBS(总体积6mL)中制备。溶液B通过3ml的溶液A以1∶1.33在PBS中稀释而制备，以获得工作稀释度18mg/mL(39.6mM)pH 7.4。溶液C通过2mL溶液A以1∶2稀释而制备以获得工作稀释度12mg/mL(26.4mM)，pH 7.2。
MTX+多阴离子β-环糊精溶液如下制备。溶液D通过添加57.32mg多阴离子β-环糊精至500微升等分试样的溶液A(摩尔比1∶1，中性pH)而制备。溶液E通过添加85.6mg多阴离子β-环糊精至1mL等分试样的溶液B(摩尔比1∶1，中性pH)而制备。溶液F通过添加57.10mg多阴离子β-环糊精至1mL等分试样的溶液C(摩尔比1∶1，中性pH)而制备。溶液G通过添加42.8mg多阴离子β-环糊精至1mL等分试样的溶液B而制备。溶液H通过添加28.6mg多阴离子β-环糊精至1mL等分试样的溶液C而制备。
MTX和多阴离子β-环糊精经尾静脉通过单次注射以体积100-120μL给药至8组小鼠(组I-组VIII；见表3)。动物在48小时后处死。记录临床症状、体重。保留肾(一个肾冷冻，一个肾福尔马林固定)用于病理学。亚叶酸在4小时和在18小时后给予。尿未进行碱化。
表3.
  组   治疗   MTX的摩尔浓度  多阴离子β-环糊精的摩尔浓度   MTX：多阴离子β-环糊精的摩尔比   小鼠的#
  组I   正常小鼠   仅MTX，80mg/kg，静脉内大剂量注射。溶液A   26.4mM   3
  组II   正常小鼠   仅MTX，120mg/kg，静脉内大剂量注射。溶液B   39.6mM   3
  组III   正常小鼠   仅MTX，160mg/kg，静脉内大剂量注射。溶液C   53mM   1
  组IV 正常小鼠 MTX，80mg/kg，静脉内+多阴离子β-环糊精382mg/kg体重。溶液D   26.4mM   26.4mM   1∶1   3
  组V   正常小鼠   MTX，120mg/kg，静脉内+多阴离子β-环糊精570mg/kg。溶液E   39.6mM   39.6mM   1∶1   3
  组VI 正常小鼠 MTX，160mg/kg，静脉内+多阴离子β-环糊精764mg/kg体重。溶液F   53mM   53mM   1∶1   1
  组VII   正常小鼠   MTX，80mg/kg，静脉内+多阴离子β-环糊精191mg/kg。溶液G   26.4mM   13.2mM   1∶0.5   3
  组VIII   正常小鼠   MTX，120mg/kg，静脉内+多阴离子β-环糊精285mg/kg。溶液H   39.6mM   19.8mM   1∶0.5   3
在图4中显示用MTX 80mg/kg，120mg/kg和以MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1和1∶0.5的MTX+多阴离子β-环糊精组合进行治疗的小鼠中总肾损伤的半定量性估计。对照肾的评分是在3-4之间(未在图中显示)。对石蜡包埋肾的苏木精和伊红切片以显微镜方检式分析肾损伤的程度。数据表述为均值±SEM。在该图中没有包括MTX 160mg/kg的数据，因为这个组内仅有一只小鼠。
用苏木精和伊红染色的肾石蜡切片(未示出)显示来自给药80mg/kg MTX的小鼠的肾存在扩张的肾小管、肾小管内退行性变化、肾小球中细胞过多(hypercellularity)和间质细胞不规则聚集及卷曲的肾小管。来自以MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1给药80mg/kg MTX+多阴离子β-环糊精和以MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶0.5给药80mg/kgMTX+多阴离子β-环糊精的小鼠的肾则显示较温和肾小管变性、肾小球正常和无炎症细胞浸润。然而当MTX对多阴离子β-环糊精的摩尔比是1∶0.5时，肾保护的程度高得多。
用苏木精和伊红染色的肾石蜡切片(未示出)显示来自静脉内给药120mg/kgMTX的小鼠的肾，IV存在血管小球萎缩、鲍曼囊上基底膜变性、肾小管内退行性变化、肾小球中细胞过多和单核细胞浸润。来自以MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1给药120mg/kg MTX+多阴离子β-环糊精和以MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶0.5给药120mg/kg MTX+多阴离子β-环糊精的小鼠的肾显示大部分正常的肾小球、对近端肾小管和远端肾小管保护及无炎症细胞浸润。
实施例4 多阴离子β-环糊精-MTX时间研究
如表4中所示给药MTX-多阴离子β-环糊精混合物。
表4.
Figure A20068004940700201
为进行光学显微镜研究，在10％缓冲的福尔马林中固定肾并为石蜡包埋进行常规加工。5微米组织切片用苏木精和伊红染色并在Nikon coolpix光学显微镜下检查，照相用Nicon Coolpix照相机完成。总体肾损伤的严重性通过对损伤的半定量测量而评估。对肾的每张组织切片评估血管小球结构的变性、血管小球拥挤和充血、鲍曼腔扩张、近端肾小管和远端肾小管变性、以及肾小管扩张、血管充血和炎症细胞浸润。对于血管小球萎缩，含有多于20个核的肾小球评为″0″分，并且含有少于10个核的肾小球评为″4″分。中间状态是1、2和3。其它标准以尺度0-3进行评分：0＝无；1＝轻微；2＝中等；3＝严重。
每一组织的显微镜评分计算为针对每个标准所给出的评分的总和，并且每张切片分析至少100个肾单位(肾小球加周围肾小管)。见例如Bhat等、PNAS(2003)100(7)；Sener等.、细胞生物学毒理学(Cell Biol Toxicol(2006)22：470-60)。
参考图5，MTX治疗小鼠的肾组织在24小时和48小时后显示广泛的组织病理学变化。在24小时和48小时，存在肾小球萎缩、鲍曼腔扩张和变性，以及间质内炎症细胞浸润及肾小管变性。多阴离子β-环糊精+MTX治疗的组显示血管小球和肾小管的较温和的变化以及更少的炎症细胞浸润。然而一些在24小时后见到的变化似乎是可逆的，因为与24小时相比，在48小时的累积的病理学评分较小。
肾内的组织病理学变化在共同给药或不共同给药多阴离子β-环糊精的MTX注射后24小时进行研究。小鼠在MTX或MTX+多阴离子β-环糊精同时给药24小时后处死。肾的石蜡切片用苏木精和伊红染色(未示出)。MTX 160mg/kg的给药导致血管小球结构变性和鲍曼腔扩张、近端肾小管和远端肾小管变性和炎症细胞浸润。对于MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1的MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精观察到血管小球和肾小管的较温和变性。MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶0.5的MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精最有效地保护血管小球结构和肾小管结构。炎症细胞浸润完全不存在。以摩尔比1∶0.25使用的MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精没有起到抗肾损伤的保护。
组织病理学变化对于共同给药或不共同给药多阴离子β-环糊精的MTX注射后48小时加以记录。小鼠在MTX或MTX+多阴离子β-环糊精给药48小时后被处死。肾的石蜡切片用苏木精和伊红染色(未示出)。在注射48小时后，MTX 160mg/kg的给药(静脉内)导致血管小球结构变性和鲍曼腔扩张、近端肾小管和远端肾小管扩张、近端肾小管和远端肾小管变性和炎症细胞浸润。对于MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精(MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1)观察到较温和的血管小球变性和肾小管变性。MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶0.5的MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精产生相对较好的血管小球结构和肾小管结构保护。炎症细胞浸润完全不存在。以摩尔比1∶0.25使用的MTX160mg/kg+多阴离子β-环糊精未有效地保护肾免于MTX诱导的损伤。当MTX对多阴离子β-环糊精的摩尔比是1∶0.5时，观察到最大的保护。
组织病理学变化还对肾在给药MTX后1周进行研究。小鼠在单次静脉内大剂量注射MTX 160mg/kg的1周后处死。肾的石蜡切片用苏木精和伊红染色(未示出)。仅给药MTX主要导致近端肾小管和远端肾小管的变性，附带偶尔的血管小球萎缩或拥挤。观察到具有肿胀核的变性细胞作为近端肾小管和远端肾小管的内层。偶尔观察到某些肾小管由双细胞层作为内层。某些肾小管充满嗜曙红物质。病理变化主要存在于肾皮质区内。大多数血管小球结构正常。
组织病理学变化对肾在MTX+多阴离子β-环糊精注射1周后进行记录。小鼠在MTX+多阴离子β-环糊精共同给药1周后被处死。来自4只独立小鼠的肾的石蜡切片用苏木精和伊红染色(未示出)。以MTX 160mg/kg+多阴离子β-环糊精在MTX对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1上同时给药的小鼠的肾显示显著较少的血管小球破裂和更多的肾小管保护。不存在炎症细胞浸润。
实施例5.评价多阴离子β-环糊精在小鼠的多柔比星诱导肾毒性模型中的肾保护作用
雌性C57BL/6小鼠用单次剂量(10mg/kg)多柔比星静脉内注射。小鼠在72小时后处死。肾小球和肾小管间质性损伤在给药多柔比星和多柔比星+多阴离子β-环糊精后的发展借助肾组织病理学进行评估。切出5μM石蜡切片并将其用H&E和过碘酸希夫(periodic acid Schiff，PAS)染色。石蜡切片通过光学显微镜检查并以盲目方式(blinded fashion)评分。30个肾小球和毗邻肾小管在浅表肾单位(superficial carte)(接近于肾小球囊表面)处评分。100个肾小球和毗邻肾小管在在深部肾皮质水平处及和外髓质的外索(outer strip)周围进行评分。
图6显示在浅层肾皮质水平处对每个治疗组的平均病理学评分。图7显示对用多柔比星或多柔比星+多阴离子β-环糊精治疗的各只小鼠在浅层肾皮质水平处的肾病理学评分。图8显示在多柔比星诱导性肾毒模型中对每一治疗组在深部肾皮质+外髓质水平上的平均病理学评分。图9显示对用多柔比星或多柔比星+多阴离子β-环糊精治疗的各只小鼠在深部肾皮质+外髓质水平上的肾病理学评分。
对照或多阴离子β-环糊精治疗的小鼠均没有任何肾小管间质性变化。多柔比星治疗组显示肾小管管型、大量扩张的肾小管和在一些近端肾小管中刷状缘的中度丧失。一些肾小球塌陷并且处于多种变性期。发现这种病理学在肾皮质的外周部分更明显。未见到肾小管萎缩或嗜中性粒细胞浸润。在多柔比星+多阴离子β-环糊精治疗的小鼠中，变性几乎下降71％并且肾小管扩张几乎下降72％。在更深的肾皮质和髓质，血管小球变性下降90％并且肾小管扩张下降50％。
实施例6.评价多阴离子β-环糊精在小鼠的顺铂诱导性肾毒模型中的肾保护作用
雌性C57BL/6小鼠用单次剂量(10mg/kg)顺铂(N＝5)或顺铂对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1、1∶0.5和1∶0.25(分别为N＝5、N＝4′和N＝6)的顺铂+多阴离子β-环糊精静脉内注射。动物在72小时后处死。
在给药顺铂和由顺铂+多阴离子β-环糊精保护后的肾小球和肾小管间质性损伤的发展借助肾组织学进行评估。切出5μM石蜡切片并将其用H&E和过碘酸Schiff(PAS)染色。石蜡切片通过光学显微镜检查并以盲目方式评分。30个肾小球和毗邻肾小管在浅表肾单位(接近于肾小球囊表面)处评分。100个肾小球和毗邻肾小管在深部肾皮质水平处及和外髓质的外索周围进行评分
图10显示顺铂和顺铂+多阴离子β-环糊精治疗组(顺铂对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1、1∶0.5和1∶0.25)中在浅层皮质水平上的平均评分。图11显示每一治疗组中在浅层肾皮质水平上的各只小鼠的病理学评分。图12显示顺铂和顺铂+多阴离子β-环糊精治疗组组(顺铂对多阴离子β-环糊精摩尔比1∶1、1∶0.5和1∶0.25)内在深部皮质和外髓质水平上的平均评分。图13显示每一治疗组中在深部肾皮质和外髓质水平上的各只小鼠的病理学评分。
对照小鼠均没有任何肾小管间质性变化。顺铂治疗的小鼠显示肾小管上皮细胞的坏死、脱去(sloughing)以及在一些近端肾小管中刷状缘的丧失。扩张肾小管的大量存在是顺铂诱导的肾毒性的明显特征。一些肾小球塌陷并且一些肾小球显示早期退行性变化。全部这些变化因用顺铂+多阴离子β-环糊精治疗而显著地较不明显，表明多阴离子β-环糊精在顺铂∶多阴离子β-环糊精.1∶1和顺铂∶多阴离子β-环糊精1∶0.5上保护肾。

Claims (30)

1.一种组合物，其包含取代的寡糖、肾毒药物和药学上可接受的载体，所述寡糖以实质上抑制所述药物的肾毒作用的有效量存在。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述寡糖被一个或多个带电荷的部分取代。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述部分选自由以下基团所组成的组中：羟基、磺酸酯基、硫酸酯基、羧酸酯基、膦酸酯基和磷酸酯基。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述寡糖具有下式：
寡糖-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中，R选自由以下基团所组成的组中：直链或支链的C1-10烷基、烯基或炔基；C3-8环烷基和C3-8芳基，每个环任选地含有选自S、N和O的1个或更多个杂原子；以及任选地被卤素或羟基取代；
Y是选自由OH、COOH、SO4、SO3、PO3H和PO4所组成的组中的酸基团；
Me是药学上可接受的阳离子或阴离子；以及
n是大于1的整数。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中，所述寡糖是环糊精。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中，R是C1-10烷基，任选地被卤素或羟基取代。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中，所述环糊精选自由α环糊精、β环糊精或γ环糊精所组成的组中。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，药物∶寡糖的摩尔比大于1∶1。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物∶寡糖的摩尔比是至少约2∶1。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是带正电荷的药剂。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述药剂是氨基糖甙。
12.一种降低药物活性化合物的肾毒作用的方法，其包括使该化合物与取代的寡糖和药学上可接受的载体混合，所述寡糖以实质上降低所述药物活性化合物的所述肾毒作用的有效量存在，并且将所得的组合物给药至受试者。
13.一种抑制与肾毒性诱导药物有关的肾毒性的方法，该方法包括向受试者同时给药包含取代的寡糖的药物组合物和包含肾毒性诱导药物的药物组合物。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是氨甲蝶呤或其衍生物或其药学上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的组合物，其中，所述取代的寡糖具有下式：
环糊精-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中，R选自由以下基团所组成的组中：直链或支链的C1-10烷基、烯基或炔基；C3-8环烷基和C3-8芳基，每个环任选地含有选自S、N和O的1个或更多个杂原子；以及任选地被卤素或羟基取代；
Y是选自由OH、COOH、SO4、SO3、PO3H和PO4所组成的组中的酸基团；
Me是药学上可接受的阳离子或阴离子；以及
n是大于1的整数。
16.权利要求15所述的组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精；(O-R-Y)-(Me)+是-O-(CH2)4-SO3 -Na+，并且n是约7。
17.一种治疗与多发性硬化有关的症状的方法，其包括向有需要的患者给药治疗有效量的权利要求15的组合物。
18.一种治疗宿主中癌症的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求15的组合物。
19.一种抑制宿主中癌生长的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求15的组合物。
20.一种治疗宿主中自身免疫性疾病的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求15的组合物。
21.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是顺铂或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述取代的寡糖具有下式：
环糊精-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中，R选自由以下基团所组成的组中：直链或支链的C1-10烷基、烯基或炔基；C3-8环烷基和C3-8芳基，每个环任选地含有选自S、N和O的1个或更多个杂原子；以及任选地被卤素或羟基取代；
Y是选自由OH、COOH、SO4、SO3、PO3H和PO4所组成的组中的酸基团；
Me是药学上可接受的阳离子或阴离子；以及
n是大于1的整数。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精；(O-R-Y)-(Me)+是-O-(CH2)4-SO3 -Na+，并且n是约7。
24.一种治疗宿主中癌症的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求21的组合物。
25.抑制宿主中癌生长的方法，包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求21的组合物。
26.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述药物是多柔比星或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求26所述的组合物，其中，所述取代的寡糖具有下式：
环糊精-[(O-R-Y)-(Me)+]n
其中，R选自由以下基团所组成的组中：直链或支链的C1-10烷基、烯基或炔基；C3-8环烷基和C3-8芳基，每个环任选地含有选自S、N和O的1个或更多个杂原子；以及任选地被卤素或羟基取代；
Y是选自由OH、COOH、SO4、SO3、PO3H和PO4所组成的组中的酸基团；
Me是药学上可接受的阳离子或阴离子；以及
n是大于1的整数。
28.根据权利要求27所述的组合物，其中，所述环糊精是β-环糊精；(O-R-Y)-(Me)+是-O-(CH2)4-SO3 -Na+，并且n是约7。
29.一种治疗宿主中癌症的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求26的组合物。
30.一种抑制宿主中癌生长的方法，其包括向有需要的宿主给药治疗有效量的权利要求26的组合物。
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