KR20080082651A - 데스아실 그렐린 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 피부수복 촉진 치료제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 피부 손상 치료제, 피부 재생 촉진제를 제공하는 것이다. 본 발명은 데스아실 그렐린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 손상 치료제 또는 피부 재생 촉진제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 그렐린 관련 물질의 피부 세포 증식 작용에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 해당 물질을 유효 성분으로 하는 피부 손상 치료에 있어서의 피부 손상 치료제, 피부 재생 촉진제, 피부 세포의 배양 방법 등에 관한 것이다.
피부는 기나긴 피부 이식 역사를 살펴볼 필요도 없는, 가장 일찍부터 이식 치료를 시험해 볼 수 있었던 조직이다. 또한, 이후의 이식 재생 연구를 눈여겨 볼 때, 피부 발생 연구, 모발을 이용한 재생 연구 등을 통해 가장 액세스하기 쉽고, 또한 발생/재생 과정이 충분히 검증된 조직으로 생각된다. 게다가, 피부 이식 재생 연구는 열상이나 선천성 표피 수포증(epidermolysis bullosa hereditaria) 및 남성형 탈모 등의 다양한 피부 질환에 직접 응용가능한 연구 영역이며, 피부 손상 또는 피부 상해에 중요한 역할을 하는 것이 기대된다(비특허 문헌 1).
피부 이식에 필요한 배양 피부는 질환, 상처의 정도 및 이식 면적 등에 따라 다르다. 중등도까지의 화상 등에는 배양 표피 단독 이식이 적응이 되지만, 피부 전층 결손 환자에는 진피층까지 있는 배양 피부가 필요하다. 또한, 당뇨병 환자 등에서의 난치성 피부 궤양의 치료에는 생리 활성 물질의 방출을 기대할 수 있는 상처 드레싱으로서 작용하는 배양 피부의 개발이 요망된다(비특허 문헌 2).
현재, 피부 이식에 이용할 수 있는 배양 피부 시트로는 그린(Green) 등이 개발한 방법에 따른 정상 표피 각질 형성 세포(비특허 문헌 3)와 벨(Bel1) 등이 고안한 피부 등가 조직(비특허 문헌 4)이 있다. 그린 등은 3T3세포를 지지 세포로서 이용하여, 표피 각질 형성 세포의 분화를 억제시키고, 충분히 증식시키는데 성공하였다. 이러한 방법에서, 배양중에 표피 각질 형성 세포가 중층화되어 시트형의 구조를 형성하며, 생체와 유사의 배양 세포 구조체는 피부 조직의 대체물로서 임상적인 유용성이 분명해졌다. 또한, 벨 등은 진피에 해당하는 부분을 콜라겐 등의 재료를 이용해서 먼저 제작해 두고, 그 위에 표피 각질 형성 세포를 배양하였다. 이 방법에서는, 깊고 두터운 조직 구축을 위해서 3차원적으로 세포를 병합시킬 수 있는 재료를 이용하고 있는 것이 중요하며, 콜라겐 겔이 이에 적합한 재료이었다(비특허 문헌 5).
세포와 세포의 스캐폴드가 갖추어지면, 그 다음에 필요한 것은 세포의 증식이나 분화를 촉진시키는 물질이다(비특허 문헌 6). IGF, TGF-β, FGF 등의 임상 적용시에도 인체의 다른 부위의 세포 분화나 발생에 이상을 초래한다고 해서 경계하는 경향도 있어, 안정성이 높은 이러한 활성을 가지는 물질의 발견 및 개발이 요망되고 있다.
또한, 손상 피부의 이식 또는 재생 의료에 있어서, 배양한 태아 피부 세포를 손상 부위에 이식하면 정상 피부로 분화 및 증식하고, 즉 피부 수복 능력을 가지기 때문에, 이후의 이식 및 재생 의료에서의 응용이 기대되어 있다(비특허 문헌 7). 그러나, 이러한 태아 피부 세포는 증식 속도가 늦어, 증식을 촉진시키는 기술의 개발이 요망되고 있다.
한편, 그렐린(Ghelin)은 1999년에 위에서 발견된 호르몬으로, 28개의 잔기로 이루어진 아미노산 서열을 가지며, 해당 서열의 N 말단에서 3번째 아미노산이 지방산으로 아실화된 매우 희귀한 화학 구조를 가진 펩티드이다(비특허 문헌 8, 특허 문헌 1). 그렐린은 성장 호르몬 분비 촉진 인자 리셉터 1a(growth hormone secretagogue-receptor 1a: GHS-R1a)(비특허 문헌 9)에 작용하고, 뇌하수체로부터 성장 호르몬(GH)의 분비를 항진시키는 내인성의 뇌-소화관 호르몬이다(비특허 문헌 8). 최근의 연구에서는, 그렐린이 식욕을 항진시키고, 피하 투여시 체중과 체지방을 증가시키며, 심장 기능을 개선시키는 등의 작용을 가진 것으로 밝혀졌다(비특허 문헌 10-14).
그렐린은 GH 분비 촉진 작용이나 식욕 항진 작용을 가지고 있어, GH 작용을 통해 지방을 연소시켜 에너지로 변환하는 작용, 또는 GH의 동화 작용을 발휘하여 근육을 증강시키는 효과를, 식욕 항진에 의해 더욱 효과적으로 이끌어 낼 수 있을 것으로 기대되고 있다(비특허 문헌 15).
그렐린은 GHS-R1a에 대한 내인성 GHS로서, 랫에서 처음으로 분리 및 정제되었고, 이후 랫 이외의 척추동물, 예컨대 인간, 마우스, 돼지, 닭, 뱀장어, 소, 말, 양, 개구리, 무지개송어(rainbow trout), 개에서도 유사한 1차 구조를 가진 그렐린 아미노산 서열이 밝혀졌다.
인간
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 1)
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 2)
랫
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 3)
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 4)
마우스
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 5)
돼지
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR (서열번호 6)
소
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR (서열번호 7)
양
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR (서열번호 8)
개
: GSS(n-옥타노일)FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR (서열번호 9)
뱀장어
: GSS(n-옥타노일)FLSPSQRPQGKDKKPPRV-NH2(서열번호 10)
무지개송어
: GSS(n-옥타노일)FLSPSQKPQVRQGKGKPPRV-NH2(서열번호 11)
: GSS(n-옥타노일)FLSPSQKPQGKGKPPRV-NH2(서열번호 12)
닭
: GSS(n-옥타노일)FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR (서열번호 13)
: GSS(n-옥타노일)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTAR (서열번호 14)
: GSS(n-옥타노일)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTARLH (서열번호 15)
황소개구리
: GLT(n-옥타노일)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM (서열번호 16)
: GLT(n-decanoyl)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM (서열번호 16)
: GLT(n-옥타노일)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN (서열번호 17)
테라 피어
: GSS(n-octanDyl)FLSPSQKPQNKVKSSRI-NH2(서열번호 L8)
메기
: GSS(n-옥타노일)FLSPTQKPQNRGDRKPPRV-NH2(서열번호 19)
: GSS(n-옥타노일)FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG (서열번호 20)
말
: GSS(n-부타노일)FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR (서열번호 21)
(상기 표기에서, 아미노산 잔기는 단문자로 나타냄)
상기 펩티드는 3번째 세린 잔기(S) 또는 트레오닌 잔기(T)의 측쇄 수산기가 옥탄산, 데칸산 등의 지방산으로 아실화된 특이적인 구조를 가진 펩티드이며, 이러한 소수성 수식 구조를 가진 생리 활성 펩티드는 그렐린 이외에는 생체로부터 분리된 예가 없다.
또한, 그렐린의 수식 부위에서 아실기의 분해에 의해 생성되는 대사물로서 데스아실 형태(데스아실 그렐린)가 보고되었으며, 심근 세포의 세포자살 억제나 지방 세포에서의 지방질 분해 억제 등의 작용을 하는 것으로 알려져 있다(비특허 문헌 16, 17).
본 발명자들이 아는 한, 데스아실 그렐린이 피부 세포에 작용하며, 상기 펩티드가 피부 세포에 작용하여 피부 세포의 증식 작용을 나타낸다는 것에 관한 보고는 아직 발견되지 않았다.
특허 문헌 1: 국제공개 01/07475호 팜플렛
비특허 문헌 1: 교토 대학 21세기 COE 프로그램 HP "융합적 이식 재생 치료를 목표로 하는 국제 거점 형성" ― 피부의 이식 재생에 관한 연구, http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~coe/member15.html
비특허 문헌 2: Takamura: Bio Venture, 1:58 (2001)
비특허 문헌 3: Rheinwald and Green: Cell, 6:331 (1975)
비특허 문헌 4: Bell et al.: Science, 211: 1052 (1981)
비특허 문헌 5: Hata: Jikken Igaku Extra Number, 19: 2121 (2001)
비특허 문헌 6: Ueda: Bio Venture, 1: 32 (2001)
비특허 문헌 7: Hohfeld et al.: Lancet, 366: 788-790 (2005)
비특허 문헌 8: Kojima et at.: Nature, 402, 656-660 (1999)
비특허 문헌 9: Haward et al.: Science 273: 974-977 (1996)
비특허 문헌 10: Wren et at.: Endocrinology 141: 4325-4328 (2000)
비특허 문헌 11: Nakazato et al.: Nature 409: 194-198 (2001)
비특허 문헌 12: Shintani et al.: Diabetes 50: 227-232 (2001)
비특허 문헌 13: Lely et al.: Endocr. Rev. 25: 426-457 (2004)
비특허 문헌 14: Korbonits et al.: Front Neuroendocrino. 25: 27-68 (2004)
비특허 문헌 15: Akamizu and Kangawa: Saishin Igaku, 60: 1569-1573 (2005)
비특허 문헌 16: Baldanzi et al., J. Cell. Biol., 195: 1029-1037(2002)
비특허 문헌 17: Muccioli et al., Eur. J. Pharmacol., 498: 27-35(2004)
본 발명은 피부 세포의 증식 작용을 가지는 물질을 이용한 피부 손상 치료를 위한 피부 손상 치료제, 피부 재생 촉진제, 피부 세포의 배양 방법 등을 제공하고자 한다.
본 발명자들은 그렐린의 수식 부위에서 아실기(예, 3번에서 세린 잔기의 옥타노일기)의 분해에 의해 생성된 대사물로서 보고된 데스아실 그렐린이, 임신한 랫의 양수와 태아 혈중에 존재함을 확인하였다. 양수와 태아 혈중의 데스아실 그렐린의 기능 및 역할을 고려하면, 데스아실 그렐린이 태아 피부 세포의 증식 작용을 가질 것으로 기대되었다.
이에, 본 발명자들은 피부 세포에 대한 데스아실 그렐린의 작용을 검토한 결과, 피부 세포에 데스아실 그렐린 수용체가 존재하며, 데스아실 그렐린이 피부 세포에 작용해서 세포내 칼슘 생산을 촉진시키며, 그리고 데스아실 그렐린이 피부 세포의 증식 작용을 가진다는 것을 확인하였다.
즉, 본 발명은 데스아실 그렐린을 유효 성분으로 하는 피부 손상의 치료용 피부 재생 촉진제, 피부 세포의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성 촉진제, 및 배양 피부의 이식시 피부의 수복 촉진제 및 치료제에 관한 것이다.
또힌, 본 발명은 데스아실 그렐린을 투여하는 피부 손상의 치료 방법, 피부 세포의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성을 촉진하는 방법, 및 배양 피부의 이식시 피부 수복을 촉진하는 방법 및 해당 수복 촉진에 의한 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
아울러, 본 발명은 피부 손상의 치료용 피부 재생 촉진제, 피부 세포의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성 촉진제, 및 배양 피부의 이식시 피부 수복 촉진제 및 치료제를 제조하기 위한 데스아실 그렐린의 용도에 관한 것이다.
전술한 바를 토대로, 본 발명은 구체적으로는 이하의 사항에 관한 것이다.
[1] 데스아실 그렐린 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 손상 치료제.
[2] 유효 성분이 (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에 있어서, N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드 형태인 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [1]에 기재된 치료제.
[3] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [2]에 기재된 치료제.
[4] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열의 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 상기 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [2]에 기재된 치료제.
[5] 상기 유효 성분을 1 단위 제제당 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 상기 [1] - [4] 중 어느 한 항에 기재된 치료제.
[6] 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 하는 피부 재생 촉진제.
[7] 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [6]에 기재된 촉진제.
[8] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [7]에 기재된 촉진제.
[9] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [7]에 기재된 촉진제.
[10] 상기 유효 성분을 1 단위 제제 당 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 상기 [6] - [9] 중 어느 한 항에 기재된 촉진제.
[11] 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 이용하는 배양 피부 세포의 증식을 촉진하는 방법.
[12] 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단에서 5번부터 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [11]에 기재된 방법.
[13] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [12]에 기재된 방법.
[14] 펩티드가 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [12]에 기재된 방법.
[15] 배양 피부 세포의 증식을, 상기 유효 성분을 0.000000lmg/mL - 0.1 mg /mL으로 포함하는 배양액 중에서 수행하는 것인 상기 [11] - [14] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[16] 피부 손상에 대한 치료가 필요한 포유동물에, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 투여하는 단계를 포함하는 피부 손상의 치료 방법.
[17] 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [16]에 기재된 방법.
[18] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [17]에 기재된 방법.
[19] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [17]에 기재된 방법.
[20] 상기 유효 성분을 1회 당 0.00lmg - 100 mg으로 투여하는 것인, 상기 [16] - [19] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[21] 피부 재생이 필요한 포유동물에, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 투여하는 단계를 포함하는 피부 재생을 촉진하는 방법.
[22] 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [22]에 기재된 방법.
[23] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [22]에 기재된 방법.
[24] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [22]에 기재된 방법.
[25] 상기 유효 성분을 1회 당 0.001 mg - 100 mg으로 투여하는 것인, 상기 [21] - [24] 중 어느 한 항에 기재된 방법.
[26] 피부 손상 치료제를 제조하기 위한, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
[27] 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [26]에 기재된 용도.
[28] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [27]에 기재된 용도.
[29] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [27]에 기재된 용도.
[30] 피부 손상 치료제가 1 단위 제제 당 유효 성분을 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 것인, 상기 [26] - [29] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
[31] 피부 재생 촉진제를 제조하기 위한, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
[32] 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [31]에 기재된 용도.
[33] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [32]에 기재된 용도.
[34] 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에 있어서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 [32]에 기재된 용도.
[35] 피부 재생 촉진제가 1 단위 제제 당 유효 성분을 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 것인, 상기 [31] - [34] 중 어느 한 항에 기재된 용도.
발명의 효과
본 발명에 따라, 데스아실 그렐린이 피부 세포를 증식시키는 작용을 가진것으로 밝혀져, 피부 세포를 배양할 때 해당 물질을 첨가하여 세포 증식을 촉진시킴으로써 신속하게 치료에 사용할 수 있다. 즉, 피부 세포를 배양하여 시트형의 인공 피부를 제작하고, 이를 피부 손상면에 덮어 피부 수복 치료를 실시함으로써 배양 피부 세포로 제조된 인공 피부 시트를 신속하게 환자에게 공급할 수 있다. 게다가, 피부 세포를 직접 열상이나 창상 부위에 이식하고, 데스아실 그렐린을 이식 부위에 투여함으로써 치유 촉진을 도모하는 것이 가능하게 되었다.
또한 본 발명자들은, 지금까지 보고되지 않았던 데스아실 그렐린 수용체가 피부 세포에 존재함을 밝혔다. 이에 따라, 태아 피부 세포를 이용하여 데스아실 그렐린의 수용체에 작용하는 물질을 스크리닝할 수 있으며, 또한 본 세포를 이용하여 데스아실 그렐린 수용체 항체를 제작할 수 있게 되었다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 의약은 인간을 포함하는 포유동물(개체)의 의약으로서 사용할 수 있다. 본 발명에서 이용할 수 있는 물질로는 그렐린의 수식 부위에 아실기 (예를 들면, 3번 세린 잔기의 옥타노일기)가 존재하지 않는 데스아실 그렐린을 들 수 있는다.
데스아실 그렐린은, 상술한 것 같이 인간 유래 그렐린을 비롯하여, 랫, 마우스, 돼지, 소 등 기타의 동물 유래의 그렐린의 아미노산 서열과 동일한 서열을 가진 펩티드 및 그 유도체를 이용할 수 있다.
각각의 개체에 대해 해당 개체 유래의 데스아실 그렐린을 이용하는 것이 바람직하며, 예를 들면 인간에 대해서는 인간 유래 그렐린과 동일한 아미노산 서열을 가지는 데스아실 그렐린을 이용하는 것이 바람직하다. 해당 데스아실 그렐린은 28개의 아미노산으로 이루어진 펩티드이다(서열번호 1).
또한, 데스아실 그렐린의 유도체는, (a) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (b) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 상기 (a)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드이며, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드를 들 수 있다. 이들 중에서, 바람직하게는, 예를 들면 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 5번째 - 28번째의 아미노산 잔기에서 하나 또는 수 개의 아미노산이 치환, 삽입 또는 결실된 아미노산 서열을 가지며, 세포내 칼슘 이온 농도를 상승시키는 활성을 가지는 펩티드를 들 수 있다. 부가되는 아미노산 잔기로는 염기성 아미노산, 특히 라이신의 부가가 바람직하다. 유도체의 아미노산 서열로는 천연형의 아미노산 서열과 비교하여 70%, 바람직하게는 80%, 보다 바람직하게는 90%, 특히 바람직하게는 95%, 가장 바람직하게는 97%의 상동성을 가지는 것이 바람직하다. 다른 동물 유래의 그렐린과 동일한 아미노산 서열을 가지는 데스아실 그렐린(서열번호 2 내지 21)에서도 동일한다. 또한, 상기 유도체에서 C 말단이 아미드화된 경우도 본 발명의 데스아실 그렐린의 유도체로서 포함된다.
본 발명에 따른 데스아실 그렐린 및 그 유도체는 통상적인 방법에 따를 수 있을 수 있다. 예를 들면, 천연의 원료로부터 분리하거나, 또는 재조합 DNA 기술 및/또는 화학적 합성에 의해 제조할 수 있다. 예컨대, 재조합 DNA기술을 이용한 제조 방법의 경우, 본 발명에 따른 펩티드를 코딩하는 DNA를 가진 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 배양하고, 해당 배양물로부터 원하는 펩티드를 채취 함으로써, 본 발명에 따른 데스아실 그렐린 및 그 유도체를 얻을 수도 있다.
유전자가 병합되는 벡터로는, 예를 들면 대장균 벡터(pBR322, pUC18, pUC19 등), 고초균 벡터(pUB110, pTP5, pC194 등), 효모 벡터(YEp, YRp 및 YIp), 또는 동물세포의 벡터(레트로바이러스, 백시니아 바이러스 등) 등을 들 수 있지만, 그 외에도 숙주 세포내에서 안정적으로 목적 유전자를 보유할 수 있는 것이라면 어떠한 것도 이용할 수 있다. 해당 벡터는 적당한 숙주 세포에 도입된다. 원하는 유전자를 플라스미드에 조립하는 방법이나 숙주 세포에 도입하는 방법은, 예를 들면, Molecular Cloning (Sambrook et al., 1989)에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
상기 플라스미드에서 원하는 펩티드 유전자를 발현되게 하기 위해서, 해당 유전자의 상류에 프로모터를 작동가능하게 연결시킨다.
본 발명에 이용할 수 있는 프로모터는 목적 유전자의 발현에 이용하는 숙주 세포에 대응하여 적절한 프로모터이라면 어떠한 것이라도 좋다. 예컨대, 형질전환되는 숙주 세포가 에셰리시아(Escherichia) 속인 경우에는 lac 프로모터, trp 프로모터, lpp 프로모터, λPL 프로모터, recA 프로모터 등을 이용할 수 있으며, 바실러스 속인 경우에는 SPO1 프로모터, SPO2 프로모터 등을 이용할 수 있으며, 효모의 경우에는 GAP 프로모터, PHO5 프로모터, ADH 프로모터 등을 이용할 수 있으며, 동물세포인 경우에는 SV40 유래 프로모터, 레트로바이러스 유래 프로모터 등을 이용할 수 있다.
상기한 바와 같이 수득한 목적 유전자를 포함하는 벡터를 이용하여, 숙주 세포를 형질전환시킨다. 숙주 세포는 세균(예, 에셰리시아(Escherichia) 속, 바실러스(Bacillus) 속 등), 효모(사카로마이세스(Saccharomyces) 속, 피키아(Pichia) 속, 칸디다(Candida) 속 등), 동물세포(CHO 세포, COS 세포 등) 등을 이용할 수 있다. 배양시의 배지로는 액체 배지가 적절하며, 해당 배지에는 배양하는 형질전환 세포의 생육에 필요한 탄소원, 질소원 등이 포함된 것이 특히 바람직하다. 원하는 바에 따라 비타민류, 성장 촉진 인자, 혈청 등을 첨가할 수도 있다.
배양 후, 배양물에서 본 발명에 따른 펩티드를 통상적인 방법에 의해 분리 및 정제한다. 예컨대, 배양 균체 또는 세포로부터 목적 물질의 추출은 배양한 후 균체 또는 세포를 모으고, 이것을 단백질 변성제(염산 구아니딘 등)를 포함하는 완충액에 현탁한 다음 초음파 등에 의해 균체 또는 세포를 파쇄하고 원심분리를 실시함으로써, 이루어진다. 다음으로, 상청으로부터 목적 물질을 정제하기 위해, 목적 물질의 분자량, 용해도, 하전(등전점), 친화성 등을 고려하여, 겔 여과, 한외여과, 투석, SDS-PAGE, 각종 크로마토그래피 등의 분리 정제 방법을 적절하게 조합하여 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 데스아실 그렐린 및 그 유도체는 통상적인 방법에 의해 화학합성할 수 있다. 예컨대, 보호기가 붙은 아미노산을 액상 방법 및/또는 고상 방법에 의해 축합하고, 펩티드 쇄를 연장시키고, 산으로 전체 보호기를 제거하고, 얻어진 조산물을 상기 정제 방법으로 정제함으로써 수득한다.
또한, 펩티드의 제조 방법은 종래에 이미 여러가지 방법이 알려져 있어, 본 발명에 따른 펩티드도 공지된 방법을 따라서 용이하게 제조할 수 있으며, 예컨대, 고전적인 펩티드 합성 방법에 따라 할 수도 있으며, 고상 방법에 따라 용이하게 제조할 수도 있다.
본 발명에 이용할 수 있는 데스아실 그렐린 및 그 유도체의 염으로는 약학적으로 허용되는 염이 바람직하고, 예컨대, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
무기염기와의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등의 알칼리 토류 금속염; 알루미늄 염; 암모늄 염 등을 들 수 있다.
유기염기와의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌아민 등과의 염을 들 수 있다.
무기산과의 염의 바람직한 예로는, 예를 들면 염산, 하이드로브롬산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다.
유기산과의 염의 바람직한 예로는, 예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 구연산, 숙신산, 사과산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 들 수 있다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예컨대, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있으며, 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 예컨대, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
이상의 염 중에서, 특히 나트륨 염, 칼륨 염이 가장 바람직하다.
데스아실 그렐린의 생리 작용에 있어서, 데스아실 그렐린의 수용체가 존재하는 것으로 확인한 랫 태아 피부 세포를 이용하여 세포내 칼슘 상승 작용을 지표로 유도체를 선택하는 것이 가능하다. 세포내 칼슘 이온 농도의 측정 방법은 공지된 방법을 이용할 수 있지만, 예를 들면, 칼슘 이온 농도 변화에 의한 Fluo-4 AM(Molecular Probe Co., Ltd.)의 형광 강도의 변화를 이용한 FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader by Molecular Devices Co., Ltd.)를 이용할 수 있다(Kojima et al.: Nature, 402: 656-660(1999)). 또한, 칼슘 상승 활성을 가진 펩티드가 시험관내(in vitro) 및 생체내(in vivo)에서 데스아실 그렐린 활성을 가지는 지를 확인하기 위해, 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예컨대, 시험관내에서는 랫 태아 피부 세포에 [125I]표지된 데스아실 그렐린을 결합시킨 후 배출 실험에 의한 결합 분석에 의해 측정할 수 있다. 생체내에서의 데스아실 그렐린 활성을 확인하기 위해, 칼슘 상승 활성을 가지는 펩티드를 동물의 말초 정맥에 주사한 후 심근 세포의 세포자살, 또는 지방 조직 또는 혈청 내 지방질 농도를 측정하거나, 또는 태아 피부 세포내 칼슘 농도를 측정할 수 있다. 또한, 데스아실 그렐린 유도체 및 그 제조 방법은 예컨대, J. Med. Chem., 43, pp. 4370-4376, 2000을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 데스아실 그렐린 및 그 유도체는, 본 명세서의 실시예에서 구체적으로 나타낸 바와 같이, 피부 세포의 증식 작용을 가진 것으로 확인되었으며, 특히 태아의 피부 세포 수를 현저하게 증가시킬 수 있다.
즉, 본 발명에 따른 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은, 피부 손상(예를 들면, 창상, 찰과상 및 화상 등)의 치료에 피부 재생 촉진제, 피부 세포(예를 들면, 표피, 진피 및 피부)의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성 촉진제, 및 열상, 난치성 피부 궤양, 선천성 표피 수포증(epidermolysis bullosa hereditaria), 욕창, 비만 흉터(obese cicatrix), 모반(birthmark), 알레르기성 피부 질환 및 탈모 등에 배양 피부의 이식시, 피부의 수복 촉진제 및 치료제에 유효 성분으로서 이용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 개체에 투여함으로써, 피부 손상 (예를 들면, 창상, 찰과상 및 화상 등)의 치료 방법, 피부 세포(예컨대, 표피, 진피 및 피부)의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성을 촉진하는 방법, 및 열상, 난치성 피부궤양, 선천성 표피 수포증, 욕창, 비만 흉터, 모반, 알레르기성 피부 질환 및 탈모 등에 배양 피부의 이식시, 피부의 수복을 촉진하는 방법 및 해당 수복 촉진에 의한 상기 질환의 치료 방법에 이용할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을, 피부 손상(예를 들면, 창상, 찰과상 및 화상 등)의 치료에 있어서의 피부 재생 촉진제, 피부 세포(예컨대, 표피, 진피 및 피부)의 배양에 의한 배양 피부 세포 시트의 형성 촉진제, 및 열상, 난치성 피부궤양, 선천성 표피 수포증, 욕창, 비만 흉터, 모반, 알레르기성 피부 질환 및 탈모 등에 배양 피부의 이식시, 피부의 수복 촉진제 및 치료제를 제조할 때에 사용할 수 있다.
데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 본 발명의 약제는, 약리학적으로 허용할 수 있는 담체, 부형제, 증량제 등과 혼합하여 개체(예를 들면, 인간, 마우스, 랫, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 이용할 수 있다.
본 발명의 약제는 피부 재생 치료중인 개체에 비경구로, 예를 들면 정맥내, 피하, 근육내 주사에 의해, 소정량을 단회 또는 복수회로 나누어 투여하는 것이 바람직하지만, 개체가 인간 성인이면 특히 재택 치료의 경우에는 비강내, 경폐 또는 좌제 투여가 바람직하다.
본 발명에서, 약제의 투여량은 특별히 한정되지 않으며, 사용 목적이나 투여 대상의 개체 연령, 체중, 개체의 종류, 증상, 영양 상태 및 병용 약제 등에 따라 적절하게 선택 가능하지만, 단회 또는 복수회로 인간 성인에게 투여할 경우, 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 유효 성분으로서 0.001 mg - 100 mg의 범위가 바람직하고, 0.0l mg - 10 mg이 보다 바람직하다.
투여 기간은 상기 투여량을 1일 1회 내지 수회로, 1 내지 24주간 투여하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 1-12주간의 투여이다.
약학적으로 허용되는 담체는 제제 소재로서 통상적으로 사용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 이용할 수 있으며, 고형 제제에서는 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제; 액상 제제에서는 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제(soothing agent) 등으로서 배합된다.
또한, 필요에 따라 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제 등의 제제 첨가물을 이용할 수도 있다.
바람직한 부형제의 예로는 예를 들면 유당, 백당, D-만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
바람직한 활택제의 예로는 예를 들면 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있다.
바람직한 결합제의 예로는, 예컨대, 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 들 수 있다.
바람직한 붕괴제의 예로는, 예를 들면 전분, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸 스타치 나트륨 등을 들 수 있다.
바람직한 용매의 예로는, 예컨대 주사 용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유 등을 들 수 있다.
바람직한 용해 보조제의 예로는, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 소듐 카르보네이트, 소듐 사이트레이트 등을 들 수 있다.
바람직한 현탁화제의 예로는, 예컨대 스테아릴 트리에탄올아민, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 렉시틴, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤즈에토늄, 모노스테아르산 글리세린 등의 계면활성제; 예컨대, 폴리비닐알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다.
바람직한 등장화제의 예로는, 예를 들면 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 들 수 있다.
바람직한 완충제의 예로는, 예를 들면 인산염, 아세트산염, 탄산염, 구연산염 등의 완충액 등을 들 수 있다.
바람직한 무통화제의 예로는, 예를 들면 벤질 알코올 등을 들 수 있다.
바람직한 방부제의 예로는, 예를 들면 파라옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 펜에틸 알코올, 데하이드로 아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다.
바람직한 항산화제의 예로는, 예를 들면 아황산염, 아스코르빈산 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약의 제제 형태로는 비경구 투여에 적합한 제제 형태가 바람직하고, 비경구 투여에 적합한 제제 형태로는, 예컨대, 정맥내 투여, 피부내 투여, 피하투여, 또는 근육내 투여용 등의 주사제, 링겔제, 좌제, 경피흡수제, 경점막 흡수제 또는 흡입제 등을 들 수 있지만, 상기 주사제의 제제 형태가 바람직하다. 특히 개체가 인간 성인이고 재택 치료하는 경우에는 경점막 흡수제, 흡입제, 좌제 등의 제제 형태도 바람직하다. 이들의 제제 형태는 당업자에게 여러가지로 알려져 있어, 당업자는 원하는 투여 경로에 적합한 제제 형태를 적절하게 선택하여, 필요에 따라 당업계에서 이용가능한 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 이용하여, 의약용 조성물 형태의 제제를 제조하는 것이 가능하다.
예컨대, 주사제 또는 점적제의 형태의 의약은, 유효 성분인 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 함께 적절한 완충액, 당용액, 등장화제, pH 조절제, 무통화제, 방부제 등의 1 또는 2 이상의 제제용 첨가물을 주사용 증류수에 용해하고, 이를 멸균(필터) 여과 후에, 앰플 또는 바이알에 넣거나, 멸균 여과한 용액을 동결 건조해서 동결 건조 제제로 조제해 제공할 수 있다. 첨가제로는, 예를 들면 글루코스, 만니톨, 자일리톨, 락토스 등의 당류, 폴리에틸렌 글리콜 등의 친수성 폴리머류, 글리세롤 등의 알코올류, 글리신 등의 아미노산류, 혈청 알부민 등의 단백질류, NaCl, 구연산 나트륨 등의 염류, 아세트산, 타르타르산, 아스코르빈산 등의 산류, 트윈 80 등의 계면활성제, 아황산 나트륨 등의 환원제 등을 사용할 수 있다. 이러한 제제는, 필요할 때 주사용 증류수나 생리 식염수 등을 첨가하여 용해함으로써 주사제 또는 점적제로서 사용할 수 있다. 또한, 경점막 투여에는 점비제나 비강내 스프레이제 등의 비강내 투여제(경비 투여제) 등도 바람직하고, 경폐 투여에는 흡입제 등도 바람직하다.
1 단위 제제 당 유효 성분(예, 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염)의 함량은 0.001 mg - 100 mg이고, 바람직하게는 0.01 mg - 10 mg이며, 1일 1회 또는 수회 투여하는 것이 바람직하다.
분리된 피부 세포의 처리 방법으로, 분리한 피부 세포를 배양액 중에서 인큐베이션하고, 인큐베이션한 용액에 무균 여과 또는 자동멸균하여 조제한 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 0.1 nM - 1 μM, 바람직하게는 1 nM - 100 nM을 첨가함으로써 실시할 수 있다. 다시 말해, 피부 세포의 증식에 데스아실 그렐린, 그 유도체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 0.0000001 mg/mL - 0.1 mg /mL로 함유하는 배양액을 이용하는 것이 바람직하다. 이러한 처리에 의해, 실시예 2에 나타낸 바와 같이, 본래는 증식이 대부분 진행되지 않는 피부 세포의 증식을 촉진시킬 수 있다.
도 1은 데스아실 그렐린의 단일 태아 배양 피부 세포에서의 세포내 칼슘 상승 작용을 나타낸 도면이다.
도 2는 데스아실 그렐린 및 데스아실 그렐린(1-15)-NH2의 배양 태아 피부 세포에서의 증식 작용을 나타낸 도면이다
이하에 실시 예에 의해 본 발명을 구체적으로 가리킨다.
(실시예 1) 데스아실 그렐린의 랫 태아 배양 피부 세포에 있어서의 세포내 칼슘 상승 작용
임신 17일된 Wistar계 랫를 마취하에 개복하여 태아를 적출하였다. 태아로부터 작은 피부편을 채취하고, 차가운 한스 용액 중에서 콜라게나제를 처리하고, 파파인으로 소화시킨 후, 피펫팅으로 기계적으로 분리하여, 태아 피부 세포의 분산액을 수득하였다. 이 분산액으로부터 단일 세포를 취하고, 여기에 데스아실 그렐린을 첨가하고, 칼슘 이미징을 수행하였다. 칼슘 이미징은 칼슘 이미징 장 치(IMACS, Hamamatsu Photonics)을 이용하여 수행하였다. 즉, 340nm/380nm으로 여기(Excitation)하였을 때, 510nm(Emission)에서의 방출광의 비율을 측정하였다. 또한, 칼슘 이미징제로서 Fura-2을 이용하였다. 데스아실 그렐린은 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 랫 유래 그렐린을 이용하였다.
결과는 도 1에 나타낸다. 도 1에서, I, II 및 III은 이 시점에서 사진을 촬영한 것이지만, 본 명세서에는 사진을 생략한다. 또한, 실선 표기는 그렐린에 반응한 세포이며, 점선 표기는 덱스아실 그렐린에 반응한 다른 세포이다. 그렐린 및 덱스아실 그렐린은 각각 다른 세포에 첨가하였다.
랫 태아 피부 세포에 데스아실 그렐린(1×10-6M)이 작용하였을 때, 세포내 칼슘의 상승이 관찰되었다. 따라서, 랫 태아 피부 세포에는 데스아실 그렐린에 반응하는 수용체가 존재하며, 데스아실 그렐린 첨가에 의해 세포내 칼슘이 상승하여, 데스아실 그렐린의 작용이 유도되는 것으로 생각되었다.
(실시예 2) 데스아실 그렐린 및 데스아실 그렐린(1-15)-NH2의 배양 태아 피부 세포에 대한 증식 작용
임신 17일된 Wistar계 랫으로부터 실시예 1과 동일하게 수행하여 랫 태아 피부 세포의 분산액을 준비하였다. 분산된 세포를 2% 소 태아 혈청, 페니실린(100U/mL), 스트렙토마이신(100μg/mL) 및 표피 성장 인자 EGF(5ng/mL)을 포함하는 MCDB153HAA 배지(F-PeptideCo., Ltd., Yamagata, Japan)에 현탁하고, 폴리에틸렌이민이 코팅된 96구의 멀티웰 플레이트에 3×104 세포/웰로 파종하였다. 이에 데 스아실 그렐린(0.05 - 500pmol/mL(nM)), 또는 데스아실 그렐린(1-15)-NH2(서열번호 22)(0.001 - 1pmol/mL(nM)) 및 5-브로모-2'-데옥시우리딘(BrdU)(10μM)을 첨가하여, 24시간 배양하였다. 대조군으로서 데스아실 그렐린 또는 데스아실 그렐린(1-15)-NH2를 포함하지 않는 배양액을 이용하였다. 배양 종료 후, Proliferation ELISA Kit(Roche Diagnostic GmbH. Manheim, Germany)를 이용하여, 태아 피부 세포에의 BrdU 병합량을 측정해서 피부 세포 증식 작용을 검토하였다.
결과는 도 2에 나타낸다.
배양 태아 피부 세포에 데스아실 그렐린 또는 데스아실 그렐린(1-15)-NH2을 작용시키면 BrdU의 병합량이 증가하여, 데스아실 그렐린 또는 데스아실 그렐린(1-15)-NH2에 태아 피부 세포를 증식시키는 작용이 있는 것으로 확인되었다.
본 발명의 피부 손상 치료제, 피부 재생 촉진제, 배양 피부 세포의 증식 촉진 방법, 피부 재생 촉진 방법은 제약 분야, 의료 분야에 이용할 수 있다.
<110> University of Miyazaki
National Cardiovascular Center, President
Daiichi Asubio Pharma.Co.,Ltd.
<120> An agent for promoting skin restoration or treating skin damage
which contains, as an active ingredient, des-acyl ghrelin or its
derivative.
<130> D05F2173
<160> 22
<170> KopatentIn 1.71
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for human endogenous peptides of growth
hormo- ne secretagogue receptor
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20 25
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<213> Homo sapiens
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<223> Amino acid sequence for human endogenous peptides (27 amino acids
) of growth hormone secretagogue receptor
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<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for rat endogenous peptides of growth hormone
secretagogue receptor
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<213> Rattus norvegicus
<220>
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<222> (1)..(27)
<223> Amiino acid sequence for rat endogenous peptides of growth
hormon- e secretagogue receptor
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Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210> 5
<211> 28
<212> PRT
<213> Mus musculus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for mouse endogenous peptides of growth
hormo- ne secretagogue receptor
<400> 5
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210> 6
<211> 28
<212> PRT
<213> Sus scrofa
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for porcine endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor
<400> 6
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Ala Ala Lys Leu Lys Pro Arg
20 25
<210> 7
<211> 27
<212> PRT
<213> Bos taurus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(27)
<223> Amino acid sequence for bovine endogenous peptides (27 amino
acid- s) of growth hormone secretagogue receptor
<400> 7
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Ala Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
20 25
<210> 8
<211> 27
<212> PRT
<213> Ovis aries
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(27)
<223> Amino acid sequence for ovine endogenous peptides (27 amino acids
) of growth hormone secretagogue receptor
<400> 8
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Pro Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
20 25
<210> 9
<211> 28
<212> PRT
<213> Canis familiaris
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for dog endogenous peptides of growth hormone
secretagogue receptor
<400> 9
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210> 10
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<212> PRT
<213> Anguilla japonica
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(21)
<223> Amino acid sequence for eel endogenous peptides of growth hormone
secretagogue receptor. This peptide is amidated at C-terminus.
<400> 10
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Arg Pro Gln Gly Lys Asp Lys
1 5 10 15
Lys Pro Pro Arg Val
20
<210> 11
<211> 23
<212> PRT
<213> Oncorhynchus mykiss
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(23)
<223> Amino acid sequence for rainbow trout endogenous peptides (23
ami- no acids) of growth hormone secretagogue receptor. This
peptide i- s amidated at C-terminus.
<400> 11
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Val Arg Gln Gly
1 5 10 15
Lys Gly Lys Pro Pro Arg Val
20
<210> 12
<211> 20
<212> PRT
<213> Oncorhynchus mykiss
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(20)
<223> Amino acid sequence for rainbow trout endogenous peptides (20
ami- no acids) of growth hormone secretagogue receptor. This
peptide is amidated at C-terminus.
<400> 12
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Gly Lys Gly Lys
1 5 10 15
Pro Pro Arg Val
20
<210> 13
<211> 24
<212> PRT
<213> Gallus domesticus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(24)
<223> Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor
<400> 13
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Gly Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
20
<210> 14
<211> 24
<212> PRT
<213> Gallus domesticus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(24)
<223> Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor
<400> 14
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
20
<210> 15
<211> 26
<212> PRT
<213> Gallus domesticus
<220>
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<222> (1)..(26)
<223> Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor
<400> 15
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg Leu His
20 25
<210> 16
<211> 27
<212> PRT
<213> Rana catesbeiana
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(27)
<223> Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth
hormon- e secretagogue receptor
<400> 16
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1 5 10 15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met
20 25
<210> 17
<211> 28
<212> PRT
<213> Rana catesbeiana
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth
hormon- e secretagogue receptor
<400> 17
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1 5 10 15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met Asn
20 25
<210> 18
<211> 20
<212> PRT
<213> Tilapia nilotica
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(20)
<223> Amino acid sequence for tilapia endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor. This peptide is amidated at
C-termin- us.
<400> 18
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Asn Lys Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Arg Ile
20
<210> 19
<211> 22
<212> PRT
<213> Silurus asotus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(22)
<223> Amino acid sequence for tilapia endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor. This peptide is amidated at
C-termin- us.
<400> 19
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1 5 10 15
Arg Lys Pro Pro Arg Val
20
<210> 20
<211> 23
<212> PRT
<213> Silurus asotus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(23)
<223> Amino acid sequence for catfish endogenous peptides of growth
hor- mone secretagogue receptor
<400> 20
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1 5 10 15
Arg Lys Pro Pro Arg Val Gly
20
<210> 21
<211> 28
<212> PRT
<213> Equus caballus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(28)
<223> Amino acid sequence for equine endogenous peptides of growth
horm- one secretagogue receptor
<400> 21
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His His Lys Val Gln His Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Lys Pro Arg
20 25
<210> 22
<211> 15
<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
<220>
<221> PEPTIDE
<222> (1)..(15)
<223> Amino acid sequence (1-15 amino acids) derived from rat
endogenous peptides of growth hormone secretagogue receptor. This
peptide is amidated at C-terminus.
<400> 22
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg
1 5 10 15
Claims (35)
- 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 손상 치료제.
- 제 1항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상 치료제.
- 제 2항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상 치료제.
- 제 2항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상 치료제.
- 제 1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분을 1 단위 제제 당 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 것인 피부 손상 치료제.
- 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 피부 재생 촉진제.
- 제 6항에 있어서, 상기 유효 성분이 (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생 촉진제.
- 제 7항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생 촉진제.
- 제 7항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생 촉진제.
- 제 6항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분을 1 단위 제제 당 0.00lmg - 100 mg으로 포함하는 것인 피부 재생 촉진제.
- 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 이용하는 배양 피부 세포의 증식을 촉진하는 방법.
- 제 11항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 배양 피부 세포의 증식을 촉진하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 배양 피부 세포의 증식을 촉진 하는 방법.
- 제 12항에 있어서, 펩티드가 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 배양 피부 세포의 증식을 촉진하는 방법.
- 제 11항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 배양 피부 세포의 증식을 상기 유효 성분을 0.0000001 mg/mL - 0.1 mg /mL로 포함하는 배양액 중에서 수행하는 것인 배양 피부 세포의 증식을 촉진하는 방법.
- 피부 손상에 대한 치료가 필요한 포유동물에, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 투여하는 단계를 포함하는 피부 손상의 치료 방법.
- 제 16항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화 된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상의 치료 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상의 치료 방법.
- 제 17항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 손상의 치료 방법.
- 제 16항 내지 19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분을 1회 당 0.001 mg - 100 mg으로 투여하는 피부 손상의 치료 방법.
- 피부 재생이 필요한 포유동물에, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 투여하는 단계를 포함하는 피부 재생을 촉진하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생을 촉진하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생을 촉진하는 방법.
- 제 22항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 피부 재생을 촉진하는 방법.
- 제 21항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효 성분을 1회 당 0.001mg - 100 mg으로 투여하는 피부 재생을 촉진하는 방법.
- 피부 손상 치료제를 제조하기 위한, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
- 제 26항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 27항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 27항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 26항 내지 제 29항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 손상 치료제가 1 단위 제제 당 유효 성분을 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 것인 용도.
- 피부 재생 촉진제를 제조하기 위한, 데스아실 그렐린, 데스아실 그렐린과 실질적으로 동일한 생리 작용을 가지는 펩티드, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 유효 성분으로서의 용도.
- 제 31항에 있어서, 상기 유효 성분이, (1) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열을 가진 펩티드, (2) 서열번호 1 - 21에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 4번까지의 아미노산 잔기를 가지며, N 말단으로부터 5번째에서 C 말단까지의 아미노산 서열 중에서 하나 이상의 아미노산이 결실, 치환 및/또는 부가된 아미노산 서열을 가진 펩티드, 및 (3) 상기 (1) 및 (2)의 펩티드에서 C 말단이 아미드화된 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 32항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열을 가지는 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 32항에 있어서, 상기 유효 성분이 서열번호 1에 기재된 아미노산 서열에서 N 말단에서 15번째까지의 아미노산 잔기를 가지며, 동시에 15번째 아미노산이 아미드화된 펩티드 또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 용도.
- 제 31항 내지 34항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 재생 촉진제가 1 단위 제제 당 유효 성분을 0.001 mg - 100 mg으로 포함하는 것인 용도.
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