CN101516399A - 以去酰基化的生长素释放肽及其衍生物作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 - Google Patents
以去酰基化的生长素释放肽及其衍生物作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101516399A CN101516399A CNA2007800347301A CN200780034730A CN101516399A CN 101516399 A CN101516399 A CN 101516399A CN A2007800347301 A CNA2007800347301 A CN A2007800347301A CN 200780034730 A CN200780034730 A CN 200780034730A CN 101516399 A CN101516399 A CN 101516399A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- peptide
- spinal nerves
- aminoacid sequence
- ghrelin
- acylation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 title claims abstract description 144
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 43
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 32
- BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N ghrelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C1=CC=CC=C1 BGHSOEHUOOAYMY-JTZMCQEISA-N 0.000 title abstract description 159
- 108010051768 des-n-octanoyl ghrelin Proteins 0.000 title abstract description 4
- 230000008439 repair process Effects 0.000 title description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 53
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims abstract description 49
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 189
- 101800001586 Ghrelin Proteins 0.000 claims description 160
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 148
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 148
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 146
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 75
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 72
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 63
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 58
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 14
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 claims description 12
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 11
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims description 8
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 claims description 7
- 102000012004 Ghrelin Human genes 0.000 claims 4
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 claims 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 abstract 4
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 abstract 4
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 abstract 1
- 102100033367 Appetite-regulating hormone Human genes 0.000 description 177
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 127
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 75
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 32
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 23
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 23
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YCCUXNNKXDGMAM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 23
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 23
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 22
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 22
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 22
- 101710111255 Appetite-regulating hormone Proteins 0.000 description 21
- 239000003324 growth hormone secretagogue Substances 0.000 description 21
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 21
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 20
- 238000011160 research Methods 0.000 description 20
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 18
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 14
- 230000006870 function Effects 0.000 description 14
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 13
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 12
- VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-His Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O VPFGPKIWSDVTOY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 11
- -1 amino-acid compound Chemical class 0.000 description 11
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 9
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 8
- 241000277275 Oncorhynchus mykiss Species 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 7
- 108010093296 prolyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CCCCN PMQXMXAASGFUDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 6
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N QOXDAWODGSIDDI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N Lys-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SVSQSPICRKBMSZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Pro Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 UQJOKDAYFULYIX-AVGNSLFASA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 241001417871 Silurus asotus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N JFOKLAPFYCTNHW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 102000008730 Nestin Human genes 0.000 description 4
- 108010088225 Nestin Proteins 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 4
- SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SEZGGSHLMROBFX-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 4
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 108010090333 leucyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- 210000005055 nestin Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound N1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 FRXSZNDVFUDTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 3
- LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N Gln-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N Gln-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O PKVWNYGXMNWJSI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O IHSGESFHTMFHRB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N Gln-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FKXCBKCOSVIGCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DEFGUIIUYAUEDU-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 3
- LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N Lys-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 3
- 101150009249 MAP2 gene Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O ORPZXBQTEHINPB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 3
- 244000184734 Pyrus japonica Species 0.000 description 3
- 241000270934 Rana catesbeiana Species 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 241000276707 Tilapia Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 3
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 3
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 3
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N Arg-His-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CN=CN1 MSILNNHVVMMTHZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N UZGFHWIJWPUPOH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N Arg-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O GRRXPUAICOGISM-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N Asn-Arg-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N GXMSVVBIAMWMKO-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N Asn-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ORJQQZIXTOYGGH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MJJIHRWNWSQTOI-VEVYYDQMSA-N Asp-Thr-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MJJIHRWNWSQTOI-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N Gln-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LGWNISYVKDNJRP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N Ile-Ala-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O JRHFQUPIZOYKQP-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ONPDTSFZAIWMDI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N Lys-Pro-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O AFLBTVGQCQLOFJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Lys Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NCVJJAJVWILAGI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O APKRGYLBSCWJJP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 KDBHVPXBQADZKY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HRIXMVRZRGFKNQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 2
- CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO CRJZZXMAADSBBQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 238000009231 family therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004700 fetal blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013390 scatchard method Methods 0.000 description 2
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N (2s)-2-(cyclohexylazaniumyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC1CCCCC1 BVAUMRCGVHUWOZ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-1-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=CC2=C1 IYKLZBIWFXPUCS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100230376 Acetivibrio thermocellus (strain ATCC 27405 / DSM 1237 / JCM 9322 / NBRC 103400 / NCIMB 10682 / NRRL B-4536 / VPI 7372) celI gene Proteins 0.000 description 1
- 241000589220 Acetobacter Species 0.000 description 1
- 101710186708 Agglutinin Proteins 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N Ala-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Lys Natural products NCCCCC(NC(=O)C(N)C)C(=O)NC(CCCCN)C(O)=O VCSABYLVNWQYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252087 Anguilla japonica Species 0.000 description 1
- WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WMEVEPXNCMKNGH-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N Arg-Pro-Gln Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNBMCNQKNOKOSD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N Asn-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NLDNNZKUSLAYFW-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N Asn-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KNENKKKUYGEZIO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- SGQCJYJSKJYQQF-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)C(N(CCO)CCO)CO Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)(=O)C(N(CCO)CCO)CO SGQCJYJSKJYQQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N Cloperastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)OCCN1CCCCC1 UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 102000000393 Ghrelin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010016122 Ghrelin Receptors Proteins 0.000 description 1
- DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N Gln-His-Arg Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DWDBJWAXPXXYLP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N Gln-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O QKWBEMCLYTYBNI-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N Gly-Thr-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YXTFLTJYLIAZQG-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 101710146024 Horcolin Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 101710189395 Lectin Proteins 0.000 description 1
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BOJYMMBYBNOOGG-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101710179758 Mannose-specific lectin Proteins 0.000 description 1
- 101710150763 Mannose-specific lectin 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710150745 Mannose-specific lectin 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000276703 Oreochromis niloticus Species 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101150012394 PHO5 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 241000235061 Pichia sp. Species 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N Postin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 WUUNPBLZLWVARQ-QAETUUGQSA-N 0.000 description 1
- DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N Pro-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 DWGFLKQSGRUQTI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910003797 SPO1 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003798 SPO2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100150136 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100478210 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) spo2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000053227 Themus Species 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241001504505 Troglodytes troglodytes Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N JIODCDXKCJRMEH-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000910 agglutinin Substances 0.000 description 1
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 239000003398 denaturant Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000012137 double-staining Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 108010028295 histidylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 210000003061 neural cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000003715 nutritional status Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010062261 spinal cord neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012976 tarts Nutrition 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂、移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂等。提供使用作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐的、用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂、以及移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂等。
Description
技术领域
本发明涉及一种作用于去酰基化的生长素释放肽(desacyl ghrelin)特异性结合部位的物质的脊髓神经细胞增殖作用。更具体地讲，涉及以该物质作为有效成分的、用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂、移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂等。
背景技术
因交通事故或体育运动中的事故、劳动灾害，使每年有6000以上的人遭受脊髓损伤，其总数全国多达约11万人。据统计其社会损失每年高达3000亿日元，但却没有治疗方法(非专利文献1)。迄今为止，脊髓神经不能再生或移植，近年来，对胎儿脊髓细胞的移植等进行了实验水平的研究，揭示脊髓神经是有移植治疗可能性的组织。进一步地，展望今后的移植再生研究，认为通过脊髓神经形成的研究、使用培养的胎儿脊髓神经细胞的再生研究等，今后可以期待脊髓神经是其形成、再生过程等得到证实的组织。而且，期待脊髓神经移植再生研究对脊髓损伤、脊髓肿瘤、脑肿瘤或脑神经障碍将起到重要的作用。
实际上，神经再生的基础研究正处在日新月异的发展中。作为有神经修复和再生可能性的细胞和物质，有人干细胞、鼻粘膜细胞、骨髓间质细胞等骨髓系细胞、脐带血、巨噬细胞、4-氨基吡啶(正在进行大规模III期临床试验)等。最近2、3年，显示有神经修复和再生可能性的新的细胞和物质的研究报告相继发表。这些研究中，有些已从动物实验水平的研究进入对人的临床研究阶段，为了其稳健地发展，使基础研究与临床研究相结合、开设具有综合性研究体制的脊髓再生医疗中心已成为我国的急迫课题(非专利文献2)。
现在，使用动物对脊髓细胞移植进行了实验性研究，为了应用于人的脊髓损伤治疗而开始了临床研究。基础研究或临床研究使用的细胞有人干细胞、鼻粘膜细胞、骨髓系细胞、脐带血、巨噬细胞、来自胎儿的组织等(非专利文献2)。
另外，作为神经再生研究使用的资源之一有来自胎儿的组织。动物实验中作为显示高再生能力的资源受到关注，从猴胎儿脊髓取出神经干细胞，移植到脊髓损伤的猴，成功地恢复了功能(非专利文献3)，但是，通常由于胎儿细胞的增殖速度缓慢，因此期望开发促进增殖的技术。
而且，神经再生治疗使用的GM-CSF和凝集素衍生物等的临床应用中，也担心人体其他部位的细胞分化及副作用，期望发现和开发具有这种活性的安全性高的物质(非专利文献4)。
去酰基化的生长素释放肽是生长素释放肽(Ghrelin)脱去了脂肪酸的肽，所述的生长素释放肽是1999年从胃中发现的激素(非专利文献5、专利文献1)。
已知生长素释放肽作为作用于生长激素促分泌素受体1a(GrowthHormone Secretagogue-Receptor 1a：GHS-R1a、非专利文献6)的内源性GHS，最先从大鼠中分离纯化出来，从大鼠以外的脊椎动物，例如人、小鼠、猪、鸡、鳗鱼、牛、马、绵羊、蛙、虹鳟鱼、犬中也发现了具有类似的一级结构的生长素释放肽的氨基酸序列(专利文献1)。
人
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQRVQQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号1)
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQRVQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号2)
大鼠
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号3)
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号4)
小鼠
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKAQQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号5)
猪
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKVQQRKESKKPAAKLKPR(对应于序列编号6)
牛
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEAKKPSGRLKPR(对应于序列编号7)
绵羊
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQRKEPKKPSGRLKPR(对应于序列编号8)
犬
：GSS(正辛酰基)FLSPEHQKLQQRKESKKPPAKLQPR(对应于序列编号9)
鳗鱼
：GSS(正辛酰基)FLSPSQRPQGKDKKPPRV-NH2(对应于序列编号10)
虹鳟鱼
：GSS(正辛酰基)FLSPSQKPQVRQGKGKPPRV-NH2(对应于序列编号11)
：GSS(正辛酰基)FLSPSQKPQGKGKPPRV-NH2(对应于序列编号12)
鸡
：GSS(正辛酰基)FLSPTYKNIQQQKGTRKPTAR(对应于序列编号13)
：GSS(正辛酰基)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTAR(对应于序列编号14)
：GSS(正辛酰基)FLSPTYKNIQQQKDTRKPTARLH(对应于序列编号15)
牛蛙
：GLT(正辛酰基)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(对应于序列编号16)
：GLT(正癸酰基)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNM(对应于序列编号16)
：GLT(正辛酰基)FLSPADMQKIAERQSQNKLRHGNMN(对应于序列编号17)
罗非鱼
：GSS(正辛酰基)FLSPSQKPQNKVKSSRI-NH2(对应于序列编号18)
鲶鱼
：GSS(正辛酰基)FLSPTQKPQNRGDRKPPRV-NH2(对应于序列编号19)
：GSS(正辛酰基)FLSPTQKPQNRGDRKPPRVG(对应于序列编号20)
马
：GSS(正丁酰基)FLSPEHHKVQHRKESKKPPAKLKPR(对应于序列编号21)
(上述表达中，氨基酸残基用单字符表示法表示)。
上述肽具有3位的丝氨酸残基(S)或苏氨酸残基(T)的侧链羟基被辛酸、癸酸等脂肪酸酰化的特异性结构，除了生长素释放肽以外，一直没有从生物体中分离出具有这种疏水性修饰结构的生理活性肽的情况。这些肽中，3位的丝氨酸或苏氨酸残基的脂肪酸脱去的肽，例如具有序列编号1～21任一个所示的序列的肽为去酰基化的生长素释放肽。
去酰基化的生长素释放肽与GHS-R1a的亲和性弱，促进垂体分泌生长激素(GH)的活性弱。最近的研究还表明，生长素释放肽增进食欲、通过皮下给药可增加体重及体脂肪(非专利文献7～9)、以及具有改善心脏功能等的作用(非专利文献10～12)。据报道，与生长素释放肽相同，去酰基化的生长素释放肽通过抑制心肌细胞凋亡起到保护心肌的作用(非专利文献13)，暗示其关系到细胞增殖和细胞死亡等细胞的命运。据报道，去酰基化的生长素释放肽对前列腺癌细胞显示增殖抑制作用(非专利文献14)，认为去酰基化的生长素释放肽作用于GHS-R1a以外的受体。关于去酰基化的生长素释放肽对摄食行为的影响，有增进和抑制两方面的报道。据报道，去酰基化的生长素释放肽的过剩表达使体形变小、IGF-1降低(非专利文献15)。
另外，本发明人等发现，妊娠母体动物羊水中存在生长素释放肽和去酰基化的生长素释放肽，考虑其功能和作用，进行了研究，结果发现，胎儿的皮肤细胞中存在GHS-R1a，并且去酰基化的生长素释放肽具有胎儿皮肤细胞的增殖作用(非专利文献16)。另外，作为去酰基化的生长素释放肽的作用，暗示对癌细胞增殖有影响等(非专利文献17)，对神经细胞系的作用尚不清楚。
另外，就本发明人所知，还没有发现涉及去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位在脊髓神经细胞中表达、以及去酰基化的生长素释放肽作用于脊髓神经细胞显示脊髓神经细胞增殖作用的报道。
专利文献1：国际公开号WO 01/07475A1
非专利文献1：医疗焦点，第2部再生医疗，6.“脊髓神经”再生(日文原文：医療イン·フオ一カス、第2部再生医療、6.「脊髓神経」再生)，2005年5月21日(URL：http://www.ubenippo.co.jp/infocus/saisei/saisei_6.html)
非专利文献2：关于神经再生研究中利用胎儿组织的见解(日文原文：神経再生研究における胎児組織利用に関する見解)，2005年4月5日，NPO法人日本脊髓基金(URL：http://www.jscf.org/jscf/SIRYOU/igaku-1/saiboisyoku/jscf050405.html)
非专利文献3：用神经干细胞恢复脊髓损伤(日文原文：神経幹細胞で脊髓損傷回復)，2001年12月10日，东京新闻记事(URL：http://www.normanet.ne.jp/～JSCF/SIRYOU/Tokyo-2.htm)
非专利文献4：神经再生治疗(日文原文：神経再生治療)(Regeneration of Central Nerves System)(URL：http://www.ins-gbs.co.jp/nerve.html)
非专利文献5：Kojima等人：Nature，402，pp.656-660(1999)
非专利文献6：Howard等人：Science，273，pp.974-977(1996)
非专利文献7：Wren等人：Endocrinology，141，pp.4325-4328(2000)
非专利文献8：Nakazato等人：Nature，409，194-198(2001)
非专利文献9：Shintani等人：Diabetes，50，pp.227-232(2001)
非专利文献10：Nakazato等人：Nature，409，pp.194-198(2001)
非专利文献11：Lely等人：Endocr.Rev.，25，pp.656-660(2004)
非专利文献12：Korbonits等人：Front Neuroendocrinol.，25，pp.27-68(2004)
非专利文献13：Baldanzi等人：J.Cell Biol.，159，pp.1029-1037(2002)
非专利文献14：Cassoni等人：Eur.J.Endocrinol.，150，pp.173-184(2004)
非专利文献15：Ariyasu等人：Endocrinology，146，pp.355-364(2005)
非专利文献16：Nakahara等人：Endocrinology，147，pp.1333-42(2006)
非专利文献17：Zhang等人：J Physiol.，559，pp.729-737(2004)
发明的内容
本发明涉及提供一种使用具有脊髓神经细胞增殖作用的物质的、用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂、移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂等。
如上所述，本发明人等发现，大鼠胎儿的皮肤细胞中存在生长激素促分泌素受体(GHS-R1a)，并且去酰基化的生长素释放肽具有胎儿皮肤细胞的增殖作用。
进一步地，本发明人等为了研究作用于大鼠胎儿的GHS-R1a及去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位(受体)的物质的作用，用RT-PCR法检测GHS-R1a的存在部位时，发现脊髓神经细胞中存在GHS-R1a，以及脊髓神经细胞中存在去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位。因此本发明人等发现，作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质作用于脊髓神经细胞，显示脊髓神经细胞的增殖作用。进一步地，根据使用大鼠脊髓损伤模型的试验确认，与移植培养的脊髓神经细胞的同时局部给予去酰基化的生长素释放肽，脊髓损伤引起的下肢功能降低得到恢复。
即，本发明涉及一种以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质作为有效成分的、用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的培养脊髓神经细胞增殖促进剂、以及移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂。
另外，本发明涉及一种包含给予作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质的方法，所述方法是个体的脊髓神经损伤的治疗方法；培养脊髓神经细胞时，促进培养的脊髓神经细胞增殖的方法；以及个体移植培养的脊髓神经细胞时，促进脊髓神经再生的方法。
进一步地，本发明涉及一种作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质的应用，所述应用包括制备用于治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、制备用于培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂、以及制备用于移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂。
据此，本发明具体涉及以下内容：
[1]一种脊髓神经损伤治疗剂，其中，所述治疗剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[2]如上述[1]所述的治疗剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[3]如上述[2]所述的治疗剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[4]如上述[1]～[3]所述的治疗剂，其中，所述治疗剂含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
[5]一种培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂，其中，所述增殖促进剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其盐作为有效成分。
[6]如上述[5]所述的促进剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[7]如上述[6]所述的促进剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[8]如上述[5]～[7]所述的促进剂，其中，脊髓神经细胞的培养基中，上述物质或其盐的含量为0.0000001mg/L～0.1mg/L。
[9]一种移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂，其中，所述的促进剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐作为有效成分。
[10]如上述[9]所述的治疗剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[11]如上述[10]所述的治疗剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[12]如上述[9]～[11]所述的治疗剂，其中，所述治疗剂含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
[13]一种脊髓神经损伤的治疗方法，其中，所述方法包含将作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐给予个体。
[14]如上述[13]所述的方法，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[15]如上述[14]所述的方法，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[16]如上述[13]～[15]所述的方法，其中，所述方法包括给予0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
[17]一种促进培养脊髓神经细胞增殖的方法，其特征在于，所述方法使用作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其盐。
[18]如上述[17]所述的方法，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[19]如上述[18]所述的方法，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[20]如上述[17]～[19]所述的促进剂，其中，培养脊髓神经细胞的培养基中，上述物质或其盐的含量为0.0000001mg/L～0.1mg/L。
[21]一种促进移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生的方法，其中，所述方法包含将作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐给予个体。
[22]如上述[21]所述的方法，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[23]如上述[22]所述的方法，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[24]如上述[21]～[24]所述的方法，其中，所述方法包括给予0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
[25]作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐用于制备脊髓神经损伤治疗剂的应用。
[26]如上述[25]所述的应用，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[27]如上述[26]所述的应用，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[28]如上述[25]～[27]所述的应用，其中，上述脊髓神经损伤治疗剂中，含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
[29]作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐用于制备移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂的应用。
[30]如上述[29]所述的应用，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
[31]如上述[30]所述的应用，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
[32]如上述[29]～[31]所述的应用，其中，上述脊髓神经再生促进剂中，含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
本发明表明，作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质具有使脊髓神经细胞增殖的作用。根据此作用，通过给予脊髓神经损伤的个体作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质，能够治疗脊髓神经损伤。
另外，培养脊髓神经细胞时，通过添加作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质，促进细胞增殖，可将培养的脊髓神经细胞迅速用于治疗。即，通过培养脊髓神经细胞，移植到脊髓神经损伤部位进行脊髓神经的修复治疗时，可将培养脊髓神经细胞更迅速地供给个体。
而且，通过将培养的脊髓神经细胞直接移植到损害部位，将作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质给予移植部位，使得促进愈合成为可能。
附图说明
[图1]图1表示脊髓的膜组分中，去酰基化的生长素释放肽特异性结合的存在。
[图2]图2表示去酰基化的生长素释放肽对脊髓神经细胞BrdU摄入的促进作用及细胞增殖作用。图2A表示去酰基化的生长素释放肽对脊髓神经细胞BrdU摄入的促进作用。数值表示平均值±SEM。＊：p＜0.05。图2B表示使生理盐水作用于脊髓神经细胞时的BrdU阳性细胞(免疫染色)。图2C表示使去酰基化的生长素释放肽作用于脊髓神经细胞时的BrdU阳性细胞(免疫染色)。另外、图2B’及2C’为根据2B及2C所作的图。
具体实施方式
本发明的药物可以作为包括人在内的动物(个体)用药物使用。本发明中可以使用的物质为作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(配体)，例如可以举出去酰基化的生长素释放肽及其衍生物。
“肽”是指由多个氨基酸通过肽键连接在一起的化合物。这里，氨基酸(或者也表现为氨基酸残基)是指通式：NH2-CH(R′)-COOH的氨基酸中，除了R′具有天然存在的取代基的天然氨基酸外，还包含其D，L-光学异构体等。天然氨基酸有时也被修饰氨基酸(或者表现为修饰氨基酸残基)取代。修饰氨基酸不只是上述通式的取代基R′进一步被修饰的氨基酸及其D，L-光学异构体，例如也包含上述通式的取代基R′中，通过或不通过酯、醚、硫酯、硫醚、酰胺、脲或硫脲等与各种取代基结合的非天然氨基酸。另外，也包含氨基酸的氨基被低级烷基取代的非天然氨基酸。
本说明书中，“肽衍生物”例如包含肽中至少有1个氨基酸被非氨基酸化合物取代的化合物、肽的氨基末端及/或羧基末端被修饰的化合物(例如羧基末端被酰胺化的化合物)、肽中至少有1个氨基酸被非氨基酸化合物取代且氨基末端及/或羧基末端被修饰的化合物。
本说明书中，“氨基酸”包含L-氨基酸、D-氨基酸、α-氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、天然氨基酸、合成氨基酸等所有氨基酸。
本说明书中，“修饰氨基酸”是指上述氨基酸的任意基团被化学修饰的氨基酸。特别优选α-氨基酸中的α碳原子被化学修饰的修饰氨基酸。
作为去酰基化的生长素释放肽，可以举出具有序列编号1～21的任一个序列的肽。即，如上所述，以来自人的去酰基化的生长素释放肽为主，可以使用来自大鼠、小鼠、猪、牛等其他动物的去酰基化的生长素释放肽。对于各个体，优选使用来自该个体所属的种属的去酰基化的生长素释放肽，例如对于人，优选使用来自人的去酰基化的生长素释放肽。来自人的去酰基化的生长素释放肽为具有由28个氨基酸构成的肽，与生长素释放肽不同，其为自氨基末端起第3位的丝氨酸残基的侧链的羟基没有被脂肪酸(正辛酰基)酰化的肽(序列编号1)。
作为去酰基化的生长素释放肽的衍生物，例如包括去酰基化的生长素释放肽的氨基酸序列(例如序列编号1～21的氨基酸序列)中，缺失1个或多个氨基酸、或者具有被其他氨基酸或非氨基酸取代及/或添加的氨基酸序列的化合物、去酰基化的生长素释放肽的氨基末端及/或羧基末端被修饰的化合物(例如羧基末端被酰胺化的化合物)等。氨基酸的羧基末端不用羧酸终止，而是将酰胺化的肽键作为模拟形式，可以发现更短的氨基酸序列中的最小活性单位。例如只要是下述肽便可以使用：序列编号1的氨基酸序列中，具有自氨基末端起第5位～28位的氨基酸、优选自氨基末端起第11位～28位的氨基酸、更加优选自氨基末端起第16位～28位的氨基酸中，缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列、且作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质。
即，序列编号1～21所示的氨基酸序列中，只要是具有自氨基末端起至少至第4位的序列，例如具有自氨基末端起至第5位、优选自氨基末端起至第7位、更加优选自氨基末端起至第10位、特别优选自氨基末端起至第15位的序列，作为去酰基化的生长素释放肽衍生物便可以优选使用，例如，如实施例3所述的去酰基化的生长素释放肽(1-5)-NH2(序列编号22)、去酰基化的生长素释放肽(1-7)-NH2(序列编号23)及去酰基化的生长素释放肽(1-15)-NH2(序列编号24)，只要是包含自去酰基化的生长素释放肽氨基末端起至少至第5位、优选至第7位、例如至第15位的序列的去酰基化的生长素释放肽衍生物，便可以优选使用。
本说明书中，关于氨基酸“1个或多个被取代、缺失、插入、及/或添加”时的被取代等的氨基酸个数，只要由其氨基酸序列构成的肽或其衍生物具有所希望的功能，没有特别限定，例如为1～9个或1～4个左右。只要是性质(电荷及/或极性)相似的氨基酸的取代等，即使多个氨基酸被取代，可能也不会失去所希望的功能。
另外，作为肽或其衍生物的氨基酸序列，与天然型的氨基酸序列相比，希望具有70％以上的同源性，优选80％以上、更加优选90％以上、特别优选95％以上、最优选97％以上的同源性。来自其他动物的去酰基化的生长素释放肽(序列编号2～21)或其一部分(例如序列编号22～24、优选序列编号23～24)也同样。
例如，参照关于生长素释放肽的上述专利文献1的描述，可以设计其他肽或其衍生物。例如，作为优选的肽或其衍生物有：
具有序列编号1～21、优选序列编号1～9、更加优选序列编号1所示氨基酸序列的任一个的肽或其衍生物；
具有序列编号1～21的任一个氨基酸序列中，自氨基末端起至第5位～羧基末端、优选自氨基末端起至第11位～羧基末端、更加优选自氨基末端起至第16位～羧基末端的氨基酸序列中，缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的肽或其衍生物；
具有序列编号1～21的任一个氨基酸序列的、自氨基末端起至少至第4位、例如自氨基末端起至第5位、至第7位、至第10位或至第15位的氨基酸序列的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，羧基末端为酰胺体的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，羧基末端引入了酸性的掩蔽剂(masking)及碱性基团的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，3位的氨基酸为疏水性氨基酸(例如色氨酸、环己基丙氨酸、萘基丙氨酸等芳香族疏水性氨基酸；或亮氨酸、异亮氨酸、带有取代基的亮氨酸(ylleucine)、缬氨酸等脂肪族疏水性氨基酸)的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，3位的氨基酸为碱性的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，2位的氨基酸为侧链较小、不束缚邻近残基自由度的氨基酸(例如丝氨酸、丙氨酸、正缬氨酸)的肽或其衍生物；
上述肽或其衍生物的任一个中，3位和4位的氨基酸均为L-型的肽或其衍生物；
具有自序列编号1所示的氨基酸序列的氨基末端起至第5位的5个氨基酸残基且第5位的氨基酸为酰胺体的肽或其衍生物；
具有自序列编号1所示的氨基酸序列的氨基末端起至第7位的7个氨基酸残基且第7位的氨基酸为酰胺体的肽或其衍生物；
具有自序列编号1所示的氨基酸序列的氨基末端起至第15位的15个氨基酸残基且第15位的氨基酸为酰胺体的肽或其衍生物等。
本说明书中，是否能作为本发明的物质使用，例如后述实施例1～3所述，本领域技术人员可以使用公知的下述方法判断：检查是否是作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质，即是否是对去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位具有结合活性的物质、是否是“具有脊髓神经细胞增殖作用的物质”(例如是否是“具有促进尿苷摄入作用的物质”)。
例如，是否是作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质，即是否是对去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位具有结合活性的物质，通过下述方法可以检查：如后述实施例1所述，在从任意组织制备的试样(例如从摘除的脊髓组织制备的膜组分)中添加及不添加[125I]标记的去酰基化的生长素释放肽这种放射性配体，在试验物质的存在下进行培育，测定放射活性，分析得到的值可以进行检查。本领域技术人员可以使用公知的方法对该值进行分析，例如，使用Scatchard方法，采用GraphPAD Prism 4 program等程序，可以计算出结合位点的最大数目(Bmax)和解离常数(Kd)。去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位尚未被具体鉴定，但其存在场所之一为大鼠脊髓细胞中，如果进一步限定，则为大鼠脊髓细胞膜上。
进一步地，如上所述，通过与试验物质一起添加放射性配体进行培育，也可以检查结合方式(竞争型、非竞争型、不竞争型、混合型等)。例如，标记去酰基化的生长素释放肽的结合在非标记去酰基化的生长素释放肽的浓度约为10-3M以上时被取代(IC50为23.52nM)。
另外，例如是否是“具有脊髓神经细胞增殖作用的物质”(例如是否是“具有促进尿苷摄入作用的物质”)，用胸腺嘧啶脱氧核苷(Thymidine)的类似物、使用细胞周期S期特异性掺入DNA的溴脱氧尿苷(BrdU)可以进行检查。例如，如后述实施例2及3所述，在试验物质的存在下或不存在下，在添加BrdU的培养基中培养细胞，使细胞摄入BrdU后，使用抗BrdU抗体将摄入BrdU的细胞进行染色，可以检查该细胞。这时，也可以将对于特定细胞的标记物例如神经细胞前驱细胞的标记物巢蛋白(Nestin)或神经细胞的标记物Map2：微管相关蛋白2)与BrdU进行双重染色。例如，在试验物质的存在下或不存在下，在添加BrdU的培养基中培养细胞，使细胞摄入BrdU后，采用ELISA法也可以测定细胞中的BrdU摄入量。
作为判断标准，与试验物质不存在下培养的细胞(对照)相比，试验物质存在下培养的细胞中被染色的摄入BrdU的细胞数多时，可以判断该试验物质为具有脊髓神经细胞增殖作用的物质。只要是与对照相比有明显差别即可，并没有特别限定，例如，与对照相比，试验物质存在下培养的细胞中被染色的摄入BrdU的细胞数优选为105％以上，更优选为110％以上。
另外，与试验物质不存在下培养的细胞(对照)相比，试验物质存在下培养的细胞中的BrdU摄入量多时，也可以判断该试验物质为具有脊髓神经细胞增殖作用的物质。只要是与对照相比有明显差别即可，并没有特别限定，例如，与对照相比，试验物质存在下培养的细胞中的BrdU摄入量优选为105％以上，更优选为110％以上。
关于上述确认的具有脊髓神经细胞增殖作用的物质，例如后述实施例4所述，通过与大鼠脊髓损伤模型移植脊髓神经细胞一起给予该物质，可以确认是对个体脊髓损伤恢复有用的物质。
本发明的去酰基化的生长素释放肽及其衍生物可以通过常规方法(例如，参照J.Med.Chem.，43，pp.4370-4376，2000)得到。例如，可以从天然的原料分离，以及通过去除从天然原料分离的生长素释放肽的脂肪酸得到；或者可以通过重组DNA技术及/或化学合成制备。例如使用重组DNA技术的制备方法中，培养具有编码本发明的肽的DNA的表达载体转化的宿主细胞，通过从该培养物中收集目的肽，也可以得到本发明的去酰基化的生长素释放肽及其衍生物。
作为掺入基因的载体，例如有大肠杆菌载体(pBR322、pUC18、pUC19等)、枯草杆菌载体(pUB110、pTP5、pC194等)、酵母载体(YEp型、YRp型、YIp型)、或动物细胞载体(逆转录病毒、痘苗病毒等)等。可以使用任何其他的载体，只要它们在宿主细胞内能够稳定地保持目的基因。将载体引入到合适的宿主细胞中。作为将目的基因掺入到质粒的方法及导入到宿主细胞的方法，例如可以使用Molecular Cloninng(Sambrook等人，1989)中记载的方法。
上述质粒中，为了使目的肽基因得以表达，在该基因的上游以可发挥作用的方式连接启动子。
本发明中使用的启动子可以为任何启动子，只要它适合于目的基因表达所使用的宿主细胞。例如，当转化的宿主细胞为埃希氏菌属(Escherichia)时，可以使用lac启动子、trp启动子，lpp启动子、λPL启动子，recA启动子等；当宿主细胞为芽孢杆菌(Bacillus)属时，可以使用SPO1启动子、SPO2启动子等；当宿主细胞为酵母时，可以使用GAP启动子，PHO5启动子、ADH启动子等；当宿主细胞为动物细胞时，可以使用来自SV40的启动子、来自逆转录病毒的启动子等。
使用上述得到的含有目的基因的载体转化宿主细胞。作为宿主细胞，可以使用细菌(例如埃希氏菌属、芽孢杆菌属等)、酵母(酵母菌(Saccharomyces)属、毕赤酵母(Pichia)属、假丝酵母(Candida)属等)、动物细胞(CHO细胞、COS细胞等)等。作为培养时的培养基，优选液体培养基，特别优选该培养基中含有培养的转化细胞生长所需要的碳源、氮源等。根据要求可以添加维生素类、促生长因子、血清等。
培养后，按照常规方法从培养物中分离纯化本发明的物质。例如，为了从培养菌体或细胞中提取目的物质，培养后，收集菌体或细胞，悬浮在含有蛋白变性剂(盐酸胍等)的缓冲液中，通过超声波等将菌体或细胞粉碎后，进行离心分离。然后，为了从上清液中纯化目的物质，根据目的物质的分子量、溶解度、电荷(等电点)、亲和性等，可以适当组合使用凝胶过滤、超滤、透析、SDS-PAGE、各种色谱法等分离纯化方法进行。
本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如，去酰基化的生长素释放肽及其衍生物)可以按照常规方法进行化学合成。例如，将带有保护基的氨基酸通过液相法及/或固相法缩合，使肽链延长，用酸去除全部保护基，将得到的粗产物用上述纯化方法纯化可以得到本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质。
另外，肽的制备方法目前已知有各种方法，作为本发明的物质包含的肽也可以用公知的方法容易地制备，例如可以用经典的肽合成法，也可以用固相法容易地制备。
另外，也可以使用将重组DNA技术和化学合成相结合的制备方法，也可以通过化学合成制备含有修饰氨基酸残基的片段，使用重组DNA技术制备不含有修饰氨基酸残基的其他片段，然后通过使各片段融合的方法制备(参照专利文献1)。
作为本发明可以使用的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽及其衍生物)的盐，优选药学上可接受的盐，例如与无机碱的盐、与有机碱的盐、与无机酸的盐、与有机酸的盐、与碱性或酸性氨基酸的盐等。
作为与无机碱的盐，优选的例子例如有钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土类金属盐；以及铝盐、铵盐等。
作为与有机碱的盐，优选的例子例如有与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N’-二苄基乙二胺等的盐。
作为与无机酸的盐，优选的例子例如有与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。
作为与有机酸的盐，优选的例子例如有与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与碱性氨基酸的盐，优选的例子例如有与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。作为与酸性氨基酸的盐，优选的例子例如有与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。
上述盐中，最优选钠盐、钾盐。
另外，本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质显示细胞增殖作用的细胞，对于Map2及巢蛋白均为阳性(免疫染色)，本说明书中，“脊髓神经细胞”是指脊髓神经细胞或脊髓神经前驱细胞。
本领域技术人员可以使用公知的方法检查细胞的增殖，例如，用胸腺嘧啶脱氧核苷的类似物、使用细胞周期S期特异性掺入DNA的溴脱氧尿苷(BrdU)摄入量或摄入BrdU的细胞数，可以进行检查。这种检测例如可以使用上述方法以及后述实施例所述的方法。
本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)，如本说明书的实施例所具体表示的那样，发现具有脊髓神经细胞增殖作用，特别是可以显著增加胎儿的脊髓神经细胞数。这种细胞增殖作用可以通过去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位产生。
即，本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其药学上可接受的盐，可以用作治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的培养脊髓神经细胞的增殖促进剂以及移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂的有效成分。
另外，通过将本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其药学上可接受的盐给予个体，可以用于个体的脊髓神经损伤的治疗方法；培养脊髓神经细胞时，促进培养的脊髓神经细胞增殖的方法；以及移植培养的脊髓神经细胞时，促进脊髓神经再生的方法。
进一步地，本发明的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其药学上可接受的盐，可以用于制备治疗脊髓神经损伤的脊髓神经损伤治疗剂、培养脊髓神经细胞时的培养脊髓神经细胞增殖促进剂、以及移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂。
含有以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其药学上可接受的盐作为有效成分的本发明的药物，可以与药理学上可接受的载体、赋形剂、增量剂等混合，用于个体(例如，人、小鼠、大鼠、兔、犬、猫、牛、马、猪、猴等)。
本发明的药物(治疗剂、促进剂)对于正在进行脊髓神经再生治疗的个体，优选非经口给药，例如通过静脉内、皮下、肌肉内注射，单次或分多次给予规定量。当个体为成人，特别是家庭治疗的时候，优选经鼻给药、经肺给药、栓剂给药。
本发明中，对药物的给药量没有特别限定，可以根据使用目的以及作为给药对象的个体的年龄、体重、个体的种类、症状、营养状态及并用药物等适当选择，单次或多次给予成人时，优选给予作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其盐0.001mg～100mg的范围，更加优选为0.01mg～10mg。
作为给药时间，优选给予上述给药量1日1次～多次、给药4周～24周，更加优选4周～12周。
作为药学上可接受的载体，可以使用作为制剂材料常用的各种有机或无机载体物质，作为固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂；液体制剂中的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、无痛化剂等配合。
另外，根据需要，也可以使用防腐剂、抗氧剂、着色剂、甜味剂等制剂添加物。
作为赋形剂，优选的例子例如有乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、结晶纤维素、轻质硅酸酐等。
作为润滑剂，优选的例子例如有硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
作为粘合剂，优选的例子例如有结晶纤维素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。
作为崩解剂，优选的例子例如有淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠等。
作为溶剂，优选的例子例如有注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
作为增溶剂，优选的例子例如有聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羟甲基氨基甲烷(trisaminomethane)、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
作为悬浮剂，优选的例子例如有硬脂酰三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、苄索氯铵、单硬脂酸甘油酯等表面活性剂；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子等。
作为等渗剂，优选的例子例如有氯化钠、甘油、D-甘露糖醇等。
作为缓冲剂，优选的例子例如有磷酸盐、醋酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等的缓冲液等。
作为无痛化剂，优选的例子例如有苯甲醇等。
作为防腐剂，优选的例子例如有对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为抗氧剂，优选的例子例如有亚硫酸盐、抗坏血酸等。
作为本发明的药物的制剂形式，优选适于非经口给药的制剂形式。作为适于非经口给药的制剂形式，例如有静脉内给药、皮内给药、皮下给药、或肌肉内给药用等的注射剂、点滴剂、栓剂、经皮吸收剂、经粘膜吸收剂、或吸入剂等。优选上述注射剂的制剂形式，特别是个体为成人进行家庭治疗的时候；也优选经粘膜吸收剂、吸入剂、栓剂等制剂形式。这些制剂形式本领域技术人员已知道多种，他们可适当选择适于所希望的给药途径的制剂形式，根据需要使用本领域能够使用的1种或2种以上的制剂用添加物，可以制备药物组合物形式的制剂。
例如，注射剂或点滴剂形式的药物可以如下配制：将作为有效成分的作用于去酰基生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如，去酰基生长素释放肽)与适当的缓冲液、糖溶液、等渗剂、pH调节剂、无痛化剂、防腐剂等1种或2种以上的制剂用添加物，在注射用蒸馏水中溶解，灭菌(过滤器)过滤后，装入安瓿或小瓶，或将灭菌过滤的溶液进行冻干，制成冻干制剂。作为添加剂，例如可以使用葡萄糖、甘露糖醇、木糖醇、乳糖等糖类；聚乙二醇等亲水性聚合物类；甘油等醇类；甘氨酸等氨基酸类；血清白蛋白等蛋白类；NaCl、柠檬酸钠等盐类；醋酸、酒石酸、抗坏血酸等酸类；吐温(Tween)80等表面活性剂；亚硫酸钠等还原剂等。这种制剂通过临用时添加注射用蒸馏水或生理盐水等溶解，可以作为注射剂或点滴剂使用。另外，对于经粘膜给药，也优选滴鼻剂和鼻腔内喷雾剂等鼻腔内给药剂(经鼻给药剂)等；对于经肺给药，也优选吸入剂等。
每个单位制剂中的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其盐的含量为0.001mg～100mg，优选0.01mg～10mg、希望1日1次～多次给药。
作为分离的脊髓神经细胞的处理方法，可以将分离的脊髓神经细胞在培养液中培育，培育液中添加无菌过滤或高压釜灭菌配制的作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)0.1nM～1μM，优选1nM～100nM进行处理。也可以通过添加作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质(例如去酰基化的生长素释放肽)或其盐0.0000001mg/L～0.1mg/L进行处理。通过进行这种处理，如实施例2及3所示，能够促进本来几乎没有增殖进展的脊髓神经细胞的增殖。
进一步地，如实施例4所示，能够促进个体的脊髓损伤引起的功能障碍的恢复。
本说明书中，关于物质(例如肽)或其盐，说到量的时候(例如“含有物质或其药学上可接受的盐0.001mg～100mg”、“物质或其盐的含量为0.0000001mg/L～0.1mg/L”等)，除了特殊的情况，其量表示作为物质本身(例如肽)的量。也就是说，对于盐，除了特殊的情况，作为相当于对应物质(例如肽)的量记载。
实施例
下面通过实施例具体说明本发明。
实施例1大鼠胎儿中的去酰基化的生长素释放肽特异性结合
将[125I]标记的去酰基化的生长素释放肽用作放射性配体，检查胎儿脊髓的组织膜中的去酰基化的生长素释放肽的结合。从妊娠13～19天的Wistar大鼠胎儿取出脊髓组织，制备膜组分(30,000xg的沉淀组分)。在浓度增加为0.13～16.64nM的[125I]标记的去酰基化的生长素释放肽分析缓冲液(50mM Tris-HCl、2.5mM EGTA、0.1％BSA、蛋白酶抑制剂混合物(Sigma，MO，USA)、pH 7.4)(最终体积0.5ml)中，将通过Lowry法确定蛋白质含量为10μg的膜组分于4℃培育1小时。为了确定非特异性结合，平行进行1.0μM非标记的去酰基化的生长素释放肽存在下的培育，将其从总结合中减去，得到特异性结合的值。为了进行竞争性分析，将组织膜与0.1nM标记的去酰基化的生长素释放肽以及非标记的去酰基化的生长素释放肽或生长素释放肽的任一种于4℃培育1小时。然后，将反应溶液用Whatman GF/B过滤器过滤，分离膜结合组分。用γ计数器测定过滤器上的膜的放射活性。采用Scatchard方法，使用GraphPADPrism 4 program(GraphPAD Software，CA，USA)，计算出结合位点的最大数目(Bmax)和解离常数(Kd)。
结果如图1所示。关于标记的去酰基化的生长素释放肽，观察到特异性、高亲和性且饱和性的结合(Kd＝3.467，Bmax＝8.79fmol/mg蛋白)。脊髓膜组分中标记的去酰基化的生长素释放肽的结合在非标记的去酰基化的生长素释放肽的浓度约为10-3M以上时被取代。去酰基化的生长素释放肽的IC50为23.52nM。
由此确认胎儿的脊髓膜组分中有去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的表达。
实施例2大鼠培养的胎儿脊髓神经细胞中的去酰基化的生长素释放肽对
BrdU摄入的促进作用和细胞增殖作用
(1)从妊娠17天的Wistar系大鼠麻醉下剖腹取出胎儿。从该胎儿采取脊髓，在冷Hanks液内进行木瓜蛋白酶消化，经移液管机械分离，得到胎儿脊髓神经细胞的分散液。由于对Map2及巢蛋白呈阳性，因此可知该得到的细胞为脊髓神经细胞及脊髓神经前驱细胞。将该分散细胞悬浮在含有NaHCO3、5％牛胎儿血清、青霉素(100U/mL)及链霉素(100μg/mL)的DMEM培养基中，在层粘连蛋白涂层的96孔多孔板上以105细胞/孔接种细胞。培育4天后，添加去酰基化的生长素释放肽(0.03～300nM)，培育12小时，添加5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)(10nM)，再培育6小时，研究去酰基化的生长素释放肽对于BrdU摄入的作用。
(2)上述培育结束后，回收细胞，用细胞增殖ELISA试剂盒(RocheDiagnostic GmbH.Mannheim，Germany)测定胎儿脊髓神经细胞中的BrdU摄入量，研究了对脊髓神经细胞的增殖作用。
结果如图2A所示。使去酰基化的生长素释放肽作用于胎儿培养的脊髓神经细胞，通过3nM以上的去酰基化的生长素释放肽，使细胞中的BrdU摄入增加。
(3)上述(1)的培育结束后，将细胞用甲醇、冰醋酸固定，用2NHCl使DNA变性后，将细胞中摄入的BrdU，使用大鼠抗BrdU单克隆抗体(1∶1000，Abcam，Cambridge，UK)作为一次抗体、使用结合CyTM3的驴抗大鼠IgG多克隆抗体(1∶1000，Jackson ImmunoResearch Laboratories，Inc.，PA，USA)作为二次抗体，检测BrdU阳性细胞，研究了对脊髓细胞的增殖作用。作为对照，使生理盐水作用代替去酰基化的生长素释放肽进行作用并进行比较。
结果如图2B、2C所示。与使生理盐水作用代替去酰基化的生长素释放肽的情况(图2B)相比，使去酰基化的生长素释放肽作用的情况下，BrdU摄入增加、且摄入BrdU的细胞数增加(图2C)。即，在细胞水平上确认了去酰基化的生长素释放肽具有使脊髓神经细胞增殖的作用。
由此表明，使去酰基化的生长素释放肽作用于胎儿培养脊髓神经细胞，BrdU摄入增加的同时摄入BrdU的细胞数增加，去酰基化的生长素释放肽具有使脊髓神经细胞增殖的作用。
实施例3培养的脊髓神经细胞中的去酰基化的生长素释放肽及其衍生物
对BrdU摄入的促进作用
从妊娠16天的Wistar系大鼠麻醉下剖腹取出胎儿。从该胎儿采取脊髓，在冷Hanks液内进行木瓜蛋白酶消化，经移液管机械分离，得到胎儿脊髓神经细胞的分散液。将该分散细胞过滤及离心分离后，悬浮在含有NaHCO3、5％牛胎儿血清、青霉素(100U/mL)及链霉素(100μg/mL)的DMEM培养基中，在层粘连蛋白涂层的96孔多孔板上以105细胞/孔接种细胞。培育4天后，添加5-溴-2’-脱氧尿苷(BrdU)(10μM)，培育6小时，再添加大鼠去酰基化的生长素释放肽、去酰基化的生长素释放肽(1-5)-NH2(GSSFL-NH2、序列编号22)、去酰基化的生长素释放肽(1-7)-NH2(GSSFLSP-NH2、序列编号23)或去酰基化的生长素释放肽(1-15)-NH2(GSSFLSPEHQRVQQR-NH2、序列编号24)(0.03～3nM)，培育12小时，研究了去酰基化的生长素释放肽及其衍生物的BrdU摄入作用。
培育结束后，回收细胞，用细胞增殖ELISA试剂盒(Roche DiagnosticGmbH，Mannheim，Germany)测定细胞中的BrdU摄入量，研究了对脊髓神经细胞的增殖作用。
结果如表1所示。使去酰基化的生长素释放肽作用于脊髓神经细胞，通过0.3nM以上的去酰基化的生长素释放肽，细胞中的BrdU摄入增加，由此确认去酰基化的生长素释放肽具有使脊髓神经细胞增殖的作用。
另外，使用去酰基化的生长素释放肽的衍生物也发现这种脊髓神经细胞增殖作用，特别是使去酰基化的生长素释放肽(1-7)-NH2或去酰基化的生长素释放肽(1-15)-NH2作用时，细胞中的BrdU摄入显著增加，由此在细胞水平上确认了具有自去酰基化的生长素释放肽的氨基末端起第5位以上、优选第7位以上的肽链的去酰基化的生长素释放肽及其衍生物具有使脊髓神经细胞增殖的作用。
表1去酰基化的生长素释放肽及其衍生物对脊髓神经细胞的增殖作用
| 去酰基化的生长素释放肽衍生物 | 浓度(nM) | n | 平均值±S.D. | t-检验 |
| 去酰基化的生长素释放肽去酰基化的生长素释放肽(1-5)-NH2去酰基化的生长素释放肽(1-7)-NH2去酰基化的生长素释放肽(1-15)-NH2对照 | 0.030.330.030.330.030.330.030.330 | 66666666666612 | 113.6±15.8112.6±6.8108.2±6.4105.8±10.2110.6±12.3113.5±20.4106.8±12.0111.1±11.1106.4±6.797.6±17.4113.2±16.2117.6±12.0100.0±6.1 | NSDp＜0.01p＜0.05NSDNSDNSDNSDp＜0.05NSDNSDNSDp＜0.01- |
NSD：无显著性差异
实施例4对于大鼠脊髓损伤模型的脊髓神经细胞移植及去酰基化的生长
素释放肽局部给药的评价
按照Morino，T.等人，Neuroscience Research，2003，vol.46，pp309-318记载的方法，对于大鼠脊髓损伤模型的脊髓神经细胞移植及去酰基化的生长素释放肽局部给药进行了评价。将SD系雄性大鼠(8～9周龄)用戊巴比妥麻醉，切开背部，使露出脊椎骨(L11)。切除椎弓后，用牙科用钻子打开直径约3mm的窗口，将硅橡胶固定在不锈钢针上，将其垂直放上，上部负荷重20g的重物。压迫时间设定为30分钟，最后从上部加入重量相当于约100g的造成损伤的下落物，构建下肢发生运动障碍的模型。组构成为：1)假手术组、2)脊髓损伤对照组、3)脊髓损伤+细胞移植+去酰基化的生长素释放肽局部给药组。假手术组中，在椎弓切除后对肌肉、皮肤进行了缝合。脊髓损伤后，硬膜下移植培养的脊髓神经细胞105细胞/25μL。硬膜下与细胞一起给予大鼠去酰基化的生长素释放肽1nmol。
手术后24小时，将大鼠转移到透明笼子内，观察站立次数(观察3分钟)。作为主要观察项目，评价反映大鼠后肢功能的站立(举起上肢，只用下肢支撑体重的姿势)在单位时间的平均次数。结果如表2所示。
表2对于大鼠脊髓损伤模型的脊髓神经细胞移植及去酰基化的生长素释放肽局部给药的效果
| 组 | 术前 | 术后24小时 | t-检验* | t-检验** |
| 假手术组脊髓损伤对照组脊髓损伤+细胞移植+去酰基化的生长素释放肽给予组 | 10.7±3.810.7±2.515.0±2.0 | 4.3±4.21.3±0.68.0±0.0 | -NSNS | --P＜0.01 |
数字表示单位时间的平均站立次数。
注*：假手术组(术前)对脊髓损伤组(术前)
注**：脊髓损伤对照组(术后)对脊髓损伤处理组(术后)
NS：无显著性
如表2所示，脊髓损伤模型对照组中，站立次数由术前的10.7次减少到1.3次，通过细胞移植+去酰基化的生长素释放肽局部给药，站立次数恢复。
序列表
<110>University of Miyazaki，
国立大学法人宫崎大学
Asubio Pharma.Co.Ltd.，
阿斯比奥制药株式会社
Japan as represented by President of National Cardiovascular Center
国立循环器病中心总长代表的日本国
<120>SPINAL NERVE REPAIR PROMOTING THERAPEUTICS CONTAINING DES-ACYLGHRELIN OR ITS DERIVATIVES AS AN ACTIVE INGREDIENT
以去酰基化的生长素释放肽及其衍生物作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂
<130>FA0011-07113
<150>JP 2006-220695
<151>2006-8-11
<160>24
<210>1
<211>28
<212>PRT
<213>Homo sapiens智人
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for human endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的人内源性肽的氨基酸序列
<400>1
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>2
<211>27
<212>PRT
<213>Homo sapiens智人
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for human endogenous peptides(27 amino acids)of growthhormone secretagogue
生长激素促分泌素的人内源性肽(27个氨基酸)的氨基酸序列
<400>2
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>3
<211>28
<212>PRT
<213>Rattus norvegicus褐家鼠
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for rat endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的大鼠内源性肽的氨基酸序列
<400>3
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>4
<211>27
<212>PRT
<213>Rattus norvegicus褐家鼠
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for rat endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的大鼠内源性肽的氨基酸序列
<400>4
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>5
<211>28
<212>PRT
<213>Mus musculus小家鼠
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for mouse endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的小鼠内源性肽的氨基酸序列
<400>5
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Ala Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>6
<211>28
<212>PRT
<213>Sus scrofa野猪
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for porcine endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的猪内源性肽的氨基酸序列
<400>6
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Val Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Ala Ala Lys Leu Lys Pro Arg
20 25
<210>7
<211>27
<212>PRT
<213>Bos taurus家牛
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for bovine endogenous peptides(27 amino acids)of growthhormone secretagogue
生长激素促分泌素的牛内源性肽(27个氨基酸)的氨基酸序列
<400>7
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Ala Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
20 25
<210>8
<211>27
<212>PRT
<213>Ovis aries绵羊
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for ovine endogenous peptides(27 amino acids)of growthhormone secretagogue
生长激素促分泌素的绵羊内源性肽(27个氨基酸)的氨基酸序列
<400>8
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Arg Lys Glu
1 5 10 15
Pro Lys Lys Pro Ser Gly Arg Leu Lys Pro Arg
20 25
<210>9
<211>28
<212>PRT
<213>Canis familiaris家犬
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for dog endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的犬内源性肽的氨基酸序列
<400>9
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Lys Leu Gln Gln Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Gln Pro Arg
20 25
<210>10
<211>21
<212>PRT
<213>Anguilla japonica鳗鲡
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for eel endogenous peptides of growth hormone secretagogue.Thispeptide is amidated at C-terminus.
生长激素促分泌素的鳗鱼内源性肽的氨基酸序列。该肽的C末端被酰胺化。
<400>10
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Arg Pro Gln Gly Lys Asp Lys
1 5 10 15
Lys Pro Pro Arg Val
20
<210>11
<211>23
<212>PRT
<213>Oncorhynchus mykiss虹鳟鱼
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for rainbow trout endogenous peptides(23 amino acids)of growthhormone secretagogue.This peptide is amidated at C-terminus.
生长激素促分泌素的虹鳟鱼内源性肽(23个氨基酸)的氨基酸序列。该肽的C末端被酰胺化。
<400>11
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Val Arg Gln Gly
1 5 10 15
Lys Gly Lys Pro Pro Arg Val
20
<210>12
<211>20
<212>PRT
<213>Oncorhynchus mykiss虹鳟鱼
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for rainbow trout endogenous peptides(20 amino acids)of growthhormone secretagogue.This peptide is amidated at C-terminus.
生长激素促分泌素的虹鳟鱼内源性肽(20个氨基酸)的氨基酸序列。该肽的C末端被酰胺化。
<400>12
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Gly Lys Gly Lys
1 5 10 15
Pro Pro Arg Val
20
<210>13
<211>24
<212>PRT
<213>Gallus domesticus家鸡
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的鸡内源性肽的氨基酸序列
<400>13
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Gly Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
20
<210>14
<211>24
<212>PRT
<213>Gallus domesticus家鸡
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的鸡内源性肽的氨基酸序列
<400>14
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg
20
<210>15
<211>26
<212>PRT
<213>Gallus domesticus家鸡
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for chicken endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的鸡内源性肽的氨基酸序列
<400>15
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Tyr Lys Asn Ile Gln Gln Gln Lys
1 5 10 15
Asp Thr Arg Lys Pro Thr Ala Arg Leu His
20 25
<210>16
<211>27
<212>PRT
<213>Rana catesbeiana牛蛙
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的蛙内源性肽的氨基酸序列
<400>16
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1 5 10 15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met
20 25
<210>17
<211>28
<212>PRT
<213>Rana catesbeiana牛蛙
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for frog endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的蛙内源性肽的氨基酸序列
<400>17
Gly Leu Thr Phe Leu Ser Pro Ala Asp Met Gln Lys Ile Ala Glu Arg
1 5 10 15
Gln Ser Gln Asn Lys Leu Arg His Gly Asn Met Asn
20 25
<210>18
<211>20
<212>PRT
<213>Tilapia nilotica尼罗罗非鱼
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for tilapia endogenous peptides of growth hormone secretagogue.This peptide is amidated at C-terminus.
生长激素促分泌素的罗非鱼内源性肽的氨基酸序列。该肽的C末端被酰胺化。
<400>18
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Ser Gln Lys Pro Gln Asn Lys Val Lys
1 5 10 15
Ser Ser Arg Ile
20
<210>19
<211>22
<212>PRT
<213>Silurus asotus鲶鱼
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for catfish endogenous peptides of growth hormone secretagogue.This peptide is amidated at C-terminus.
生长激素促分泌素的鲶鱼内源性肽的氨基酸序列。该肽的C末端被酰胺化。
<400>19
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1 5 10 15
Arg Lys Pro Pro Arg Val
20
<210>20
<211>23
<212>PRT
<213>Silurus asotus鲶鱼
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for catfish endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的鲶鱼内源性肽的氨基酸序列
<400>20
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Thr Gln Lys Pro Gln Asn Arg Gly Asp
1 5 10 15
Arg Lys Pro Pro Arg Val Gly
20
<210>21
<211>28
<212>PRT
<213>Equus caballus马
<221>PEPTIDE肽
<223>Amino acid sequence for equine endogenous peptides of growth hormone secretagogue
生长激素促分泌素的马内源性肽的氨基酸序列
<400>21
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His His Lys Val Gln His Arg Lys
1 5 10 15
Glu Ser Lys Lys Pro Pro Ala Lys Leu Lys Pro Arg
20 25
<210>22
<211>5
<212>PRT
<213>Homo sapiens智人
<221>PEPTIDE肽
<223>This peptide is amidated at C-terminus.
该肽的C末端被酰胺化。
<400>22
Gly Ser Ser Phe Leu
1 5
<210>23
<211>7
<212>PRT
<213>Homo sapiens智人
<221>PEPTIDE肽
<223>This peptide is amidated at C-terminus.
该肽的C末端被酰胺化。
<400>7
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro
1 5
<210>24
<211>15
<212>PRT
<213>Homo sapiens智人
<221>PEPTIDE肽
<223>This peptide is amidated at C-terminus.
该肽的C末端被酰胺化。
<400>15
Gly Ser Ser Phe Leu Ser Pro Glu His Gln Arg Val Gln Gln Arg
1 5 10 15
Claims (16)
1.一种脊髓神经损伤治疗剂，其中，所述治疗剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.如权利要求1所述的治疗剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
3.如权利要求2所述的治疗剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
4.如权利要求1～3任一项所述的治疗剂，其中，所述治疗剂含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
5.一种培养脊髓神经细胞时的脊髓神经细胞增殖促进剂，其中，所述促进剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其盐作为有效成分。
6.如权利要求5所述的促进剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
7.如权利要求6所述的促进剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
8.如权利要求5～7任一项所述的促进剂，其中，脊髓神经细胞的培养基中，上述物质或其盐的含量为0.0000001mg/L～0.1mg/L。
9.一种移植培养的脊髓神经细胞时的脊髓神经再生促进剂，其中，所述促进剂以作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其药学上可接受的盐作为有效成分。
10.如权利要求9所述的治疗剂，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
11.如权利要求10所述的治疗剂，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
12.如权利要求9～11任一项所述的治疗剂，其中，所述治疗剂含有0.001mg～100mg上述物质或其药学上可接受的盐。
13.一种促进培养的脊髓神经细胞增殖的方法，其特征在于，所述方法包括使用作用于去酰基化的生长素释放肽特异性结合部位的物质或其盐。
14.如权利要求13所述的方法，其中，上述物质为选自由以下(1)、(2)以及(3)构成的组的肽或其衍生物：
(1)具有序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的肽；
(2)序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列中，具有自氨基末端起至第4位的氨基酸序列，且具有自氨基末端起至第5位～羧基末端的氨基酸序列中缺失、取代及/或添加了1个或多个氨基酸的氨基酸序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽；以及
(3)具有自序列编号1～21的任一个所示的氨基酸序列的氨基末端起至少至第4位的序列的、具有脊髓神经细胞增殖作用的肽。
15.如权利要求14所述的方法，其中，上述物质为具有序列编号1所示的氨基酸序列的肽。
16.如权利要求13～15任一项所述的方法，其中，培养脊髓神经细胞的培养基中，上述物质或其盐的含量为0.0000001mg/L～0.1mg/L。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006220695 | 2006-08-11 | ||
| JP220695/2006 | 2006-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101516399A true CN101516399A (zh) | 2009-08-26 |
Family
ID=39033124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007800347301A Pending CN101516399A (zh) | 2006-08-11 | 2007-08-10 | 以去酰基化的生长素释放肽及其衍生物作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2070549A1 (zh) |
| JP (1) | JPWO2008018597A1 (zh) |
| KR (1) | KR20090060290A (zh) |
| CN (1) | CN101516399A (zh) |
| AU (1) | AU2007282428A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0716423A2 (zh) |
| CA (1) | CA2660689A1 (zh) |
| IL (1) | IL196895A0 (zh) |
| RU (1) | RU2009108640A (zh) |
| WO (1) | WO2008018597A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109690428A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-04-26 | 牧野J株式会社 | 加工系统 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080082651A (ko) * | 2005-11-21 | 2008-09-11 | 고쿠리츠 다이가쿠 호징 미야자키 다이가쿠 | 데스아실 그렐린 및 그 유도체를 유효 성분으로 하는 피부수복 촉진 치료제 |
| EP2277890B1 (en) * | 2008-05-23 | 2016-01-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Peptide capable of extending half-life of peptide of interest in plasma |
| JP5999712B2 (ja) * | 2011-03-03 | 2016-09-28 | 国立大学法人 宮崎大学 | 高体温治療剤 |
| US20160122403A1 (en) | 2013-07-16 | 2016-05-05 | Liat Mintz | Ghrelin splice variant for treating neuronal damage,neurodegenerative disease, parkinsons disease, alzheimers disease, and/or depression |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2401939T3 (es) * | 1999-07-23 | 2013-04-25 | Kenji Kangawa | Nuevos péptidos |
| EP1529533A1 (en) * | 2003-11-06 | 2005-05-11 | Sahltech I Göteborg AB | Use of GH secretagogues in hypoxic-ischemic brain injury |
-
2007
- 2007-08-10 JP JP2008528905A patent/JPWO2008018597A1/ja active Pending
- 2007-08-10 KR KR1020097004904A patent/KR20090060290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-08-10 AU AU2007282428A patent/AU2007282428A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-10 CN CNA2007800347301A patent/CN101516399A/zh active Pending
- 2007-08-10 BR BRPI0716423A patent/BRPI0716423A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-08-10 EP EP07792413A patent/EP2070549A1/en not_active Withdrawn
- 2007-08-10 CA CA002660689A patent/CA2660689A1/en not_active Abandoned
- 2007-08-10 WO PCT/JP2007/065769 patent/WO2008018597A1/ja active Application Filing
- 2007-08-10 RU RU2009108640/15A patent/RU2009108640A/ru not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-04 IL IL196895A patent/IL196895A0/en unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109690428A (zh) * | 2016-09-09 | 2019-04-26 | 牧野J株式会社 | 加工系统 |
| CN109690428B (zh) * | 2016-09-09 | 2022-08-09 | 牧野J株式会社 | 加工系统 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2070549A1 (en) | 2009-06-17 |
| WO2008018597A1 (fr) | 2008-02-14 |
| BRPI0716423A2 (pt) | 2017-09-19 |
| RU2009108640A (ru) | 2010-09-20 |
| KR20090060290A (ko) | 2009-06-11 |
| JPWO2008018597A1 (ja) | 2010-01-07 |
| IL196895A0 (en) | 2009-11-18 |
| AU2007282428A1 (en) | 2008-02-14 |
| CA2660689A1 (en) | 2008-02-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20120101038A1 (en) | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes | |
| EP2588491B1 (en) | Novel peptide and use thereof | |
| JPH11505521A (ja) | グルカゴン様ペプチド−２、ならびにその治療への使用 | |
| US20060105954A1 (en) | Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use | |
| US10166271B2 (en) | Methods for promoting hair growth | |
| CN104619352A (zh) | 含有hc-ha/ptx3复合物的组合物及其使用方法 | |
| EA013821B1 (ru) | Проостровковые пептиды человека, их производные и аналоги и способы их применения | |
| JP2000516579A (ja) | 腸栄養性ｇｌｐ―２ペプチドのアンタゴニスト | |
| CN1688696A (zh) | Ghrh类似物 | |
| CN101516399A (zh) | 以去酰基化的生长素释放肽及其衍生物作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 | |
| CN104045698B (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 | |
| CN101516400A (zh) | 以生长素释放肽及其衍生物或作用于GHS-R1a的物质作为有效成分的脊髓神经修复促进治疗剂 | |
| CN102482323B (zh) | 新型肽及其应用 | |
| TWI300414B (en) | Modified peptide yy and conjugates thereof | |
| RU2420306C2 (ru) | ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ УСКОРЕННОГО ЗАЖИВЛЕНИЯ КОЖИ, СОДЕРЖАЩЕЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО ИНГРЕДИЕНТА ГРЕЛИН И ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ ИЛИ ВЕЩЕСТВО, ВОЗДЕЙСТВУЮЩЕЕ НА РЕЦЕПТОР GHS-R1a | |
| CN101312739A (zh) | 包含去酰基生长素释放肽或其衍生物作为活性成分的皮肤修复促进治疗剂 | |
| CN104592380A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐、药物组合物及其应用 | |
| CN104045703A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 | |
| CN101128213B (zh) | 胰腺β细胞再生的促进剂以及在胰腺β细胞中生产胰岛素的促进剂 | |
| CN104650212A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐、药物组合物及其应用 | |
| CN104045699A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 | |
| CN104045700A (zh) | 一种多肽、多肽衍生物、多肽的可药用盐及药物组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090826 |