KR20080059139A - (알)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라세믹 3-아실옥시-감마-부티로락톤을 원료물질로 하여 효소적 방법을 통한 광학분할로 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하거나 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트로부터 가수분해에 의하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한 후, 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 이용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하고, 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하여 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 것을 특징으로 한다.
3-히드록시-감마-부티로락톤, 3-아실옥시-감마-부티로락톤, 효소, 가수분해반응, 광학활성, 개환반응, 에폭시반응, (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산, (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산, (R)-3,4-에폭시부틸산

Description

(알)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법{Process for (R_-3,4-Epoxybutyric acid salt/(R)-3,4-Epoxybutyric acid}
본 발명은 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 제조공정을 개선함으로써 공정이 간단하고, 높은 광학순도의 원료물질을 제공할 수 있도록 한 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
카르니틴은 비대칭 중심을 함유하여 L-카르니틴과 D-카르니틴의 두가지 입체적 거울상 이성질체가 존재하는데, 이 중 하나의 이성질체인 L-카르니틴은 인체에 존재하는 이성질체로 지방산 대사에 필수적이며 세포막을 통한 지방산의 수송에서 핵심적인 역할을 하며, 에너지 대사, 심장 기능 향상에 유용하게 사용되고 있는 천연물이다. L-카르니틴 및 그의 유도체들은 혈청 지질 강하제, 경련 방지제 및 혈액 제품 보조제로도 사용되고 있다.
D,L-카르니틴 라세미체가 의약품이나 식품첨가제의 여러 용도로 사용된 바도 있으나, D-카르니틴은 생체내에서 L-카르니틴이 생리적인 역할을 하는데 있어 경쟁적인 방해작용을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서 L-카르니틴 제조에 대한 많은 연구가 진행되어져 왔다.
L-카르니틴의 제조와 관련된 종래 기술에는 다음과 같은 경우가 있다.
첫째, L-주석산(L-tartaric acid, 유럽특허 제157,315), 디벤조일-D-주석산(dibenzyl-D-tartaric acid, 미국특허 제4,933,490), 디벤조일-L-주석산(미국특허 제4,610,828), D-만델산(D-mandelic acid, 일본특허 소59-231,048) 및 N-아세틸-D-글루탐산(N-acetyl-D-glutamate, 일본특허평1-131,143) 등의 광학분할제(optical resolution reagent)를 이용하여 D,L-카르니틴이나 그 유도체의 라세미체로부터 이성질체를 형성시킨 후, 적절한 용매에서 용해도 차이를 이용하여 원하는 형태의 이성질체만을 분할해서 얻은 후, 이를 다시 가수분해 하여 L-카르니틴만을 얻는 방법이 있다. 그러나 상기의 제조 방법은 재결정 과정이 쉽지 않으며, 비싼 광학분할제를 사용하여 단가가 높은 단점이 있다.
둘째, 미생물이나 효소를 이용하여 크로토노베타인(crotonobetain) 또는 감마-부티로베타인(butyrobetain)을 입체특이적으로 수화반응하여 L-카르니틴을 얻는 방법이 있다(미국특허 4,708,936, 미국특허 제4,371,618, 미국특허 제4,650,759).
셋째, 4-클로로-3-옥소부티레이트를 환원반응하여 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트를 제조하고 이로부터 L-카르니틴을 합성하는 방법이 있다. 이 때 환원반응에는 미생물이 이용될 수 있는데, 이 경우 조효소가 필요하게 되며 미생물을 배양해야하는 과정을 수반한다(Journal of American Chemical Society, 1985,107,4028-4031). 또는 루데늄 촉매의 입체선택적 환원반응으로 4-클로로-3-옥소부티레이트 유도체로부터 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 유도체를 합성한 후 일반적인 방법에 의해 L-카르니틴을 제조할 수 있다(미국특허 4,895,979, 유럽특허 EP-A-339764, Tetahedron Letters, 1998, 29:1555). 그러나 상기의 방법은 (R)-4-클로로--3-히드록시부티레이트 유도체의 제조 비용이 비싸고 높은 수소압력에서 반응해야하는 단점이 있다.
넷째, 천연물에서 쉽게 얻을 수 있는 키랄 원료물질로부터 L-카르니틴을 제조하는 방법이 있다. D-만니톨을 원료로 하여 여러 반응단계를 거쳐 L-카르니틴을 제조할 수 있으나(미국특허 제4,413,142) 반응단계가 복잡하고 테트라아세틸 납과 같은 중금속을 사용해야 하는 문제가 있다. 그리고, D-(R)-주석산으로부터 L-카르니틴을 제조하는 방법이 알려져 있으나(Tetrahedron Letters, 31, 7323-7326,1990), 이 경우에도 제조공정이 길고 매우 복잡한 문제가 있다.
다섯째, 입체적으로 순수한 합성물을 출발 물질로 하여 제조하는 방법이다. (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 원료물질로 하여 이를 개환반응(ring opening), 키랄 센터를 역전화시키는 과정을 포함한 에폭시반응, 그리고 트리메틸아민의 친핵성 치환반응을 수행하여 L-카르니틴을 제조하는 방법이 있다(한국특허 제0255039호). 또한 (R)-에피브로모히드린을 사용하여 트리메틸아민을 이용한 개환반응, 및 아세토니트릴과 크라운 에테르를 산성조건하에서 연속으로 반응시켜 제조하는 방법이 있다(대한민국 공개특허 10-2005-0010203). 그러나 상기의 방법은 입체적으로 순수한 출발물질이 고가인 문제가 있어 유용한 공정이 되지 못한다.
*이와 같이 많은 연구가 있음에도 불구하고 높은 수율과 높은 광학순도를 유 지하는 것이 어렵고, 공정이 복잡하거나 고온, 고압반응으로 제조비용이 높아 실제 공정에 적용하기가 어렵다.
L-카르니틴의 제조에 있어, 위에서 설명한 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 개환반응과 에폭시반응을 거쳐 L-카르니틴을 제조하는 공정(한국특허 제0255039호)의 원료물질은 L-카르니틴이 갖는 (R)형의 배위와 반대의 배위인 (S)형의 배위를 갖는 물질이기 때문에 제조 공정 중 키랄센터의 역전화 과정이 반드시 필요하게 된다. 이를 위해 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 히드록시기를 활성화시킨 다음 산 존재하에서 개환반응을 수행하게 되는데, 이때 약 63 % 만이 개환되며 개환되지 않은 나머지 37 %의 히드록시기 활성화 물질은 다음 반응인 염기를 이용한 에폭시반응 시 불필요한 물질로 쉽게 전환되므로 사전에 분리해 주어야만 한다.
한국특허 제0332703호는 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 이용하여 역시 개환반응과 에폭시반응을 통해 (S)-3,4-에폭시부틸산염 제조 방법을 제시하고 있으나, L-카르니틴과 반대 배위를 갖으므로 L-카르니틴의 제조 원료로는 부적합하다.
이에 본 발명자들은 라세믹 3-아실옥시-감마-부티로락톤으로부터 효소적 방법에 의해 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하거나(한국특허 출원번호 10-2005-0089119) 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매(Liebigs Ann. IRecueil, 1877-1879, 1997) 또는 수지 촉매(H+ resin, 한국특허 출원번호 10-2005-0010927)를 사용하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하고, 이로부터 할로겐산이 포함된 카르복시산을 이용한 개환반응으로 (R)-3-아실옥시-4-할로부 틸산을 제조하고 염기 존재하에서 에폭시화하여 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조하는 새로운 방법을 개발하였다.
본 발명은 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 제조공정을 포함하는 것으로 (S)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 이용한 기존 공정에서의 키랄센터가 역전화되는 과정이 필요없이 그대로 에폭시 화합물을 제조할 수 있어서 보다 간편한 제조 공정의 확립이 가능하였다. 또한 효소를 이용한 가수 분해 반응으로 99 ee%의 중간체를 제조할 수 있어 높은 광학순도의 L-카르니틴 제조가 가능하다.
본 발명에서 기술하고 있는 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그의 염을 제조하는 방법은 기존의 제조 방법과 비교하여 고가이거나 취급이 어려운 시약을 전혀 사용하지 않고 저가의 시약을 사용하여 경제적이고 간단하며 새로운 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법은, (a) 하기 [반응식 1]에서 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 단계
(b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수 행하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
[반응식1]
Figure 112008042602309-PAT00001
(여기서, 치환체 R1은 할로겐화합물로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기, 및 탄소수 3 내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어 진다. 치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타내며, 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.)
상술한 바와 같이 본 발명에 따른 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법은 라세믹 3-아실옥시-감마-부티로락톤을 원료물질로 하여 효소적 방법을 통한 광학분할 하거나 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트로부터 가수분해에 의하 여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한 후 개환반응, 에폭시반응을 차례로 수행하되, 황산, 수산화나트륨 등의 값싼 화합물들을 이용한 반응을 수행하여 경제적이고 산업적으로 유용하며, 기존에 보고된 바 없는 새로운 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염임을 알 수 있다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 (R)-3,4-에폭시부틸산염/(R)-3,4-에폭시부틸산의 제조방법에 대하여 하기 [반응식 1]을 참조하여 더 상세히 설명하면 다음과 같다.
(a) 하기 [반응식 1]에서 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한다. 이때, (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법은 여러가지가 있으며 그에 대해서는 하기에 설명하도록 한다.
(b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 이용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조한다.
(c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하여 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조한다.
Figure 112008042602309-PAT00002
여기서, 일반식(2)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-감마-부티로락톤의 치환체 R1은 할로겐화합물로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기, 및 탄소수 3 내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어 진다. 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산에서 치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타낸다. 일반식(4)에서 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.
또한, 상기 (a)단계에서 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 방법은 다음과 같다.
첫 번째 방법으로는, 상기 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹 3- 아실옥시-감마-부티로락톤(3-acyloxy-gamma-butyrolactone)을 수용액상 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 효소를 이용하여 입체선택적으로 가수분해하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한다.
두 번째 방법으로는, 상기 [반응식 1]에서 일반식(1)로 표시되는 라세믹 3-아실옥시-감마-부티로락톤(3-acyloxy-gamma-butyrolactone)을 수용액상 또는 용매를 포함하는 수용액상에서 효소를 이용하여 입체선택적으로 가수분해하여 일반식(2)으로 표시되는 (R)-3-아실옥시-감마-부티로락톤((R)-3-acyloxy-gamma-butyrolactone)을 얻고 다시 가수분해에 의해 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한다.
세 번째 방법으로는, 상기 [반응식 1]에서 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조한다.
입체선택적 가수분해 반응을 통해 광학활성 중간체를 제조하는 과정에서는 상용화된 고정화 리파제 CAL B(노보자임 435, Novozyme사)를 사용할 수 있으며, 이 효소 대신 PS-D(아마노사) 또는 이들 가수분해 효소를 포함하는 균주를 사용하여도 좋은 결과를 얻을 수 있다.
상기 개환반응에 있어서, 사용되는 할로겐산으로는 불산, 염산, 브롬산 및 요오드산이 포함되고, 카르복시산은 아세트산을 포함하는 탄소 원자수 1~4의 알킬카르복시산을 사용한다. 에폭시반응은 염기 를 사용하여 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매상에서 수행하는데, 사용되는 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 알칼리금속 수산화물; 수산화마그네슘, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 알칼리토금속 수산화물;나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 포타시움 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드;NHR5R6(이때, R5 및 R6는 각각 탄소 원자수 2~7의 알킬기) 또는 NH2R7(R7는 탄소원자수 3~9의 알킬기)로 표시되는 알킬아민;테트라부틸암모니움 히드록사이드, 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드 등의 4급아민 수산화물 중에서 선택하여 사용된다.
상기 반응을 통해 생성되는 (R)-3,4-에폭시부틸산염 또는 이를 산으로 산성화하여 변환시킨 산물인 (R)-3,4-에폭시부틸산은 공지된 사실에 따라 트리에틸아민 수용액을 가하여 L-카르니틴으로 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서, 반응에 사용되는 반응물 및 생성물들은 FT-NMR(Burker사, 모델 DPX300)로 물질확인을 하였으며, 특히 3-히드록시-감마-부티로락톤, 3-아실옥시-감마-부티로락톤, 에틸 4-클로로-3-히드록시부티레이드, 3-아세톡시-4-브로모부틸산은 모세관 컬럼인 HP-FFAP(Agilent사, 30 m X 0.53 mm)이 장착된 기체크로마토그래피(도남인스트루먼트사, 모델 DS6200)를 이용하여 분석하였다. (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤과 (R)-3-아실옥시-감마-부티로락톤의 광학순도는 키랄 컬럼 AD-H(Daicel사, 0.446 cm X 25 cm)가 장착된 HPLC(LAB Alliance사, 모델 201)를 사용 하여 헥산과 이소프로파놀을 90:10의 비율로 분당 0.7 ml/min으로 흘려주고 UV 흡광도가 220 nm 인 조건에서 분석하였다. 또한 L-카르니틴의 광학순도는 1 %(w/v)의 농도로 순수에 녹여 편광계(polarimeter, ATAGO사, 모델 AP-100)으로 확인하였다.
이에 실시예를 통해 본 발명을 좀 더 구체적으로 설명하지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 3-부톡시-감마-부티로락톤(1)의 제조
클로로포름 300 ml에 라세믹 3-히드록시-감마-부티로락톤 30 g 넣고 0 ℃에서 교반시키면서 피리딘(pyridine) 35 g 과 부티릴 클로라이드(butyryl chloride) 47 g을 천천히 투입하고 상온에서 반응시켰다. 유기층으로 추출한 뒤 감압증류를 통해 용매를 제거하여 얻은 생성물을 정제하고(33 g), 핵자기공명 분석법을 통해 3-부톡시-감마-부티로락톤임을 확인하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 0.9(t, 3H), 1.5-1.7(dd, 2H), 2.2~2.3(t,2H), 2.5~2.9(m,2H), 4.3~4.5(m, 2H), 5.4(m, 1H) ppm
실시예 2. (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤(3)의 제조
0.2 M 인산완충용액(potassium phosphate buffer, pH 7.0)에 실시예 1의 방법으로 생성된 라세믹 3-부톡시-감마-부티로락톤을 5 %(v/v)가 되도록 첨가하고 CAL B 리파제(0.2 %)를 사용하여 30 ℃에서 반응을 수행하였다. 반응에 따른 (R)- 3-부틸옥시-감마-부티로락톤의 광학순도가 99 % 가 될 때(전환율 80 %)까지 반응을 수행하고 유기용매 층분리를 통해 유기용매층으로부터 (R)-3-부톡시-감마-부티로락톤을 분리하고 황산 용액으로 부틸기를 제거하여 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 수득하였고, 상기에서 설명한 분석방법에 따라 99 ee%의 물질임을 확인하였다.
실시예 3. (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤(3)의 제조
증류수가 들어있는 바이알에 에틸 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트 5 %(w/v)를 첨가하고 Amberlite IR-120이 5 %(w/v)가 되도록 넣은 다음 60 ℃에서 반응을 수행하였다. 32 시간 반응 후 반응액을 아세트산 에틸로 추출하여 상기 분석하였다. 이 때 전환율은 99 % 이었으며 생성된 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤의 광학순도는 기질의 광학순도를 그대로 유지하였고 생성율은 99 % 이었다.
실시예 4. (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산(5)의 제조
(R)-3-히드록시-감마-부티로락톤 6.6 g과 30 % 브롬산/아세트산 용액(20 ml)을 섞은 후, 60 ℃에서 4 시간동안 반응하였다. 감압증류 후 메틸렌 클로라이드와 물을 이용하여 층분리하고 유기용매 층으로부터 생성물(7.8 g)을 수득하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.08(m, 3H), 2.83(m, 2H), 3.53-3.74(dd, 2H), 5.35(m,1H)
실시예 5. (R)-3,4-에폭시부틸산(6)의 제조
실시예 4에서 제조한 (R)-3-아세톡시-4-브로모부틸산에 3 N NaOH를 적가하여 2 시간동안 교반하여 (R)-3,4-부틸산염을 제조하고 1 N 염산 수용액으로 pH를 3~4로 산성화한 후 에틸 에테르로 추출하고 감압증류하여 (R)-3,4-에폭시부틸산을 제조하였다. (R)-3,4-에폭시부틸산은 핵자기공명 분석법으로 분석하였다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) : 2.3~2.8(m, 2H), 2.6~2.9(m, 2H), 3.3~3.4(m, 1H)

Claims (4)

  1. (a) 하기 [반응식 1]에서 일반식(4)로 표시되는 알킬 (R)-4-클로로-3-히드록시부티레이트에서 산촉매나 양이온 교환 수지 촉매를 사용하여 일반식(3)으로 표시되는 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤을 제조하는 단계
    (b) 상기 (R)-3-히드록시-감마-부티로락톤으로부터 할로겐산과 카르복시산을 용한 개환반응을 통해 일반식(5)로 표시되는 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 (R)-3-아실옥시-4-할로부틸산을 염기 존재하에서 에폭시반응을 수행하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법.
    [반응식1]
    Figure 112008042602309-PAT00003
    (여기서, 치환체 R1은 할로겐화합물로 치환되는 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐화합물로 치환되 는 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 할로겐화합물로 치환되지 않은 탄소수 1 내지 8의 알케닐기, 벤질기, 및 탄소수 3 내지 6의 싸이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되어 진다. 치환체 R2는 에폭시반응을 용이하게 하는 할로겐기(F, Cl, Br, I)를 나타내고 R3는 아실기(COCnH2n+1, n=1~4)를 나타내며, 치환체 R4 는 탄소수 1내지 8의 알킬기를 나타낸다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 개환반응 시 사용되는 할로겐산은 불산, 염산, 브롬산 및 요오드산으로부터 선택된 것이고, 카르복시산은 아세트산을 포함하는 탄소 원자수 1~4의 알킬카르복시산인 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 에폭시반응은 알칼리금속 수산화물, 알칼리토금속 수산화물, 알칼리금속 알콕사이드, 알킬아민 및 4급아민 수산화물 중에서 선택된 염기 존재하에서 물 단독용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 알칼리금속 수산화물은 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬 중에 서 선택된 것이고,
    상기 알칼리토금속 수산화물은 수산화마그네슘, 수산화칼륨 및 수산화바륨 중에서 선택된 것이고,
    상기 알칼리금속 알콕사이드는 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 및 포타시움 t-부톡사이드 중에서 선택된 것이고,
    상기 알킬아민은 NHR5R6(이때, R5 및 R6는 각각 탄소원자수 2~7의 알킬기) 및 NH2R7(R7는 탄소원자수 3~9의 알킬기) 중에서 선택된 것이고,
    상기 4급아민 수산화물은 테트라부틸암모니움 히드록사이드 및 벤질트리메틸암모니움 히드록사이드중에서 선택된 것을 특징으로 하는 (R)-3,4-에폭시부틸산 및 그 염의 제조방법.
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