KR20080048062A - 리파제 및 포스포리파제 억제제로서 디아실 인다졸 유도체 - Google Patents

리파제 및 포스포리파제 억제제로서 디아실 인다졸 유도체 Download PDF

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KR20080048062A
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게르하르트 졸러
슈테판 페트리
군터 뮐러
휴베르트 휴어
노르베르트 텐나겔스
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 디아실 인다졸 유도체(이의 정의는 명세서에서 정의한 바와 같다), 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적 생성물 형태에서의 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112008026006376-PCT00017
화학식 II
Figure 112008026006376-PCT00018
토토머, 인슐린 저항성, 대사 증후군

Description

리파제 및 포스포리파제 억제제로서 디아실 인다졸 유도체{Diacyl indazol derivatives as lipase and phospholipase inhibitors}
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 디아실 인다졸 유도체, 이이 약제학적으로 사용 가능한 염 및 약학 물질로서의 이의 용도에 관한 것이다.
유사한 구조의 화합물이 국제 공개공보 제WO2005/073199호에 기재되어 있다. 선행 기술은 또한 국제 공개공보 제W02003/035005호를 포함한다.
본 발명의 목적은 호르몬-민감성 리파제 또는 내피 리파제를 억제시키는 또 다른 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
Figure 112008026006376-PCT00001
Figure 112008026006376-PCT00002
위의 화학식 I 또는 화학식 II에서,
X는 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 2개 이하의 X는 =N-이다)이고,
R은 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬렌, (C1-C3)-할로알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR3, 시아노, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 페닐, 헤테로사이클, 페녹시, O-헤테로사이클, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-NR6R7 또는 치환되지 않거나 F로 일치환된 또는 다치환된 (C1-C6)-알킬옥시이고,
R1은 동일하게 또는 상이하게 (C5-C16)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, Y-아릴, Y-헤테로사이클 또는 바이사이클(여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 바이사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머 캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
Y는 할로겐, (C1-C3)-알킬, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬이고,
R2는 수소이거나,
R1과 R2는, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 4원 내지 7원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 8원 내지 14원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R4 또는 R5는 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로사이클, COOR3 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고,
R6 또는 R7은 동일하게 또는 상이하게 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C3- C12)-사이클로알킬이고,
단, 1개 이하의 R은 페닐 또는 헤테로사이클이다.
X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시, 아미노, COOR3, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 페닐, (C5-C7)-헤테로사이클, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이고,
R1이 동일하게 또는 상이하게 (C6-C10)-알킬, (C6-C12)-사이클로알킬, Y-페닐, Y-헤테로사이클 또는 바이사이클(여기서, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 바이사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
Y가 불소, 메틸 또는 하이드록시로 1회 치환될 수 있는 -CH2-이고,
R2가 수소이거나,
R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R3이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R4 또는 R5가 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR3, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이고,
R6 또는 R7이 동일하게 또는 상이하게 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C3-C12)-사이클로알킬이고,
단, 1개 이하의 R이 페닐 또는 (C5-C7)-헤테로사이클인,
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 바람직하다.
X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬옥시 또는 아미노이고,
R1이 동일하게 또는 상이하게 (C6-C10)-알킬, (C6-C12)-사이클로알킬, Y-페닐 또는 Y-헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸옥시로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
Y가 -CH2-이고,
R2가 수소이거나,
R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R3이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
R4 또는 R5가 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR3, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 또는 (C5-C7)-헤테로사이클인,
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 특히 바람직하다.
X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N- 이다)이고,
R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬옥시 또는 아미노이고,
R1이 동일하게 또는 상이하게, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 (C6-C10)-알킬 또는 Y-페닐이고,
Y가 -CH2-이고,
R2가 수소이거나,
R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R4가 (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 또는 페닐인,
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
NR1R2가 위치 4에서 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 원자 또는 원자 그룹을 포함하는 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 매우 특히 바람직하다.
X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
R이 동일하게 또는 상이하게 수소, F, Cl, 하이드록시, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 아미노이고,
R1이 동일하게 또는 상이하게, 메틸로 치환될 수 있는 (C6-C10)-알킬 또는 Y-페닐이고,
Y가 -CH2-이고,
R2가 수소이거나,
R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다] 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 1O원 환 시스템[여기서, 하나의 구성원은 -S-로 대체될 수 있다]을 형성하고,
R4가 메틸 또는 Cl로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 페닐인,
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염이 매우 특히 바람직하다.
R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내 지 6원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4- 또는 -NR4로부터 선택된 원자 또는 원자 그룹으로 대체될 수 있다]을 형성하는, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 특히 바람직하다.
X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)-인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 추가로 바람직하다.
추가의 바람직한 양태는 X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-이고, 하나의 X가 =N-인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이다.
X가 동일하게 또는 상이하게 위치 4, 위치 5 및 위치 6에서 =C(-R)-이고, 위치 7에서 =N-인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 또한 바람직하다.
X가 위치 4, 위치 5 및 위치 7에서 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)이고, 위치 6에서 수소가 아닌, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물이 추가로 바람직하다.
본 발명은 염, 라세미체, 라세미체 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이의 부분입체이성체 및 이들의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7에서 알킬 라디칼은 둘 다 직쇄형 및 측쇄형일 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 또는 염소이다. 할로알킬은 하나, 하나 이상 또는 모든 수소 원자가 할로겐, 바람직하게는 불소로 대체된 알킬 라디칼이다.
아릴 라디칼은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 의미한다. 아릴 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C3-C10)-사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬 O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴, PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2 또는 SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1- C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
헤테로사이클은 환 시스템에서 하나 이상의 원자가 일련의 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자인 5개 내지 12개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템이다. 이러한 정의는 또한 헤테로사이클이 벤젠 핵에 융합된 환 시스템을 포함한다. (C5-C7)-헤테로사이클은 모노사이클릭이고, (C8-C12)-헤테로사이클은 바이사이클릭 환 시스템이다.
적합한 "헤테로사이클릭 환" 또는 "헤테로사이클릭 라디칼"은 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다잘리닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카볼리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]-테트라하이드로푸란, 푸릴, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐(벤즈이미다졸릴), 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥세디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥세디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피로아졸리디닐, 피라졸리닐, 피라 졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아다지닐, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴 및 크산테닐이다.
피리딜은 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜 둘 다를 나타낸다. 티에닐은 2-티에닐 및 3-티에닐 둘 다를 나타낸다. 푸릴은 2-푸릴 및 3-푸릴 둘 다를 나타낸다.
이들 화합물의 상응하는 N-옥사이드, 즉, 예를 들면, 1-옥시-2-피리딜, 1-옥시-3-피리딜 또는 1-옥시-4-피리딜이 또한 포함된다.
헤테로사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 적합한 그룹 F, Cl, Br, I, CF3, NO2, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐 또는 O-(C1-C6)-알킬(여기서, 알킬 라디칼에서 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)은 불소로 대체될 수 있다); PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-페닐, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-페닐, SO2-(C1-C6)-알킬 또는 SO2-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 페닐 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, 페닐 또는 O-(CH2)n-페닐(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 페닐 환은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
사이클로알킬 라디칼은 포화된 또는 부분 불포화된 (1개 또는 2개의 이중 결합을 갖는) 형태의 하나 이상의 환을 포함하고, 탄소 원자를 배제하여 구성된 환 시스템, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실 또는 아다만틸을 의미한다. 사이클로알킬 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬 O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴 또는 O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1- C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2 또는 SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아 릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
바이사이클은 8개 내지 14개의 환 구성원을 갖고 탄소 원자를 배타적으로 환 구성원으로서 갖는 부분 불포화된 바이사이클릭 환 시스템이다. 언급할 수 있는 예로는 테트라하이드로나프틸, α- 또는 β-테트랄론, 인다닐 또는 인단-1-오닐 라디칼이 있다. 바람직한 바이사이클릭 라디칼은 테트라하이드로나프틸 및 인다닐이다.
바이사이클릭 라디칼은 적합한 그룹, 예를 들면, F, Cl, Br, I, CF3, NO2, N3, CN, COOH, COO(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON[(C1-C6)-알킬]2, 사이클로알킬, (C1-C10)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C1-C6)-알킬 O-CO-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-아릴 또는 O-CO-(C1-C6)-헤테로사이클; PO3H2, SO3H, SO2-NH2, SO2NH(C1-C6)-알킬, SO2N[(C1-C6)-알킬]2, S-(C1-C6)-알킬, S-(CH2)n-아릴, S-(CH2)n-헤테로사이클, SO-(C1-C6)-알킬, SO-(CH2)n-아릴, SO-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-(C1-C6)-알킬, SO2-(CH2)n-아릴, SO2-(CH2)n-헤테로사이클, SO2-NH(CH2)n-아릴, SO2-NH(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-아릴, SO2-N(C1-C6)-알킬)(CH2)n-헤테로사이클, SO2-N((CH2)n-아릴)2 또는 SO2-N((CH2)n-(헤테로사이클)2(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬 또는 NH2로 2회 이하 치환될 수 있다]; C(NH)(NH2), NH2, NH-(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, NH(C1-C7)-아실, NH-CO-(C1-C6)-알킬, NH-COO-(C1-C6)-알킬, NH-CO-아릴, NH-CO-헤테로사이클, NH-COO-아릴, NH-COO-헤테로사이클, NH-CO-NH-(C1-C6)-알킬, NH-CO-NH-아릴, NH-CO-NH-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-COO-(C1-C6)-알킬, N(C1-C6)-알킬-CO-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-COO-아릴, N(C1-C6)-알킬-COO-헤테로사이클, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(C1-C6)-알킬-CO-NH-아릴, N(C1-C6)-알킬-CO-NH-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N((C1-C6)-알킬)-CO-N((C1-C6)-알킬)-헤테로사이클, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(아릴)2, N((C1-C6)-알킬)-CO-N-(헤테로사이클)2, N(아릴)-CO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-CO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-COO-(C1-C6)-알킬, N(헤테로사이클)-COO-(C1-C6)-알킬, N(아릴)-CO-아릴, N(헤테로사이클)-CO-아릴, N(아릴)-COO-아릴, N(헤테로사이클)-COO-아릴, N(아릴)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(헤테로사이클)-CO-NH-(C1-C6)-알킬), N(아릴)-CO-NH-아릴, N(헤테로사이클)-CO-NH-아릴, N(아릴)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(C1-C6)-알킬)2, N(아릴)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(헤테로사이클)-CO-N((C1-C6)-알킬)-아릴, N(아릴)-CO-N-(아릴)2, N(헤테로사이클)-CO-N-(아릴)2, 아릴, O-(CH2)n-아릴 또는 O-(CH2)n-헤테로사이클(여기서, n은 0 내지 6일 수 있다)[여기서, 아릴 라디칼 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬 또는 CONH2로 1회 내지 3회 치환될 수 있다]로 1회 이상 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이의 수용해도가 초기 또는 염기성 화합물보다 높으므로, 특히 약제 분야에 적합하다. 이의 염은 약제학적으로 허용 가능한 음이온 또는 양이온이어야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 염산, 브롬산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기 산의 염 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글 리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 숙신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기 산의 염이다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염) 및 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염) 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염이다.
약제학적으로 허용 가능하지 않는 음이온을 갖는 염, 예를 들면, 트리플루오로아세테이트는 마찬가지로 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체 및/또는 비치료제 분야, 예를 들면, 실험실내 분야에서 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 구조에 속한다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 관능성 유도체"는 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 모든 생리학적 내성 유도체, 예를 들면, 에스테르를 의미하고, 포유류, 예를 들면, 인간에 투여시 (직접으로 또는 간접적으로) 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 활성 대사체를 형성할 수 있다.
생리학적 관능성 유도체는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]에 기재된 바대로 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체 내에서 본 발명의 화합물에서 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체로 활성이거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 다형 형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형 형태는 본 발명의 구조 내에 속하고 본 발명의 추가의 측면이다.
"화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들)"에 대한 모든 참증은 이하 상기 기재되어 있는 바의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바의 이의 염, 용매화물 및 생리학적 관능성 유도체를 의미한다.
용도
본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 인슐린에 의해 억제되고 지방 세포에서 지방의 분해를 담당하여 지방 구성원의 혈류로의 이동을 담당하는 지방세포에서의 호르몬 민감성 리파제, HSL, 알로스테릭 효소에 놀라운 억제 효과를 갖는다. 이러한 효소의 억제는 따라서 본 발명의 화합물의 인슐린형 효과와 동등하고, 결국 혈중 자유 지방산 및 혈중 글루코즈의 감소를 유발한다. 이들은 따라서 대사 장애, 예를 들면, 비인슐린-의존성 당뇨병, 당뇨병성 증후군 및 직접적인 췌장 손상에 이용될 수 있다. 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 추가로 내피 리파제(EL)에 억제 효과를 가질 수 있다. EL에 대한 바람직한 기재는 HDL이고, 이는 항동맥경화증 활성을 갖는다. HDL 수준의 감소는 동맥경화증을 진행시키고 이의 후유증, 예를 들면, 대사 증후군 및 관상동맥성 심장질환을 유발한다. EL의 억제는 따라서 동맥경화증 장애를 예방시켜야 한다.
추가로 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 억제 효과는 다른 리파제와 관련하여 선택되는 것으로 밝혀졌다.
이러한 형태의 화합물은 하기 질환의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
1. 지방산 대사작용의 장애 및 글루코즈 이용 장애.
2. 근육세포, 지방세포 및 간세포의 인슐린 민감도의 장애(인슐린 저항성)-대사 증후군.
3. 당뇨병, 특히 이와 관련된 후유증의 예방을 포함하는 2형 당뇨병.
이와 관련된 특정 측면에서
- 고지혈증,
- 인슐린 저항성의 증가,
- 글루코즈 내성의 증가,
- 체장 베타 세포의 보호,
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방이 있다.
4. 고지혈증 및 이의 후유증, 예를 들면, 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥질환, 뇌혈관 장애 등, 특히 하나 이상의 하기의 인자에 의해 특징지어지는 것(이에 제한되지 않는다).
- 높은 혈장 트리글리세라이드 농도, 높은 식후 혈장 트리글리세라이드 농도,
- 높은 HDL 콜레스테롤 농도,
- 낮은 apoA 리포프로테인 농도,
- 높은 LDL 콜레스테롤 농도,
- 저밀도 LDL 콜레스테롤 입자,
- 높은 apoB 리포프로테인 농도.
5. 대사 증후군과 관련될 수 있는 다양한 다른 상태, 예를 들면,
- 중앙 비만을 포함하는 비만(과도한 중량),
- 혈전증, 과응고 상태 및 혈전 유발 단계(동맥 및 정맥),
- 고혈압,
- 예를 들면, 심근경색증, 고혈압성 심질환 또는 심근병증(이에 제한되지 않는다)에 따른 심부전.
6. 염증성 반응 또는 세포 분별화가, 예를 들면, 관련된 다른 장애 또는 상태.
- 예를 들면, 관상동맥 경화 협심증 또는 심근경색증, 뇌졸증(이에 제한되지 않는다)을 포함하는 아테롬성 동맥경화증,
- 혈관 재협착 또는 혈관 재봉쇄,
- 만성 염증성 장질환, 예를 들면, 크론씨병 및 궤사성 대장염,
- 췌장염,
- 다른 염증성 상태,
- 망막증,
- 지방 세포 종양,
- 지방 세포 암종, 예를 들면, 지방육종,
- 고형 종양 및 신생물 종양, 예를 들면, 위장관, 간, 담관 및 췌장의 암종, 내분비성 종양, 폐, 신장 및 요로, 생식기의 암종, 전립선 암종 등(이에 제한되지 않는다),
- 급성 및 만성 골수증식 장애 및 림프종,
- 혈관신생,
- 신경퇴행성 장애,
- 알츠하이머병,
- 다발성 경화증,
- 파킨슨병,
- 낭창-편평 피부병, 예를 들면, 건선,
- 심상성 여드름,
- PPAR에 의해 조절되는 다른 피부 장애 및 피부학적 상태,
- 습진 및 신경피부염,
- 피부염, 예를 들면, 지루성 피부염 또는 광피부염,
- 각막염 및 각화증, 예를 들면, 지루성 각화증, 노인성 각화증, 광선 각화증, 광-유도 각화증 또는 모낭 각화증,
- 흉터 및 흉터 예방법,
- 콘딜로마 또는 첨형 콘딜로마를 포함하는 사마귀,
- 인유두종바이러스(HPV) 감염, 예를 들면, 성병 유두종, 바이러스성 사마귀, 예를 들면, 전염성 연속종, 백반증,
- 유행성 피부병, 예를 들면, 편평태,
- 피부 암, 예를 들면, 기저 세포암, 흑색종 또는 피부 T-세포 림프종,
- 국소 양성 표피 종양, 예를 들면, 각피증, 표피 모반,
- 동상,
- 고혈압,
- 증후군 X,
- 다낭성난소 증후군(PCOS),
- 천식,
- 골관절염,
- 홍반성 루푸스(LE) 또는 염증성 류마티스성 장애, 예를 들면, 류마티스성 관절염,
- 혈관염,
- 소모(악액질),
- 통풍,
- 허혈/재관류 증후군,
- 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS).
제형
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위해 필요한 본 발명의 화합물의 양은 여러 인자, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여방법 및 환자의 임상 상태에 의해 좌우된다. 1일 용량은 일반적으로 0.3mg 내지 100mg(일반적으로 3mg 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/day이다. 정맥 용량은, 예를 들면, 0.3mg 내지 1.0mg/kg일 수 있고, 이는 적합하게 10ng/kg/분 내지 100ng/kg/분의 주입으로 투여할 수 있다. 이러한 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 0.1ng/ml 내지 10mg/ml, 일반적으로 1ng/ml 내지 10mg/ml를 포함할 수 있다. 단일 용량은 활성 성분, 예를 들면, 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주사용 앰플은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일 용량 제형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐은, 예를 들면, 0.05 내지 1,000mg, 일반적으로 0.5 내지 600mg을 포함할 수 있다. 상기 언급한 상태의 치료를 위해, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 화합물 그 자체로 사용할 수 있지만, 이들은 바람직하게는 허용 가능한 담체와 함께 약학적 조성물의 형태이다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 상용성이라는 점에서 허용 가능해야 하고 환자의 건강에 해가 되어서는 안 된다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 당해 화합물로 단일 용량으로서, 예를 들면, 정제로서 제형화될 수 있고, 이는 활성 성분을 0.05% 내지 95중량% 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 화합물을 포함하여 다른 약제학적으로 활성 물질이 유사하게 존재할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 공지된 약학적 방법들 중의 하나로 제조될 수 있고, 이는 본질적으로 성분들과 약리학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제와의 혼합으로 이루어진다.
가장 적합한 투여방법이 각각의 개별적인 경우에 치료될 상태의 성질 및 중증도 및 각각의 경우에 사용된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 성질에 의해 좌우된다 하더라도, 본 발명의 약학적 조성물은 경구, 직장, 국소, 단순경구(예: 설하) 및 비경구(예: 피하, 근육내, 진피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 조성물이다. 코팅 제형 및 코팅 서방 제형은 또한 본 발명의 범위 내에 속한다. 산-내성 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 피막은 셀룰로오즈 아세 테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
경구 투여에 적합한 약학적 제제는 별개 단위, 예를 들면, 캡슐, 샤세제, 빨 수 있는 정제 또는 정제의 형태일 수 있고, 이들 각각은 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비수성 액체 속의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼으로서 한정된 양의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함한다. 이들 조성물은, 상기 언급한 바대로, 활성 성분 및 담체(이는 하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있다)가 접촉되어 있는 단계를 포함하는 모든 적합한 약학적 방법으로 제조할 수 있다. 당해 조성물은 일반적으로 활성 성분과 액체 및/또는 미분된 고체 담체와의 균일하고 균질한 혼합에 의해 제조되고, 이후 생성물은 필요하다면 성형된다. 따라서, 예를 들면, 정제는 적절한 경우 하나 이상의 추가의 성분과 함께 화합물의 분말 또는 과립을 압축하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적절한 경우 적합한 기계 속에서 결합제, 유동화제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 표면-활성/분산제(들)와 혼합된 자유 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립의 화합물을 정제하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계 속에서 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤된 화합물을 성형하여 제조할 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약학적 조성물은 향료, 일반적으로 수크로즈 및 검 아라빅 또는 트라가칸스 및 파스텔(이는 불활성 염, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로즈 및 검 아라빅 속에 화합물을 포함한다)과 함께 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 빨 수 있는 정제를 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약학적 조성물은 바람직하게는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 무균 수성 제제를 포함하고, 이는 바람직하게는 목적하는 수혈자의 혈액과 등장성이다. 이들 제제는 투여가 피하, 근육내 또는 진피내 주사에 의해 일어날 수도 있더라도 바람직하게는 정맥내로 투여된다. 이들 제제는 바람직하게는 화합물을 물과 혼합하고 수득된 용액을 무균이고 혈액과 등장성이게 만듦으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 포함한다.
직장 투여에 적합한 약학적 조성물은 바람직하게는 단일-용량 좌제의 형태이다. 이들은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 하나 이상의 종래의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득된 혼합물을 성형함으로써 제조할 수 있다.
피부의 국소 용도에 적합한 약학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 사용할 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질의 2개 이상의 배합이다. 활성 성분은 일반적으로 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피 용도에 적합한 약학적 조성물은 오랜시간 동안 환자의 상피와의 밀접한 접촉에 적합한 단일 패취의 형태일 수 있다. 이러한 패취는 적합하게 수용액 속의 활성 성분을 포함하고, 이는 완충되고, 적절한 경우, 접착제 속에 용해되고/되거나 분산되거나 또는 중합체 속에 분산된다. 적합한 활성 성분 농도는 약 1% 내지 35%, 바람직하게는 약 3% 내지 15%이다. 활성 성분이, 예를 들면, [참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986)]에 기재되어 있는 바대로 전기운반 또는 이온도입에 의해 방출되는 것이 특히 가능하다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 대사 장애에 대한 양호한 효과에 의해 구별된다. 이들은 유리하게는 지질 및 당 대사작용에 영향을 미치고, 특히 이들은 트리글리세라이드 수준을 낮추고 제11형 당뇨병 및 동맥경화증 및 이의 다양한 후유증의 예방 및 치료에 적합하다.
다른 약제와의 배합
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 성분과의 배합으로 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 이들에 유사한 약리학적 효과를 갖는 활성 성분과 함께 투여할 수 있다. 예를 들면, 이들은 대사 장애 또는 흔히 이와 관련된 장애에 양호한 효과를 갖는 활성 성분과 배합하여 투여할 수 있다. 이러한 약제의 예는 하기에 기재되어 있다.
1. 혈중 글루코즈를 감소시키는 약제, 항당뇨병제,
2. 고지혈증 치료용 활성 성분,
3. 항동맥경화증 약제,
4. 항비만제,
5. 항염증성 활성 성분,
6. 악성 종양 치료용 활성 성분,
7. 항혈전성 활성 성분,
8. 고혈압 치료용 활성 성분,
9. 심부전 치료용 활성 성분 및
10. 당뇨병에 의해 유발된 합병증 또는 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분,
11. 신경퇴행성 질환 치료용 활성 성분,
12. 중추신경계 질환 치료용 활성 성분,
13. 약물, 니코틴 및 알코올 의존 치료용 활성 성분,
14. 진통제.
이들은 특히 효과에서의 시너지 개선을 위해 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분의 환자에의 각각의 투여에 의해 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약학 제제로 존재하는 생성물 배합의 형태로 존재할 수 있다.
배합 생성물에 특히 적합한 추가의 활성 성분은 다음과 같다. 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 1]에 언급된 모든 체중 감소제/식욕 억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2006, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제. 이들은 특히 효과에서의 시너지 개선을 위해 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 배합할 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 활성 성분의 환자에의 각각의 투여에 의해 또는 복수의 활성 성분이 하나의 약학 제제로 존재하는 생성물 배합의 형태로 존재할 수 있다. 하기 언급된 대부분의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, 란투스(Lantus)®(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 국제 공개공보 제WO2005/005477호[노보노디스크(Novo Nordisk)]에 기재된 것, 속효성 인슐린(참조 미국 특허 제6,221,633호), 흡입용 인슐린, 예를 들면, 엑수베라(Exubera)® 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105[노벡스(Nobex)] 또는 오랄린(Orallyn)™[제너렉스 바이오테크놀로지(Generex Biotechnology)], GLP-1-유도체, 예를 들면, 엑센나타이드, 리라글루타이드 또는 국제 공개공보 제WO98/08871호 또는 국제 공개공보 제WO2005/027978호(노보노디스크 에이/에스), 국제 공개공보 제WO01/04156호[지아랜드(Zealand)] 또는 국제 공개공보 제WO00/34331호[부오푸르립센(Beaufourlpsen)]에 기재된 것, 프람린타이드 아세테이트[심린(Symlin), 아밀린 파마슈티컬즈(Amylin Pharmaceuticals)] 및 경구적으로 효과적인 저혈당 활성 성분을 포함한다.
활성 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아나이드, 메글리티니드, 옥세디아졸리디네디온, 티아졸리디네디온, 글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 길항제, 글루코키나제 활성제, 프럭토즈-1,6-비스포스파타제의 억제제, 글루코즈 수송제 4(GLUT4)의 조절제, 글루타민-프럭토즈-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들 면, 국제 공개공보 제WO97/26265호 및 국제 공개공보 제WO99/03861호(노보노디스크 에이/에스)에 기재된 것, 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 인슐린 민감제, 포도당신생합성 및/또는 글리코겐분해를 자극하는 데 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코즈 유입, 글루코즈 수송 및 글루코즈 재흡수의 조절제, 11β-HSD1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제, 나트륨-의존성 글루코즈 수송제 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 지질 대사작용을 변화시키는 화합물, 예를 들면, 항고지혈증 활성 성분 및 항지질 활성 성분, 음식 섭취를 감소시키는 화합물, 열생산을 증가시키는 화합물, PPAR 및 RXR 조절제 및 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 기능하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 HMGCoA 환원효소 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴 또는 L-659699과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4[시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; 포르베스 메디-테크(Forbes Medi-Tech), 국제 공개공보 제WO2005/042692호], MD-0727[마이크로비아 인코포레이티드(Microbia Inc.), 국제 공개공보 제WO2005/021497호]와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제 또는 국제 공개공보 제WO2002/066464호[코토부키 파마슈티컬 코포레이티드(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.)], 국제 공개공보 제WO2005/062824호[머크 앤 코포레이션(Merck & Co.)] 또는 국제 공개공보 제WO2005/061451호 및 국제 공개공보 제WO2005/061452호[아스트라제 나카 에이비(AstraZeneca AB)]에 기재되어 있는 화합물과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 PPAR 감마 효능제, 예를 들면, 로지글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570, R-483 또는 GS-011(리보글리타존)과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 PPAR 알파 효능제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101 또는 DRF-10945와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 효능제, 예를 들면, 뮤라글리타자르, 테사글리타자르, 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030 또는 국제 공개공보 제WO00/64888호, 국제 공개공보 제WO00/64876호, 국제 공개공보 제WO03/020269호, 국제 공개공보 제WO2004/075891호, 국제 공개공보 제WO2004/076402호, 국제 공개공보 제WO2004/075815호, 국제 공개공보 제WO2004/076447호, 국제 공개공보 제WO2004/076428호, 국제 공개공보 제WO2004/076401호, 국제 공개공보 제WO2004/076426호, 국제 공개공보 제WO2004/076427호, 국제 공개공보 제WO2006/018118호, 국제 공개공보 제WO2006/018115 및 국제 공개공보 제WO2006/018116호 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 PPAR 델타 효능제, 예를 들면, GW-501516 또는 국제 공개공보 제WO2005/097762호, 국제 공개 공보 제WO2005/097786, 국제 공개공보 제2005/097763호, 국제 공개공보 제WO2006/029699호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 다른 부분 PPAR 감마 효능제/길항제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트 또는 베자피브레이트와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 MTP 억제제, 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757 또는 국제 공개공보 제WO2005/085226호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍 또는 JTT-705와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 담즙 산 흡수 억제제(참조: 미국 특허 제6,245,744호, 미국 특허 제6,221,897호 또는 국제 공개공보 제WO00/61568호), 예를 들면, 독일 공개특허공보 제10 2005 033099.1 및 독일 공개특허공보 제10 2005 033100.9호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 중합체성 담즙 산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민 또는 콜레세베람과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: 미국 특허 제6,342,512호), 예를 들면, HMR1171, HMR1586 또는 국제 공개공보 제WO2005/097738호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 오마코어(Omacor)®(오메가-3 지방산; 에이코사펜타에노산 및 도코사헥사에노산의 고농축 에틸 에스테르)과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시미베와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 항산화제, 예를 들면, OPC-14117, 프로부콜, 토코페롤, 아스코르빈산, β-카로텐 또는 셀레늄과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 리포프로테인 리파제 조절제, 예를 들면, 이브로리핌(NO-1886)과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 ATP 시트레이트 분해효소 억제제, 예를 들면, SB-204990과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 스쿠알렌 합성효소 억제제, 예를 들면, BMS-188494 또는 국제 공개공보 제WO2005/077907호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 리포프로테인(a) 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 HM74A 수용체 효능제, 예를 들면, 니코틴산과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 인슐린과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤시아미드, 글리피지드 또는 글리메피라이드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면, 메트폴민과 배합하여 투여한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드 또는 나테글리니드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 티아졸리디네디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 닥터 레디 리서치 기관(Dr. Reddy's Research Foundation)의 국제 공개공보 제WO97/41097호에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로3-메틸-4-옥소-2-퀴나 졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리디네디온과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카보스와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 베타 세포의 ATP 의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리메피라이드 또는 레파글리니드와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 상기 언급한 화합물들 중의 하나 이상, 예를 들면, 설포닐우레아 및 메트폴민, 설포닐우레아 및 아카보스, 레파글리니드 및 메트폴민, 인슐린 및 설포닐우레아, 인슐린 및 메트폴민, 인슐린 및 트로글리테존, 인슐린 및 로바스타틴 등과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900 또는 국제 공개공보 제WO2003/084922호, 국제 공개공보 제WO2004/G07455호, 국제 공개공보 제WO2005/073229-31호 또는 국제 공개공보 제WO2005/067932호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077, NNC-25-2504 또는 국제 공개공보 제WO2004/100875호 또는 국제 공개공보 제WO2005/065680호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 글루코키 나제의 활성제, 예를 들면, RO-4389620, LY-2121260(국제 공개공보 제WO2004/063179호), PSN-105, PSN-110, GKA-50 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2004/072031호, 국제 공개공보 제WO2004/072066호, 국제 공개공보 제WO05/103021호 또는 국제 공개공보 제WO06/016178호[프로시디온(Prosidion)], 국제 공개공보 제WO00/058293호, 국제 공개공보 제WO00/183465호, 국제 공개공보 제WOO0/183478호, 국제 공개공보 제WO00/185706호, 국제 공개공보 제WO00/185707호, 국제 공개공보 제WO01/044216호, 영국 공개특허공보 제02385328호, 국제 공개공보 제WO02/008209호, 국제 공개공보 제WO02/014312호, 국제 공개공보 제WO02/46173호, 국제 공개공보 제WO02/48106호, 독일 공개특허공보 제10259786호, 국제 공개공보 제WO03/095438호, 미국 공개특허공보 제04067939호 또는 국제 공개공보 제WO04/052869호[로슈(Roche)], 영국 공개특허공보 제1532980호, 국제 공개공보 제WO03/055482호, 국제 공개공보 제WO04/002481호, 국제 공개공보 제WO05/049019호, 국제 공개공보 제WO05/066145호 또는 국제 공개공보 제WO05/123132호(노보노디스크), 국제 공개공보 제WO03/080585호, 국제 공개공보 제WO03/097824호, 국제 공개공보 제WO04/081001호, 국제 공개공보 제WO05/063738호 또는 국제 공개공보 제WO05/090332호[머크/바뉴(Merck/Banyu)], 국제 공개공보 제WO04/063194호[일리(Eli Lilly)] 또는 국제 공개공보 제WO01/020327호, 국제 공개공보 제WO03/000262호, 국제 공개공보 제WO03/000267호, 국제 공개공보 제WO03/015774호, 국제 공개공보 제WO04/045614호, 국제 공개공보 제WO04/046139호, 국제 공개공보 제WO05/044801호, 국제 공개공보 제WO05/054200호, 국제 공개공보 제WO05/054233호, 국제 공개공보 제WO05/056530호, 국제 공개공보 제WO05/080359호, 국제 공개공보 제WO05/080360호 또는 국제 공개공보 제WO05/121110호(아스트라 제네카)에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 포도당신생합성의 억제제, 예를 들면, FR-225654와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 프럭토즈-1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, CS-917과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 글루코즈 수송제 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54(12), 835 5(2004)]과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2004/101528호에 기재된 글루타민-프럭토즈-6-포스페이트 아미노트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 디펩티딜펩티다제 IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 비다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 사사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200, GW-825964X 또는 국제 공개공보 제WO2003/074500호, 국제 공개공보 제WO2003/106456호, 국제 공개공보 제WO2004/50658호, 국제 공개공보 제WO2005/058901호, 국제 공개공보 제WO2005/012312호, 국제 공개공보 제WO2005/012308호, PCT/EP2005/007821호, PCT/EP2005/008005호, PCT/EP2005/008002 호, PCT/EP2005/008004호, PCT/EP2005/008283호, 독일 공개특허공보 제10 2005 012874.2호 또는 독일 공개특허공보 제10 2005 012873.4호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2001/90090-94호, 국제 공개공보 제WO2003/43999호, 국제 공개공보 제WO2004/112782호, 국제 공개공보 제WO2003/44000호, 국제 공개공보 제WO2003/44009호, 국제 공개공보 제WO2004/112779호, 국제 공개공보 제WO2004/113310호, 국제 공개공보 제WO2004/103980호, 국제 공개공보 제WO2004/112784호, 국제 공개공보 제WO2003/065983호, 국제 공개공보 제WO2003/104207호, 국제 공개공보 제WO2003/104208호, 국제 공개공보 제WO2004/106294호, 국제 공개공보 제WO2004/011410호, 국제 공개공보 제WO2004/033427호, 국제 공개공보 제WO2004/041264호, 국제 공개공보 제WO2004/037251호, 국제 공개공보 제WO2004/056744호, 국제 공개공보 제WO2004/065351호, 국제 공개공보 제WO2004/089367호, 국제 공개공보 제WO2004/089380호, 국제 공개공보 제WO2004/089470-71호, 국제 공개공보 제WO2004/089896호, 국제 공개공보 제WO2005/016877호 또는 국제 공개공보 제WO2005/097759호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2001/19830-31호, 국제 공개공보 제WO2001/17516호, 국제 공개공보 제WO2004/506446호, 국제 공개공보 제WO2005/012295호, PCT/EP2005/005311호, PCT/EP2005/005321호, PCT/EP2005/007151호, PCT/EP2005/01294호 또는 독일 공개특허공보 제10 2004 060542.4호에 기재되어 있는 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP1B)의 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 나트륨-의존성 글루코즈 수송제 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095 및 SGL-0010 또는 국제 공개공보 제WO2004/007517호, 국제 공개공보 제WO2004/52903호, 국제 공개공보 제WO2004/52902호, 국제 공개공보 제WO2005/121161호, 국제 공개공보 제WO2005/085237호, 일본 공개특허공보 제2004359630호 또는 문헌[참조: A.L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO01/17981호, 국제 공개공보 제WO01/66531호, 국제 공개공보 제WO2004/035550, 국제 공개공보 제WO2005/073199호 또는 국제 공개공보 제WO03/051842호에 기재되어 있는 호르몬-민감성 리파제(HSL)의 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)의 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO1999/46262호, 국제 공개공보 제WO2003/72197호, 국제 공개공보 제WO2003/072197호 또는 국제 공개공보 제WO2005/044814호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2004/074288호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 글리코겐 합성효소 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제, 예를 들면, 미국 공개특허공보 제2005222220호, 국제 공개공보 제WO2004/046117호, 국제 공개공보 제WO2005/085230호, 국제 공개공보 제WO2005/111018호, 국제 공개공보 제WO2003/078403호, 국제 공개공보 제WO2004/022544호, 국제 공개공보 제WO2003/106410호, 국제 공개공보 제WO2005/058908호, 미국 공개특허공보 제2005038023호, 국제 공개공보 제WO2005/009997호, 미국 공개특허공보 제2005026984호, 국제 공개공보 제WO2005/000836호, 국제 공개공보 제WO2004/106343호, 유럽 공개특허공보 제1460075호, 국제 공개공보 제WO2004/014910호, 국제 공개공보 제WO2003/076442호, 국제 공개공보 제WO2005/087727호 또는 국제 공개공보 제WO2004/046117호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 엔도테린 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 "아이-카 파비(I-kappaB) 키나제"(IKK 억제제)의 억제제, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2001/000610호, 국제 공개공보 제WO2001/030774호, 국제 공개공보 제WO2004/022553호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/090336호에 기재되어 있는 것과 같은 글루코코티코이드 수용체의 조절제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558]; NPY 길항제, 예를 들면, 나프탈렌-1-설폰산 {4-[(4-아미노-퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}아미드 하이드로클로라이드(GGP 71683A); 펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사 화합물, 예를 들면, CJC-1682(Cys34을 통해 인간 혈청 알부민과 공액된 PYY3-36), CJC-1643(생체 내에서 혈청 알부민로 공액되는 PW3-36의 유도체) 또는 국제 공개공보 제WO2005/080424호에 기재되어 있는 것;
카나비노이드 수용체 1 길항제, 예를 들면, 리모나반트, SR147778 또는, 예를 들면, 유럽 공개특허공보 제0656354호, 국제 공개공보 제WO00/15609호, 국제 공개공보 제WO02/076949, 국제 공개공보 제WO2005/080345호, 국제 공개공보 제WO2005/080328호, 국제 공개공보 제WO2005/080343호, 국제 공개공보 제WO2005/075450, 국제 공개공보 제WO2005/080357호, 국제 공개공보 제WO2001/70700 호, 국제 공개공보 제WO2003/026647-48호, 국제 공개공보 제WO2003/02776, 국제 공개공보 제WO2003/040107호, 국제 공개공보 제WO2003/007887호, 국제 공개공보 제WO2003/027069호, 미국 특허 제6,509,367호, 국제 공개공보 제WO2001/32663호, 국제 공개공보 제WO2003/086288호, 국제 공개공보 제WO2003/087037호, 국제 공개공보 제WO2004/048317호, 국제 공개공보 제WO2004/058145호, 국제 공개공보 제WO2003/084930호, 국제 공개공보 제WO2003/084943호, 국제 공개공보 제WO2004/058744, 국제 공개공보 제WO2004/013120호, 국제 공개공보 제WO2004/029204호, 국제 공개공보 제WO2004/035566호, 국제 공개공보 제WO2004/058249호, 국제 공개공보 제WO2004/058255호, 국제 공개공보 제WO2004/058727호, 국제 공개공보 제WO2004/069838호, 미국 공개특허공보 제20040214837호, 미국 공개특허공보 제20040214855호, 미국 공개특허공보 제20040214856호, 국제 공개공보 제WO2004/096209호, 국제 공개공보 제WO2004/096763호, 국제 공개공보 제WO2004/096794호, 국제 공개공보 제WO2005/000809호, 국제 공개공보 제WO2004/099157, 미국 공개특허공보 제20040266845호, 국제 공개공보 제WO2004/110453호, 국제 공개공보 제WO2004/108728호, 국제 공개공보 제WO2004/000817호, 국제 공개공보 제WO2005/000820호, 미국 공개특허공보 제20050009870호, 국제 공개공보 제WO2005/00974호, 국제 공개공보 제WO2004/111033-34호, 국제 공개공보 제WO2004/11038-39호, 국제 공개공보 제WO2005/016286호, 국제 공개공보 제WO2005/007111호, 국제 공개공보 제WO2005/007628호, 미국 공개특허공보 제20050054679호, 국제 공개공보 제WO2005/027837호, 국제 공개공보 제 WO2005/028456호, 국제 공개공보 제WO2005/063761-62호, 국제 공개공보 제WO2005/061509 또는 국제 공개공보 제WO2005/077857호에 기재되어 있는 것; MC4 효능제(예:1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-4-클로로페닐)-2-옥소에틸]아미드; (국제 공개공보 제WO01/91752호)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 또는 국제 공개공보 제WO2005/060985호, 국제 공개공보 제WO2005/009950호, 국제 공개공보 제WO2004/087159호, 국제 공개공보 제WO2004/078717호, 국제 공개공보 제WO2004/078716호, 국제 공개공보 제WO2004/024720호, 미국 공개특허공보 제20050124652호, 국제 공개공보 제WO2005/051391호, 국제 공개공보 제WO2004/112793, 국제 공개공보 제WOUS20050222014호, 미국 공개특허공보 제20050176728호, 미국 공개특허공보 제20050164914호, 미국 공개특허공보 제20050124636호, 미국 공개특허공보 제20050130988호, 미국 공개특허공보 제20040167201호, 국제 공개공보 제WO2004/005324호, 국제 공개공보 제WO2004/037797호, 국제 공개공보 제WO2005/042516호, 국제 공개공보 제WO2005/040109호, 국제 공개공보 제WO2005/030797호, 미국 공개특허공보 제20040224901호, 국제 공개공보 제WO2005/01921호, 국제 공개공보 제WO2005/09184호, 국제 공개공보 제WO2005/000339호, 유럽 공개특허공보 제1460069호, 국제 공개공보 제WO2005/047253호, 국제 공개공보 제WO2005/047251호, 유럽 공개특허공보 제1538159호, 국제 공개공보 제WO2004/072076호, 국제 공개공보 제WO2004/072077호 또는 국제 공개공보 제 WO2006/024390호에 기재되어 있는 것; 오렉신 수용체 길항제(예:1-(2-메틸벤즈옥사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A) 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2001/96302호, 국제 공개공보 제WO2001/85693호, 국제 공개공보 제WO2004/085403호 또는 국제 공개공보 제WO2005/075458)호에 기재되어 있는 것; 히스타민 H3 수용체 효능제(예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(국제 공개공보 제WO00/63208호) 또는 국제 공개공보 제WO2000/64884호, 국제 공개공보 제WO2005/082893호에 기재되어 있는 것; CRF 길항제(예:[2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오로렌-4-일]디프로필아민(국제 공개공보 제WO00/66585호)); CRF BP 길항제(예: 우로코틴); 우로코틴 효능제; β3 효능제(예: 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(국제 공개공보 제WO01/83451호)); MSH(멜라닌색소포-자극 호르몬) 효능제; MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예: NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71, GW-803430 또는, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2003/15769호, 국제 공개공보 제WO2005/085200호, 국제 공개공보 제WO2005/019240호, 국제 공개공보 제WO2004/011438호, 국제 공개공보 제WO2004/012648호, 국제 공개공보 제WO2003/015769, 국제 공개공보 제WO2004/072025호, 국제 공개공보 제WO2005/070898호, 국제 공개공보 제WO2005/070925호, 국제 공개공보 제WO2006/018280호, 국제 공개공보 제WO2006/018279호, 국제 공개공보 제WO2004/039780호, 국제 공개공보 제WO2003/033476호, 국제 공개공보 제 WO2002/006245호, 국제 공개공보 제WO2002/002744호, 국제 공개공보 제WO2003/004027호 또는 프랑스 공개특허공보 제2868780호에 기재되어 있는 화합물); CCK-A 효능제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(국제 공개공보 제WO99/15525호), SR-146131(국제 공개공보 제WO02/44150호) 또는 SSR-125180); 세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민); 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: 국제 공개공보 제WO00/71549호); 5-HT 수용체 효능제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(국제 공개공보 제WO01/09111호); 5-HT2C 수용체 길항제(예: APD-356, BVT-933 또는 국제 공개공보 제WO2000/77010호, 국제 공개공보 제WO2007/7001-02호, 국제 공개공보 제WO2005/019180, 국제 공개공보 제WO2003/064423호, 국제 공개공보 제WO2002/42304호 또는 국제 공개공보 제WO2005/082859호에 기재되어 있는 것); 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/058858호에 기재되어 있는 5-HT6 수용체 길항제; 봄베신 수용체 효능제(BRS-3 효능제); 갈라닌 수용체 길항제; 성장 호르몬(예: 인간 성장 호르몬 또는 AOD-9604); 성장-호르몬-방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필-아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(국제 공개공보 제WO01/85695호)); 성장 호르몬 분비촉진제 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193 또는 국제 공개공보 제WO2005/030734호에 기재되어 있는 것; TRH 효능제(참조: 유럽 공개특허공보 제0 462 884호); 커플링되지 않은 단백질 2 또는 3 조절제; 렙틴 효능제(참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as potential approach to the treatment of obesity. Drugs of Future (2001), 26(9), 873-881); DA 효능제(브로모크립틴 또는 도프렉신); (예를 들면, 국제 공개공보 제WO00/40569호에 기재되어 있는 것과 같은) 리파제/아밀라제 억제제; 예를 들면, 미국 공개특허공보 제2004/0224997호, 국제 공개공보 제WO2004/094618호, 국제 공개공보 제WO2000/58491호, 국제 공개공보 제WO2005/044250호, 국제 공개공보 제WO2005/072740호, 일본 공개특허공보 제2005/206492호 또는 국제 공개공보 제WO2005/013907호에 기재되어 있어 있는 디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제; 지방산 합성효소(FA)의 억제제, 예를 들면, C75 또는 국제 공개공보 제WO2004/005277호에 기재되어 있는 것; 옥신토모듈린; 올레오일-에스트론 또는 갑상선 호르몬 수용체 효능제, 예를 들면, KB-2115 또는 국제 공개공보 제WO2005/8279호, 국제 공개공보 제WO2001/72692호, 국제 공개공보 제WO2001/94293호, 국제 공개공보 제WO2003/O84915호, 국제 공개공보 제WO2004/018421호 또는 국제 공개공보 제WO2005/092316호에 기재되어 있는 것과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴이다[참조: "Perspectives in therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; GomezAmbrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622].
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 시부트라민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜터민이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 벌크제, 바람직하게는 불용성 벌크제[참조: 카로브(carob)/카보맥스(Caromax)®(Zunff H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)]와 배합하여 투여한다. 카보맥스는 뉴트리노바, 뉴트리션 스페셜리티즈 앤드 푸드 인그리디언츠 게엠베하(Nutrinova, Nutrition Specialtie & Food Ingredients GmbH, 독일 65925 프랑크푸르트/마인 인두스트리에파크 호에흐스트 소재)로부터의 카로브 함유 제품이다. 카보맥스®와의 배합은 하나의 제제에서 또는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 카보맥스®의 별개의 투여에 의해 가능하다. 카보맥스®는 이와 관련하여, 예를 들면, 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바에서 식품 제품의 형태로 투여할 수도 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2003/077949호 또는 국제 공개공보 제WO2005/012485호에 기재되어 있는 것과 같은 PDE 억제제(포스포디에스테라제)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2004/094429호에 기재되어 있는 것과 같은 NAR-1(니코틴산 수용체) 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 미국 공개특허공보 제2005/143448호에 기재되어 있는 것과 같은 CB2(카나비노이드 수용체) 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/101979호에 기재되어 있는 것과 같은 히스타민-1 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 국제 공개공보 제WO2006/017504호에 기재되어 있는 것과 같은 부프로피온과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/107806호 또는 국제 공개공보 제WO2004/094429호에 기재되어 있는 것과 같은 오피오이드 길항제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2002/02513호, 국제 공개공보 제WO2002/06492호, 국제 공개공보 제WO2002/040008호, 국제 공개공보 제WO2002/040022호 또는 국제 공개공보 제WO2002/047670호에 기재되어 있는 것과 같은 중성 엔도펩티다아제 억제제와 배합하여 투여한다
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2002/047670호에 기재되어 있는 것과 같은 NPY 억제제(뉴로 펩타이드 Y)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2003/092694호에 기재되어 있는 것과 같은 나트륨/수소 교환 억제제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2005/090336호에 기재되어 있는 것과 같은 글루코코티코이드 수용체의 조절제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제2004/094429호에 기재되어 있는 것과 같은 니코틴 수용체 효능제와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2002/053140호에 기재되어 있는 것과 같은 NRl(노르에피네프린 재흡수 억제제)와 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO2002/053140호에 기재되어 있는 것과 같은 MOA(E-베타-메톡시아크릴레이트), 예를 들면, 세겔린 등과 배합하여 투여한다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 항혈전성 활성 성분, 예를 들면, 클로피도그렐과 배합하여 투여한다.
본 발명의 화합물과 상술한 화합물의 하나 이상 및 임의로 다른 약리학적 활성 물질의 하나 이상과의 모든 적합한 배합이 본 발명에 의해 부여된 보호에 해당 하는 것으로 간주되는 것으로 이해된다.
상기 언급한 개발 코드에 대한 몇몇 화학식은 이하 자세히 기재되어 있다.
Figure 112008026006376-PCT00003
Figure 112008026006376-PCT00004
Figure 112008026006376-PCT00005
Figure 112008026006376-PCT00006
Figure 112008026006376-PCT00007
Figure 112008026006376-PCT00008
본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 활성은 하기의 효소 검정 시 스템에서 시험한다.
HSL 억제 검정
부분적으로 정제된 HSL의 제조:
분리된 랫트 지방 세포를 공개 방법[예: S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredrikson et al., J. Biol. Chem. 256,1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem. 251, 15 1976, 813-819]에 따라 콜라게나아제 치료에 의해 치료되지 않은 수컷 랫트[위스타르(Wistar), 220 내지 250g]로부터의 부고환지방조직으로부터 수득한다. 랫트로부터의 지방 세포를 매회 균질화 완충액(25ml 트리스/HCl, pH 7.4, 0.25M 수크로즈, 1mM ETDA, 1mM DTT, 10㎍/ml 류오펩틴, 10㎍/ml 안티파인, 20㎍/ml 펩스타틴) 50ml로 부유시켜 3회 세척하고 최종적으로 균질화 완충액 10ml 속에 채운다. 지방 세포를 1,500rpm 및 15℃에서 10스트로크로 테플론-처리-유리 균질기[브라운-멜선겐(Braun-Melsungen)] 속에서 균질화시킨다. 균질액을 원심분리한다[소르발(Sorvall) SM24 관, 5,000rpm, 10분, 4℃]. 상부에서의 지방층과 펠렛 사이의 하청액을 제거하고 원심분리를 반복한다. 이로부터 수득된 하청액을 다시 원심분리한다[소르발 SM24 관, 20,000rpm, 45분, 4℃). 하청액을 제거하고, 헤파린-세파로즈[파마시아-바이오테크(Pharmacia-Biotech), CL-6B, 25mM 트리스/HCl, pH 7.4, 150㎜ NaCl로 5회 세척한다] 1g을 첨가한다. 4℃에서 60분 동안 배양한 후(15분 간격으로 진탕), 혼합물을 원심분리한다(소르발 SM24 관, 3,000rpm, 10분, 4℃). 빙초산을 첨가하고 4℃에서 30분 동안 배양함으 로써 상청액을 pH 5.2로 조정한다. 침전물을 원심분리(소르발 SS34, 12,000rpm, 10분, 4℃)로 수집하고 20mM 트리스/HCI, pH 7.0, 1mM EDTA, 65mM NaCl, 13% 수크로즈, 1mM DTT, 10㎍/ml 류오펩틴/펩스타틴/안티파인 2.5ml 속에 현탁시킨다. 현탁액을 4℃에서 밤새 25mM 트리스/HCI, pH 7.4, 50% 글리세롤, 1mM DTT, 10㎍/ml 류오펩틴, 펩스타틴, 안티파인에 대해 투석한 후, 하이드록시 어퍼타이트 컬럼(현탁액 1ml 당 0.1g, 10mM 인산칼륨, pH 7.0,30% 글리세롤, 1mM DTT으로 평형화시킨다)에 충전한다. 컬럼을 20 내지 30ml/h의 유속에서 평형화 완충액의 4개의 용적으로 세척한다. HSL을 0.5M 인산칼륨을 포함하는 평형화 완충액 1개의 용적으로 용리시킨 후, (상기 참조) 투석하고 한외여과[아미콘 디아플로 피엠 10 필터(Amicon Diaflo PM 10 Filter)]로 4℃에서 5배 내지 10배 농축시킨다. 부분적으로 정제된 HSL을 4주 내지 6주 동안 -70℃에서 저장할 수 있다.
HSL 활성 검정:
기질을 제조하기 위해, (톨루엔 속의) [3H]트리올레오일글리세롤 25 내지 50μCi, 표지되지 않은 트리올레오일글리세롤 6.8μmol 및 포스포지질(포스파티딜콜린/포스파티딜이노시톨 3:1 w/v) 0.6mg을 혼합하고, N2로 건조시킨 후, 초음파 처리[브란손(Branson) 250, 마이크로팁, 1 내지 2로 설정, 1분 간격으로 2 ×1분]로 0.1M KPi(pH 7.0) 2ml 속에 채운다. KPi 1ml 첨가하고 초음파 처리(30초 간격으로 얼음에서 4 ×30초)를 재개한 후, 20%(KPi 속의) BSA 1ml를 첨가한다(트리올레오일 글리세롤의 최종 농도 1.7mM). 반응을 위해, 기질 용액 10O㎕를 HSL 용액(HSL을 상기한 바대로 제조하고, 20mM KPi, pH 7.0, 1mM EDTA, 1mM DTT, 0.02% BSA, 20㎍/ml 펩스타틴, 1O㎍/ml 류오펩틴으로 희석한다) 10O㎕에 피펫팅하고 30분 동안 37℃에서 배양한다. 메탄올/클로로포름/헵탄(10:9:7) 3.25ml 및 0.1M K2CO3 1.05ml, 0.1M 붕소산(pH 10.5)을 첨가한 후, 최종적으로 원심분리한다(800 ×g, 20분). 상 분리 후, 상부 상(1ml)의 1당량을 제거하고 방사활성을 액체 섬광 측정으로 결정한다.
물질을 일반적으로 4개의 독립적인 혼합물로 시험한다. 시험 물질에 의한 HSL 효소 활성의 억제는 억제되지 않은 제어반응을 비교함으로서 측정한다. IC50을 억제 플롯으로부터 시험 물질의 10 이상의 농도로 계산한다. 그라피트, 아이세비어-바이오소프트 소프트웨어 팩키지(GRAPHIT, Eisevier-BIOSOFT software package)를 사용하여 데이타를 분석한다.
EL 억제 검정:
EL은 분리 단백질로서 고농도로 재조합 세포 라인(CHO, HEK293)에 의해 세포 배양 배지(컨디셔닝된 배지)로 방출된다. 이는 농축 후 효소 용액으로 이용된다.
포스포리파제-특정 기질 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다세네-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조자 분자 탐침)을 사용하여 내피 리파제의 효소 활성 및 억제제의 효과를 특징짓는다. 효소에 의한 이러한 포스포지질의 A1 에스테르 결합의 가수분해는 형광 염료 바이오디피(Bodipy)를 유리시키고, 이는 HPTLC 판[실리카 겔 60, 머크(Merck)]에서 박층 크로마토그래피로 분리 후 관찰하거나 형광을 측정함으로써 반응 용기에서 직접 관찰할 수 있다. 기질 용액은 클로로포름 393㎕ 속의 1,2-비스(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4-보라-3a,4a-디아자-s-인다세네-3-운데카노일)-sn-글리세로-3-포스포콜린(제조자 분자 탐침) 100㎍, 트리팔미틴(Sigma) 2.4mg 및 DOP-콜린(1,2-디올레오일-sn-글리세로-3-포스포콜린) 7.9mg 속에 채운 후, 새로운 반응 용기 속에 157㎕에 이동시켜 제조한다. 용매 증발 후, 지질 혼합물을 초음파 분해 2회로 200mM 트리스-HCI, 150㎜ 염화나트륨, pH = 7.4 4ml 속에 용해시킨다. 후속적인 효소 반응은 37℃에서 60분 동안 일어난다. 이러한 목적을 위해, 기질 용액 45㎕를 적절한 농도의 억제제(DMSO 속에 용해시키고, 순수한 DMSO 용액이 대조군으로서 사용된다) 1㎕ 및 효소 용액(컨디셔닝된 배지) 5㎕로 배양한다. 이어서, 검정 혼합물 3㎕를 HPTLC 판(실리카 겔 60, 머크)에 충전하고, 유리된 형광 염료를 관찰을 위해 용리제(디에틸 에테르: 석유 벤진:아세트산[78:22:1])으로 분리시킨다. 용리제의 증발 후, 판을 형광 스캐너로 판독한다. 억제되지 않은 반응에서 형광 염료의 증가된 방출은 효소 활성의 측정으로 관찰될 수 있다.
효소 활성은 사용된 억제제 농도의 함수로서 감소되고, 최대 효소 활성의 반이 관찰되는 억제제 농도는 IC50로 호칭된다.
이러한 검정에서, 실시예의 화합물은 하기의 IC50 값을 보여준다.
실시예 IC50 [μM] HSL lC50 [μM] EL
1a 0.32
1b 0.62
2 1.11
9b 1.15
1Oa 0.05
1Ob 0.06
11a 0.26
11b 1.47
12 0.22
13 0.84
14 1.0
15 1.5
16 0.58
제조 공정
그 자체로 공지된 방법, 예를 들면, 치환되거나 치환되지 않은 인다졸 유도체 III의 카바모일 클로라이드 IV에 의한 아실화에 의해(방법 A) 또는 2개의 단계에서 인다졸 유도체 III를 포스젠 또는 동등물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고 추가로 수득된 인다졸카복실산 유도체를 아민 V과 반응시킴으로써(방법 B), 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제조한다. 화합물(여기서, R2는 수소이다)을 위해, 인다졸 유도체 III를 적절한 이소시아네이트 Vl R1-N=C=O와 반응시킬 수도 있다.
Figure 112008026006376-PCT00009
Figure 112008026006376-PCT00010
Figure 112008026006376-PCT00011
산이 일반적으로 당해 반응에서 방출되므로, 신속을 위해 염, 예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 알칼리 금속 탄화물을 첨가하는 것이 바람직하다. 반응은 넓은 온도 범위에서 수행할 수 있다. 일반적으로 0℃ 내지 사용된 용매의 비점에서 작동시키는 것이 유리할 수 있는 것으로 증명되었다. 이용된 용매의 예로는 메틸렌 염소, DMF, 톨루엔, 에틸 아세테이트, n-헵탄, 디옥산, 디에틸 에테르 또는 피리딘이 있다. 무수 조건을 사용할 경우, 비양성자성 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 속의 강염기, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드가 또한 적합한 것으로 증명되었다.
출발 화합물 III로 이용된 인다졸 유도체 또는 상응하는 아자 치환된 유도체는 상업적으로 구입 가능하거나 문헌[참조: L. Baiocchi, G. Corsi Synthesis (1978), 633-648,1. Sekikawa et al. J. Het. Chem. (1973), 931-932]로부터 공지된 공정으로 제조할 수 있다.
상기 기재되어 있는 공정에 의해 수득한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 공지된 분리 공정, 예를 들면, 크로마토그래피 공정에 의해 분리시킬 수 있다.
하기 기재된 실시예는 이를 제한함이 없이 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.
실시예 1:
6-플루오로-1-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-페닐피페라진-1-카복실레이트 및 6-플루오로-1,2-비스(4-페닐피페라진-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온(1b)
6-플루오로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.315mmol)을 피리딘 5ml 속에 용해시킨다. 트리에틸아민 365㎕(2.63mmol) 및 4-페닐-피페라진-1-카보닐 클로라이드 355mg(1.56mmol)을 첨가 후, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 트리에틸아민 730㎕ 및 4-페닐피페라진-1-카보닐 클로라이드 177mg의 첨가 후, 추가로 20시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고 유기 상을 분리시키고, 농축시키고 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율: 12mg(2%), M+H+: 529.34, 6-플루오로-1-(4-페닐피페라진-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-페닐피페라진-1-카복실레이트; 30mg, (4%), M+H+: 529.40, 6-플루오로-1,2-비스(4-페닐피페라진-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온.
추가로 본 발명의 화합물이 아닌 6-플루오로-1H-인다졸-3-일 4-페닐피페라진-1-카복실레이트를 분리시킬 수 있다.
실시예 2:
1-(6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-카보닐)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.315mmol)을 6,7-디하이드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-카보닐 클로라이드 318mg(1.578mmol)과 반응시킨다. 수율: 18mg(3%), M+H+: 483.25.
실시예 3:
6-플루오로-1-(티오모르폴린-4-카보닐)-1H-인다졸-3-일 티오모르폴린-4-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.315mmol)을 티오모르폴린-4-카보닐 클로라이드 261.4mg(1.578mmol)과 반응시킨다. 수율: 3mg(7%), M+H+: 411.17.
실시예 4:
6-플루오로-1-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.315mmol)을 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 340mg(1.578mmol)과 반응시킨다. 수 율: 8mg(1%), M+H+: 511.36.
실시예 5:
1-(2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일 2,6-디메틸모르폴린-4-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-올 200mg(1.315mmol)을 2,6-디메틸모르폴린-4-카보닐 클로라이드 280.3mg(1.578mmol)과 반응시킨다. 수율: 16mg(3%), M+H+: 435.29.
실시예 6:
4,6-디플루오로-1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 4,6-디플루오로-1,2-비스(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온
실시예 1과 유사하게, 4,6-디플루오로-1H-인다졸-3-올 60mg(0.35mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 85.6mg(0.53mmol)과 반응시킨다. 수율: 73mg(49%), M+H+: 421.35 4,6-디플루오로-1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 및 3mg(2%), M+H+: 421.34 4,6-디플루오로-1,2-비스(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온.
실시예 7:
1-(4-메틸 피페리딘-1-카보닐)-6-트리플루오로메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-트리플루오로메틸-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-올 120mg(0.59mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 143.3mg(0.89mmol)과 반응시킨다. 수율: 71mg(26%), M+H+: 454.27.
실시예 8:
6-클로로-4-메틸-1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 1과 유사하게, 6-클로로-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-올 1.2g(6.54mmol)을 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 1.29g(7.98mmol)과 반응시킨다. 수율: 238mg(8%), M+H+: 434.27.
실시예 9:
6-플루오로-1,2-비스(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1,2-디하이드로인다졸-3-온(9a) 및 6-플루오로-1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(9b)
실시예 1과 유사하게, 6-플루오로-1H-인다졸-3-올 10g(65.73mmol)을 A-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 11.69g(72.3mmol)과 반응시킨다. 수율: 455mg(1.7%), M+H+: 403.14, 6-플루오로-1,2-비스(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1,2- 디하이드로-인다졸-3-온 및 1.6g(6%), M+H+: 403.18, 6-플루오로-1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트.
실시예 10
6-클로로-3-옥소-3H-인다졸-1,2-디카복실산 비스헥실아미드(1Oa) 및 6-클로로-1-헥실카바모일-1H-인다졸-3-일 헥실카바메이트(1Ob)
6-클로로-1H-인다졸-3-올 100mg(0.59mmol)을 DMF 5ml 속에 용해시킨다. 1-이소시아네이토헥산 83mg(0.65mmol)을 첨가한 후, 실온에서 1.5시간 동안 및 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시키고 예비 HPLC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율: 17mg(7%), M+H+: 296.14, 6-클로로-3-옥소-3H-인다졸-1,2-디카복실산 비스헥실아미드 및 12mg(5%)의 6-클로로-1-헥실카바모일-1H-인다졸-3-일 헥실카바메이트. 추가로 본 발명에 따르지 않는 화합물로서 6-클로로-3-하이드록시인다졸-1-카복실산 헥실아미드를 분리시킬 수 있다.
실시예 11
6-클로로-3-옥소-3H-인다졸-1,2-디카복실산 비스벤질아미드(11a) 및 1-벤질카바모일-6-클로로-1H-인다졸-3-일 벤질 카바메이트(11b)
실시예 10과 유사하게, 6-클로로-1H-인다졸-3-올 100mg(0.59mmol)을 이소시아네이토메틸벤젠 86.85mg(0.65mmol)과 반응시킨다. 수율: 31mg(12%)의 6-클로로-3-옥소-3H-인다졸-1,2-디카복실산 비스벤질아미드 및 15mg(6%)의 1-벤질카바모일- 6-클로로-1H-인다졸-3-일 벤질카바메이트.
실시예 12:
1-(4-메틸피페리딘-1-카보닐)-3-옥소-1,3-디하이드로인다졸-2-카복실산 2-메틸벤질아미드
1H-인다졸-3-올 105mg(0.78mmol)을 THF 3ml 속에서 1-이소시아네이토메틸-2-메틸벤젠 138.3mg(0.94mmol)과 반응시켜 3-옥소-1,3-디하이드로-인다졸-2-카복실산 2-메틸벤질아미드를 제공한다. 당해 화합물 50mg(178μmol)을 피리딘 3ml 속에서 트리에틸아민 40mg(355μmol) 및 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 43mg(266μmol)과 실온에서 7시간 동안 교반한다. 추가로 4-메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 120mg 및 트리에틸아민 100mg을 3분액으로 첨가한 후, 다시 7시간 동안 교반하고, 농축시키고 예비 HPEC(PR18, 아세토니트릴/물 0.1% TFA)로 정제한다. 수율: 48mg(66%), M+H+: 407.15.
실시예 13
3-옥소-3H-인다졸-1,2-디카복실산 비스(2-메틸 벤질아미드)
실시예 11과 유사하게, 1H-인다졸-3-올 300mg(2.24mmol)을 1-이소시아네이토메틸-2-메틸벤젠 395.5mg(2.69mmol)과 반응시킨다. 수율: 177mg(18%), M+H+: 429.26.
실시예 14:
6-아미노-1-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-인다졸-3-일 4-메틸-피페리딘-1-카복실레이트
실시예 12와 유사하게, 6-아미노-1H-인다졸-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 35.66mg(0.13mmol)을 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐 클로라이드 33.63mg(0.16mmol)과 반응시킨다. 수율: 10mg(17%), M+H+: 454.13.
실시예 15
6-하이드록시-4-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실레이트; 트리플루오로아세테이트로서
실시예 12와 유사하게, 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카복실레이트 79.88mg(0.23mmol)을 4-메틸피페라진-1-카보닐 클로라이드 염산염 41.3mg(0.2mmol)과 반응시킨다. 수율: 18mg(16%), M+H+: 471.35.
실시예 16
6-하이드록시-4-메틸-1-(4-트리플루오로메틸피페리딘-1-카보닐)-1H-피라졸로-[3,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트
실시예 12와 유사하게, 6-하이드록시-4-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일 4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 99.87mg(0.344mmol)을 4-트리플루오로메틸피페리딘 -1-카보닐 클로라이드 83.4mg(0.52mmol)과 반응시킨다. 수율: 16mg(10%), M+H+: 470.20.

Claims (19)

  1. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 112008026006376-PCT00012
    화학식 II
    Figure 112008026006376-PCT00013
    위의 화학식 I 또는 화학식 II에서,
    X는 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 2개 이하의 X는 =N-이다)이고,
    R은 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시-(C1-C3)-알킬렌, (C1-C3)-할로알킬, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, COOR3, 시아노, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알킬설피닐, 아 미노설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 페닐, 헤테로사이클, 페녹시, O-헤테로사이클, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-OH, O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-NR6R7 또는 치환되지 않거나 F로 일치환된 또는 다치환된 (C1-C6)-알킬옥시이고,
    R1은 동일하게 또는 상이하게 (C5-C16)-알킬, (C3-C12)-사이클로알킬, Y-아릴, Y-헤테로사이클 또는 바이사이클(여기서, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클 또는 바이사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    Y는 할로겐, (C1-C3)-알킬, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸로 1회 이상 치환될 수 있는 (C1-C3)-알킬이고,
    R2는 수소이거나,
    R1과 R2는, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 또는 부분 불포화된 모노사이클릭 4원 내지 7원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 8원 내지 14원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -C(=O)-, -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R3은 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R4 또는 R5는 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, 페닐, 헤테로사이클, COOR3 또는 (C3-C12)-사이클로알킬이고,
    R6 또는 R7은 동일하게 또는 상이하게 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C3-C12)-사이클로알킬이고,
    단, 1개 이하의 R은 페닐 또는 헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
    R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, (C1-C6)-알킬, 하이드록시, (C1-C3)-알킬옥시, 아미노, COOR3, 트리플루오로메틸, (C1-C6)-알킬설포닐, 니트로, 펜타플루오로설파닐, 페닐, (C5-C7)-헤테로사이클, CO-NR6R7, O-CO-NR6R7 또는 O-CO-(C1-C6)-알킬렌-CO-O-(C1-C6)-알킬이고,
    R1이 동일하게 또는 상이하게 (C6-C10)-알킬, (C6-C12)-사이클로알킬, Y-페닐, Y-헤테로사이클 또는 바이사이클(여기서, 사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클 또는 바이사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, (C1-C6)-알킬머캅토, 아미노, (C1-C6)-알킬아미노, 디-(C2-C12)-알킬아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노카보닐, 디-(C2-C8)-알킬아미노카보닐, (C1-C6)-알킬옥시카보닐, (C1-C6)-알킬카보닐, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, (C1-C6)-알킬설포닐, 아미노설포닐 또는 니트로로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    Y가 불소, 메틸 또는 하이드록시로 1회 치환될 수 있는 -CH2-이고,
    R2가 수소이거나,
    R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R3이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R4 또는 R5가 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로 메틸, COOR3, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클이고,
    R6 또는 R7이 동일하게 또는 상이하게 수소, (C1-C6)-알킬, 페닐, 벤질, (C3-C12)-사이클로알킬이고,
    단, 1개 이하의 R이 페닐 또는 (C5-C7)-헤테로사이클인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
    R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬옥시 또는 아미노이고,
    R1이 동일하게 또는 상이하게 (C6-C10)-알킬, (C6-C12)-사이클로알킬, Y-페닐 또는 Y-헤테로사이클(여기서, 사이클로알킬, 페닐 또는 헤테로사이클은 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시, 하이드록시, 아미노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸옥시로 1회 이상 치환될 수 있다)이고,
    Y가 -CH2-이고,
    R2가 수소이거나,
    R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템 또는 포화된 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 9원 내지 10원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -CR4R5-, -(C=R4)-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R3이 수소, (C1-C6)-알킬 또는 벤질이고,
    R4 또는 R5가 동일하게 또는 상이하게 (C1-C6)-알킬, 할로겐, 트리플루오로메틸, COOR3, (C3-C7)-사이클로알킬, 페닐 또는 (C5-C7)-헤테로사이클인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서,
    X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)- 또는 =N-(여기서, 1개 이하의 X는 =N-이다)이고,
    R이 동일하게 또는 상이하게 수소, 할로겐, 하이드록시, (C1-C6)-알킬, 트리플루오로메틸, (C1-C3)-알킬옥시 또는 아미노이고,
    R1이 동일하게 또는 상이하게, 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환될 수 있는 (C6-C10)-알킬 또는 Y-페닐이고,
    Y가 -CH2-이고,
    R2가 수소이거나,
    R1과 R2가, 이들을 포함하는 질소 원자와 함께, 포화된 모노사이클릭 5원 내지 6원 환 시스템[여기서, 환 시스템의 각각의 구성원은 일련의 -CHR4-, -NR4-, -O- 또는 -S-로부터 선택된 1개 내지 3개의 원자 또는 원자 그룹(단, 일련의 -O- 또는 -S-로부터 선택된 2개의 단위는 인접하지 않을 수 있다)으로 대체될 수 있다]을 형성하고,
    R4가 (C1-C6)-알킬, 사이클로프로필, 트리플루오로메틸 또는 페닐인,
    화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 당해 화합물의 토토머 형태 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항에 있어서, X가 동일하게 또는 상이하게 =C(-R)-인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항에 있어서, X가 동일하게 또는 상이하게 위치 4, 위치 5 및 위치 6에서 =C(-R)-이고, 위치 7에서 =N-인, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항에 있어서, X가 위치 4, 위치 5 및 위치 7에서 =C(-R)-(여기서, R은 수소이다)이고, 위치 6에서 수소가 아닌, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제.
  9. 지방산 대사작용의 장애 및 글루코즈 이용 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  10. 인슐린 저항성이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  11. 당뇨병 및 이와 관련된 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  12. 고지혈증 및 이의 후유증의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  13. 대사 증후군과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항 에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  14. 감소된 HDL 수준과 관련된 증상의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  15. 동맥경화증 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  16. 인슐린 저항성이 관련된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한, 하나 이상의 추가의 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 용도.
  17. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고 이들 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 제1항 내지 제7항에 따르는 하나 이상의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하는 약제의 제조방법.
  18. 화학식 III의 인다졸 유도체를, 화학식 IV의 카바모일 염소로 아실화시키거나(a) 또는 2개의 단계로 먼저 포스젠 또는 동등물, 예를 들면, 트리클로로메틸 클로로카보네이트, 디트리클로로메틸 카보네이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트와 반응시키고 제2 단계에서 화학식 V의 아민과 반응시키고(b)(여기서, 치환체는 상기 정의한 바와 같다),
    후속적으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 공지된 공정으로 분리시킴을 포함하는, 제1항 내지 제7항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 제조방법.
    Figure 112008026006376-PCT00014
    Figure 112008026006376-PCT00015
  19. 화학식 III의 인다졸 유도체를 화학식 VI의 이소시아네이트[O=C=N-R1]와 반응시키고, 후속적으로 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 공지된 공정으로 분리시킴을 포함하는, 제1항 내지 제4항에 따르는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(여기서, R2는 수소이다)의 제조방법.
    Figure 112008026006376-PCT00016
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