KR20080046702A - Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의5-옥소-5,8-디하이드로-피리도-피리미딘 - Google Patents

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후아핑 후
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 c-fms 키나제의 강력한 저해제를 제공함으로써, 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제에 대한 현재의 요구를 다루고 있다.
본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008025546790-PCT00178
(I)
상기식에서, W, A, Y, n, Z 및 R102는 본 명세서에 기재된 바와 같다.

Description

Ｃ-ＦＭＳ 키나제의 저해제로서의 5-옥소-5,8-디하이드로-피리도-피리미딘 {5-OXO-5,8-DIHYDRO-PYRIDO-PYRIMIDINES AS INHIBITORS OF C-FMS KINASE}
본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 9월 14일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/714,526호 및 2006년 5월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/799,605호의 이익을 주장한다.
본 발명은 단백질 티로신 키나제 저해제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 5-옥소-5,8-디하이드로-피리도-피리미딘 패밀리는 지금까지 유망한 약제학적 특성을 나타냈으며; 미국 특허 제4,556,709호, JP 09221424 및 DE 19532235는 최근의 연구 조사를 나타낸다. 특히, 본 발명은 c-fms 키나제의 저해제로서 작용하는 신규한 화합물에 관한 것이다.
c-fms는 대식세포 및 이들의 원종에 대하여 선택적으로 발현되는 III형 수용체 티로신 키나제이다. c-fms의 세포외 Ig 도메인은 콜로니 자극인자-1 (CSF-1)로도 알려진 대식세포 콜로니 자극인자 (M-CSF)에 결합한다. CSF-1은 Y723 및 다른 티로신 잔기에 대한 세포내 c-fms 키나제 도메인의 수용체의 이량체화 및 인산 전달 반응을 유도한다. 일단 인산화되면, c-fms는 데노보 (de novo) 유전자 발현 및 증식을 유도하는 각종 세포질 시그널 분자를 효과적으로 인산화한다. c-fms의 키 나제 촉매 부위의 소분자 저해제는 CSF-1 유도성 세포 반응을 저지하는 것으로 예기된다.
대식세포는 류머티스성 관절염의 파괴성 판누스에 있어서의 종양 괴사 인자 (TNF) 및 인터루킨-1 (IL-1)의 주된 공급원이다. TNF 및 IL-1는 CSF-1을 포함한 조혈 인자의 간질 발현을 활성화시킨다. 다음에는, CSF-1은 단핵세포를 형성하여,대식세포 생존, 기능적 활성화, 및 일부의 세팅에 있어서는, 증식을 향상시킨다. 따라서, TNF 및 CSF-1은 염증 및 관절 파괴를 유발하는 영속성 사이클에서 상호작용한다. CSF-1에 대한 배타적 수용체는 c-fms이고, 개시된 발명은 이러한 사이클을 방해하도록 디자인된 c-fms 저해제이다.
대식세포는 만성 염증 부위에 풍부하며, 종종 TNF, IL-1, 및 다른 사이토킨의 가장 중요한 소스이다. 또한, 대식세포는 플라스미노겐 활성화 인자, 매트릭스 메탈로프로테아제, 혈관내피세포증식인자, 및 형질전환 성장인자 - β 등의 조직 개조에서 작용하는 인자 중 중요한 소스일 수 있다. 표적 조직 내에 존재하는 대식세포의 수는 류머티스성 관절염 (Ann Rheum Dis 53 (1994) pp 39-44), 면역성 신장염 (Kidney Int 54 (1998) pp 143-151), 및 이식편 거부 반응 (Transpl Int 7 Suppl 1 (1994) pp 577-579)에서의 질환 중증도와 크게 관련되어 있다. 대식세포 수는 또한 동맥경화성 플라크 (Arch Pathol Lab Med 109 (1985) pp 445-449), 비만의 지방 조직 (J Clin Invest 112 (2003) pp 1796-1898), 당뇨병성 신장병 (Kidney Int 65 (2004) pp 116-128), 심장 비대 (Hypertension 25 (1999) pp 132-138), 및 다수의 고형 종양 (Trends in Immunology 23 (2002) pp 549-555), 특히 유암 (J. Experimental Medicine 193 (2001) pp 727-739)에서 증가되며, 이들은 질환 진행의 원인이 되는 것으로 여겨진다. 따라서, c-fms의 억제를 통한 대식세포 기능 조절은 염증 매개성 질환 및 증상을 치료하는데 유용한 것으로 예기된다.
본 발명의 다른 일례로는 하기 질환의 치료를 필요로 하는 대상의 류머티스성 관절염, 이식편 거부 반응, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 당뇨병성 신장병, 심장 비대 및 고형 종양 질환, 특히 유암을 치료하는 약제의 제조에 있어서의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도이다.
임상전 데이터에 따르면, CSF-1/FMS는 류머티스성 관절염에 대한 특히 실행가능한 치료 표적이다. 최근 연구에 따르면, CSF-1의 중화 항체가 마우스의 콜라겐 유도 관절염의 중증도를 크게 감소시키는 것으로 나타나 있다 (J Leukoc Biol 68 (2000) pp 144-150). 본 발명자들은 재조합형 CSF-1이 이러한 모델의 질환 진행을 악화시킨다는 것을 입증하였다. 따라서, 본 발명의 바람직한 용도는 류머티스성 관절염의 치료이다.
본 발명은 c-fms 키나제의 강력한 저해제를 제공함으로써, 선택적이고 강력한 단백질 티로신 키나제 저해제에 대한 현재의 요구를 다루고 있다.
본 발명은 일반식 I의 신규한 화합물, 또는 이의 용매화물, 수화물, 토토머 또는 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008025546790-PCT00001
상기식에서, W, A, Y, n, Z 및 R102는 본 명세서에 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하기 위해 일반식 I의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 c-fms 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상의 c-fms 키나제 매개 질환을 치료하거나 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태에 관한 것이다:
Figure 112008025546790-PCT00002
상기식에서,
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나 알킬이며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 환이나, 단, Y는 티아졸이 아니고;
n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
R103 및 R104는 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008025546790-PCT00003
Ra는 수소 또는 알킬이고, Rc는 수소, 알킬, 알콕시알킬, -C(O)알킬, 또는 -CH2C(O)알킬이며, Rd는 수소, 알킬, 또는 Cl이고;
Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 취해 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 일례는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
상기식에서,
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나 알킬이며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 환이나, 단, Y는 티아졸이 아니고;
n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
R103 및 R104는 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008025546790-PCT00004
Ra는 수소 또는 알킬이고, Rc는 수소, 알킬, 알콕시알킬, -C(O)알킬, 또는 -CH2C(O)알킬이며, Rd는 수소, 알킬, 또는 Cl이고;
Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 취해 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 일례는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
상기식에서,
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 환이나, 단, Y는 티아졸이 아니고;
n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
R103 및 R104는 독립적으로 수소, C(1-4)알킬이거나, 또는 R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고:
Figure 112008025546790-PCT00005
Ra는 수소 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 수소, C(1-4)알킬, -C(O)-C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)-C(1-4)알킬이며, Rd는 수소, C(1-4)알킬, 또는 Cl이고;
Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬, 또는 C(1-4)알콕시이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 취해 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있다.
본 발명의 일례는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
상기식에서,
W는 N이고;
A는 존재하지 않으며;
Y는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 페닐, 아다만타닐, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 중에서 선택되는 환이고;
n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되며;
R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성하고:
Figure 112008025546790-PCT00006
Ra는 수소 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 수소, C(1-4)알킬, -C(O)-C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)-C(1-4)알킬이며, Rd는 수소, C(1-4)알킬, 또는 Cl이고;
Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬, 또는 C(1-4)알콕시이다.
본 발명의 일례는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
상기식에서,
W는 N 또는 CH이고;
A는 존재하지 않거나 알킬이며;
Y는 인단-5-일, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 아다만탄-2-일 중에서 선택되는 환이고;
n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되며;
R102는 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴리닐, 피페리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 피롤리디닐, 디메틸아미노, 알콕시, 이미다졸릴, 또는 1개 또는 2개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고;
Z는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이다.
본 발명의 일례는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
Figure 112008025546790-PCT00007
Figure 112008025546790-PCT00008
Figure 112008025546790-PCT00009
Figure 112008025546790-PCT00010
Figure 112008025546790-PCT00011
본 발명의 일례는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태이다:
1: 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
2: 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
3: 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
4: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
5: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
6: 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
7: 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
8: 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
9: 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
10: 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
11: 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
12: 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
13: 8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
14: 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
15: 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
16: 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
17: 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
18: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
19: 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
20: 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
21: 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
22: 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
23: 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
24: 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
25: 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
26: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
27: 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
28: 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
29: 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
30: 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
31: 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
32: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
33: 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
34: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
35: 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
36: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
37: 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
38: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
39: 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
40: 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
41: 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
42: 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
43: 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
44: 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
45: 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
46: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
47: 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
48: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
49: 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
50: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
51: 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
52: 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
53: 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
54: 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
55: 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
56: 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
57: 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
58: 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
59: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
60: 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, alc
61: 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 포유동물의 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다.
본 발명의 화합물은 또한 c-fms 수용체에 대한 마커로서 유용하다. 마커로서 사용되는 경우의 일반식 (I)의 화합물은 예를 들면, 적어도 하나의 수소 원자를 트리튬 원자로 치환함으로써, 예를 들면 방사성 표지된다. 당업계에 공지된 표지법도 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 용도에 대한 한 측면은 방사성 리간드 (중수소, 삼중 수소 등 중에서 선택) 등의 리간드로 표지되는 마커로서의 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
화합물 형태:
용어 "형태"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 제한없이, 염, 입체 이성질체, 토토머, 결정, 다형체, 무정형, 용매화물, 수화물, 에스테르, 프로드러그 또는 대사산물 형태로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 이의 혼합물 모두를 포함한다.
용어 "분리된 형태 (isolated form)"는 본 발명의 화합물과 관련하여, 실질적으로 순수한 상태, 예컨대, 제한없이, 에난티오머, 라세미 혼합물, 기하 이성질체 (예를 들면, 시스 또는 트랜스 입체 이성질체), 기하 이성질체의 혼합물 등으로 존재할 수 있는 것을 의미한다. 본 발명은 이러한 화합물 형태 및 이의 혼합물 모두를 포함한다.
특정한 화학식 (I)의 화합물은 각종 입체 이성질체 또는 토토머 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 실질적으로 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물 및 토토머의 형태의 활성 화합물을 포함하여, 모든 이러한 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약제에 사용하기 위해, 본 발명의 화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 비독성 산성/음이온성 또는 염기성/양이온성 염 형태를 말한다.
본 발명의 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 본 발명의 화합물의 용액을 약제학적으로 허용가능한 산, 예컨대 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산의 용액과 혼합하여 형성될 수 있는 산부가염을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 갖는 경우에는, 적절한 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 예를 들면 사차 암모늄 염이다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 하기를 포함한다: 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비술페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 캄실레이트 (또는 캄포술포네이트), 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트 (clavulanate), 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 하이드라바민, 하이드로브로민, 하이드로클로라이드, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 니트레이트, 올레에이트, 파모에이트, 팔미테이트, 포스페이트/디포스페이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 술페이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 토실레이트.
본 발명은 각종 이의 이성질체 및 혼합물의 화합물을 포함한다. 용어 "이성질체"는 동일한 조성 및 분자량을 갖지만, 물리적 및/또는 화학적 특성이 다른 화합물을 말한다. 이러한 물질은 원자의 동일한 개수 및 종류를 갖지만, 구조가 다르다. 구조적 차이는 구조 (기하 이성질체)에서, 또는 편광면을 회전시키는 능력 (입체 이성질체)에 있을 수 있다.
용어 "광학 이성질체"는 이들의 기의 공간적 배열만 다른 동일한 구조의 이성질체를 의미한다. 광학 이성질체는 편광면을 다른 방향으로 회전한다. 용어 "광학 작용"은 광학 이성질체가 편광면을 회전시키는 정도를 의미한다.
용어 "라세메이트" 또는 "라세미 혼합물"은 2개의 에난티오머 종의 등몰 혼합물을 의미하고, 여기에서 각각의 분리된 종은 편광면을 반대 방향으로 회전시키므로, 혼합물은 광학 활성이 없다.
용어 "에난티오머"는 포개질 수 없는 거울상을 갖는 이성질체를 의미한다. 용어 "디아스테레오머"는 에난티오머가 아닌 입체 이성질체를 의미한다.
용어 "키랄"은 주어진 배치에서, 이의 거울상에 포개질 수 없는 분자를 의미한다. 이는 이들의 거울상에 포개질 수 있는 비키랄 분자와는 대조적이다.
본 발명은 모든 일반식 I의 화합물의 토토머를 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 본 발명의 키랄 실시형태에 관해서는, 본 발명은 순수한 에난티오머, 라세미 혼합물, 및 에난티오머 과잉률이 0.001% 내지 99.99%인 에난티오머 혼합물을 포함하는 것으로 여겨진다. 또한, 일반식 I로 나타내는 일부의 화합물은 프로드러그, 즉, 작용약과 비교하여, 우수한 전달능 및 약효를 지니는 약물의 유도체일 수 있다. 프로드러그는 생체 내 효소 또는 화학 과정에 의해 작용약으로 변환된다.
키랄 분자의 2개의 상이한 거울상 버전은 또한 편광을 회전하는 방식에 따라, L로 약기되는 레보 (왼쪽으로 도는), 또는 D로 약기되는 덱스트로 (오른쪽으로 도는)로도 알려져 있다. 기호 "R" 및 "S"는 입체 생성 (stereogenic) 탄소 원자(들) 주변의 기의 배열을 나타낸다.
라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머가 풍부한 형태의 일례로는 우선성 (dextrorotatory) 에난티오머를 들 수 있으며, 상기 혼합물은 좌선성 (levorotatory) 이성질체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, 실질적으로 없다는 것은 좌선성 이성질체가 하기식에 따라 혼합물의 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만의 범위로 포함될 수 있음을 의미한다:
Figure 112008025546790-PCT00012
유사하게는, 라세미 혼합물로부터 분리된 에난티오머가 풍부한 형태의 일례로는 좌선성 에난티오머를 들 수 있으며, 상기 혼합물은 우선성 이성질체가 실질적으로 없다. 이와 관련하여, 실질적으로 없다는 것은 하기식에 따라 우선성 이성질체가 혼합물의 25% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 2% 미만 또는 1% 미만의 범위로 포함될 수 있음을 의미한다:
Figure 112008025546790-PCT00013
"기하 이성질체"는 탄소-탄소 이중결합, 사이클로알킬환, 또는 가교 이환계와 관련하여 치환기 원자의 배향이 다른 이성질체를 의미한다. 탄소-탄소 이중결합의 각 사이드의 치환기 원자 (수소 제외)는 E 또는 Z 배열일 수 있다. "E" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중결합에 관하여 반대측에 있다. "Z" 배열에 있어서, 치환기는 탄소-탄소 이중결합에 관하여 동일측에 있다.
환계에 결합되는 치환기 원자 (수소 제외)는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. "시스" 배열에 있어서, 치환기는 환 평면에 관하여 동일측에 있고; "트랜스" 배열에 있어서, 치환기는 환 평면에 관하여 반대측에 있다. "시스" 및 "트랜스" 종의 혼합물을 갖는 화합물은 "시스/트랜스"로 표시된다.
이성질체 디스크립터 ("R", "S", "E", 및 "Z")는 코어 분자에 대한 원자 배열을 나타내고, 문헌에서 정의된 대로 사용되도록 의도된다.
또한, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 결정, 다형체 또는 무정형 형태를 가질 수 있다. 다수의 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 일부의 화합물은 물 (즉, 수화물), 또는 통상의 유기 용매 (예를 들면, 유기 에스테르, 예컨대 에탄올레이트 등)와 용매화물을 형성할 수 있다. 다수의 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
화학 명명법 및 정의:
치환기 변수로부터 환계로 그려진 결합 선은 치환기가 치환가능한 환 원자에 결합될 수 있는 것을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다 (부가적인 정의는 본 명세서를 통해 필요에 따라 주어진다). 본 명세서에서의 정의는 화학 용어가 표시된 화학식을 갖는다는 것을 구체적으로 나타낼 수 있다. 주어진 특정한 화학식은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 용어의 예시로 주어진 것이다. 용어의 그 자체의 정의의 범위는 당업자에 의해 포함될 것으로 예상되는 다수의 변형물을 포함하는 것으로 의도된다.
정의:
용어 "알킬"은 달리 지정하지 않는 한, 탄소 원자수가 6 이하인 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 말하며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 및 이소헥실을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 용어 "C(x-y)알킬"은 탄소수가 x개 이상, 탄소수가 y개 이하인 길이로 된 알킬쇄를 말한다. 예를 들면, 용어 "C(1-4)알킬"은 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 라디칼을 말한다. 알킬 라디칼 또는 연결기는 쇄 내에서 말단 탄소 원자 또는 탄소 원자를 통해 코어 분자에 결합될 수 있다. 유사하게는, 치환기 변수는 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 알킬 연결기에 결합될 수 있다.
용어 "아미노"는 식 -NH2의 아민기를 말한다.
용어 "디알킬아미노"는 2개의 알킬 치환기를 갖는 아미노이며, 아미노기는 분자의 나머지 부분의 결합점이다.
용어 "알콕시알킬"은 알킬쇄를 따라 탄소 원자에 결합된 적어도 하나의 알콕시기를 말한다. 용어 "알콕시알킬"은 "알킬에테르"와 동일한 정의를 갖는다.
용어 "아릴"은 환 내에 6 내지 12개의 탄소를 포함하는 단환식 또는 이환식 방향족환계를 나타낸다. 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 벤젠, 비페닐 및 나프탈렌 (나프탈레닐로도 명명됨), 아줄레닐, 안트라세닐 등을 들 수 있다. 아릴 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 임의의 원자에 치환될 수 있다.
용어 "방향족"은 불포화 컨쥬케이트된 π 전자계를 갖는 사이클로알킬릭 탄화수소환계를 말한다.
용어 "알콕시"는 식 -O-C1 - 8알킬에서와 같이, 모 (parent) 알칸 상의 하이드록사이드 산소 치환기로부터 수소 원자를 제거하여 유도되는 포화 분지쇄 또는 직쇄 1가 탄화수소 알콜 라디칼을 말한다. 이의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 및 부톡시를 들 수 있다. 용어 "C(x-y)알콕시"는 탄소수가 x개 이상, 탄소수가 y개 이하인 길이로 된 알콕시쇄를 말한다. 예를 들면, 용어 "C(1-4)알콕시"는 탄소 원자수가 4 이하인 직쇄 및 분지쇄 알콕시쇄 라디칼을 말한다. 알콕시 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 치환될 수 있다.
용어 "아릴사이클로알킬"은 하기에 정의된 벤조융합된 C3 - 14사이클로알킬 환계에서와 같이, 결합점이 아릴기인 아릴기 및 사이클로알킬기를 포함하는 C8 -10 융합된 이환식 환계를 말한다. 이의 예로는 1H-인데닐, 인다닐, 및 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐을 들 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 14개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분 불포화 환을 말한다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 상기 용어는 또한 C3 - 8사이클로알킬, C3 - 10사이클로알킬, C5 - 6사이클로알킬, C5 - 8사이클로알킬, C5 - 12사이클로알킬, C8 - 10사이클로알킬, C9 - 13사이클로알킬, C3 - 14사이클로알킬 또는 벤조융합된 C3 - 14사이클로알킬 환계를 포함한다. 이의 예로는 1,1-디메틸-사이클로부틸, 1,2,3-트리메틸사이클로펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실 및 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인데닐, 인다닐, 9H-플루오레닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐, 아세나프테닐, 비사이클로[2.2.1]헵테닐 등을 들 수 있다. C3 - 14사이클로알킬 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 임의의 원자에 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬아릴"은 상기에 정의된 벤조융합된 C3 - 14사이클로알킬 환계, 예컨대 1H-인데닐, 인다닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 등에서와 같이, 결합점이 사이클로알킬기인 아릴기 및 사이클로알킬기를 포함하는 C8 -10 융합된 이환식 환계를 말한다.
용어 "비사이클로알킬"은 8 내지 10개의 탄소 원자로 구성되는 포화 또는 부분 불포화 융합환 쌍을 말한다. 4개 이하의 알킬 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 아다만타닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 데카하이드로나프탈레닐 및 1,2,3,4-테트라하이드로-펜탈레닐 등을 들 수 있다. 비사이클로알킬 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 임의의 원자에 치환될 수 있다.
환계에 대한 접두사로서 사용되는 용어 "헤테로"는 적어도 하나의 환 탄소 원자의 N, S, 또는 O 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자로의 치환을 말한다. 이의 예로는 1, 2, 3 또는 4개의 환 멤버가 질소 원자이거나; 0, 1, 2 또는 3개의 환 멤버가 질소 원자이고, 1개의 멤버가 산소 또는 황 원자인 환을 말한다. 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는, 2개 이하의 인접한 환 멤버는 헤테로 원자일 수 있고; 1개의 헤테로 원자는 질소이고, 다른 하나는 N, S 또는 O 중에서 선택되는 1개의 헤테로 원자이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 7개의 탄소 원자, 및 N, O 또는 S 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성되는 비방향족 (즉, 포화 또는 부분 불포화) 환을 말한다. 알킬 치환기 및/또는 카보닐 치환기는 임의로 환 상에 존재할 수 있다. 이의 예로는 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로피라닐, 피페리디닐, 2,5-디메틸피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 2H-피롤, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸릴로도 명명됨), 1,3-디옥솔라닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-디티아닐, 아제티디닐, 아제파닐, 헥사하이드로-1,4-디아제피닐, 헥사하이드로-1,4-옥사제파닐, 테트라하이드로-티에닐, 테트라하이드로-피라닐, 테트라하이드로-피리다지닐, 1,3-벤조디옥솔릴 (벤조[1,3]디옥솔릴로도 명명됨), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐로도 명명됨) 등을 들 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 임의의 원자에 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 5원 내지 7원 단환식 또는 8원 내지 10원 이환식 방향족 환계를 말하며, 이때 환은 질소 및 황 원자가 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있는 N, O, S, S(O) 또는 SO2 중에서 선택되는 1 내지 4개의 헤테로 원자로 구성될 수 있다. 이의 예로는 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴놀리닐, 티아졸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리다지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 인다졸릴, 아자인다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 푸리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐 등을 들 수 있다. 헤테로아릴 라디칼은 코어 분자에 결합될 수 있고, 또한 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 경우에는 임의의 원자에 치환될 수 있다.
용어 "헤테로 원자"는 질소 및 황 원자가 임의의 허용된 산화 상태로 존재할 수 있는 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 말한다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로기, 클로로기, 브로모기 또는 요오도기를 의미한다.
용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 하나 이상의 작용 라디칼 부분으로 치환된 코어 분자를 말한다. 이용가능한 원자가에 의해 허용되는 수는 치환기의 양을 제한한다. 치환은 코어 분자에 한정되지 않으나, 치환기 라디칼 상에서 일어날 수도 있으므로, 치환기 라디칼은 연결기가 된다.
치료상 용도:
일반식 I의 화합물은 c-fms 등의 신규한 강력한 단백질 티로신 키나제의 저해제를 나타내며, 이들 키나제의 작용으로 인한 질환의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.
본 발명은 또한 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제를 억제하는 방법을 제공한다. 바람직한 티로신 키나제는 c-fms이다. 단백질 티로신 키나제를 억제하는 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물은 공지의 티로신 키나제 저해제와 병용한다.
본 발명의 각종 실시형태에 있어서, 일반식 I의 화합물에 의해 억제되는 단백질 티로신 키나제는 세포, 포유동물 또는 시험관 내에 위치한다. 인간을 포함하는 포유동물의 경우에는, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량이 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 조성물의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법을 제공한다. 전형적인 암으로는 난소암, 자궁암, 유방암, 결장암, 위암, 유모 세포 백혈병 및 비소세포 폐암을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 일실시형태에 있어서, 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 유효량은 화학요법약의 유효량과 병용하여 투여된다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 형태의 치료적 유효량을 투여함으로써, 인간을 포함하는 포유동물의 심장 혈관 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 효과적으로 치료될 수 있는 질환의 예로는 아테롬성 동맥경화증, 심장 비대, 사구체 신염, 류머티스성 관절염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 재협착, 정신 분열증 및 알츠하이머형 인지증을 들 수 있다.
단백질 티로신 키나제 저해제로서 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 1일 1회 또는 분할 투여로 약 0.5 mg 내지 약 10 g, 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 5 g의 용량 범위 내에서 유효량으로 투여될 수 있다. 바람직한 용량은 경구로 전달되는 5 mg/kg이다. 투여된 용량은 투여 경로, 수혜자의 건강 상태, 체중 및 연령, 처리 횟수, 및 병용 및 비관련 요법의 존재 등의 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
일반식 I의 화합물은 공지의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 전형적인 담체로는 적절한 용매, 분산매, 코팅, 항균제, 항진균제 및 등장제를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 제제의 성분일 수도 있는 전형적인 부형제로는 충전제, 결합제, 붕괴제 및 윤활제를 들 수 있다.
일반식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산 또는 염기로 형성되는 통상적인 비독성 염 또는 사차 암모늄염을 포함한다. 이러한 산부가염의 예로는 아세테이트, 아디페이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 시트레이트, 캄포레이트, 도데실술페이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 술페이트 및 타르트레이트를 들 수 있다. 염기성 염으로는 암모늄염, 나트륨염 및 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 디사이클로헥실아미노염 등의 유기 염기와의 염 및 아르기닌 등의 아미노산과의 염을 들 수 있다. 또한, 염기성 질소 함유기는 예를 들면, 할로겐화알킬로 사급화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사용 목적을 달성하는 수단에 의해 투여될 수 있다. 예로는 비경구, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 경피, 구강 또는 안구내 경로에 의한 투여를 포함한다. 선택적으로 또는 동시에, 경구 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여용의 적절한 제제로는 수용성 형태, 예를 들면, 수용성 염의 활성 화합물 수용액, 산성 용액, 알칼리성 용액, 덱스트로스-물 용액, 등장성 탄수화물 용액 및 사이클로덱스트린 포접 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 치료 방법 및 약제학적 조성물, 약물 또는 약제에 사용되는 대표적인 일반식 (I)의 화합물 또는 이의 형태는 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물을 포함한다:
1: 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
3: 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
4: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
5: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
6: 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
7: 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
8: 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
9: 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
10: 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
11: 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
19: 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
20: 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
21: 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
22: 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
23: 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
24: 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
26: 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
27: 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
28: 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
29: 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
30: 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
31: 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
32: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
33: 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
34: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
35: 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
36: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
37: 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
38: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
39: 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
40: 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
41: 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
42: 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
43: 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
44: 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
45: 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
46: 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
47: 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도.[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
49: 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
51: 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드, 및
52: 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드.
일반적 합성법:
일반식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응 도식은 다만 본 발명의 일반적인 예시적인 실례를 의미하는 것으로, 본 발명을 제한하는 것을 의미하는 것은 아니다.
하기 일반적인 반응 도식은 일반식 I의 화합물을 제조하는 각종 방법을 나타낸다. 일부의 일반식 I의 화합물이 추가로 유도체화되어, 본 발명의 추가의 실시형태를 제공할 수 있음은 당업자에게 인지된다. 이러한 유도체화에 의해 제조된 대표적인 화합물은 반응 도식 I 및 II에 나타낸다.
본 발명의 화합물에 대한 전형적인 제법은 반응 도식 I에 나타낸다. 아민을 고온에서 무기 염기 및 촉매량의 브롬화테트라부틸암모늄의 존재하에 3-클로로프로피온산에틸과 반응시켜, 아미노프로피온산 에스테르 1-1를 얻는다. 아민을 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘 카복실산에틸과 반응시켜, 대응하는 4-치환된 아미노피리미딘 1-2를 생성한다. 이러한 에스테를 디크만 (Dieckmann) 조건하에 환화반응시켜, 이환식 화합물 1-3를 얻는다. 이어서, 브롬으로 할로겐화시킨 다음에, 탈할로겐화수소 반응시켜, 불포화 1-4 (Eur J Med Chem 9 (2000) pp 585-590)를 얻는다. 메틸티오기를 술폰 1-5으로 산화시키고, 이어서 친핵성 치환반응에 의해 아민으로 치환시킨다. 얻어진 카복실산 에스테르 1-6를 염기성 가수분해를 통해 카복실산 1-7으로 전환시킨다. 카복실산 1-7을 통상적인 커플링 조건하에 아민과 반응시켜, 대응하는 아미드 1-8를 생성시킨다. 아민 R1-NH2가 암모니아 또는 알킬아민인 경우에는, 아미드 1-8를 에스테르 1-6로부터 직접 제조될 수도 있다.
반응 도식 I:
Figure 112008025546790-PCT00014
본 합성은 C6 위치에 카보니트릴 작용기를 갖는 5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘의 제조를 포함하도록 연장된다. 제조 방법은 적절히 3-치환된 아미노프로피오니트릴 2-1이 제 1 단계에서 사용되는 (반응 도식 II) 것을 제외하고는, 에스테르를 제조하는데 사용되는 방법 (반응 도식 I)과 동일하다. 염기성 조건하에서의 2-5의 가수분해에 의해, 대응하는 일차 아미드 2-6를 얻는다.
반응 도식 II:
Figure 112008025546790-PCT00015
6-아미드가 원하는 생성물인 경우에는, 내압병에서 액체 암모니아를 사용하여, 중간체 1-3를 일차 아미드 3-1로 전환시킨다 (반응 도식 III). 이어서, 메틸술폰으로 산화시키고, 아민에 의한 핵치환 반응에 의해, 원하는 6-아미드 유사체 2-6를 얻는다.
반응 도식 III:
Figure 112008025546790-PCT00016
실시예 1:
8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 1)
Figure 112008025546790-PCT00017
단계 A. 3-(인단-5-일아미노)-프로피온산에틸 에스테르
5-아미노인단 (5 g, 37.6 mmol), 3-클로로프로피온산에틸 (4.7 mL, 37.6 mmol) 및 탄산칼륨 (5.2 g, 37.6 mmol)의 혼합물에, 브롬화테트라부틸암모늄 (200 mg)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 실온 (rt)으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 아세트산에틸 (EtOAc)로 추출하고, 물, 염수로 세정한 다음에, 황산나트륨 (Na2SO4)으로 건조시켰다. 용매의 제거 및 EtOAc/헥산 (1:20- 1:10, v/v)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 표제 화합물을 6.2 g (71%) 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00018
단계 B. 4-[(2-에톡시카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르
n-부탄올 40 mL 중의 3-(인단-5-일아미노)-프로피온산에틸 에스테르 (5 g, 21.4 mmol) 및 4-클로로-2-메틸티오-5-피리미딘카복실산에틸 (5 g, 21.4 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (3 mL, 21.4 mmol)을 가하였다. 용액을 rt에서 2 일간 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하였다. 잔사를 EtOAc로 추출하여, 물, 염수로 세정한 다음에, Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 제거 및 EtOAc/헥산 (1:10-1:6, v/v)으로 용리하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 백색 고체로서의 표제 화합물을 8.2 g (90%) 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00019
단계 C. 8-인단-5-일-2-메틸술파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
나트륨 (파라핀 왁스 중의 25 wt% 분산액, 1.6 g, 16.9 mmol)에, 교반 및 N2 하에 t-부탄올 (30 mL)을 가하였다. 10 분 후에, 톨루엔 40 mL 중의 4-[(2-에톡시 카보닐-에틸)-인단-5-일-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르 (6.6 g, 15.4 mmol)을 나트륨 t-부톡사이드 용액에 가하였다. 그 다음에, 혼합물을 90℃에서 30 분간 가열하였다. 용액을 냉각시켜, 분쇄된 얼음에 부었다. 용액을 HCl 용액을 사용하여 pH 7로 조절하였다. 침전물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 용매를 진공하에 증발시켜, 생성물 (담황색 고체, 4 g, 62%)을 이소프로판올로 재결정하였다. 1H NMR (300MHz, CDCl3)은 4:1 비율의 에놀형 및 케토형의 존재를 나타내었다.
단계 D. 8-인단-5-일-2-메틸술파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
염화메틸렌 (CH2Cl2) 5 mL 중의 8-인단-5-일-2-메틸술파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (0.32 g, 0.84 mmol)의 용액에, N2 하에 브롬 (43 ㎕, 0.84 mmol)을 서서히 가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (또는 완료하기 위해). 용매를 가열하지 않고서 진공하에 제거시켰다. 잔사를 CH2Cl2 2 mL에 재용해시켜, CH2Cl2 1 mL 중의 트리에틸아민 (234 ㎕, 1.68 mmol)을 가하였다. 용액을 rt에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 진행을 LC-MS로 모니터하였다. 용매를 증발시켜, 잔사를 실리카 겔 칼럼에 가하였다. 생성물을 EtOAc/헥산 (1:5-1:2.5, v/v)으로 용리하여, 백색 고체 (0.30 g, 94%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00020
단계 E. 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
CH2Cl2 5 mL 중의 8-인단-5-일-2-메틸술파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (0.3 g, 0.79 mmol)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (m-CPBA, 69.5%, 431 mg, 1.73 mmol)을 조금씩 가하였다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 10% 티오황산나트륨 수용액을 가해, 반응물을 켄칭 (quenching)하였다. 30분 후에, 포화 중탄산나트륨 용액을 가해, 수용액을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 CH2Cl2 분획을 염수로 세정하여, Na2SO4로 건조시켰다. 용매의 제거 및 EtOAc/헥산 (1:3-1:1.6, v/v)으로 용리하는 실리카 상에서의 크로마토그래피에 의해, 회색을 띤 백색 고체로서의 표제 화합물을 0.22 g (67%) 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00021
단계 F. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
90℃로 1 시간 동안 가열된 이소프로판올 1 mL 중의 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민 (6 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하 이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 단계 E, 15 mg, 0.036 mmol)의 용액으로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올과 CH2Cl2의 혼합물 (1:1, v/v) 중에 재용해시켜, 분취용 TLC 플레이트 (2000 마이크로) 상에 도포하였다. 플레이트를 NH4OH/MeOH/CH2Cl2 (1:9:90, v/v) 중에서 현상시켰다. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 15.9 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00022
단계 G. 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
내압병 (10 mL)에서 메탄올 1 mL 중의 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (7.1 mg, 0.013 mmol)의 용액에, 암모니아를 -78℃에서 5 분간 버블링시켰다. 상기 병을 캡하여, 실온으로 가온시켜, 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (4.3 mg, 75%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00023
실시예 2:
8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 2)
Figure 112008025546790-PCT00024
단계 A. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 (단계 F)에 개요된 절차를 이용하여, 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (5.2 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 15 mg, 0.036 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 6.6 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00025
단계 B. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1, 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (4 mg, 0.009 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드을 백색 고체 (3.6 mg, 90%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00026
실시예 3:
2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 3)
Figure 112008025546790-PCT00027
단계 A. 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 (단계 F)에 개요된 절차를 이용하여, 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (4.4 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 15 mg, 0.036 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 19.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00028
단계 B. 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1, 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 3, 13 mg, 0.028 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (10.9 mg, 91%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00029
실시예 4:
8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 4)
Figure 112008025546790-PCT00030
단계 A. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 (단계 F)에 개요된 절차를 이용하여, 2-모르폴린-4-일-에틸아민 (4.8 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 15 mg, 0.036 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 15.5 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00031
단계 B. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1, 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 4, 11 mg, 0.024 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리 미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (9.9 mg, 95%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00032
실시예 5:
8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 5)
Figure 112008025546790-PCT00033
단계 A. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 (단계 F)에 개요된 절차를 이용하여, 2-모르폴린-4-일-프로필아민 (5.3 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 15 mg, 0.036 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 17.2 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00034
단계 B. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1, 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 5, 10.6 mg, 0.022 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (10 mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00035
실시예 6:
2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 6)
Figure 112008025546790-PCT00036
단계 A. 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드 로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 (단계 F)에 개요된 절차를 이용하여, N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민 (4.6 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 15 mg, 0.036 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 9.7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00037
단계 B. 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1, 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 6, 6 mg, 0.014 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.2 mg, 92%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00038
실시예 7:
8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 7)
Figure 112008025546790-PCT00039
단계 A. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3-메톡시-프로필아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 20 mg, 0.040 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 11 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00040
단계 B. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (4.0 mg, 0.08 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시 -프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (2.8 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00041
실시예 8:
8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 8)
Figure 112008025546790-PCT00042
단계 A. 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 25 mg, 0.052 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 17 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00043
단계 B. 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1 단계 G에 기재된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (2.0 mg, 0.004 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (1.5 mg, 77%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00044
실시예 9:
8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 9)
Figure 112008025546790-PCT00045
단계 A. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이 드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 기재된 절차를 이용하여, 3-피롤리딘-1-일-프로필아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 (단계 E), 10 mg, 0.022 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00046
단계 B. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.012 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (4.2 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00047
실시예 10:
8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 10)
Figure 112008025546790-PCT00048
단계 A. 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-메톡시-에틸아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 E, 10 mg, 0.022 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 7 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00049
단계 B. 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (3.0 mg, 0.008 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-메톡 시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (2.3 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00050
실시예 11:
2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 11)
Figure 112008025546790-PCT00051
단계 A. 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3,5-디메톡시벤질아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (10 mg, 0.02 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 10 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00052
단계 B. 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 1 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (1.5 mg, 0.003 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (0.9 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00053
실시예 12:
2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 12)
Figure 112008025546790-PCT00054
메틸아민 용액 (1 N, 메탄올 중의 1 mL)을 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 6 단계 A, 6 mg, 0.015 mmol)에 가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 110℃에서 교반하면서 2 일간 유지하였다. 실온으로 냉각한 후의 용액을 정제를 위해 HPLC에 로딩하였다 (10 분간에 걸쳐서 32 mL/min 5-100% MeCN/H2O 그래디언트). 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (4.5 mg, 77%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00055
실시예 13:
8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 13)
Figure 112008025546790-PCT00056
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 5 단계 A, 2.0 mg, 0.004 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (1.7 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00057
실시예 14:
8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 14)
Figure 112008025546790-PCT00058
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 8 단계 A, 2.0 mg, 0.004 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (1.8 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00059
실시예 15:
8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 15)
Figure 112008025546790-PCT00060
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 단계 F, 2.0 mg, 0.004 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (1.2 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00061
실시예 16:
8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 16)
Figure 112008025546790-PCT00062
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 10 단계 A, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (2.4 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00063
실시예 17:
8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 17)
Figure 112008025546790-PCT00064
단계 A. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-(4-메톡시페닐)-에틸아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 단계 E, 20 mg, 0.04 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 19 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00065
단계 B. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (2.1 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00066
실시예 18:
8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 18)
Figure 112008025546790-PCT00067
실시예 12에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 4 단계 A, 4 mg, 0.01 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (3.2 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00068
실시예 19:
2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 19)
Figure 112008025546790-PCT00069
트리에틸아민 (0.5 mL)을, 메탄올 0.5 mL 중의 O-메틸하이드록실아민 하이드 로클로라이드 (220 mg) 및 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 3 단계 A, 3.0 mg, 0.006 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 교반하면서 110℃에서 2 일간 말봉관에 보유하였다. 실온으로 냉각시킨 후에 용액을 물로 희석하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축 후의 조생성물을 정제를 위해 HPLC에 로딩하였다 (10 분간에 걸쳐서 32 mL/min 5-100% MeCN/H2O 그래디언트). 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (1.9 mg, 65%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00070
실시예 20:
2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 20)
Figure 112008025546790-PCT00071
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 6 단계 A, 5.0 mg, 0.012 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3- 디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (3.9 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00072
실시예 21:
8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 21)
Figure 112008025546790-PCT00073
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 7, 단계 A, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시아미드를 백색 고체 (1.8 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00074
실시예 22:
8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 22)
Figure 112008025546790-PCT00075
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 8 단계 A, 5.0 mg, 0.01 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.9 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00076
실시예 23:
8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 23)
Figure 112008025546790-PCT00077
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 10 단계 A, 5.0 mg, 0.012 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (4.2 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00078
실시예 24:
8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 24)
Figure 112008025546790-PCT00079
단계 A. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 1 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민 및 8-인단-5-일-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 1 단계 E, 20 mg, 0.040 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 16 mg을 백색 고체로서 얻었다.
단계 B. 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-{2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (5.0 mg, 0.01 mmol)로부터, 8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (4.2 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00080
실시예 25:
8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 25)
Figure 112008025546790-PCT00081
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 2 단계 A, 4.0 mg, 0.008 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.9 mg, 75%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00082
실시예 26:
8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 26)
Figure 112008025546790-PCT00083
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 4 단계 A, 4.0 mg, 0.009 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.7 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00084
실시예 27:
2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 27)
Figure 112008025546790-PCT00085
실시예 19에 개요된 절차를 이용하여, 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 11 단계 A, 3.0 mg, 0.006 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (1.9 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00086
실시예 28:
8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 28)
Figure 112008025546790-PCT00087
단계 A. 3-사이클로헥실아미노-프로피온산에틸 에스테르
사이클로헥실아민 (0.86 g, 8.7 mmol) 및 3-클로로-프로피온산에틸 에스테르 (1.18 g, 8.67 mmol)를 깨끗하게 혼합하여, K2CO3 (1.2 g, 8.7 mmol) 및 촉매량의 요오드화테트라부틸암모늄 (약 5 mg)을 가하였다. 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. 그 다음에, 얻어진 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 표제 화합물을 1.25 g (72%) 얻었다.
단계 B. 4-[사이클로헥실-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르
3-사이클로헥실아미노-프로피온산에틸 에스테르 (1.0 g, 5.0 mmol) 및 4-클로로-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르 (1.17 g, 5.02 mmol)를 디클 로로메탄 (15 mL) 중에서 혼합하여, 디이소프로필에틸아민 (0.81 g, 6.3 mmol)을 가하였다. 16 시간 후에, 용액을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 유기층을 건조시켜 (MgSO4), 농축시켰다. 크로마토그래피 (0-20% EtOAc/헥산 그래디언트)에 의해, 표제 화합물을 1.63 g (84%) 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00088
단계 C. 8-사이클로헥실-2-메틸술파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
나트륨 (파라핀 왁스 중의 25 wt% 분산액, 0.10 g, 3.8 mmol)을 실온에서 t-부탄올 (1.8 mL)에 가하였다. 10분 후에, 톨루엔 10 mL 중의 4-[사이클로헥실-(2-에톡시카보닐-에틸)-아미노]-2-메틸술파닐-피리미딘-5-카복실산에틸 에스테르 (1.0 g, 2.5 mmol)의 용액을 나트륨 t-부톡사이드 용액에 가해, 얻어진 혼합물을 90℃에서 30 분간 가열하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 냉각시켜, 1 N HCl 용액을 사용하여, 용액을 pH 7로 조절하였다. 그 다음에, 용액을 EtOAc (2 × 20 mL)로 추출하여, 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 표제 화합물을 0.55 g (42%) 얻었다.
단계 D. 8-사이클로헥실-2-메틸술파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
브롬 (0.15 g, 0.94 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL) 중의 8-사이클로헥실-2- 메틸술파닐-5-옥소-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (0.28 g, 0.79 mmol)의 용액에 가하였다. 5분 후에, 용액을 농축시켜, 조제의 잔사를 디클로로메탄 (10 mL)에 재용해시키고, 디이소프로필에틸아민 (0.42 mL, 2.4 mmol)을 가하였다. 15 시간 후에, 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄에 분배하고, 유기층을 분리하여, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 표제 화합물을 0.28 g (87%) 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00089
단계 E. 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
m-CPBA (0.33 g, 70% w/w 혼합물 1.5 mmol)를 디클로로메탄 (15 mL) 중의 8-사이클로헥실-2-메틸술파닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (0.206 g, 0.59 mmol)의 용액에 가하였다. 2 시간 후에, Na2SO3 10% 용액 (1 mL)을 가해, 혼합물을 포화 NaHCO3와 디클로로메탄에 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜, 표제 화합물을 0.22 g 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00090
단계 F. 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
아세트산 0.5 mL 중의 3-이미다졸-1-일-프로필아민 (6 ㎕, 0.036 mmol) 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카 복실산에틸 에스테르 (30 mg, 0.08 mmol)의 용액을 110℃로 0.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 메탄올 2 mL에 용해시켜, 정제를 위해 HPLC에 로딩하였다 (10분간에 걸쳐서 32 mL/min 5-100% MeCN/H2O 그래디언트). 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 26 mg을 백색 고체로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00091
단계 G. 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (4.5 mg, O.O11 mmol)를 메탄올 중의 7 N 암모니아 1.0 mL에 가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜, 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (4.0 mg, 95%)의 백색 고체를 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00092
실시예 29:
8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 29)
Figure 112008025546790-PCT00093
단계 A. 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 35 단계 E, 20 mg, 0.05 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (17 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00094
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (5.0 mg, 0.012 mmol)으로부터, 8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백 색 고체 (4.4 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00095
실시예 30:
8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 30)
Figure 112008025546790-PCT00096
단계 A. 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3-모르폴린-4-일-프로필아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 35 단계 E, 20 mg, 0.045 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (18 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00097
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하 이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (4 mg, 0.01 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (3.0 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00098
실시예 31:
8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 31)
Figure 112008025546790-PCT00099
단계 A. 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3-메톡시-프로필아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (상기 실시예 35 (단계 E), 30 mg, 0.08 mmol)로부터, 표제 화합 물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (24 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00100
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 35 (단계 G)에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.8 mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00101
실시예 32:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 32)
Figure 112008025546790-PCT00102
단계 A. 8-사이클로헥실-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 1-(3-아미노-프로필)-피롤리딘-2-온 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (10 mg, 0.02 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (3.0 mg, 30%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00103
단계 B. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-2-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (3.0 mg, 0.008 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (3.0 mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00104
실시예 33:
8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 33)
Figure 112008025546790-PCT00105
단계 A. 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (20 mg, 0.04 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (17 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00106
단계 B. 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.2 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00107
실시예 34:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 34)
Figure 112008025546790-PCT00108
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3-피롤리딘-1-일-프로필아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (20 mg, 0.05 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2, 3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (18 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00109
단계 B. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.5 mg, 88%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00110
실시예 35
8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 35)
Figure 112008025546790-PCT00111
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-메톡시-에틸아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (27 mg, 0.07 mmol)으로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (20 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00112
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (6.0 mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00113
실시예 36:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 36)
Figure 112008025546790-PCT00114
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-피롤리딘-1-일-에틸아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (25 mg, 0.07 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (18 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00115
단계 B. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (1.6 mg, 0.003 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (1.3 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00116
실시예 37:
8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-o-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 37)
Figure 112008025546790-PCT00117
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-(4-메톡시-페닐)-에틸아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 35 (단계 E), 35 mg, 0.09 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (30 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00118
단계 B. 8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)으로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.4 mg, 90%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00119
실시예 38:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 38)
Figure 112008025546790-PCT00120
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-피페리딘-1-일-에틸아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (25 mg, 0.06 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (20 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00121
단계 B. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (6.0 mg, 100%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00122
실시예 39:
8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 39)
Figure 112008025546790-PCT00123
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 2-모르폴린-4-일-에틸아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (30 mg, 0.08 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (25 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00124
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (5.0 mg, 0.012 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (4.4 mg, 90%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00125
실시예 40:
8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드 (Cpd 40)
Figure 112008025546790-PCT00126
단계 A. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르
실시예 28 단계 F에 개요된 절차를 이용하여, 3,5-디메톡시-벤질아민 및 8-사이클로헥실-2-메탄술포닐-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (33 mg, 0.08 mmol)로부터, 표제 화합물을 제조하였다. 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르를 백색 고체 (29 mg, 90%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00127
단계 B. 8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드
실시예 28 단계 G에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드를 백색 고체 (5.7 mg, 95%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00128
실시예 41:
8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 41)
Figure 112008025546790-PCT00129
트리에틸아민 (0.5 mL)을 메탄올 0.5 mL 중의 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (220 mg) 및 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 28 단계 F, 6.0 mg, 0.013 mmol)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉관에서 110℃에서 교반하면서 2 일간 유지하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용액을 물로 희석하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 농축 후의 조생성물을 정제를 위해 HPLC에 로딩하였다 (10 분간에 걸쳐서 32 mL/min 5-100% MeCN/H2O 그래디언트). 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-사이클로헥실-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (4.3 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00130
실시예 42:
8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 42)
Figure 112008025546790-PCT00131
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 29, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.4 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00132
실시예 43:
8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 43)
Figure 112008025546790-PCT00133
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 30, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.0 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00134
실시예 44:
8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 44)
Figure 112008025546790-PCT00135
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 31, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-메톡시-프로 필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.6 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00136
실시예 45:
8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 45)
Figure 112008025546790-PCT00137
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 33, 4.0 mg, 0.01 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (3.2 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00138
실시예 46:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로- 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 46)
Figure 112008025546790-PCT00139
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 34, 2.0 mg, 0.005 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (1.5 mg, 75%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00140
실시예 47:
8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 47)
Figure 112008025546790-PCT00141
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실 시예 35, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.0 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00142
실시예 48:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 48)
Figure 112008025546790-PCT00143
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 36, 2.0 mg, 0.005 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (1.2 mg, 60%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00144
실시예 49:
8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 49)
Figure 112008025546790-PCT00145
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 37, 4.0 mg, O.Ol mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시- 아미드를 백색 고체 (3.3 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00146
실시예 50:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 50)
Figure 112008025546790-PCT00147
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘 -1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 38, 2.0 mg, 0.005 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (1.0 mg, 50%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00148
실시예 51:
8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 51)
Figure 112008025546790-PCT00149
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 39, 3.0 mg, 0.007 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (2.2 mg, 70%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00150
실시예 52:
8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드 (Cpd 52)
Figure 112008025546790-PCT00151
실시예 41에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 40, 4.0 mg, O.O1 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (3.3 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00152
실시예 53:
8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 53)
Figure 112008025546790-PCT00153
메틸아민 용액 (1 N, 메탄올 중의 1 ml)을 2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-사이클로헥실-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 28, 단계 F, 7.0 mg, 0.015 mmol)에 가하였다. 혼합물을 밀봉관에서 110℃에서 교반하면서 2 일간 유지하였다. 실온으로 냉각한 후의 용액을 정제를 위해 HPLC에 로딩하였다. 8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드를 백색 고체 (5.5 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00154
실시예 54:
8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 54)
Figure 112008025546790-PCT00155
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 29, 7 mg, 0.016 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미 드를 백색 고체 (5.4 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00156
실시예 55:
8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 55)
Figure 112008025546790-PCT00157
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 30, 7.0 mg, 0.016 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (6.0 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00158
실시예 56:
8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 56)
Figure 112008025546790-PCT00159
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 31, 6.0 mg, 0.015 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-{3-메톡시-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (4.9 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00160
실시예 57:
8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 57)
Figure 112008025546790-PCT00161
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 35, 7.0 mg, 0.017 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-메톡시-에틸아 미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (5.6 mg, 80%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00162
실시예 58:
8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 58)
Figure 112008025546790-PCT00163
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 37, 7.0 mg, 0.017 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (5.9 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00164
실시예 59:
8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 59)
Figure 112008025546790-PCT00165
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 38, 7.0 mg, 0.017 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (6.0 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00166
실시예 60:
8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 60)
Figure 112008025546790-PCT00167
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린 -4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 39, 7.0 mg, 0.017 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (5.8 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00168
실시예 61:
8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드 (Cpd 61)
Figure 112008025546790-PCT00169
실시예 53에 개요된 절차를 이용하여, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산에틸 에스테르 (실시예 40, 8.0 mg, 0.016 mmol)로부터, 8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드를 백색 고체 (6.7 mg, 85%)로서 얻었다.
Figure 112008025546790-PCT00170
생물학적 실시예:
실시예 1:
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법:
자기 인산화, 형광 편광 경합 면역측정법을 이용하여, 선택된 일반식 I의 화합물에 의해 나타나는 c-fms 억제에 관한 효능을 측정하였다. 블랙 96 웰 마이크로플레이트 (LJL BioSystems)에서 분석을 행하였다. 사용된 분석 완충액은 100 mM 4-(2-하이드록시에틸)피페라진 1-에탄술폰산 (HEPES), pH 7.5, 1 mM 1,4-디티오-DL-트레이톨 (DTT), 0.01% (v/v) 트윈-20이었다. 화합물을 분석 직전에 4% 디메틸술폭사이드 (DMSO)를 함유하는 분석 완충액에 희석시켰다. 각 웰에, 화합물 5 ㎕를 가한 다음, 분석 완충액 중에 33 nM c-fms 및 16.7 mM MgCl2 (Sigma)를 함유하는 믹스 3 ㎕를 가하였다. 분석 완충액에 5 mM ATP (Sigma) 2 ㎕를 가해, 키나제 반응을 개시하였다. 분석에 있어서의 최종 농도는 10 nM c-fms, 1 mM ATP, 5 mM MgCl2, 2% DMSO이었다. 대조 반응은 각 플레이트에서 행하였다: 포지티브 및 네가티브 대조 웰에 있어서, 분석 완충액 (DMSO 중에서 4%로 조제)을 화합물 대신에 사용되었으며; 또한, 포지티브 대조 웰은 50 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA) 1.2 ㎕를 수용하였다.
플레이트를 실온에서 45 분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 종료 시에, 반응물을 50 mM EDTA 1.2 ㎕로 켄칭하였다 (EDTA는 이 시점에서 포지티브 대조 웰에 첨가되지 않았다; 상기 참조). 5 분간의 인큐베이션 후에, 각 웰은 각각, 안티포 스포티로신 항체, 10X, PTK 그린 트레이서 (green tracer), 1OX (볼텍스트 (vortexed)), FP 희석 완충액 (모두 Pan Vera 제, cat. # P2837)을 수용하였다. 플레이트를 커버하고, 실온에서 30 분간 인큐베이션한 다음, 애널리스트에서 형광 편광을 판독하였다. 기기 세팅은: 485 nm 여기 필터; 530 nm 발광 필터; Z 높이: 웰 중간부; G 인자: 0.93이었다. 이러한 조건하에서, 포지티브 및 네가티브 대조군에 대한 형광 편광도는 각각 약 300 및 150이며, c-fms 반응의 100% 및 0% 억제를 정의하는데 사용되었다.
억제율은 표시된 테스트 농도로 표 1에 나타낸다. 표 2에 나타낸 IC50 값은 3개의 단독 측정값의 평균이다.
표 1: c-fms 자기 인산화 억제율 IC50 값
Figure 112008025546790-PCT00171
Figure 112008025546790-PCT00172
표 2: c-fms 자기 인산화 IC50 (μM)
Figure 112008025546790-PCT00173
이상의 명세서는 예시목적으로 제공된 실시예에 의해 본 발명의 원리를 교시하고 있으나, 본 발명의 실시는 이하의 청구의 범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함되는 통상의 변형, 적용 및/또는 변경예를 모두 망라한다.
상기 명세서에 기재한 모든 공보는 그 전체 내용이 본 명세서에 참조로 포함되어 있다.

Claims (16)

  1. 일반식 I의 화합물 또는 이의 형태:
    Figure 112008025546790-PCT00174
    상기식에서,
    W는 N 또는 CH이고;
    A는 존재하지 않거나 알킬이며;
    Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 환이나, 단, Y는 티아졸이 아니고;
    n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
    R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
    R103 및 R104는 독립적으로 수소, 알킬이거나, 또는 R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008025546790-PCT00175
    Ra는 수소 또는 알킬이고, Rc는 수소, 알킬, 알콕시알킬, -C(O)알킬, 또는 -CH2C(O)알킬이며, Rd는 수소, 알킬, 또는 Cl이고;
    Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 취해 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, W는 N 또는 CH이고;
    A는 존재하지 않으며;
    Y는 사이클로알킬, 비사이클로알킬, 페닐, 알킬아릴, 사이클로알킬아릴, 아릴사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 중에서 선택되는 환이나, 단, Y는 티아졸이 아니고;
    n은 1, 2, 3 또는 4 중에서 선택되며;
    R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
    R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
    R103 및 R104는 독립적으로 수소, C(1-4)알킬이거나, 또는 R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성할 수 있고:
    Figure 112008025546790-PCT00176
    Ra는 수소 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 수소, C(1-4)알킬, -C(O)-C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)-C(1-4)알킬이며, Rd는 수소, C(1-4)알킬, 또는 Cl이고;
    Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬, 또는 C(1-4)알콕시이거나; 또는 R1 및 R2는 함께 취해 피롤리딘 또는 피페리딘 환을 형성할 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, W는 N이고;
    Y는 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 페닐, 아다만타닐, 인다닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로-나프탈레닐 중에서 선택되는 환이고;
    n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되며;
    R102는 NR103R104, 헤테로아릴, 알콕시, 또는 R101로 임의로 치환되는 페닐이고;
    R101은 하이드록실, 메틸, 할로겐, -CF3, 또는 메톡시 중에서 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환기이며;
    R103 및 R104는 함께 취해 하기 중에서 선택되는 환을 형성하고:
    Figure 112008025546790-PCT00177
    Ra는 수소 또는 C(1-4)알킬이고, Rc는 수소, C(1-4)알킬, -C(O)-C(1-4)알킬, 또는 -CH2C(O)-C(1-4)알킬이며, Rd는 수소, C(1-4)알킬, 또는 Cl이고;
    Z는 CO2R1, 또는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 C(1-4)알킬이고; R2는 수소, C(1-4)알킬, 사이클로알킬, 또는 C(1-4)알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, W는 N 또는 CH이고;
    A는 존재하지 않거나 알킬이며;
    Y는 인단-5-일, 페닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 또는 아다만탄-2-일 중에서 선택되는 환이고;
    n은 1, 2 또는 3 중에서 선택되며;
    R102는 4-메틸-피페라진-1-일, 모르폴리닐, 피페리디닐, 2-옥소-피롤리딘-1- 일, 피롤리디닐, 디메틸아미노, 알콕시, 이미다졸릴, 또는 1개 또는 2개의 메톡시 치환기로 임의로 치환되는 페닐이고;
    Z는 CONR1R2이며; R1은 수소 또는 알킬이고; R2는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 또는 알콕시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3- d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2, 3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로- 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3 -d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3 -d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드, 및
    8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메틸아미드.
  6. 하기로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물:
    8-인단-5-일-2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리 도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-인단-5-일-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-8-인단-5-일-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-[3-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로필아미노]-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로- 피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피롤리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(2-피페리딘-1-일-에틸아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-이미다졸-1-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-디메틸아미노-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-모르폴린-4-일-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(3-메톡시-프로필아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[ 2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-5-옥소-2-(3-피롤리딘-1-일-프로필아미노)-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-메톡시-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-[2-(4-메톡시-페닐)-에틸아미노]-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드,
    8-사이클로헥실-2-(2-모르폴린-4-일-에틸아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드, 및
    8-사이클로헥실-2-(3,5-디메톡시-벤질아미노)-5-옥소-5,8-디하이드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카복실산 메톡시-아미드.
  7. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하는 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  9. 단백질 티로신 키나제를 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 유효 억제량과 접촉시키는 것을 포함하며, 상기 단백질 티로신 키나제가 c-fms인 단백질 티로신 키나제 활성을 억제하는 방법.
  10. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 염증을 치료하는 방법.
  11. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 암을 치료하는 방법.
  12. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 심장혈관 질환을 치료하는 방법.
  13. 적어도 하나의 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물의 사구체 신염, 류머티스성 관절염, 염증성 장질환, 인공기관 장애, 사르코이드증, 울혈성 폐색성 폐질환, 췌장염, HIV 감염, 건선, 당뇨병, 종양 관련 혈관 형성, 재협착, 정신 분열증 또는 알츠하이머형 인지증을 치료하는 방법.
  14. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 적어도 하나의 제 1 항의 화합물 약 0.5 mg 내지 약 10 g을 포함하는 약제학적 제형.
  15. 제 14 항에 있어서, 비경구 또는 경구 투여에 적합한 것을 특징으로 하는 제형.
  16. 다음과 같은 치료를 필요로 하는 대상의 류머티스성 관절염, 이식편 거부 반응, 아테롬성 동맥경화증, 비만, 당뇨병성 신장병, 심장 비대 및 고형 종양 질환, 특히 유암 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
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