KR20080046161A - 비-소세포 폐암의 치료를 위한 스타우로스포린 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 FLT-3 키나제 억제제, 예를 들어 PKC412를 사용하여 비-소세포 폐암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 FLT-3 키나제 억제제 및 미토콘드리아 외막의 투과성 활성화제, 예를 들어 BAK의 활성화제의 제약학적 조합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 미토콘드리아 외막의 투과성 활성화제 및 FLT-3 키나제 억제제의 제약학적 조합물의 비-소세포 폐암의 치료를 위한 용도 및 상기 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
FLT-3 키나제 억제제, PKC412, 비-소세포 폐암, 미토콘드리아 외막, 투과성, BAK 활성화제
Description
생존, 유전적 안정성, 대사 활성 및 증식을 조절하는 세포 신호 전달 경로의 분자적 이해는 지난 수십년 동안 크게 증가하였다. 따라서, 전임상 암 모델 및 종양 샘플에 대한 분석을 수행하여 상기 경로의 특이적 탈조절이 악성세포 전환 및 암 진행 동안의 작용 인자이거나 심지어 원인 인자임을 밝혀내었다 (1). 상기 배경에 대해, 비-악성 대응물로부터 암세포를 분리하는 특이적 표적에 적합하게 된 요법을 개발하기 위한 노력이 경주되었다. BCR-ABL-양성 백혈병 및 위장관 간질 종양에서 작은 약물 키나제 억제제인 이마티닙의 성공적인 임상 적용은 상기 개념에 원리 증명(proof-of-principle)을 인상적으로 제공하였다 (2). 그러나, 명백하게 덜 필수적인 신호 전달 경로의 약리학적 억제제는 선택되지 않은 환자 집단에서 단지 미약한 임상 활성만을 보였다. 또한, 세포독성 약물을 비-항체 억제제와 조합할 경우, 현재까지 폐암 또는 결장직장암에서 개선된 임상 결과를 얻는데 실패하였다 (3-6).
상기 관찰을 기초로 하여, 본 발명자들은 약리학적 키나제 억제제에 의해 유도된 암 세포 치사가 실제로는 표준 세포독성 항암 약물에 의해 촉발된 것과 다른 분자 경로를 통해 실행된 것으로 추정하였다. 별법으로, 두 경로는 신호 전달에서 공통 단계로 수렴할 수 있고, 약물 내성을 파괴하기 위한 전략적 표적을 구성할 것이다.
진행성 비-소세포 폐암 (NSCLC) 환자에 대한 세포독성 치료는 단지 중등도의 임상 활성만을 갖는다. 최근에, 표피 성장 인자 수용체 신호 전달의 억제제는 NSCLC 환자의 하위군에서 효능을 보였고, 추가의 신호 전달 경로의 조정은 의미있는 가능성을 제시하였다. 기존의 항암 약물에 의해 현재 표적화되지 않은 분자 경로를 표적화하는 암 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
<발명의 개요>
본 발명자들은 NSCLC 세포에서 단백질 키나제 C (PKC)-특이적 억제제인 스타우로스포린 및 PKC412에 의한 세포자멸(apoptosis)의 유도를 연구하였다. 흥미롭게도, 본 발명자들은 세포독성 항암 약물에 내성인 세포주도 PCK-특이적 억제제에 대해 보호됨을 밝혀내었다. PKC 억제제를 세포독성제와 조합하면 상이한 결과, 예를 들어 세포독성의 증가 또는 감소가 발생하였다. 이와 대조적으로, BAK의 조건화 발현에 의한 미토콘드리아 세포자멸 경로의 표적화는 약물 내성 NSCLC를 PKC-특이적 억제제에 대해 신뢰할 수 있을 정도로 감작화시켰다. 결론적으로, BCL-2 단백질 패밀리를 PKC-특이적 억제제, 예를 들어 PKC412와 조합하여 치료 표적화하는 것은 암 치료시에 키나제 억제제의 효능을 개선시키는 유망한 전략이다.
도 1A-1B는 시험관 내에서 세포독성 항암 약물 및 PKC-특이적 억제제로 처리된 NSCLC 세포주의 유사한 내성 패턴을 보여주는 그래프이다.
도 2A-2E는 세포독성 항암 약물을 PKC-특이적 억제제와 조합할 경우 시험관 내에서 예측가능한 상승작용의 세포독성을 생성시키지 못함을 보여주는 그래프이다.
도 3A-3D는 PKC-특이적 억제제에 내성인 NSCLC 세포주가 미토콘드리아 시토크롬 c의 지연된 방출을 보이고, Δψm을 유지하며, 카스파제를 활성화시키지 못함을 보여주는 그래프 및 사진이다.
도 4A-4D는 BAK의 조건화 발현이 약물 내성 NSCLC 세포주를 세포자멸에 대해 감작화시킴을 보여주는 사진 및 그래프이다.
도 5A-5D는 미토콘드리아 BAK의 표적화가 약물 내성 NSCLC 세포주를 PKC412-유도 세포자멸에 대해 감작화시킴을 보여주는 그래프이다.
생존, 유전적 안정성, 대사 활성 및 증식을 조절하는 세포 신호 전달 경로의 분자적 이해는 지난 수십년 동안 크게 증가하였다. 따라서, 전임상 암 모델 및 종양 샘플에 대한 분석을 수행하여 상기 경로의 특이적 탈조절이 악성세포 전환 및 암 진행 동안의 작용 인자이거나 심지어 원인 인자임을 밝혀내었다 (1). 상기 배경에 대해, 비-악성 대응물로부터 암세포를 분리하는 특이적 표적에 적합하게 된 요법을 개발하기 위한 노력을 기울여 왔다.
BCL2 종양유전자 (OMIM 151430)는 다양한 조건 하에서 세포자멸의 효능있는 억제인자로서 기능한다. Bcl-2를 길항하고, 세포 치사를 촉진시키고, Bcl-2에 의해 제공되는 세포자멸로부터의 보호를 방해하는, Bcl-2 상동체인 Bcl-2 안타고니스트 킬러-1 ("BAK1" OMIM 600516) 단백질이 발견되었다. BAK의 과다발현은 혈청 결핍 섬유모세포의 신속한 대규모의 세포자멸을 유도하고, 이것은 BAK가 세포 치사 기구의 활성화에 직접 연관됨을 시사한다. BAK는 1차적으로 적절한 자극 후에 세포자멸성 세포 치사를 향상시킨다. 따라서, BAK 조정 인자는 세포자멸성 신호 전달 경로의 조정에 유용하다. BCR-ABL-양성 백혈병 및 위장관 간질 종양에서 작은 약물 키나제 억제제인 이마티닙의 성공적인 임상 적용은 상기 개념에 원리 증명을 인상적으로 제공하였다 (2).
그러나, 명백하게 덜 필수적인 신호 전달 경로의 약리학적 억제제는 선택되지 않은 환자 집단에서 단지 미약한 임상 활성만을 보였다. 또한, 세포독성 약물을 비-항체 억제제와 조합할 경우, 현재까지 폐암 또는 결장직장암 환자에서 개선된 임상 결과를 얻는데 실패하였다 (3-6). 상기 관찰을 기초로 하여, 본 발명자들은 약리학적 키나제 억제제에 의해 유도된 암 세포 치사가 표준 세포독성 항암 약물에 의해 촉발된 것과 다른 분자 경로를 통해 실행된 것으로 가정하였다. 별법으로, 두 경로는 신호 전달에서 공통 단계로 수렴할 수 있고, 약물 내성을 파괴하기 위한 전략적 표적을 구성할 것이다.
이를 확인하기 위해, 본 발명자들은 일군의 잘 특성화된 NSCLC 세포주의 감수성을 PKC-특이적 억제제 스타우로스포린 (STS), 그의 임상적으로 적용되는 유도체 N-벤조일 스타우로스포린 (PKC412, 노바티스 파마 (Novartis Pharma)), 및 통상적인 세포독성 항암 약물에 의해 유도된 세포 치사와 비교하였다. PKC 억제 모델은 종양 성장 및 생존에 중요한 것으로 간주되는 다양한 신호 전달 경로의 중추적인 매개 인자로서의 PKC의 역할을 기초로 하여 선택하였다 (7, 8). 상기 잠재적으로 넓은 치료 범위에도 불구하고, 본 발명자들은 PKC-특이적 억제제가 표준 세포독성 항암 약물에도 내성인 NSCLC 세포에서 세포자멸을 유도하지 못함을 밝혀내었다. 분자 해부(molecular dissection)를 통해, BCL-2 패밀리 단백질 수준에서의 기능적 결함이 상기 NSCLC의 세포자멸 내성에 크게 기여함이 밝혀졌다. 세포자멸성 신호 전달에서 미토콘드리아 단계의 치료 표적화를 통해 PKC 억제제 및 세포독성 약물에 대한 교차 내성을 회피할 수 있었다.
종양 발생 및 종양 진행 동안, 암 세포는 종양 억제인자 경로에서 과도한 기능적 결함을 얻는다. 이것은 종양 억제 유전자의 돌연변이성 불활성화 또는 발현 상실에 의해, 또는 생존 또는 증식을 촉진하는 인자의 유전자 증폭 및 유전적 탈조절에 의해 빈번하게 달성된다. 또한, 후성적(epigenetic) 메카니즘은 악성 표현형에서 관찰되는 이상 발현 패턴에 기여하는 것으로 밝혀졌다 (1). 세포자멸은 암성 전환으로의 경로에서 극복되는 주요 종양 억제인자 경로의 하나이다. 따라서, 세포자멸의 억제는 상이한 전임상 암 모델에서 종양 발생을 촉진시키는 것으로 밝혀졌고 (20-22), 세포자멸성 신호 전달의 결함은 인간 암에서 빈번하게 발생한다 (23, 24). 암 발생을 촉진하는 것 이외에, 세포자멸 결함은 또한 현재도 임상 종양학에서 암 치료의 주요 요법인 통상적인 세포독성 요법에 대한 내성을 부여하는 것으로 보인다 (24, 25).
최근에, 면역 매개 메카니즘을 통해 또는 탈조절된 신호 전달 경로의 방해를 통해 종양 세포를 특이적으로 표적화하기 위한 새로운 요법이 암 치료에 도입되었다. 면역 매개 암 요법의 성공적인 예는 백혈병에 대한 조혈간세포 이식 동안 또는 이식 후의 T-림프구의 전달, 유방암 또는 B-세포 림프종 환자에 대한 모노클로날 항체, 예를 들어 트라추주맙 또는 리툭시맙의 투여, 또는 악성 흑색종이 존재하고 재발 위험성이 큰 환자에서 인터페론-알파의 사용이다. 임상적으로 효과적인 것으로 입증된 신호 전달 억제제는 만성 골수성 백혈병 및 위장관 간질 종양 환자에서의 이마티닙, 결장직장암 환자에서의 베바치주맙 및 세툭시맙, 재발된 폐암 환자에서의 에를로니팁, 또는 전이성 신세포 암 환자에서의 소라피닙을 포함한다. 상기 예는 광범한 신규 화합물의 확인 및 치료 전략 개발을 촉진하였고, 그의 일부는 이미 임상 개발에 도입되었다.
상기 새로운 방법이 종래의 세포독성 요법에 대한 암 내성을 실제로 치료할 수 있는지의 여부가 해당 의료 분야의 미결 문제로 남아 있다. 동종이형(allogeneic) 조혈간세포 이식 모델에서, 본 발명자들은 최근에 세포자멸성 신호 전달의 유전적 억제제가 시험관 내 및 생체 내에서 항원-특이적, 세포독성 T-림프구에 대한 암 세포 내성을 부여할 수 있음을 밝혀내었다 (26). 이것은 표준 세포독성 요법에 대해 암 세포를 보호하는 저항 인자가 또한 면역 매개 종양 억제로부터도 벗어날 수 있게 함을 공식적으로 입증한 것이다.
본 연구에서, 본 발명자들은 "교차 내성" 개념을 신호 전달의 약리학적 억제제로 확장한다. 한 모델로서, 본 발명자들은 NSCLC 및 PKC의 억제제를 사용하였다.
NSCLC는 서구에서 크게 널리 퍼진 악성 종양이고, 서방 세계에서 암 관련 사망의 제1 원인이다. 대부분의 NSCLC는 진행성 질병 단계에서 진단되고, 따라서 약물 및 방사선 요법을 필요로 한다. 진행성의 비-절제가능한 NSCLC에 대한 현재 시행되는 표준 요법은 극히 일부의 환자에서만 임상적으로 의미있는 종양 퇴행을 달성한다. 대규모 임상 시험에서 치료된 진행성 NSCLC 환자의 정중(median) 생존 기간은 10 내지 12개월이다. 이러한 높은 의료적 필요성 때문에, 신호 전달 경로의 억제제를 포함하는 신규한 요법이 심도있게 NSCLC에서 연구되고 있다. 지금까지, 많은 노력은 표피 성장 인자 수용체 (EFGR)를 통한 신호 전달 억제제에 집중되었다. 게피티닙 및 에를로니팁과 같은 화합물은 일부 임상적 개선을 유도한 것으로 밝혀졌고, 심지어 재발된 NSCLC 환자의 정중 생존 기간을 약간 더 연장시켰다 (27, 28). 그러나, 표준 세포독성 약물 요법과 조합하여 1차 치료법으로서 큰 환자 코호트(cohort)에서 연구될 때, 상기 어느 화합물도 임상적 잇점을 보이지 않았다 (3-5). EGFR의 특정 활성화 돌연변이가 존재하는 환자만이 게피티닙을 사용한 치료에 대해 높은 반응 가능성을 갖는 것으로 밝혀졌다 (29, 30). 불행하게도, 대부분의 NSCLC 환자는 상기 돌연변이를 보이지 못하고, 따라서 NSCLC에서 특이성이 높은 키나제 억제제의 넓은 임상 적용성 문제를 제기한다.
이와 반대로, PKC 효소 패밀리는 암 발생에 기여할 수 있는 복수의 신호 전달 경로에 관련된다. 이들 경로는 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 수용체를 통한 유사분열 신호 전달, G1 및 G2기의 세포 주기 체크포인트의 조절 및 내피 세포 및 암 세포 상의 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체를 통한 신호 전달을 포함한다 (7). 따라서, PKC-특이적 억제제, 예를 들어 STS 또는 PKC412는 암 세포주에서 세포 주기 정지 또는 세포자멸을 유도하였고, 폐암의 쥐 이종이식 모델에서 항종양 및 항혈관신생 효과를 보였다 (8, 31, 32). PKC412의 경구 투여는 진행 암 환자에서 수행된 I기 연구에서 안전하고 실행가능한 것으로 밝혀졌다 (33). 또한, PKC412를 CDDP/겜시타빈의 표준 세포독성 요법과 조합할 때의 안전성이 진행성 NSCLC 환자의 I기 연구에서 확립되었다 (34).
상기 배경에 대해, 본 발명자들은 PKC-특이적 억제제, 예를 들어 STS 및 PKC412가 표준 세포독성 항암 약물에 대해 우수한 반응을 보인 NSCLC 세포주에서 가장 높은 효능을 보였음을 밝혀내었다. 이와 대조적으로, 약물 내성 NSCLC 세포주도 PKC 억제-유도 세포자멸에 대해 감수성이 더 작았다. 불행하게도, 상기 내성 패턴은 세포독성 항암 약물을 PKC 억제제와 조합함으로써 극복될 수 없었다. 제한된 수의 NSCLC 세포주에서 수행된 다른 연구와는 달리 (32, 35), 본 발명자들의 조합 요법은 일반적으로 상승작용의 세포독성을 야기하지 않았다. 예상치 않게, PKC412도 일부 모델에서 세포독성 약물의 활성을 길항하였다. 상기 결과는 NSCLC 및 또한 다른 악성 질병에서 세포독성 항암 약물과 조합한 PKC 억제제의 임상 효능 연구를 디자인할 때 고려되어야 한다. 현재, 상기 시험을 위한 환자는 대체로 조직병리학적 종양 분류를 기초로 하여 선택된다. 본 연구에 사용된 모든 세포주는 NSCLC로부터 유래하였고, 이는 조직병리학만으로는 기능적 이질성을 발견할 수 없음을 다시 입증한다. 또한, TP53 종양 억제인자 유전자의 기능적 상태, 및 세포자멸의 상이한 조절인자의 발현 분석은 시험관 내에서 세포독성 항암 약물 및 PKC-특이적 억제제에 대한 감수성을 예측하지 못하였다. 이와 대조적으로, 세포자멸성 신호 전달 경로의 기능적 분석은 내성 NSCLC 세포주에서 MOM 투과성 수준에서의 결함을 보여주었다. 세포자멸 유도성(pro-apoptotic) BAK의 조건화 발현에 의한 상기 결함의 치료 표적화는 PKC 억제제 및/또는 표준 세포독성 약물에 대한 내성을 신뢰할 수 있게 극복하였다.
분명한 사실은 상기 심도있는 생화학적 분석을 암 환자로부터 얻은 종양 생검에서 쉽게 수행할 수 없다는 것이다. 그러나, 본 발명자들의 결과는 임상 종양학에서 신규 화합물의 해석을 위한 전략 개발에 대해 여러 의미를 가질 수 있다. 먼저, 키나제 억제제를 표준 세포독성 요법과 조합하는 것은 그다지 정보를 제공하지 못하고, 이것은 상기 조합 치료 결과를 조직병리학적으로 분류된 암 환자의 이질 집단에 대해 예측할 수 없기 때문이다. 다른 환자에서의 유해한 효과가 일부 환자에서의 상기 조합의 양성 효과보다 더 중요할 수 있고, 이것은 조합 요법 후에 최종적으로 유사한 결과를 야기할 수 있다 (3-6). 두번째로, 신규한 표적화된 약물의 효능은 세포독성 항암 약물의 실패를 야기하는 바로 동일한 내성 메카니즘에 의해 제한될 수 있다. 본 연구에서, 이것은 세포자멸성 신호 전달의 결함에 대해서 입증되었다. 이와 같은 사실은 세포 주기 조절, 또는 대체 치사 경로의 결함에 대해서도 동일하게 적용될 수 있다. 세째로, 전임상 암 모델에서 수행된 철저한 기능적 분석을 통해 복수의 치사 및 생존 경로의 수렴점에 전략적으로 위치하는 분자 표적을 확인할 수 있다.
본 발명자들의 연구에서, 레트로바이러스 유전자 전달 및 BAK의 조건화 발현은 상기 표적의 치료 조정을 모델링하기 위해 디자인되었다. 임상에 적용하기 위한 해석은 상이한 약리학적 전략, 예를 들어 BCL-2 패밀리 단백질의 수준에서 세포자멸 유도성 및 항-세포자멸성 가변저항(rheostat)의 작은 화합물 조정 인자를 필요로 할 것이다 (36,37).
본 발명은 고형 종양, 예를 들어, 결장직장암 (CRC) 및 비-소세포 폐암 (NSCLC)을 단백질 키나제 C 억제제로 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기한 질병 또는 악성 종양의 치료를 위한 FLT-3 키나제 억제제와 BAK 억제제의 제약학적 조합물의 용도 및 상기 질병 또는 악성 종양의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 상기 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 미토콘드리아 외막 투과성 활성화제, 예를 들어 BAK의 활성화제와 조합한 FLT-3 키나제 억제제가 예를 들어 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료에 특히 유용하도록 만드는 치료 특성을 갖는다는 것을 놀랍게도 밝혀내었다.
약어
ActD - 악티노마이신 D, CDDP - 시스플라틴, DOX - 독시사이클린, DXR - 독소루비신, EGFP - 향상된 녹색 형광 단백질, EGFR - 표피 성장 인자 수용체, MOM - 미토콘드리아 외막, NSCLC - 비-소세포 폐암, PDGF - 혈소판 유래 성장 인자, PKC - 단백질 키나제 C, PKC412 - N-벤조일 스타우로스포린, STS - 스타우로스포린, VEGF - 혈관 내피 성장 인자, VP16 - 에토포시드.
FLT
-3
키나제 억제제
본 발명의 조합물에 사용하기 위한 특히 관심있는 FLT-3 키나제 억제제는 스타우로스포린 유도체이다. 바람직하게는, FLT-3 억제제는 하기 화학식 I의 N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드 또는 특히 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염이다.
화학식 I의 화합물은 미도스타우린 (MIDOSTAURIN) [국제 일반 명칭(International Nonproprietary Name)] 또는 PKC412로도 알려져 있다. PKC412는 천연 알칼로이드 스타우로스포린의 유도체이다.
대안적인 실시태양에서, 적합한 Flt-3 억제제는 예를 들어 WO 03/037347에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II 또는 III의 스타우로스포린 유도체 또는 하기 화학식 IV 또는 V 또는 VI 또는 VII의 스타우로스포린 유도체, 또는 적어도 하나의 염 형성기가 존재할 경우 이들의 염을 포함한다.
여기서, 화합물 (III)은 화합물 (II)의 부분적으로 수소화된 유도체이다.
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 비치환된 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 에스테 르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;
n 및 m은 서로 독립적으로 0 내지 4의 수이고;
n' 및 m'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 수이고;
R3, R4, R8 및 R10은 서로 독립적으로, 수소, -O-, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실, 각각의 경우에 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭, 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 각각의 경우에 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이고, 여기서 R4는 또한 존재하지 않을 수도 있거나;
또는 R3이 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실인 경우, R4는 아실이 아니고;
p는 R4가 존재하지 않을 경우 0이거나, 또는 R3 및 R4가 모두 존재하고 각각의 경우에 상기한 라디칼 중의 하나일 경우 1이고;
R5는 수소, 각각의 경우에 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭, 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 또는 각각의 경우에 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이고;
R7, R6 및 R9는 아실 또는 -(저급 알킬)-아실, 비치환된 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 카르보닐, 카르보닐디옥시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;
X는 2개의 수소 원자; 1개의 수소 원자 및 히드록시; O; 또는 수소 및 저급 알콕시이고;
Z는 수소 또는 저급 알킬이고;
파형 선으로 표시된 2개의 결합이 고리 A에 존재하지 않고 4개의 수소 원자로 대체되고, 각각 고리 B의 2개의 파형 선이 각각의 평행한 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나;
또는 파형 선으로 표시된 2개의 결합이 고리 B에 존재하지 않고 총 4개의 수소 원자로 대체되고, 각각 고리 A의 2개의 파형 선이 각각의 평행한 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나;
또는 고리 A 및 고리 B 모두에서 4개 모두의 파형 선 결합이 존재하지 않고 총 8개의 수소 원자로 대체된다.
본원에서 상기하고 아래에서 사용되는 일반적인 용어 및 정의는 바람직하게는 그의 전부가 본원에 참고로 포함된 WO 03/037347에 제공된 스타우로스포린 유도체에 대한 의미를 갖는다. 그러나, WO 03/037347과 본원의 개시 내용 사이에 불일치가 있을 경우, 본원의 개시 내용이 우선될 것이다.
그 특성에 의해, 본 발명의 화합물은 염 형성기를 포함할 경우 제약학상, 즉 생리학상 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 단리 및 정제를 위해서는, 제약학상 허용되지 않는 염도 사용될 수 있다. 치료 용도를 위해서는, 제약상 허용되는 염만이 사용되고, 이러한 염이 바람직하다.
따라서, 유리 산기, 예를 들어 유리 술포, 포스포릴 또는 카르복실기를 갖는 화학식 I의 화합물은 염 형성 염기성 성분과의 염, 바람직하게는 생리학상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 이들 염은 1차적으로 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 특히 3급 모노아민 및 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 트리에틸아민, 트리-(2-히드록시에틸)-아민, N-에틸피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 금속 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모늄 염일 수 있다.
염기 특성을 갖는 본 발명의 화합물은 또한 부가 염, 특히 무기산 및 유기산을 사용한 산 부가 염으로서, 또한 4급 염으로서도 존재할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 염기성 기, 예를 들어 아미노기를 치환체로서 갖는 화합물은 통상적인 산과 산 부가 염을 형성한다. 적합한 산은 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 및 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 또는 과염소산, 또는 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 히드록시말레산, 옥살산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, 안트라닐산, p-히드록시벤조산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시술폰산, 에틸렌디술폰산, 할로벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프 탈렌술폰산 또는 술파닐산, 및 또한 메티오닌, 트립토판, 라이신 또는 아르기닌 및 아스코르브산이다.
예를 들어 신규한 화합물 및 그의 용매화물의 정제 또는 확인을 위해 중간체로서 사용될 수 있는 염을 포함하여 그의 염 형태 및 유리 형태의 화합물 (특히 화학식 I의 화합물) 사이의 근접한 관계에 비추어, 상기 명세서 및 이하의 본원에서 유리 화합물에 대한 임의의 언급은 적절한 경우 편의상 그의 대응하는 염, 및 용매화물, 예를 들어 수화물도 의미하는 것으로 이해하여야 한다.
스타우로스포린 유도체 및 그의 제조 방법은 당업자에게 잘 알려져 있는 많은 선행 기술 문헌에 구체적으로 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제조 방법은 각각 본원에 참고로 포함된, 1988년 12월 21일 공고된 유럽 특허 0 296 110 및 1992년 3월 3일 공고된 US 특허 5,093,330 및 일본 특허 2 708 047에 구체적으로 기재되어 있다.
특허 출원 또는 학술 간행물이 특히 스타우로스포린 유도체 화합물에 대해 인용되는 각각의 경우에, 최종 생성물, 제약 제제 및 특허청구의 범위의 대상은 상기 간행물을 참고로 하여 본원에 포함된다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인된 활성화제의 구조는 표준 요약서 "The Merck Index"의 현재 편집본 또는 데이타베이스, 예를 들어 Patents International (예를 들어, IMS World Publications)로부터 확인할 수 있다. 그의 대응하는 내용은 본원에 참고로 포함된다.
BAK
활성화제
BAK 조정 인자는 세포자멸성 신호 전달 경로의 조정에 유용하다. BAK 활성화제는 BCL2의 세포자멸성 세포 치사를 향상시키고, 항-세포자멸성 효과를 상쇄시킨다. BAK 활성화제는 BCL-2/BCL-XL 억제제를 포함하고, 이로 제한되지 않는다. Bcl-2/Bcl-XL 억제 화합물의 예는 항-Bcl-2/Bcl-XL 항체, Bcl-2 또는 Bcl-XL을 표적화하는 RNAi 구성체, 탄화수소-고정(stapled) BH3 나선 펩티드 및 화학적 억제제, 예를 들어 N-{4-[4-(4'-클로로-비페닐-2-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조일}-4-(3-디메틸아미노-1-페닐술파닐메틸-프로필아미노)-3-니트로-벤젠술폰아미드 (애보트(Abbott) 화합물 ABT-737)를 포함하고, 이로 제한되지 않는다 (36, 37). 추가의 BAK 활성화제를 포함하는 세포자멸 요법이 최근에 고찰되었다 (40).
치료제, 의약 및 사용 방법
본 발명은 특히 그 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태의 FLT-3 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암 (NSCLC)의 치료 방법을 제공한다. 바람직한 FLT-3 키나제 억제제는 PKC412이다.
바람직하게는, 본 발명은 그 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 FLT-3 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암 (NSCLC)으로 고통받는 포유동물, 특히 인간을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 FLT-3 키나제 억제제는 PKC412이다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 NSCLC를 치료하기 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태의 FLT-3 키나제 억제제의 용도에 관한 것이 다. 바람직한 FLT-3 키나제 억제제는 PKC412이다.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 NSCLC 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구약물 형태의 FLT-3 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다. 바람직한 FLT-3 키나제 억제제는 PKC412이다.
FLT-3 억제제 및 본원에서 언급되는 질병 및 질환을 치료하기 위해 사용되는 화합물의 정확한 투여량은 투여 대상, 치료되는 질환의 특성 및 심도, 투여 방식을 포함하여 여러 요인에 따라 결정된다. 그러나, 일반적으로, 만족스러운 결과는 FLT-3 억제제를 비경구적으로, 예를 들어, 복강내, 정맥내, 근내, 피하, 종양내, 또는 직장, 또는 장관내, 예를 들어, 경구, 바람직하게는 정맥내, 또는 바람직하게는 경구, 정맥 내로 0.1 내지 10 mg/kg (체중), 바람직하게는 1 내지 5 mg/kg (체중)의 1일 투여량으로 투여할 때 달성된다. 인간 시험에서, 225 mg/일의 총 투여량이 가장 가능성 있는 최대 허용 투여량 (MTD)이었다. 바람직한 정맥내 1일 투여량은 0.1 내지 10 mg/kg (체중)이거나, 대부분의 더 큰 영장류의 경우, 1일 투여량은 200-300 mg이다. 전형적인 정맥내 투여량은 3 내지 5 mg/kg이고, 1주에 3 내지 5회 투여된다.
가장 바람직하게는, FLT-3 억제제, 특히 미도스타우린은 마이크로에멀젼, 연질 겔 또는 고형 분산체와 같은 투여 형태에 의해 약 250 mg/일, 특히 225 mg/일 이하의 투여량으로, 1일 1회, 2회 또는 3회 경구 투여된다.
대체로, 적은 투여량이 초기에 투여되고, 투여량은 치료되는 대상의 최적 투여량이 결정될 때까지 점진적으로 증가시킨다. 투여량의 상한은 부작용에 의해 제 시되고, 치료 대상에 대한 시험으로 결정할 수 있다.
조합 치료
한 측면에서, 본 발명은 (a) FLT-3 억제제, 특히 본원에서 구체적으로 언급한 FLT-3 억제제, 특히 바람직한 것으로 언급한 억제제, 및 세포독성 약물-내성 NSCLC의 치료시에 (b) 미토콘드리아 외막 투과의 활성화제, 예를 들어 BAK의 활성화제; 또는 별법으로 세포독성 약물 감수성 NSCLC의 치료시에 (b') 토포이소머라제 억제제를 포함하는 조합물, 예를 들어 조합 제제 또는 제약 조성물에 관한 것이고, 여기서 활성 성분 (a) 및 (b) 또는 (b') (이하 본원에서 "(b 또는 b')")는 각각의 경우에 동시적인, 병행, 별개의 또는 순차적인 사용을 위해 유리 형태로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 존재한다.
용어 "조합 제제"는 상기 규정된 조합 파트너 (a) 및 (b 또는 b')가 독립적으로 또는 차별적인 양의 조합 파트너 (a) 및 (b 또는 b')를 갖는 상이한 고정된(fixed) 조합물의 사용에 의해, 즉, 동시에, 병행하여, 별개로 또는 순차적으로 투여될 수 있다는 의미에서 특히 "부분들로 이루어진 키트(kit of parts)"를 규정한다. 이어서, 부분들로 이루어진 키트의 부분들은 예를 들어 동시에 또는 시간상 시차를 두고, 즉 부분들로 이루어진 키트의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 조합 제제에서 투여되는 조합 파트너 (a) 대 조합 파트너 (b 또는 b')의 총량의 비는 예를 들어 치료되는 환자 하위 집단의 필요성 또는 개별 환자의 필요성을 처리하기 위해 상이할 수 있고, 상이한 필요성은 특정 질병, 질병의 심도, 환자의 연령, 성별, 체중 등에 의해 결정 될 수 있다.
적합한 임상 연구는 예를 들어 증식성 질환 환자에서 개방 표지(open label), 투여량 점증 연구이다. 상기 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 입증한다. NSCLC에 대한 유익한 효과는 당업자에게 공지된 상기 연구의 결과를 통해 직접 결정할 수 있다. 상기 연구는 활성 성분을 사용한 단일요법 및 본 발명의 조합물의 효과 비교에 특히 적합하다. 바람직하게는, 약제 (a)의 투여량은 최대 허용 투여량에 도달할 때까지 점증되고, 약제 (b 또는 b')는 고정된 투여량으로 투여된다. 별법으로, 약제 (a)는 고정된 투여량으로 투여되고, 약제 (b 또는 b')의 투여량은 점증된다. 각각의 환자에게 약제 (a)의 투여량을 매일 또는 간헐적으로 투여한다. 치료 효능은 상기 연구에서, 예를 들어 12, 18 또는 24주 후에 6주마다 증상 스코어를 평가하여 결정할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학상 활성 성분의 하나만을 적용하는 단일요법에 비해, 예를 들어 증상 완화, 증상의 진행 지연 또는 증상 억제에 대한 유익한 효과, 예를 들어, 상승작용의 치료 효과뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어 부작용 감소, 삶의 질 개선 또는 이환률 감소를 유도한다.
추가의 잇점은, 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 투여량, 예를 들어 종종 보다 적을 뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용되는 투여량이 필요하여 부작용 발생률 또는 심도를 감소시킬 수 있다는 점이다. 이것은 치료되는 환자의 요구 및 필요량에 따른 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "동시-투여" 또는 "조합 투여" 등은 선택된 치료 약제들을 한명의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미이고, 약제가 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 요법을 포함하는 것이다.
본 발명의 한 목적은 증식성 질환의 표적화 또는 억제시에 함께 치료상 효과를 보이는 양의 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 상기 조성물에서, 약제 (a) 및 약제 (b 또는 b')는 함께, 순차적으로 또는 하나의 조합된 단위 투여 형태 또는 2개의 별개의 단위 투여 형태로 별개로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 고정된 조합물일 수 있다.
약제 (a) 및 약제 (b 또는 b')의 별개의 투여를 위한 제약 조성물 또는 고정된 조합물에서 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명에 따른 적어도 두개의 조합 파트너 (a) 및 (b 또는 b')를 포함하는 단일 생약 조성물은 공지된 방식으로 제조할 수 있고, 예를 들어 상기 나타낸 바와 같은 치료 유효량의 적어도 하나의 약리학상 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 장관내 또는 비경구적 적용에 특히 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물 (온혈 동물)에 대한 장관내, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비경구적 투여에 적합한 것이다.
적합한 제약 조성물은 예를 들어 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분(들)을 포함한다. 장관내 또는 비경구적 투여를 위한 조합 요법용 제약 제제는 예를 들어 단위 투여 형태, 예를 들어 당의정제, 정제, 캡슐 또는 좌제, 또는 앰퓰이다. 달리 나타내지 않으면, 상기 제제는 공지된 방 식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 필요한 효과적인 양은 다수의 투여 단위의 투여에 의해 도달할 수 있기 때문에, 각각의 투여 형태의 개별 투여량에 포함되는 조합 파트너의 단위 함량은 그 자체가 효과적인 양을 구성할 필요가 없음을 이해할 것이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각각의 조합 파트너의 치료 유효량은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분은 별개로 또는 고정된 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 (i) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1 약제 (a)의 투여 및 (ii) 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태의 약제 (b 또는 b')의 투여를 포함할 수 있고, 여기서 이들 두 약제는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로, 공동으로 치료 유효량으로, 바람직하게는 상승작용에 효과적인 양으로, 예를 들어 본원에 기재된 양에 대응하는 1일 또는 간헐적 투여량으로 투여된다. 본 발명의 조합물의 개별적인 조합 파트너는 분할 또는 단일 조합물 형태로 치료 과정 동안 상이한 횟수로 별개로 투여되거나 또는 병행 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여"는 또한 생체 내에서 조합 파트너로 전환되는 조합 파트너의 전구 약물의 사용을 포함한다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 상기 모든 요법을 포함하는 것으로 이해하여야 하고, 용어 "투여"는 그와 같은 의미로 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 각각의 조합 파트너의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료되는 질환, 치료되는 질환의 심도에 따라 상이할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합물의 투여 요법은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하여 다양한 요인에 따라 선택된다. 임상의 또는 숙련의는 질환의 진행을 완화, 극복 또는 정지시키기 위해 필요한 유효량의 단일 활성 성분을 쉽게 결정하여 처방할 수 있다. 독성을 보이지 않으면서 효능을 보이는 범위 내의 활성 성분의 농도를 달성할 때 최적의 정밀한 조정은 표적 부위에 대한 활성 성분의 이용성에 대한 동역학을 기초로 한 요법을 필요로 한다.
약제 (a) 또는 (b 또는 b')의 1일 투여량은 물론 다양한 요인, 예를 들어 선택되는 화합물, 치료되는 특정 질환 및 요구되는 효과에 따라 상이할 것이다. 그러나, 일반적으로 만족스러운 결과는 단일 투여량으로서 또는 분할 투여량으로 약 0.03 내지 5 mg/kg/일, 특히 0.1 내지 5 mg/kg/일, 예를 들어, 0.1 내지 2.5 mg/kg/일의 1일 투여량 비율로 약제 (a)를 투여할 때 달성된다. 약제 (a) 및 약제 (b 또는 b')는 임의의 통상적인 경로, 특히 장관내, 예를 들어, 경구, 예를 들어 정제, 캡슐, 드링크(drink) 용액의 형태로 또는 비경구적으로, 예를 들어 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.02 내지 50 mg의 활성 성분, 대체로 0.1 내지 30 mg, 예를 들어, 약제 (a) 또는 (b 또는 b')를 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
약제 (b 또는 b')는 0.5 내지 1000 mg의 1일 투여량 범위로 인간에게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 제약학적 조합물의 투여는 본 발명의 조합물에 사용되는 제약학상 활성 성분의 하나만을 적용하는 단일요법에 비해, 예를 들어 NSCLC의 비조절된 증식의 억제 또는 NSCLC의 진행 지연에 대해 유익한 효과, 예를 들어 상승작용의 치료 효과뿐만 아니라, 추가의 놀라운 유익한 효과, 예를 들어, 보다 적은 부작용, 삶의 질 개선 또는 이환률 감소를 유도한다.
추가의 잇점은, 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 낮은 투여량, 예를 들어 종종 보다 적을 뿐만 아니라 보다 덜 빈번하게 적용되는 투여량이 사용될 수 있거나 또는 부작용 발생률을 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 점이다. 이것은 치료되는 환자의 요구 및 필요량에 따른다.
(a) 및 (b 또는 b') 화합물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 하나 이상의 다른 통상적인 제약학적 보조제와 조합될 수 있고, 장관내, 예를 들어 정제, 캡슐, 캐플릿 등의 형태로 경구로 또는 비경구적으로, 예를 들어 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태로 복강내 또는 정맥내 투여될 수 있다. 장관내 및 비경구 조성물은 통상적인 수단으로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 주입액은 바람직하게는 멸균된다. 이것은 예를 들어 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성될 수 있다. 액체 형태의 임의의 조성물의 무균 형성, 바이알의 무균 충전 및/또는 무균 조건 하에 본 발명의 제약 조성물의 적합한 희석제와의 조합은 당업자에게 잘 알려져 있다.
FLT-3 억제제는 상기한 질병 및 질환 치료에 효과적인 활성 물질의 양을 포함하는 장관내 및 비경구적 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 상기 조성물은 단위 투여 형태이고, 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다.
상기한 제약 조성물은 글리콜 글리세리드가 글리세릴과 하나 이상의 C8-C18 포화 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르의 혼합물인 포화 폴리알킬렌 글리콜 글리세리드 중의 화학식 I의 화합물, 예를 들어 미도스타우린의 용액 또는 분산액을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 하나의 유익한 효과, 예를 들어 제1 및 제2 활성 성분의 효과의 상호 증강, 예를 들어 상가적(additive) 효과보다 큰 상승작용, 추가의 유리한 효과, 부작용 감소, 제1 및 제2 활성 성분의 하나 또는 둘 모두의 비-유효 투여량에서의 조합 치료 효과, 및 활성 성분의 특히 강한 상승작용이 존재한다.
NSCLC의 치료를 위한 PKC412의 효능은 하기 실시예의 결과에 의해 입증된다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예
1 : 세포주 및 벡터
당업계에 공지된 NSCLC 세포주를 입수하였다. 달리 구체적으로 제시되지 않으면, NSCLC 세포는 5% CO2에서 가습 분위기 중에서 10% 소 태아 혈청, 글루코스, L-글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신으로 보충된 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium)에서 조직 배양 접시 (비디 팔콘(BD Falcon)) 상에서 성장시켰다. 트랜스제닉(transgenic) BAK를 조건적으로 발현하는 NSCLC 세포는 BD RevTet-On 벡터 시스템 (비디 클론테크(BD Clontech))을 사용하여 확보하였다. 전장 인간 BAK cDNA를 코딩하는 BamHI 단편을 PCR에 의해 생성시키고, 서열결정에 의해 확인하여 pRevTRE 벡터 내로 클로닝하였다. 레트로바이러스 BCL-XL 발현 벡터는 문헌에 기재된 바 있다 (26). 복제-결함성 레트로바이러스 비리온은 FNX 암포 패키징(ampho packaging) 세포주 (스탠포드 대학교의 놀란 박사(Dr G. P. Nolan)로부터 기증받음)에서 표준 인산칼슘 형질감염에 의해 생산하였다. 형질도입은 여과된 상등액을 사용하여 수행하였고, 집단은 테트라사이클린의 부재 하에 히그로마이신 B 및 푸로마이신을 사용하여 선별하거나, 또는 EGFP-양성 세포의 형광 활성화된 세포 분류 (코울터(Coulter))에 의해 입수하였다.
실시예
2:
세포자멸
분석
단편화된 DNA, 활성화된 카스파제, 상실된 미토콘드리아 트랜스멤브레인 전위를 갖는 세포의 정량, 및 세포 주기 분포의 측정은 문헌에 기재된 바와 같이 유동 세포 분석 (코울터)에 의해 수행하였다 (26, 38, 39). N-벤조일 스타우로스포린 (PKC412)은 노바티스 파마 (스위스 바젤)로부터 입수하였고, zVAD-fmk는 아이시엔 (ICN)으로부터 입수하였다. 다른 모든 약물은 시그마(Sigma)로부터 구입하였다.
실시예
3:
면역블로팅
면역블로팅 및 세포 분획화는 카스파제-9 (케미콘(Chemicon)), 카스파제-3, BCL-XL, 시토크롬 c (비디 파밍겐(BD Pharmingen)), BAX, BAK, PARP (업스테이트(Upstate)), AKT, 포스포-AKT, GSK-3beta, 포스포-GSK3beta (셀 시그날링(Cell Signaling)), 및 액틴 (아이시엔)에 대한 1차 항체를 사용하여 문헌에 기재된 바와 같이 수행하였다 (38, 39).
실시예
4:
NSCLC
세포주의 내성
도 1A에서, TP53-발현성(proficient) NCI-H460 (열린 박스) 및 A549 (닫힌 박스), TP53 돌연변이체 NCI-H322 (열린 삼각형) 및 NCI-H23 (닫힌 삼각형), 및 TP53-결핍 NCI-H1299 (열린 원) 및 Calu-6 (닫힌 원) NSCLC 세포를 나타낸 투여량의 에토포시드 (좌측 컬럼), 시스플라틴 (우측 컬럼, 맨 아래쪽 패널), 또는 독소루비신 (우측 컬럼, 맨 위 및 가운데 패널)으로 처리하였다. 48시간 후에, 이배체 미만의(subdiploid) DNA 함량 (sub-G1)을 갖는 세포의 비율은 세포자멸의 지시자로서 유동 세포 분석으로 측정하였다. 도 1B에서, 도 1A와 동일한 NSCLC 세포주를 점증 투여량의 PKC-특이적 억제제 PKC412로 처리하였다. 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포의 비율은 처리 48시간 후에 유동 세포 분석으로 정량하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± 표준 편차 (SD)를 제시한다. 도 1C에서, 약물 감수성 NCI-H460 세포, 및 약물 내성 NCI-H1299 세포를 PKC412 (1 내지 10 μM) 또는 DMSO로 2시간 동안 전처리한 후, PMA (1 μM)로 10분 동안 자극하였다. 나타낸 1차 항체를 사용한 면역블로팅에 의해 전체 세포 추출물을 분석하였다.
실시예
5: 약물 상승작용 분석
TP53-발현성 NCI-H460 세포 (도 2A, 흑색 막대), A549 세포 (도 2B, 백색 막대), 및 TP53-결핍 NCI-H1299 세포 (도 2C, 회색 막대)를 동시에 25 μM 에토포시드 및 점증 투여량의 PKC412 (0, 5, 10, 50, 100 μM)로 처리하고, 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포를 48시간 후에 정량하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다. 도 2D에, DMSO 또는 50 μM PKC 412로 24시간 동안 처리된 NCI-H1299의 세포 주기 분포를 제시한다. 도 2E에서, A549 및 NCI-H1299 세포를 먼저 25 μM 에토포시드로 24시간 동안 처리한 후, 50 μM PKC412를 추가로 24시간 동안 첨가하였다 (흑색 막대). 별법으로, 세포를 50 μM PKC412로 24시간 동안 처리한 후, 25 μM 에토포시드를 추가로 24시간 동안 첨가하였다 (회색 막대). 48시간 후에, 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포 (sub-G1)의 분획을 유동 세포 분석으로 정량하였다. DMSO-처리된 세포 (백색 막대)는 음성 대조군으로 기능하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다.
실시예
6: 미토콘드리아 기능
도 3A에서, NCI-H460 (열린 박스), A549 (닫힌 박스) 및 NCI-H1299 (열린 원) NSCLC 세포를 나타낸 투여량의 PKC412로 처리하였다. 48시간 후에, 세포를 형광 카스파제 기질 FITC-VAD (옹코진(Oncogene))로 염색하고, 활성화된 카스파제를 갖는 FITC-양성 세포의 분획 (FITC+)을 유동 세포 분석으로 측정하였다. 도 3B에서, NCI-H460 (열린 박스), A549 (닫힌 박스) 및 NCI-H1299 (열린 원) NSCLC 세포를 나타낸 투여량의 PKC412로 처리하였다. 48시간 후에, 세포를 미토콘드리아 염료 테트라메틸로다민 에틸에스테르 (TMRE, 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes))로 염색하고, 보존된 미토콘드리아 트랜스멤브레인 전위 Δψm를 갖는 TMRE-양성 세포의 분획 (TMRE+)을 유동 세포 분석으로 정량하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다. 도 3C에서, NCI-H460 및 A549 NSCLC 세포를 25 μ M 에토포시드로 처리하고, 시토졸 분획을 나타낸 시점에 얻었다. 미토콘드리아 시토크롬 c의 시토졸 내로의 방출은 시토크롬 c-특이적 1차 항체를 사용하여 면역블로팅에 의해 검출하였다. 도 3D에서, 전체 세포 추출물은 TP53-발현성 A549 및 NCI-H460, TP53 돌연변이체 NCI-H23 및 NCI-H322, 및 TP53-결핍 Calu-6 및 NCI-H1299 NSCLC 세포로부터 제조하였다. BAX, BAK 및 BCL-XL의 구성적 발현은 면역블로팅에 의해 검출하였다.
실시예
7: 조건화
BAK
발현
도 4A에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 A549 세포를 독시사이클린 (DOX)의 부재 (-) 또는 존재 하에 (+) 성장시켰다. 전체 세포 추출물을 DOX 유도 24시간 후에 제조하고, BAK 발현에 대해 면역블로팅으로 분석하였다. NCI-H460 세포로부터의 세포 추출물이 BAK의 내인성 발현 수준에 대한 대조군으로 기능하였다. 도 4B에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 NCI-H460, A549 및 NCI-H1299 NSCLC 세포를 DOX의 부재 (백색 막대) 또는 존재 (흑색 막대) 하에 성장시키고, 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포 (sub-G1)를 24시간 후에 유동 세포 분석에 의해 정량하였다. 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다. 도 4C에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 A549 세포를 DOX의 존재 하에 25 μM 에토포시드로 처리하고, 전체 세포 추출물을 나타낸 시점에 얻었다. BAK의 발현, 및 카스파제-9, 카스파제-3, 및 카스파제 기질 PARP의 절단을 면역블로팅에 의해 검출하였다. 도 4D에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 A549 세포를 EGFP와 함께 BCL-XL (흑색 막대) 또는 대조군 벡터 (백색 막대)를 발현하도록 형질도입시키고, EGFP-양성 집단을 형광 활성화된 세포 분류에 의해 선별하였다. BAK 발현을 DOX를 첨가하여 유도하고, 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포 분획을 48시간 후에 유동 세포 분석에 의해 정량하였다. 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다.
실시예
8: 미토콘드리아
BAK
의
표적화
테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 약물 내성 A549 (도 5A) 및 약물 감수성 NCI-H460 (도 5B) 세포를 BAK 발현을 유도하는 DOX의 부재 (백색 막대) 또는 존재 (흑색 막대) 하에 점증 투여량의 PKC412로 처리하였다. 이배체 미만의 DNA 함량을 갖는 세포 (sub-G1)를 48시간 후에 유동 세포 분석에 의해 정량하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다. 도 5C에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 약물 내성 NCI-H1299 세포를 BAK 발현을 유도하는 DOX의 부재 (백색 막대) 또는 존재 (흑색 막대) 하에 점증 투여량의 PKC412로 처리하였다. Δψm를 유지한 세포 (TMRE+)를 48시간 후에 TMRE-염색 및 유동 세포 분석으로 정량하였다. 적어도 3개의 독립적인 실험의 평균값 ± SD를 제시한다. 도 5D에서, 테트라사이클린-조절된 프로모터의 조절 하에 BAK를 발현하는 A549 세포를 BAK 발현을 유도하는 DOX의 부재 또는 존재 하에 증가하는 투여량의 PKC412 (1 내지 10 μM)로 처리하였다. 전체 세포 추출물을 24시간 후에 얻고,카스파제-9, 카스파제-3 및 카스파제 기질 PARP의 절단 을 면역블로팅으로 검출하였다.
실시예
9:
NSCLC
에서 단백질
키나제
C-특이적 억제제 및 세포독성 항암 약물에 대한 유사한 내성 패턴
NSCLC에서 핵심적인 세포자멸 기구의 결함이 갖는 기능을 연구하기 위해서, TP53 종양 억제인자 유전자에 대한 발현성 (A549, NCI-H460), 결핍 (NCI-H1299, Calu-6), 또는 돌연변이체 (NCI-H23, NCI-H322)의 3쌍의 세포주를 분석하였다. 독소루비신 (DXR), 시스플라틴 (CDDP), 파클리탁셀, 악티노마이신 D (actD) 및 에토포시드 (VP16)를 포함하는 일군의 임상적으로 적용되는 세포독성 항암 약물을 사용하여, 본 발명자들은 각각의 세포독성제에 무관하게 상기 세포주의 유사한 내성 패턴을 밝혀내었다 (도 1A, 및 도시하지 않음). 이러한 결과는 p53 상태가 NSCLC의 세포독성 요법에 대한 감수성을 제대로 반영하지 않음을 확인한 것이다.
성장 인자 결핍은 DNA 손상에 의해 촉발되는 세포 치사와 상이한 메카니즘에 의해 세포자멸을 유발할 수 있기 때문에, 본 발명자들은 성장 인자 신호 전달의 억제제가 상기 세포독성 요법에 대한 암 세포 내성을 제거할 수 있다고 추정하였다. 이를 확인하기 위해, NSCLC 세포주를 PKC-특이적 억제제 스타우로스포린 및 그의 임상적으로 적용되는 유도체 PKC412로 처리하였다. 흥미롭게도, 세포독성 약물에 의해 유발된 세포자멸에 대해 보호된 세포주도 PKC-특이적 억제제에 대한 감수성의 감소를 보였다 (도 1B 및 도시하지 않음). 이것은 PKC412가 약물 내성 및 약물 감수성 세포주에서 PKC 신호 전달의 하류의 표적, 예를 들어 단백질 키나제 B/AKT 및 글리코겐 신타제 키나제 3-베타의 인산화 (9)를 효과적으로 감소시켰기 때문에 표 적 분자 억제의 차이에 의해 설명되지 않았다 (도 1C 및 도시하지 않음). 따라서, 세포독성 항암 약물 및 PKC의 억제제에 의해 유도된 세포자멸에 내한 내성은 세포자멸성 신호 전달 경로에서의 공통적인 결함에 의해 결정되는 것으로 보였다.
실시예
10:
NSCLC
에서
PKC412
과 세포독성 항암 약물의 조합은 가변적인 결과를 생성시켰다.
PKC412 및 세포독성 항암 약물과의 조합 치료의 상승작용 또는 상가적 효과가 NSCLC에서 약물 내성을 극복할 수 있는지를 조사하기 위해서, 본 발명자들은 먼저 고정된 투여량의 토포이소머라제 억제제 VP16 및 증가하는 투여량의 PKC412와 함께 동시에 인큐베이팅한 후에 세포자멸의 유도를 측정하였다. 감수성 암 세포주, 예를 들어 NCI-H460에서, PKC412는 VP16 단독에 비해 세포자멸을 추가로 증가시키지 못하였다 (도 2A). 흥미롭게도, 약물 내성 NSCLC 세포주에서는 다른 결과가 얻어졌다. PKC412 및 VP16과의 조합 치료는 A549 세포에서 상가적 세포독성을 생성시켰지만 (도 2B), PKC412를 사용한 처리는 실제로 NCI-H1299 세포를 VP16-유도 세포자멸에 대해 보호하였다 (도 2C). PKC412 및 VP16의 적용 시점 및 순서의 영향을 추가로 파악하기 위해, 세포를 VP16 또는 PKC412로 24시간 동안 전처리한 후, 대체 약물을 추가로 24시간 동안 첨가하였다. PKC412 전처리는 G2/M-기에서 세포 주기를 정지시켰고, 이것은 CDK1 활성의 억제에 의한 것일 가능성이 제일 크다 (10) (도 2D). 흥미롭게도, NCI-H1299 세포에서 상기 G2/M 정지는 PKC412 후에 처리된 VP16에 의해 유도된 세포자멸의 양을 감소시켰다 (도 2E). 이와 대조적으로, PKC412로 전처리된 A549에서 발견된 세포자멸의 양은 VP16으로 전처리한 후에 관찰된 것과 유의하게 상이하지 않았다 (도 2E).
실시예
11 :
PKC412
에 내성인
NSCLC
세포에서
카스파제
활성화의 미토콘드리아 경로의 결함
DNA 손상제 및 성장 인자 투여 중지에 의해 유도된 세포자멸은 주로 카스파제 활성화의 미토콘드리아 경로를 통해 진행된다 (11, 12). NSCLC 세포주에서 PKC-특이적 억제제에 대한 내성 메카니즘을 추가로 분석하기 위해, 본 발명자들은 상기 세포자멸성 신호 전달 경로의 여러 단계를 분석하였다. 내성 NSCLC 세포주는 PKC-특이적 억제제 또는 세포독성 항암 약물을 사용한 처리 후에 카스파제 활성화 감소 및 미토콘드리아 트랜스멤브레인 전위 ("Δψm")의 보존을 일관되게 보였다 (도 3A, B 및 도시하지 않음). 또한, 미토콘드리아 시토크롬 c의 세포질 내로의 방출이 약물 내성 NSCLC 세포주에서 지연 및 감소되었다 (도 3C). 상기 결과는 BCL-2 패밀리 단백질 수준에서 세포자멸성 신호 전달의 차단을 제시하였다. 이를 확인하기 위해, 본 발명자들은 NSCLC 세포주에서 필수적인 세포자멸 유도성 BH1-2-3 단백질 BAX 및 BAK, 및 항-세포자멸성 단백질 BCL-XL의 구성적 발현을 연구하였다. BAX는 모든 6개의 세포주에서 일관되게 발현되었고, BAK 및 BCL-XL의 단백질 수준은 어느 정도 차이가 있었다 (도 3D). 그러나, 상기 인자들의 어느 것도 NSCLC 세포주에서 관찰된 내성 패턴을 설득력있게 설명하지 못하였다.
실시예
12:
BAK
의 유도가능 발현은 내성
NSCLC
세포를
PKC412
-매개
세포자
멸에 대해
감작화시켰다
.
본 발명자들의 이전 결과를 기초로 하여, 본 발명자들은 세포자멸 유도성 BCL-2 패밀리 단백질의 치료 표적화가 약물 내성 NSCLC 세포주에서 관찰된 카스파제 활성화의 기능적 차단을 극복할 수 있다고 추정하였다. 상기 경로의 핵심적인 단계는 미토콘드리아 외막 (MOM)의 투과성이고, 이것은 세포자멸 유도성 BCL-2 단백질 BAX 및 BAK에 의해 달성된다 (13). 과다발현 연구는 두 분자가 MOM 투과성 및 세포자멸을 직접 유도할 수 있음을 보여주었다 (14-17). 생리학적 측면에서, BAX 및 BAK는 항-세포자멸성 BCL-2 단백질, 예를 들어 BCL-XL, MCL-1 또는 BCL-2에 의해 음성 조절된다. BAX 및 BAK의 직접적인 또는 간접적인 양성 조절은 BID 및 BIM, 또는 PUMA, NOXA, BAD 등을 포함하고 이로 제한되지 않는 BH3-온리 (BH3-only) 단백질의 군에 의해 달성된다 (18,19).
미토콘드리아에 대해 구성적으로 표적화된 BAK의 약리학상 조정을 연구하기 위해, 본 발명자들은 인간 BAK cDNA의 조건화 발현이 가능한 레트로바이러스 벡터를 생성시켰다. 상기 시스템에서, 트랜스제닉 BAK의 발현은 독시사이클린 (DOX)의 첨가에 의해 전사 수준에서 유도된다. 상기 레트로바이러스 벡터 시스템을 사용하여 달성된 높은 형질도입 효능 때문에, 본 발명자들은 NSCLC 세포주 집단을 평가할 수 있었다. 이것은 단일 세포 클론을 연구하는 것보다 종양의 약리학적 치료를 보다 잘 반영한다. 또한, 상기 집단에서 트랜스제닉 BAK의 발현 수준은 일부 NSCLC 세포주에서 관찰된 내인성 BAK의 수준을 초과하지 않았다 (도 4A).
트랜스제닉 BAK의 발현 유도는 약물 내성 NSCLC 세포주에서 어느 정도의 세포자멸을 야기하였다 (도 4B). 트랜스제닉 BAK에 의해 촉진된 세포자멸은 카스파 제 및 카스파제 기질의 절단 및 활성화 (도 4C), Δψm의 상실을 수반하였고, BCL-XL의 발현 또는 광역(broad-spectrum) 카스파제 억제제 zVAD-fmk에 의해 억제되었다 (도 4D 및 도시하지 않음). 상기 결과는 트랜스제닉 BAK가 상기 실험 시스템에서 그의 생리학적 대응물처럼 작용함을 보여주는 것이다.
흥미롭게도, 조건화 발현된 BAK는 약물-내성 NSCLC 세포주를 PKC-특이적 억제제 또는 세포독성 항암 약물에 의해 유도된 세포자멸에 대해 효과적으로 감작화시켰다 (도 5A, C 및 도시하지 않음). 이것은 상기 세포주에 DOX가 존재하는 경우에만 (DOX가 존재하지 않은 경우에는 그렇지 않고) PKC-특이적 억제제를 사용한 처리 후의 카스파제 활성화에 의해 설명되었다 (도 5D). 이와 대조적으로, 약물-감수성 NSCLC 세포에서 BAK 발현의 유도는 PKC-특이적 억제제 처리 후에 관찰된 세포자멸의 양을 거의 증가시키지 못하였다 (도 5B).
<참고문헌>
Claims (25)
- 하기 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 하기 화학식 IV 또는 V 또는 VI 또는 VII의 스타우로스포린 유도체, 또는 적어도 하나의 염 형성기가 존재할 경우 이들의 염으로부터 선택되는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 티로신 키나제 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 상기 티로신 키나제 억제제가 비-소세포 폐암을 치료 또는 예방하는 것인 비-소세포 폐암의 치료 또는 예방 방법.[화학식 II]
[화학식 III]
(여기서, 화합물 (III)은 화합물 (II)의 부분적으로 수소화된 유도체임)[화학식 IV]
[화학식 V]
[화학식 VI]
[화학식 VII]
상기 식에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로, 비치환된 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;n 및 m은 서로 독립적으로 0 내지 4의 수이고;n' 및 m'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 수이고;R3, R4, R8 및 R10은 서로 독립적으로, 수소, -O-, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실, 각각의 경우에 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭, 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 각각의 경우에 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이고, 여기서 R4는 또한 존재하지 않을 수도 있거나;또는 R3이 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실인 경우, R4는 아실이 아니고;p는 R4가 존재하지 않을 경우 0이거나, 또는 R3 및 R4가 모두 존재하고 각각의 경우에 상기한 라디칼 중의 하나일 경우 1이고;R5는 수소, 각각의 경우에 29개 이하의 탄소 원자를 갖는 지방족, 카르보시클릭, 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 또는 각각의 경우에 20개 이하의 탄소 원자 및 9개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 30개 이하의 탄소 원자를 갖는 아실이고;R7, R6 및 R9는 아실 또는 -(저급 알킬)-아실, 비치환된 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화된 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 카르보닐, 카르보닐디옥시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;X는 2개의 수소 원자; 1개의 수소 원자 및 히드록시; O; 또는 수소 및 저급 알콕시이고;Z는 수소 또는 저급 알킬이고;파형 선으로 표시된 2개의 결합이 고리 A에 존재하지 않고 4개의 수소 원자로 대체되고, 각각 고리 B의 2개의 파형 선이 각각의 평행한 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나;또는 파형 선으로 표시된 2개의 결합이 고리 B에 존재하지 않고 총 4개의 수소 원자로 대체되고, 각각 고리 A의 2개의 파형 선이 각각의 평행한 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나;또는 고리 A 및 고리 B 모두에서 4개 모두의 파형 선 결합이 존재하지 않고 총 8개의 수소 원자로 대체된다. - 제1항에 있어서, 비-소세포 폐암이 세포독성 항암 약물에 감수성인 방법.
- 제2항에 있어서, 치료가 토포이소머라제 억제제의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 토포이소머라제 억제제가 VP16인 방법.
- 제1항에 있어서, 비-소세포 폐암이 세포독성 항암 약물에 내성을 보이는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 치료가 BAK 활성의 조정 인자의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제6항에 있어서, 조정 인자가 BAK 활성의 활성화제인 방법.
- 제5항에 있어서, 치료가 미토콘드리아 외막 투과성을 향상시키는 조성물의 투여를 추가로 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 비-소세포 폐암이 FLT-3 돌연변이와 연관되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 티로신 키나제 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염인 방법.[화학식 I]
- 비-소세포 폐암의 치료를 위한 제약 조성물의 제조를 위한 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용도.[화학식 I]
- 제11항에 있어서, 비-소세포 폐암의 치료를 위한 것인 용도.
- 비-소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 티로신 키나제 억제량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 비-소세포 폐암으로 고통받는 포유동물의 치료 방법.[화학식 I]
- 제13항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는, 비-소세포 폐암의 치료를 위한 제약 제제.[화학식 I]
- 비-소세포 폐암의 치료를 필요로 하는 포유동물을, (a) FLT-3 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 (b) BAK의 활성의 조정 인자, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 제약학상 유효량으로 동시에, 병행하여, 별개로 또는 순차적으로 치료하는 것을 포함하는, 포유동물의 비-소세포 폐암의 치료 방법.
- (a) FLT-3 억제제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물, 및 (b) BAK 활성의 조정 인자, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 전구약물의 조합물의 비-소세포 폐암의 치료를 위한 용도.
- 제17항에 있어서, 비-소세포 폐암 (NSCLC) 치료를 위한 것인 용도.
- 제17항에 있어서, FLT-3 억제제가 하기 화학식 I의 N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드 또는 그의 염인 용도.[화학식 I]
- 제17항에 있어서, 염이 제약상 허용되는 염인 용도.
- 약물 내성 암 세포에서 세포자멸성(apoptotic) 신호 전달 경로를 유도하는 것을 포함하는, 약물 내성 암 세포에서 약물 감수성을 유도하는 방법.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 BAK 활성의 활성화제의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 하나 이상의 Bcl-1/Bcl-XL 활성의 억제제의 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제21항에 있어서, 암 세포에서 유도된 감수성이 스타우로스포린 유도체를 포함하는 약물에 대한 것인 방법.
- 암 세포에 세포자멸 유도인자 및 스타우로스포린 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 약물 내성 암 세포의 치료 방법.
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