KR20080037874A - 라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법 - Google Patents

라세믹 암로디핀으로부터 ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 분리방법은 가격이 저렴한 L-타르타르산을 광학분할제로 사용하고 디메틸아세트아미드(DMAC)를 용매로 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 높은 수율과 만족할 만한 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 분리함으로써, 경제적이면서 대량생산에 적합하다.

Description

라세믹 암로디핀으로부터 Ｓ-(-)-암로디핀의 분리방법{Method for the separation of S-(-)-amlodipine from racemic amlodipine}
본 발명은 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법에 관한 것이다.
암로디핀[3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시메틸)-4-(2-클로로페닐)-1,4-디히드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트]은 장기간 작용하는 칼슘 채널 차단제로, 협심증, 고혈압 및 울혈성 심장마비와 같은 심장혈관계 질환의 치료에 유용하다.
암로디핀은 비대칭 탄소(chiral center)가 존재하는 키랄 화합물이다. 일반적으로 키랄 화합물에 대한 약물로서의 치료효과는 이성질체 혼합물보다는 순수한 이성질체 화합물이 보다 우수하며, 또한 이성질체 화합물의 입체 배치상태에 따라 또는 이의 염 형태에 따라 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 암로디핀의 경우, R-(+)-암로디핀과 S-(-)-암로디핀의 2가지 광학이성질체를 가지며, 이들은 서로 상이한 약물학적 프로파일을 갖는다. 즉, R-(+)-암로디핀은 칼슘 채널 차단제로서 활성을 거의 보이진 않지만 약리학적으로 불활성이 아니며 평활근 이동의 강력한 저해물질로서(미국특허 제 6,080,761호) 아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예 방에 활성을 나타낸다. 그에 비해 S-(-)-암로디핀은 강력한 칼슘 채널 차단효과를 나타낸다. 칼슘 채널 차단제로 사용하는 암로디핀을 이상적으로 사용하는 방법은 R-(+)-암로디핀이 실질적으로 없는 S-(-)-암로디핀의 투여이다(미국특허 제 6,057,344호). 미국특허 제 6,291,490호에는 S-(-)-암로디핀에 대하여 기재되어 있으며, 상기 S-(-)-암로디핀이 라세믹 혼합물 형태인 암로디핀의 부작용 가능성을 피할 수 있다고 기재하고 있다. 따라서, 암로디핀과 같은 키랄 화합물을 광학적으로 순수한 이성질체로 분리하는 기술 개발이 필요하다.
암로디핀의 광학이성질체 분리방법으로서, 1) 부분입체이성질체 (diastereomeric) 아지드 에스테르(하기 화학식 1의 (a))의 분리에 의해 암로디핀의 2가지 이성질체를 분리하는 방법[J. E. Arrowsmith 등, J. Med. Chem.(1986), 29, 1696], 2) 카르복실산의 신코니딘염을 사용하여 중간체(하기 화학식 1의 (b))를 분리하여 궁극적으로는 암로디핀의 순수한 광학이성질체를 얻는 방법[유럽특허공개 제 331,315호], 및 3) 부분입체이성질체 아미드 이성질체(하기 화학식 1의 (c))를 크로마토그래피적으로 분리하는 방법[S. Goldman 등, J. Med. Chem(1992), 35, 3341] 등이 공지되어 있다. 그러나, 상기한 분리방법은 산업적으로 적용하기에는 한계가 있는 것으로 지적되어 왔다.
Figure 112006078341407-PAT00001
(a) R = CH2CH(OCH3)Ph, X = N3,
(b) R = H, X = N3,
(c) R = CH2CH3, X = (1S)-캠파노일아민(camphanoylamine).
최근에는 상기 분리방법을 개선하여 산업적인 이용가능성을 갖는 일련의 기술들이 발표되고 있는데, 최근에 발표된 기술들은 대부분 D- 또는 L-타르타르산을 이용하여 암로디핀의 부분입체이성질체 염을 형성한 후 적절한 용매로 분리하는 방법을 사용하고 있다. 암로디핀의 부분입체이성질체 염을 이용하는 것은 물리적 방법으로 분리가 가능하며 염기처리에 의해 염을 쉽게 떼어낼 수 있어 필요한 이성질체를 얻는 효과적인 분리방법이 될 수 있다.
그 예로서, 미국특허 제 6,046,338호 및 대한민국 등록특허공보 제 10-0188980호에는 디메틸술폭시드(DMSO) 존재 하에 D- 또는 L-타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 암로디핀의 거울상이성질체를 분리하는 방법에 관하여 기재되어 있다. 상기 생성된 침전물은 2:1:2 비율의 암로디핀 : 타르타르산 염 : DMSO로 구성되는 데, 이는 암로디핀-헤미타르트레이트-DMSO 모노용매화물이라고 한다.
미국특허 제 6,646,131호에는 듀트리움으로 치환된 디메틸술폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 D- 또는 L-타르타르산에 의한 염 형성을 거쳐 라세믹 암로디핀으로부터 R-(+)-암로디핀 및 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법에 관하여 기재되어 있다.
대한민국 공개특허공보 제 10-2004-62575호에는 디메틸아세트아미드(DMAC) 존재 하에 D- 또는 L-타르타르산에 의한 암로디핀-헤미-타르트레이트-DMAC 모노용매화물을 형성하고 이를 염기처리하여 암로디핀의 광학이성질체를 분리하는 방법에 관하여 기재되어 있다.
그러나, 상기한 특허문헌들에서는 S-(-)-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 D-타르타르산을 사용하고, R-(+)-암로디핀을 얻기 위해 광학분할제로서 L-타르타르산을 사용하고 있다. 특히, 상기 특허문헌 중 미국특허 제 6,046,338호 및 대한민국 등록특허공보 제 10-0188980호에 기재된 암로디핀 거울상이성질체를 분리하는 방법은 높은 수율과 광학적 순도를 보이지만, 가격이 고가인 D-타르타르산을 이용하여 S-(-)-암로디핀을 분리함으로써 경제적인 측면에서 한계가 있으며, 또한 DMSO를 용매로 사용함으로써 대량생산에 부적합하다.
상기와 같은 문제점을 극복하기 위한 방법으로, 대한민국 등록특허공보 제 10-0476636호에는 L-(+)-타르타르산을 이용한 S-(-)-암로디핀의 분리방법에 관하여 기재되어 있다. 그러나 상기 분리방법은 L-(+)-타르타르산을 이용함으로써 앞에서 언급한 특허들에 비해 경제적인 측면에서는 우월하나, DMSO를 용매로 사용하였으므 로 역시 대량생산에는 부적합하다.
이에, 본 발명자들은 경제적이면서 대량생산에도 적합할 수 있는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 분리하는 방법에 대해 연구하던 중, L-(+)-타르타르산을 광학분할제로 사용하고 디메틸아세트아미드(DMAC)를 용매로 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 높은 수율과 만족할 만한 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 분리함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 L-타르타르산과 디메틸아세트아미드(DMAC)를 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법을 제공하고자 한다.
본 발명은
1) 디메틸아세트아미드(DMAC) 용매 내에서 라세믹 암로디핀과 L-타르타르산을 반응시킨 후 생성된 침전물[R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물]을 제거하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 여액에 메틸렌클로라이드와 n-헥산을 첨가하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 얻는 단계, 및
3) 상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 메탄올로 정제하고 염기처리하는 단계를 포함하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 분리방법은 R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염과 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르타르산 염의 DMAC 용액 내에서의 용해도 차를 이용한 것이다.
본 발명자들은 R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물이 (R,S)-암로디핀 그램수의 3~10배 ㎖수의 DMAC 용액에서 거의 석출된다는 사실에 착안하여, 사용하는 DMAC 용매를 라세믹 암로디핀 유리염기 1g당 3~10㎖의 비율로 사용하여 반응시킬 경우, 먼저 생성되는 R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물과 소량의 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물이 함께 생성되어 침전물로 빠져나오며, 그만큼 여액은 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물의 형태로 보다 순수하게 용액 중에 남게 된다는 사실을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 분리방법은 광학분할제로 L-타르타르산을 사용하고 주용매로 DMAC를 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 상대적으로 용해도가 적은 R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 먼저 침전물로 얻고, 이를 제거한 여액으로부터 S-(-)-암로디핀을 높은 수율과 만족할 만한 에난티오머 초과량(e.e)으로 분리하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같으며, 하기 반응식 1로 표시된다.
Figure 112006078341407-PAT00002
먼저, 라세믹 암로디핀을 디메틸아세트아미드(DMAC)에 가하여 녹인 후, L-타르타르산을 첨가하여 반응시키면 R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물이 침전물로 생성된다. 이때, 사용되는 디메틸아세트아미드(DMAC)의 양은 라세믹 암로디핀 유리염기의 g당 3~10배 ㎖수가 바람직하며, L-타르타르산의 양은 라세믹 암로디핀 유리염기 1몰당 약 0.25~1.0 몰이 바람직하다. 상기 생성된 침전물을 완 전하게 여과하여 제거한다. 그 다음 상기 DMAC 여액에 메틸렌클로라이드와 n-헥산을 넣고 12시간 정도 교반시키면 침전물[S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물]이 생성된다. 이때, 사용되는 메틸렌클로라이드의 양은 라세믹 암로디핀 유리염기의 1~3배 ㎖수가 바람직하며, n-헥산은 라세믹 암로디핀 유리염기의 10~30배 ㎖수가 바람직하다. 상기 생성된 침전물을 여과한 후, 메탄올에서 가열환류하고 여과한 다음, 이를 염기처리하여 S-(-)-암로디핀을 제조한다. 염기처리에 사용되는 용매는 메틸렌클로라이드이고, 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 수화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 특히 바람직하게는 수산화나트륨을 사용한다.
본 발명에 따른 분리방법은 여액으로부터 결정화 시 기존 방법에 비해 결정화 시간이 매우 짧고 수율이 매우 높은 장점을 가지고 있다.
따라서, 본 발명에 따른 분리방법은 가격이 저렴한 L-타르타르산을 광학분할제로 사용하고 DMAC를 용매로 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 높은 수율과 만족할 만한 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 분리함으로써, 경제적이면서 대량생산에 적합하다.
또한, 본 발명은 상기 분리된 S-(-)-암로디핀을 포함하는 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 S-(-)-암로디핀과 함께 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 S-(-)-암로디핀의 일일 투여량은 약 0.1~20 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 2.5~5.0 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 제조한 화합물의 광학순도(거울상이성질체 초과량)는 키랄 HPLC 컬럼 ES-OVM Ovomucoid 15㎝ (Ultron)으로 측정하였다. 분리에 사용되는 HPLC 조건으로는, 이동상을 디소듐하이드로겐포스페이트(20mM, pH 7.0) : 아세토니트릴을 80:20으로 하고, 유속을 1㎖/min, 검출파장을 360㎚로 하였다.
실시예 1 : 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)- 암로디핀의 분리
1. (R,S)- 암로디핀으로부터 S-(-)- 암로디핀 - 헤미 -L- 타르트레이트 - DMAC 용매화물의 제조
(R,S)-암로디핀 10g(24.26mmole)을 디메틸아세트아미드(DMAC) 50㎖에 가하여 녹인 후, L-타르타르산 3.8g(1.0몰 당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과시켜 제거하고, 얻어진 여액에 메틸렌클로라이드 30㎖와 n-헥산 250㎖를 가하고 12시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 n-헥산 30㎖로 세척한 후, 50℃에서 진공건조하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 얻었다.
- 수율 : 5.51g(40%),
- 융점 : 136~140℃,
- 키랄 HPLC : 98.9% ee,
- 1H-NMR(CD3OD) : 7.39(d,1H) 7.25(d,1H) 7.10(t,1H) 7.08(t,1H) 5.41(s,1H) 4.77(d,1H) 4.69(d,1H) 4.36(s,1H) 4.05(m,2H) 3.78(t,2H) 3.58(s,3H) 3.22(m,2H) 3.05(s, DMAC) 2.92(s,DMAC) 2.34(s,3H) 2.08(s,DMAC) 1.16(t,3H).
2. S-(-)- 암로디핀 - 헤미 -L- 타르트레이트 - DMAC 용매화물으로부터 S-(-)- 암로디핀의 제조
상기 1에서 제조한 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물 5.5g을 메탄올 100㎖에 가하여 녹인 후, 6시간 동안 가열 환류하였다. 상온으로 냉각하여 얻어진 침전물을 여과하고, 이를 메틸렌클로라이드 33㎖에 가하여 녹인 후 2N NaOH 용액 33㎖를 가하여 40분간 교반하였다. 층 분리하여 유기층을 얻은 후 증류수로 세척하고 유기층을 농축하여 얻은 오일상에 메틸렌클로라이드 5㎖와 n-헥산 50㎖를 천천히 가하고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 n-헥산 30㎖로 세척한 후 50℃에서 진공건조하여 S-(-)-암로디핀을 얻었다.
- 수율 : 3.74g(95%),
- 융점 : 108~110℃,
- 키랄 HPLC : 99% ee,
- 1H-NMR(CD3OD) : 7.40(d,1H) 7.36(d,1H) 7.24(t,1H) 7.09(m,1H) 5.40(s,1H) 4.72(d,1H) 4.59(d,1H) 4.03(m,2H) 3.57(s,3H) 2.88(t,2H) 2.32(s,3H) 1.14(t,3H).
본 발명에 따른 분리방법은 가격이 저렴한 L-타르타르산을 광학분할제로 사용하고 디메틸아세트아미드(DMAC)를 용매로 사용하여 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀을 높은 수율과 만족할 만한 거울상이성질체 초과량(enantiomeric excess)으로 분리할 수 있다. 또한, 기존 방법에서는 오랜 결정화 시간을 필요로 하였으나, 본 발명에서는 결정화에 소요되는 시간을 감소시킴으로써, 결과적으로 S-(-)-암로디핀의 제조 시간을 대폭 단축할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 분리방법은 기존 방법에 비해 결정화 시간이 매우 짧고 수율이 매우 높은 장점을 가지고 있으므로, 경제적이면서 대량생산에 적합하다.

Claims (9)

1) 디메틸아세트아미드(DMAC) 용매 내에서 라세믹 암로디핀과 L-타르타르산을 반응시킨 후 생성된 침전물[R-(+)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물]을 제거하는 단계,
2) 상기 1)단계에서 얻은 여액에 메틸렌클로라이드와 n-헥산을 첨가하여 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 얻는 단계, 및
3) 상기 S-(-)-암로디핀-헤미-L-타르트레이트-DMAC 용매화물을 메탄올로 정제하고 염기처리하는 단계를 포함하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 1에 있어서, 상기 디메틸아세트아미드(DMAC) 용매는 라세믹 암로디핀 g당 3~10배 ㎖수를 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 1에 있어서, 상기 L-타르타르산은 라세믹 암로디핀 1몰당 0.25~1.0 몰 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 1에 있어서, 상기 2)단계에서 메틸렌클로라이드와 n-헥산은 각각 라 세믹 암로디핀의 1~3배 ㎖수와 10~30배 ㎖수를 사용하는 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 1에 있어서, 상기 3)단계에서 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물, 수화물, 산화물, 탄산염, 중탄산염 및 아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 5에 있어서, 상기 염기는 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물인 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 6에 있어서, 상기 염기는 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 라세믹 암로디핀으로부터 S-(-)-암로디핀의 분리방법.
청구항 1 내지 7 중 어느 한 항의 방법에 의해 분리된 S-(-)-암로디핀을 포함하는 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
청구항 8에 있어서, 상기 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 환약 또는 주사제로 제형화되는 것을 특징으로 하는 심장혈관계 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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