KR20080033795A - 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 당뇨병 예방 및 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식 1 내지 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제에 관한 것으로, 본 발명에 의한 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) α 또는 γ 수용체에 이중으로 작용함으로써, 더욱 효과적으로 당뇨병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다.
2-에톡시프로피온산, 당뇨병, PPAR

Description

2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제{2-Ethoxypropionic acid derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof, preparation method thereof and agent of prevention and treatment for diabetes containing the same as an active ingredient}
본 발명은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제에 관한 것이다.
당뇨병은 크게 인슐린 의존형 당뇨병(제1형 당뇨병)과 인슐린 비의존형 당뇨병(제2형 당뇨병)으로 분류된다. 제1형 당뇨병은 췌장 베타세포의 손상 또는 기능이상으로 인슐린 생성이 감소되어 극도의 고혈당증으로 진전되며, 흔히 케톤증 또는 케토산증을 유발한다. 제2형 당뇨병은 인슐린 분비장애, 간에서의 내인성 포도당 생성의 증가, 말초의 인슐린 감수성 조직에서의 당이용도 저하로 나타나는 인슐 린 저항성에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 어느 경우에서나 상대적인 인슐린 결핍이 발생하게 된다.
상술한 당뇨병은 현대 문명의 발달과 더불어 오늘날 만연되어 있는 여러 문화병 가운데 대표적인 질환으로 인식되어 오고 있다. 이러한 당뇨병은 최근 우리나라에서도 발생 빈도가 점차 증가되어 전체 인구의 약 5% 이상이 당뇨병 환자로 보고되고 있으며, 전세계적으로 볼 때 10대 사망원인 중의 하나로서, 그 병태의 심각성과 후유증, 특히 당뇨병이 오래 지속되면 혈당의 증가 이외에도 혈중 지질 농도가 증가하여 동맥경화, 관상 심장 질환 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신장 및 망막 질환등의 합병증을 유발하기 때문에 심각한 인류 문제로 대두되고 있다. 따라서, 이의 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
한편, 퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, 이하 "PPAR")는 핵 호르몬 수용체 부류에 포함되는 수용체로서, 리간드에 의해 작용하는 전사인자이다. 상기 PPAR 수용체는 세 가지 이성형태(isoform)인 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 존재하며 이들은 상이한 유전자에 의해 부호화되는 것으로 알려져 있다(Motojima K, Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR): structure, mechanisms of activation and diverse functions: Cell Struct Funct . 1993 Oct. 18(5), 267-277).
서로 다른 이성형태의 PPAR 수용체는 상이한 조직 분포를 갖고 서로 다른 생 리학적 기능을 조절한다. PPAR 수용체는 여러 가지 측면에서 다수의 유전자의 조절에 중요한 역할을 하며, 이러한 유전자의 생성물은 지질과 탄수화물 대사에 직접 또는 간접적으로 중요하게 관여한다. 예를 들면, 상기 PPARα수용체는 간에서의 지방산 이화작용 또는 지질 단백질 대사의 중요한 역할을 하고, PPARγ는 지방세포 분화의 조절 등에 결정적인 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 PPARα/γ 수용체는 탄수화물 또는 지질 대사와 직접적으로 관련이 없는 다수의 다른 생리학적 과정의 조절에도 관여한다. 이러한 PPARα/γ 수용체의 활성은 각종 지방산, 지방산 유도체 및 함량을 변화시킨 합성 화합물에 의해 조절될 수 있다.
최근, 상술한 PPARα 및 PPARγ를 당뇨병 치료와 접목시키려는 연구가 다양하게 진행되어오고 있다. 특히, 지방산 분해를 통한 지방 대사의 항상성 유지에 관여하는 PPARα와, 인슐린 저항성을 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 나타내게 하는 TZD(thiazolidinedione) 계열 약물들의 목표 수용체로서 PPARγ는 많은 연구자들의 주목의 대상이 되어왔다. 후천적인 인슐린 저항성 증가와 췌장β 세포의 역할 쇠퇴로 인해 발병하는 제2형 당뇨병의 경우, 환자들에게서 지방대사와 관련된 대사 이상 질환의 위험성이 증가되는 것으로 알려져 있다(Porte, D. Jr., et. al., Science 1996, 27, 699-700)
따라서, PPARα에 작용하는 물질뿐만 아니라 PPARγ에도 작용할 수 있는 물질, 즉 PPARα/γ 이중 작용제의 개발은 새로운 개념의 당뇨 치료제로서의 잠재성이 크다고 할 수 있다(Sauerberg, P., et. al, J. Med . Chem . 2002, 45, 789-804; Etgen, G. J., et. al., Diabetes 2002, 51, 1083-1087; Henke, B. R., J. Med . Chem. 2004, 47, 4118-4127; Brooks, D. A., et. al., J. Med . Chem . 2001, 44, 2061-2064; Lohray, B. B., et. al., J. Med . Chem . 2001, 44, 2675-2678; Ebdrup, S., et. al., J. Med . Chem . 2003, 46, 1306-1317; Xu, Y., et. al., J. Med . Chem. 2004, 47, 2422-2425; Koyama, H., et. al., J. Med . Chem . 2004, 47, 3255-3263; Takamura, M., et. al., Bioorg . Med . Chem . 2004, 12, 2419-2439; Murakami, K., et. al., Diabetes 1998, 47, 1841-1847; Liu, K. G., et. al., Bioorg. Med . Chem . Lett . 2001, 11, 2385-2388; Willson, T. M., et. al., J. Med. Chem . 2000, 43, 527-550).
이에, 본 발명자들은 PPAR α/γ 이중 작용제로서 작용하여 당뇨개선에 효과를 나타내는 화합물을 찾고자 분자 구조 모델링을 수행하고, 이를 통하여 새로운 구조의 2-에톡시프로피온산 유도체를 설계 및 합성하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학 적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.
이하에서 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체를 제공한다.
Figure 112006074163315-PAT00001
Figure 112006074163315-PAT00002
Figure 112006074163315-PAT00003
Figure 112006074163315-PAT00004
Figure 112006074163315-PAT00005
Figure 112006074163315-PAT00006
Figure 112006074163315-PAT00007
상기 화학식 1 내지 7에서,
R1은 수소,
Figure 112006074163315-PAT00008
또는
Figure 112006074163315-PAT00009
이고,
R2는 수소, 또는 비치환되거나 1 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C10의 아릴이고,
R3는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C10 알킬; 벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C10 알킬벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3~C7 사이클로알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3~C7 사이클로알킬 C1~C10 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C10의 아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C10 아릴 C1~C10 알킬; 또는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1~C10 알킬이고,
상기 X는 탄소 또는 산소이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 7에 있어서,
R1은 수소,
Figure 112006074163315-PAT00010
또는
Figure 112006074163315-PAT00011
이고,
R2는 수소, 또는 비치환되거나 1 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6의 아릴이고,
R3는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C5 알킬; 벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C5 알킬벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6 사이클로알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6 사이클로알킬 C1~C5 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6의 아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6 원자 헤테로아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6 아릴 C1~C5 알킬; 또는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6 원자 헤테로아릴 C1~C5 알킬이고,
상기 X는 탄소 또는 산소이다.
더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 1 내지 7에 있어서,
R1은 수소,
Figure 112006074163315-PAT00012
또는
Figure 112006074163315-PAT00013
이고,
R2는 수소, 또는 페닐이고,
R3는 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, p-t-부틸벤질, 사이클로헥실메틸, 페닐 또는 펜에틸이고,
상기 X는 탄소 또는 산소이다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 7에 있어서, 상기 "알킬"은 직쇄형 또는 측쇄형 알킬을 포함하며, 상기 "R2 또는 R3가 치환체를 갖는 경우"에는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐; C1~C10 알킬; C1~C10 할로알킬; C1~C10 헤테로알킬; C3~C7 사이클로알킬; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로알킬; C5~C7 아릴; 5 내지 10 원자 헤테로아릴; C5~C7 아릴 C1~C10 알킬; 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1~C10 알킬; 하이드록시; C1~C10 알콕시; C3~C7 사이클로알킬옥시; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로 C1~C10 알킬옥시; C5~C7 아릴옥시; 5 내지 10 원자 헤테로아릴옥시; C1~C10 알콕시 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시C5~C7 아릴; C1~C10 알콕시헤테로아릴; C5~C7 아릴 C1~C10 알킬옥시; 아미노; C1~C10 알킬아미노; 아실아미노; C5~C7 아릴아미노; 아미노 C1~C10 알킬; 설포닐; C1~C10 알킬설포닐; C5~C7 아릴설포닐; C5~C7 아릴설피닐; 아미노설포닐; 시아노; C1~C10 알킬시아노; C5~C7 아릴시아노; 시아노 C1~C10 알킬; 시아노 C5~C7 아릴 등의 치환기를 포함할 수 있음을 의미한다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 7의 유도체의 구체적인 예는 다음과 같다.
제1항에 있어서, 상기 화학식 1 내지 7의 유도체는,
1)rac-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
2)rac-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
3)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
4)rac-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
5)rac-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
6)rac-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
7)rac-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
8)rac-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
9)rac-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
10)rac-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
11)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
12)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산;
13)(S)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
14)(S)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
15)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
16)(S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
17)(S)-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
18)(S)-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
19)(S)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
20)(S)-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
21)(S)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
22)(S)-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
23)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
24)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산;
25)(R)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
26)(R)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
27)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
28)(R)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
29)(R)-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
30)(R)-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
31)(R)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
32)(R)-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
33)(R)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
34)(R)-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
35)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
36)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산;
37)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
38)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
39)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
40)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
41)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
42)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
43)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
44)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
45)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
46)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
47)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온산;
48)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
49)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
50)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
51)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
52)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
53)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
54)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
55)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
56)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
57)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
58)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온산;
59)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
60)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
61)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
62)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
63)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
64)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
65)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
66)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
67)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
68)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
69)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온산;
70)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
71)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
72)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
73)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
74)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
75)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
76)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
77)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
78)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
79)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산; 및
80)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온산.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 7의 2-에톡시프로피온산 유도체는 약학적으로 허용되는 이의 염, 이로부터 제조될 수 있는 수화물 및 용매화물을 포함한다.
상기 화학식 1 내지 7의 2-에톡시프로피온산 유도체의 약학적으로 허용되는 염은 통상적으로 이용되는 염의 제조방법에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서, '약학적으로 허용되는 염'은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제이철, 제일철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 특히 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 또는 나트륨 염이 바람직하다. 고형의 염은 하나 이상의 결정 구조로 존재할 수 있고, 또한 수화물 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비독성 유기 염기로부터 유도된 염은 일급, 이급 또는 삼급 아민, 천연적으로 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 아민 환, 또는 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸몰포린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 라이신, 메틸글루카민, 포폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등과 같은 염기성 이온 교환 수지를 포함한다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기 산을 포함하는 약학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드로브롬산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔 술폰산 등을 포함한다. 시트르산, 하이드로브롬산, 염산, 말레산, 인산, 황산, 퓨마르산 또는 타르타르산이 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용된 바와 같이, 화학식 1 내지 7의 화합물을 지칭할 경우에는 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 것을 의도하는 것으로 이해될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 수화물은 1 당량 이상, 일반적으로는 1~5 당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 화학식 1 내지 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 1 내지 7의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 것으로 이해될 수 있다. 상기 용매로서 바람직한 것은 휘발성, 비독성 또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들을 들 수 있다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 7의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조방법을 제공한다.
먼저, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
염기 존재하에 화학식 8의 화합물과 화학식 9a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 화합물을 환원시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 11의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 1)을 제공한다.
Figure 112006074163315-PAT00014
(상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이하, 본 발명에 따른 상기 제법 1을 단계별로 상세히 설명한다.
단계 1
먼저, 본 발명에 따른 상기 반응식 1의 단계 1은 출발물질로서 R2의 치환기를 갖는 화학식 8의 알콜과 하기 반응식 2의 반응에 의해 제조되는 화학식 9a의 화합물을 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 커플링된 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1의 출발물질 중 하나인 화학식 8의 화합물은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1-페닐프로핀-1-올 또는 프로파질알콜을 사용할 수 있다.
상기 단계 1의 또 다른 출발물질인 화학식 9a의 화합물은 하기 반응식 2로 표시되는 제조방법에 의해 제조되는 화학식 9a의 화합물을 사용할 수 있다. 이를 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
먼저, 상업적으로 판매되는 화학식 13의 4-히드록시 벤즈알데히드를 디메틸포름아미드 용매조건에서 소듐히드라이드, 벤질클로라이드와 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻는다. 이렇게 얻은 화학식 14의 화합물로부터 비티히(Wittig) 반응을 수행하여 화학식 15의 화합물을 얻는다. 활성화된 탄소에 흡착된 팔라듐 금속과 수소를 이용한 환원반응을 수행하여 화학식 9b의 화합물을 얻는다. 이렇게 얻어진 화학식 9b의 화합물을 트리에틸아민 염기 존재하에 트리플로오로메탄설폰산 무수 물(trifluoromethane sulfonic anhydride)과 반응시켜 본 발명의 또 다른 출발물질인 화학식 9a의 화합물을 얻는다.
Figure 112006074163315-PAT00015
상기 반응식 1의 단계 1의 상기 출발물질 간의 커플링 반응은 유기합성 분야에서 사용되는 커플링 반응을 적절하게 이용하여 수행될 수 있으나, 바람직하게는 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 수행될 수 있다.
상기 소노가시라 반응은 알카인 화합물을 커플링시키는 반응으로써, 구리와 팔라듐 금속화합물 등을 촉매로 사용한다. 본 발명에서는 요오드화구리(I), 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(Ⅱ), 테트라부틸암모늄아이오다이드 등을 함께 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 단계 1에 사용되는 상기 유기용매 또는 염기는 특별히 한정되지는 않으나, 바람직하게는 유기용매로서 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 사용할 수 있고, 염기로는 트리에틸아민, 탄산칼륨, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 등을 사용할 수 있다.
단계 2
본 발명에 따른 상기 반응식 1의 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 화합물 내에 존재하는 삼중결합을 환원시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 환원방법으로는 유기합성 분야에서 알려져 있는 다중결합에 대한 수소첨가반응이면 특별히 한정되지는 않으나, 바람직하게는 활성화된 탄소에 흡착된 팔라듐 금속(팔라듐/활성탄)을 촉매로 사용하는 수소 첨가반응을 사용할 수 있다.
단계 3
본 발명에 따른 상기 반응식 1의 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 11의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응시킴과 동시에 별도의 염기의 추가 없이 가수분해 반응을 수행한 후, 상기 반응액에 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 단계이다.
상기 단계 3은 다양한 치환기 R3를 갖는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 사용하여 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 내의 치환기 R1을 다양화시킬 수 있다. 상기 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물로는 페닐이소티오시아네이트, 벤질이소시아네이트, 벤질이소티오시아네이트, 사이클로헥실 이소티오시아네이트, 펜에틸이소티오시아네이트, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트, 에틸이소티오시아네이트, 프로필이소티오시아네이트, 부틸이소티오시아네이트 등을 바람직하게 사용할 수 있다.
또한, 상기 단계 3은 상기 커플링 반응이 원활하게 진행되도록 하기 위해, 염기 조건하에서 수행될 수 있다. 이러한 염기는 특별히 제한되지는 않으나, 화학식 11의 히드록시기로부터 수소를 제거할 수 있는 소듐히드리드, 소듐히드록시드, 리튬히드록시드 등의 강염기를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 염기들은 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물과의 커플링 생성물을 그 생성과 동시에 가수분해시키는 데 사용될 수 있다.
다음으로, 상기 커플링 반응 및 가수분해 반응 후, 본 발명의 최종 생성물인 화학식 1의 유도체를 카복실산의 형태로 유도하기 위해, 상기 반응액에 산을 첨가하여 산성화를 수행한다. 이 경우, 상기 산성화 반응을 수행하는 데 있어서, 산으로는 염산 등을 사용하는 것이 바람직하다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 반응식 1로 표시되는 제조방법에 있어서, 상기 단계 3은 화학식 11의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물과의 커플링 반응을 수행하는 단계(단계 3a) 및 이로부터 생성되는 커플링 생성물(12)을 염기조건하에서 가수분해한 후, 산을 첨가하여 산성화하여 화학식 1의 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 단계(단계 3b)로 분리되어 수행될 수도 있다. 이 경우, 상기 단계 3a 및 상기 단계 3b는 하기 반응식 1a로 표시될 수 있다.
Figure 112006074163315-PAT00016
(상기 반응식 1a에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1a의 단계 3a는 상기 반응식 1의 단계 3에서 산을 첨가하여 산성화시키기 전 단계에서 종료되며, 그 결과 상기 반응식 1a의 화학식 12의 에스테르 화합물을 얻을 수 있게 된다.
상기 반응식 1a의 단계 3b는 상기 반응식 1의 단계 3의 산성화 단계와 큰 차이는 없으나, 산성화시키기 전에 단계 3a로부터 생성된 화학식 12의 에스테르화합물을 별도의 염기조건하에서 가수분해한 후, 산을 첨가하여 산성화를 수행한다. 이 경우, 반응의 진행을 원활하게 하기 위해, 상기 염기로는 리튬히드록시드 일수화물 등의 강염기를 바람직하게 사용할 수 있고, 상기 산성화 반응을 수행하는 데에 사용되는 산은 반응식 1의 단계 3과 동일한 산을 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 중 R1이 수소인 경우에는 상기 반응식 1 또는 반응식 1a의 단계 2의 수행 후, 이소시아네트 또는 이소티 오시아네이트와의 커플링 반응의 수행 없이 에스테르 결합의 가수분해 반응 및 산성화 반응을 수행함으로써 얻을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타나는 바와 같이,
염기 존재하에 화학식 16의 화합물과 화학식 9b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 17의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 2)을 제공한다.
Figure 112006074163315-PAT00017
(상기 반응식 3에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이하, 상기 반응식 3으로 표시되는 제법 2를 단계별로 설명한다.
단계 a
본 단계는 R2의 치환기를 갖는 화학식 16의 화합물과 상기 반응식 2에 의해 제조되는 화학식 9b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 R2의 치환기를 갖는 화학식 16의 화합물은 하기 반응식 4로 표시되는 반응에 의해 제조될 수 있다. 이의 제조방법을 R2가 페닐인 경우인 화합물(16a)을 예를 들어 설명하면 다음과 같다.
먼저, 상업적으로 판매되는 화학식 18의 1-페닐-1,2-에탄디올의 1차 알콜에만 선택적으로 파라톨루엔설포닐기를 도입하여 화학식 19의 화합물을 얻은 후, 상기 화합물(19)에 남아있는 2차 알콜에 t-부틸디메틸실릴기(TBS)를 도입하면 본 발명에 따른 제법 2의 출발물질로 사용되는 화학식 16로 표시되는 화합물(16a)을 얻을 수 있다.
Figure 112006074163315-PAT00018
이렇게 제조된 화학식 16의 화합물과 반응식 2에 의해 제조되는 화학식 9b의 화합물을 탄산칼륨 등과 같은 염기 존재하에 치환반응에 의해 커플링시키고, TBS로 보호화된 2차 알콜기를 탈보호화 반응시킴으로써, 이후의 단계에서 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물과 반응할 수 있는 화학식 17의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 b
본 발명에 따른 상기 단계 b는 상기 단계 a로부터 제조된 화학식 17의 화합물과 다양한 치환기 R3를 갖는 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트를 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 b는 상기 반응식 1로 표시되는 제법 1의 단계 3의 페닐이소티오시아네이트, 벤질이소시아네이트, 벤질이소티오시아네이트, 사이클로헥실이소티오시아네이트, 펜에틸이소티오시아네이트, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트, 에틸이소티오시아네이트, 프로필이소티오시아네이트, 부틸이소티오시아네이트 등의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 사용하여 상기 제법 1의 단계 3과 같은 방법으로 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
염기 존재하에 화학식 8의 화합물과 화학식 20a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 21의 화합물을 환원시켜 화학식 22의 화합물 을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 22의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 2로 표시되는 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 3)을 제공한다.
Figure 112006074163315-PAT00019
(상기 반응식 5에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
이하, 상기 반응식 5로 표시되는 제법 3을 단계별로 상세하게 살펴본다.
단계 1
먼저, 본 발명에 따른 상기 반응식 5의 단계 1은 출발물질로서 R2의 치환기를 갖는 화학식 8의 알콜과 하기 반응식 6의 반응에 의해 제조되는 화학식 20a의 화합물을 소노가시라(Sonogashira) 반응에 의해 커플링된 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1의 출발물질 중 하나인 화학식 8의 화합물은 상기 반응식 1에서 사용되는 1-페닐프로핀-1-올 또는 프로파질알콜을 사용할 수 있다.
상기 단계 1의 또 다른 출발물질은 하기 반응식 6으로 표시되는 제조방법에 의한 광학이성질체의 분리방법을 통해 제조되는 화학식 20a의 화합물을 사용할 수 있다.
Figure 112006074163315-PAT00020
상기 광학적으로 활성을 갖는 화학식 20a의 분리는 다음과 같은 순서로 수행될 수 있다.
먼저, 상기 반응식 2에서 제조되는 화학식 9b의 화합물에 벤질기를 도입하여 화학식 23의 화합물을 얻는다. 상기 화학식 23의 화합물을 테트라히드로퓨란 용매에서 리튬히드록시드를 이용하여 가수분해하여 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이후, 메틸렌클로라이드 용매에서 상기 화학식 24의 화합물과 페닐글라이시놀을 반응시켜 아미드결합에 의해 커플링된 분리 가능한 부분입체이성질체 25a 및 25b의 화합물을 얻은 후, 이들을 순수한 형태로 분리한다. 이들 중 (S)-배향의 광학이성질체인 화학식 25a의 화합물을 물과 1,4-디옥산 용매에서 황산조건으로 가수분해하여 화학식 26a의 화합물을 얻는다. 상기 화학식 26a의 화합물을 트리메틸실릴클로라이드 조건에서 에틸에스테르화시켜 화학식 20b의 화합물을 얻은 후, 상기 반응식 2의 화학식 9b의 화합물로부터 화학식 9a를 얻는 방법과 동일한 방법을 이용하여 트리플루오로메탄설폰산기가 도입된 (S)-배향 광학활성을 갖는 화학식 20a의 화합물을 얻는다.
이렇게 얻은 화학식 20a의 화합물과 화학식 8의 화합물을 상기 제법 1의 반응식 1 또는 반응식 1a의 단계 1과 같은 방법을 이용하여 화학식 21의 화합물을 얻을 수 있다.
단계 2 및 단계 3
본 발명에 따른 상기 반응식 5의 단계 2 및 단계 3은 상기 단계 1에서와 같이, 화학식 1의 화합물을 제조하는 반응식 1의 단계 2 및 단계 3, 또는 반응식 1a의 단계 2 내지 단계 4와 같은 방법을 이용함으로써, 광학적으로 활성을 갖는 화학 식 2의 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 반응식 7에 나타나는 바와 같이,
염기 존재하에 화학식 16의 화합물과 화학식 20b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
상기 단계 a에서 제조된 화학식 27의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 2의 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 4)을 제공한다.
Figure 112006074163315-PAT00021
(상기 반응식 7에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
본 발명에 따른 상기 반응식 7로 표시되는 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유 도체의 제조방법은 출발물질로서 화학식 9b의 화합물 대신 화학식 20b의 화합물을 사용한 것을 제외하고는 반응식 3으로 표시되는 제법 2와 같은 방법을 이용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 광학활성을 갖는 물질의 분리방법인 상기 반응식 6의 (S)-배향 광학활성을 갖는 화학식 25a 대신 (R)-배향 광학활성을 갖는 화학식 25b의 화합물로부터 얻은 화학식 20c 또는 20d의 화합물을 출발물질로 하여 상술한 제법 3 또는 제법 4와 같은 방법으로 본 발명에 따른 화학식 3의 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 5 또는 제법 6)을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 반응식 5로 표시되는 제법 3에 있어서, 출발물질로서 라세믹 혼합물인 화학식 8의 화합물 대신 히드록시기가 치환되어 있는 탄소가 각각 (S)-배향 또는 (R)-배향을 나타내는
Figure 112006074163315-PAT00022
또는
Figure 112006074163315-PAT00023
를 사용하거나, 상기 반응식 7로 표시되는 제법 4에 있어서, 출발물질로서 라세믹 혼합물인 화학식 16의 화합물 대신 -OTBS기가 치환되어 있는 탄소가 각각 (S)-배향 또는 (R)-배향을 나타내는
Figure 112006074163315-PAT00024
또는
Figure 112006074163315-PAT00025
을 사용한 것을 제외하고는 상기 제법 3 또는 제법 4와 동일한 방법으로 본 발명에 따른 화학식 4 또는 화학식 5의 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 7 또는 제법 8)을 제공한다.
이 경우, 상기
Figure 112006074163315-PAT00026
,
Figure 112006074163315-PAT00027
,
Figure 112006074163315-PAT00028
또는
Figure 112006074163315-PAT00029
는 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명은 광학활성을 갖는 물질의 분리방법인 상기 반응식 6의 (S)-배향 광학활성을 갖는 화학식 25a 대신 (R)-배향 광학활성을 갖는 화학식 25b의 화합물로부터 얻은 화학식 20c 또는 20d의 화합물을 출발물질로 하여 상술한 제법 3 또는 제법 4와 같은 방법으로 본 발명에 따른 화학식 3의 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법인 상기 제법 5 또는 제법 6에 있어서, 출발물질로서 라세믹 혼합물인 화학식 8의 화합물 또는 화학식 16의 화합물 대신 상업적으로 구매가능한 상기
Figure 112006074163315-PAT00030
,
Figure 112006074163315-PAT00031
,
Figure 112006074163315-PAT00032
또는
Figure 112006074163315-PAT00033
을 사용하고, 상기 제법 5 또는 제법 6과 동일한 방법으로 본 발명에 따른 화학식 6 또는 화학식 7의 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 제조하는 방법(제법 8 또는 제법 9)을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1 내지 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제를 제공한다.
퍼옥시좀 증식제-활성화된 수용체(peroxisome proliferator-activated receptor, 이하 "PPAR")는 핵 호르몬 수용체 부류에 포함되는 수용체로서, 리간드에 의해 작용하는 전사인자이다. 상기 PPAR 수용체는 세 가지 이성형태(isoform)인 PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 존재하며 이들은 상이한 유전자에 의해 부호화되는 것으로 알려져 있다. 특히, 지방산 분해를 통한 지방 대사의 항상성 유지에 관여하는 PPARα와, 인슐린 저항성을 감소시켜 당뇨병 치료 효과를 나타내게 하는 TZD(thiazolidinedione) 계열 약물들의 목표 수용체로서 PPARγ에 대한 연구가 다수 보고되어 있다(Martin, G., et. al., Atherosclerosis 1998, 137(Suppl.) S75-S80; Rosen, E. D., et. al., J. Biol. Chem. 2001, 276, 37731-37734; Lehmann, J. M., et. al., J. Biol . Chem . 1995, 270, 12953-12956; Hulin, B., et. al., Curr. Pharm . Des. 1996, 2, 85-102; Ibrahimi, A., et. al., Mol . Pharmacol . 1994, 46, 1070-1076; Brown, P. J., et. al., J. Med . Chem . 1999, 42, 3785-3788; Chilcott, J., Clin . Ther . 2001, 23, 1792-1823; Boyle, P. J., et. al., Clin. Ther . 2002, 24(3), 378-396). 후천적인 인슐린 저항성 증가와 췌장β 세포의 역할 쇠퇴로 인해 발병하는 제2형 당뇨병의 경우, 환자들에게서 지방대사와 관련된 대사 이상 질환의 위험성이 증가되는 것으로 알려져 있다. 따라서, PPARα에 작용하는 물질뿐만 아니라 PPARγ에도 작용할 수 있는 물질, 즉 PPARα/γ 이중 작용제는 새로운 개념의 당뇨병 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체에 대한 인간 및 마우스 PPARγ 대한 EC50 측정결과, 종래 당뇨병 치료제로 사용되고 있는 로지글리타존에 버금가는 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, PPARα에 대한 EC50 측정결과 지질 대사 이상 질환의 치료제로 사용될 수 있는 젬피브로질보다 월등히 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났다(실험예 1 및 표 2 참조). 이는 본 발명의 유도체가 로지글리타존의 당뇨 효과를 가짐과 동시에 로지글리타존으로는 개선효과를 갖지 못하는 당뇨 합병증 중의 하나인 지질 대사 이상 질환의 치료제로 사용될 수 있음을 확인시키는 결과라 할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료뿐만 아니라 그로 인한 합병증의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 내지 7의 2-에톡시프로피온산 유도체를 유효성분으로 함유하는 예방 및 치료제는 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체는 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포 함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 화학식 1 내지 7의 2-에톡시프로피온산 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
더불어, 본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물의 투여량 또는 복용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 복용하는 경우 성인을 기준으로 1일 20 ~ 200 ㎎을 1회 내지 수회에 나누어 복용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 더욱 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<제조예 1> 4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페틸 트리플루오로메탄설포네이트(9a)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00034
단계 1: 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(14)의 제조
4-히드록시벤즈알데히드(13) 1 g, 벤질클로라이드 1 ㎖와 탄산칼륨 2.26 g을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 녹이고, 80 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 50 ㎖을 가하여 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산( 1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 수행하여 목적화합물( 1.62 g, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 9.88(s, 1H), 7.85(m, 2H), 7.43-7.32(m, 5H), 7.09-7.05(m, 2H), 5.21(s, 2H)
단계 2: 에틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시아크릴레이트(15)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(14) 8.56 g과 (에톡시-에톡시카르보닐-메틸)트리페닐포스포늄클로라이드 26 g을 메틸렌클로라이드에 녹인후 온도를 0 ℃로 낮춘 후, 테트라메틸구아니딘 1.43 ㎖를 첨가하였다. 상기 반응액의 온도를 실온으로 승온하여 20시간 동안 교반한 후, 2 N 염산용액으로 중성화하였다. 이후, 상기 반응액에 메틸렌클로라이드 200 ㎖를 더 첨가하여 희석하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(12.31 g, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.74-7.50(m, 2H), 7.38-7.21(m, 5H), 6.91-6.86(m, 3H), 5.00(s, 2H), 4.21(q, 2H, J=3.66 Hz), 3.90(q, 2H, J=7.14 Hz), 1.28(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.27(t, 7.14 Hz)
단계 3: 에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(9b)의 제조
상기 단계 2에서 제조된 에틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시아크릴레이트(15) 12.31 g을 무수메탄올 100 ㎖에 녹이고, 10% 팔라듐/활성탄을 촉매량 첨가한 후 수소로 치환하여 실온에서 15시간 교반하였다. 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(8.58 g, 95%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 6.96(d, 2H, J=8.61 Hz), 6.66(d, 2H, J=8.58 Hz), 6.41(s, 1H), 4.08(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.92(t, 1H, J=6.21 Hz), 3.51(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.86(d, 2H, J=5.85 Hz), 1.14(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.08(t, 3H, J=7.14 Hz)
단계 4: 4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(9a)의 제조
상기 단계 3에서 제조된 에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(9b) 44 mg을 메틸렌클로라이드에 녹이고, 상기 용액의 온도를 0 ℃로 낮추었다. 상기 용액에 트리에틸아민과 트리플루오로메탄설폰산 무수물(trifluoromethane sulfonic anhydride)을 천천히 가하였다. 상기 반응액을 40분 동안 교반한 후, 이를 메틸렌클로라이드 10 ㎖로 희석하고, 암모늄클로라이드 수용액과 물로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(63 mg, 92%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.37(d, 2H, J=8.79 Hz), 7.23(d, 2H, J=8.61 Hz), 4.21(q, 2H, J=7.14 Hz), 4.03(t, 1H, J=5.49 Hz), 3.67(m, 1H), 3.37(m, 1H), 3.06(d, 2H, J=5.85 Hz), 1.26(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.18(t, 3H, J=6.96 Hz)
<제조예 2> (S)-4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(20b)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00035
단계 1 : 에틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로피오네이트(23)의 제조
상기 제조예 1의 단계 3에서 제조된 에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(9b) 10.66 g, 벤질클로라이드 6.23 ㎖와 탄산칼륨 12.36 g을 디메틸포름아미드 50 ㎖에 녹이고, 120 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 200 ㎖를 첨가하여 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸 아세테이트/헥산(1:5)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(11.05 g, 75%)을 얻었다.
단계 2: 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로피온산(24)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 에틸 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로피오네이트(23) 11.05 g을 테트라히드로퓨란 50 ㎖, 물 10 ㎖와 메탄올 10 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 1.41 g을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후 감압 농축하여 에틸아세테이트 200 ㎖로 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(9.47 g, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.44-7.30(m, 5H), 7.18(d, 2H, J=8.40 Hz), 6.90(d, 2H, J=8.80 Hz), 5.04(s, 2H), 4.02(q, 1H, J=4.00 Hz), 3.67-3.58(m, 1H), 3.43-3.35(m, 1H), 3.05(dd, 1H, J=14.00, 4.40 Hz), 2.94(dd, 1H, J=14.40, 8.40 Hz, 1.16(t, 3H, J=6.80 Hz)
단계 3 : (2R- 및 2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시-N-((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)프로판아미드(25a 및 25b)의 제조
상기 단계 2에서 제조된 3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시프로피온산(24) 137 mg과 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염화수소 98 mg 및 1-히드록시벤조트리아졸 69 mg을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 디이소프로필에틸아민 89 ㎕를 가하였다. 온도를 0 ℃로 낮춘 후, 상기 반응액에 (R)-2-페닐글리시놀을 가하고 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응액에 메틸렌클로라이드 10 ㎖를 첨가하여 희석하고, 물과 암모늄클로라이드 포화수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(2:1) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(25a)(56 mg, 29%) 및 목적화합물(25b)(59 mg, 30%)을 각각 얻었다.
목적화합물(25a)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.43-7.26(m, 8H), 7.19-7.13(m, 4H), 6.99-6.89(m, 2H), 5.03(s, 2H), 4.93(m, 1H), 3.97(dd, 1H, J=6.11, 3.38 Hz), 3.63(qd, 2H, J=11.34, 5.85 Hz), 3.53-3.43(m, 2H), 3.11(dd, 1H, J=14.1, 3.66 Hz), 2.94(dd, 1H, J=14.1, 6.21 Hz) 1.12(t, 3H, J=6.96 Hz)
목적화합물(25b)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.44-7.22(m, 8H), 7.15-7.02(m, 4H), 6.84-6.80(m, 2H), 5.00-4.94(m, 3H), 3.99(dd, 1H, J=5.88, 3.84 Hz), 3.89-3.79(m, 2H,), 3.60-3.46(m, 2H), 3.06(dd, 1H, J=14.1, 3.66 Hz), 2.87(dd, 1H, J=14.1, 6.78 Hz), 1.19(t, 3H, J=6.96 Hz)
단계 4 및 단계 5 : (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(20b)의 제조
상기 단계 3에서 제조된 (2S)-3-[4-(벤질옥시)페닐]-2-에톡시-N-((R)-2-히드록시-1-페닐에틸)프로판아미드(25a) 56 mg을 물과 1,4 다이옥산에 녹인 후, 진한 황산을 가하고 20시간 동안 환류하였다. 상기 반응액을 감압 농축한 후 잔류물에 에틸아세테이트 10 ㎖ 가하여 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다(단계 4). 이렇게 얻어진 화합물을 무수에탄올에 녹인 후, 트리메틸실릴클로라이드를 첨가하고 20시간 동안 환류하였다. 상기 반응액을 감압 농축한 후, 잔사에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:10) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(15 mg, 45%)을 얻었다(단계 5).
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 6.96(d, 2H, J=8.61Hz), 6.66(d, 2H, J=8.58Hz), 6.41(s, 1H), 4.08(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.92(t, 1H, J=6.21 Hz), 3.51(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.86(d, 2H, J=5.85 Hz), 1.14(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.08(t, 3H, J=7.14 Hz)
<제조예 3> 2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트(16a)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00036
단계 1: 2-히드록시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트(19)의 제조
1-페닐-1,2-에탄디올(18) 100 mg과 디부틸산화주석 4 mg, p-톨루엔설포닐클로라이드 137 mg을 메틸렌클로라이드에 녹인 후, 트리에틸아민 0.1 ㎖을 가하였다. 상기 반응액을 40 분 동안 교반한 후, 메틸렌클로라이드 30 ㎖으로 희석하고 암모늄클로라이드 포화용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(197 mg, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.77-7.74(m, 2H), 7.35-7.28(m, 7H), 4.97(td, 1H, J=3.12, 8.43), 4.15-3.99(m, 2H), 2.43(s, 3H)
단계 2: 2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트(16a)의 제조
상기 단계 1에서 제조된 2-히드록시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트(19) 191 mg과 이미다졸 178 mg, 4-다이메틸아미노피리딘 8 mg, 및 t-부틸디메틸클로로실란 197 mg을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 녹인 후, 65 ℃에서 2시간 동안 가열 교반 하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트 30 ㎖를 가하여 희석하고, 암모늄클로라이드 포화수용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:10)의 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(225 mg, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.66(d, 2H, J=8.25 Hz), 7.30-7.21(m, 7H), 4.84(dd, 1H, J=4.23, 7.53 Hz), 3.95-3.85(m, 2H), 2.38(s, 3H), 0.79(s, 9H), 0.00(s, 6H)
<실시예 1> (S)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 13)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00037
단계 1: (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-하이드록시-3-페닐프로피-1-인일)페닐]프로피오네이트의 제조
상기 제조예 2에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트를 상기 제조예 1과 같은 방법으로 처리하여 제조된 (S)-4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페틸 트리플루오로메탄설포네이트(20a) 280 mg과 1-페닐프로핀-1-올 350 mg을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해시켰다. 상기 용액에 요오드화구리(I) 43 mg, 디클로로비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 53 mg, 테트라부틸암모늄아이오다이드 1.396 g 및 트리에틸아민 1 ㎖를 첨가한 후, 50 ℃에서 6.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트 20 ㎖를 가하여 희석하고 암모늄클로라이드 포화수용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:2) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(222 mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.62-7.58(m, 2H), 7.42-7.30(m, 5H), 7.19(d, 2H, J=8.22 Hz), 5.67(s, 1H), 4.15(q,2H, J=7.14 Hz), 3.97(dd, 1H, J=7.53, 5.52 Hz), 3.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.04-2.92(m, 2H), 1.21(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.12(t, 3H, J=6.96 Hz)
단계 2: (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-하이드록시-3-페닐프로피-1-인일)페닐]프로피오네이트 202 mg을 무수메탄올 10 ㎖에 녹이고, 10% 팔라듐/활성탄을 촉매량 첨가한 후 수소로 치환하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 감압 농축한 후, 에틸아세테이트로 희석하고 셀라이트로 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 목적화합물(204 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.25-7.16(m, 5H), 7.07-6.99(m, 4H), 4.58(dd, 1H, J=7.68, 5.49 Hz), 4.06(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.89(t, 1H, J=6.68 Hz), 3.49(m, 1H), 3.24(m, 1H), 2.87(d, 2H, J=6.78 Hz), 2.67-2.48(m, 2H), 2.07-1.81(m, 2H), 1.11(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.05(t, 3H, J=6.96 Hz)
단계 3: Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-(에톡시에틸)페닐]}-1-페닐프로필 N-페닐카바모티오레이트의 제조
상기 단계 2에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 21 mg을 테트라히드로푸란 1 ㎖에 녹인 후, 0 ℃로 냉각한 후, 소듐히드라이드(60%) 6 mg 및 페닐이소티오시아네이트 45 ㎕를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 2 N 염산용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(12 mg, 41%)을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3): 7.33-7.03(m, 14H), 6.46(t, 1H, J=6.78), 4.18-4.11(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.31(m, 1H), 2.94(d, 2H, J=6.78), 2.70-2.50(m, 2H), 2.40(m, 1H), 2.19(m, 1H), 1.24-1.11(m, 6H)
단계 4: (S)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 3에서 제조된 Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-(에톡시에틸)페닐]}-1-페닐프로필 N-페닐카바모티오레이트 11 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 2 mg을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응용액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 이를 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 후, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(10 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H)
<실시예 2> (S)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 14)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00038
단계 1: 3-{4-[(S)-2-에톡시-3-옥소부틸]페닐}-1-페닐프로필 벤질카바메이트의 제조
실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 21 mg과 벤질이소시아네이트를 톨루엔 1 ㎖에 녹인 후, 보론트리플로리드 디에틸이서레이트를 가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 중탄산나트륨용액을 가하고 40분 동안 재교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석한 후, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(24 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.26-7.17(m, 10H), 7.07-6.97(m, 4H), 5.63(m, 1H, J=6.87 Hz), 4.97(m, 1H), 4.35-4.24(m, 2H), 4.06(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.90(m, 1H), 3.57-3.47(m, 1H), 3.32-3.22(m, 1H), 2.89(d, 2H, J=6.60 Hz), 2.65-2.35(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.14(t, 3H, J=6.6 Hz), 1.08(t, 3H, J=7.14 Hz)
단계 2: (S)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 3-{4-[(S)-2-에톡시-3-옥소부틸]페닐}-1-페닐프로필 벤질카바메이트 19 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 2 mg을 가하고 실온에서 3시간 교반 하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 후, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(18 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.45-4.40(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.5(m, 1H), 3.27(m, 1H), 2.89(d, 2H, J=6.6 Hz), 2.54-2.52(m, 2H), 2.14(m, 1H), 1.99(m, 1H), 1.14(m, 3H), 1.08(t, 3H, J=7.14 Hz)
<실시예 3> (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 15)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00039
단계 1: Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 N-벤질카바모티오에이트의 제조
실시예 1의 단계 1 및 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 17 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 반응액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드리드(60%) 5 mg, 벤질이소티오시아네이트 25 ㎕를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에 틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 2 N 염산용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(6 mg, 24%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.34-7.23(m, 10H), 7.13-6.99(m, 4H), 6.44(m 1H), 4.70(m, 1H), 4.45(m, 1H), 4.06(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.95(m, 1H), 3.52(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.94(d, 2H, J=6.78 Hz), 2.69-2.51(m, 2H), 2.32(m, 1H), 2.12(m, 1H), 1.20(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.13(t, 3H, J=6.96 Hz)
단계 2: (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 N-벤질카바모티오에이트 5 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 1 mg을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(5 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) 7.36-6.97(m, 14H), 6.48(t, 1H, J=5.31 Hz), 6.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.67-2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96 Hz)
<실시예 4> (S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 16)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00040
단계 1: Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 N-사이클로헥실메틸카바모티오에이트의 제조
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 6 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 반응액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드리드(60%) 2 mg, 사이클로헥실이소티오시아네이트 25 ㎕를 가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고 2 N 염산용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(2 mg, 25%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.34-7.24(m, 5H), 7.16-7.05(m, 4H), 4.18-4.10(m, 3H), 3.97(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.38-3.24(m, 3H), 2.97-2.94(m, 2H,), 2.71-2.54(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.23-1.11(m, 17H)
단계 2 : (S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 N-사이클로헥실메틸카바모티오에이트 2 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 1 mg을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(2 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93(m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H)
<실시예 5> (S)-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 17)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00041
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 20 mg을 테트라히드로푸란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 반응액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드라이드(60%) 7 mg 및 펜에틸이소티오시아네이트 33 ㎕를 가하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올/메틸렌클로라이드(1:10) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(17 mg, 60%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHZ, CDCl3): 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96)
<실시예 6> (S)-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 18)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00042
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 13 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 반응액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드라이드(60%) 4 mg 및 4-터셔리부틸벤질이소티오시아네이트 30 ㎕를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올/메틸렌클로라이드(1:20) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(4 mg, 22%)을 얻었다.
1H-NMR(400 MHZ, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93)
<실시예 7> (S)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 19)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00043
단계 1: Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 에틸카바모티오에이트의 제조
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 35 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 반응액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드리드(60%) 12 mg 및 에틸이소티오시아네이트 34 ㎕를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 2 N 염산용액과 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:5) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(8 mg, 17%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H)
단계 2: (S)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로 피온산의 제조
상기 단계 2에서 제조된 Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 에틸카바모티오에이트 8 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 1 mg을 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(7 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.35-7.26(m, 5H), 7.16-7.04(m, 4H), 6.41(m, 1H), 6.26(m, 1H), 4.05(m, 1H), 3.57-3.27(m, 4H), 3.11-2.92(m, 2H), 2.72-2.55(m, 2H), 2.40-2.00(m, 2H), 1.25-1.13(m, 6H)
<실시예 8> (S)-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 20)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00044
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 20 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 용액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드리드(60%) 7 mg, 프로필 이소티오시아네이트 23 ㎕를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 20 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올:메틸렌클로라이드(1:15) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(20 mg, 83%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32)
<실시예 9> (S)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 21)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00045
단계 1: Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 부틸카바모티오에이트의 제조
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 21 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 용액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드라이드(60%) 7 mg 및 부틸이소티오시아네이트 34 ㎕를 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액에 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 2 N 염산용액과 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 이를 다시 무수에탄올에 녹인후 트리메틸실릴클로라이드를 첨가하고 20시간 동안 환류하였다. 상기 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 에틸아세테이트 10 ㎖를 가하여 희석하고, 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:10) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(2 mg, 8%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.34-7.24(m, 5H),7.13-7.03(m, 4H), 6.39(m, 1H), 6.23(m, 1H), 4.14(q, 2H, J=7.08), 3.96(t, 1H, J=6.68), 3.60-3.48(m, 2H), 3.35-3.28(m, 2H), 2.94(d, 2H, J=6.60 Hz), 2.65-2.50(m, 2H), 2.45-2.00(m, 2H),1.56-1.48(m, 2H), 1.41-1.31(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=6.96 Hz), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz), 0.91(t, 3H, J=7.32)
단계 2: (S)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 Ｏ-3-{4-[(S)-2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐}-1-페닐프로필 부틸카바모티오에이트 2 mg을 테트라히드로푸란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 상기 용액에 리튬히드록시드일수화물 1 mg을 가하고 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(2 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz)
<실시예 10> (S)-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산(화합물 22)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00046
실시예 1의 단계 1 및 단계 2와 동일한 방법으로 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]프로피오네이트 9 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖, 물 0.2 ㎖ 및 메탄올 0.2 ㎖의 혼합용매에 녹인 후, 리튬히드록시드 일수화물 2 mg을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하여 목적화합물(8 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.54-3.37(m, 2H), 3.05(dd, 1H, J=14, 4Hz), 2.90(dd, 1H, J=14.4, 7.6 Hz), 2.70-2.57(m, 2H), 2.11-1.83(m, 2H), 1.12(t, 3H, J=6.8 Hz)
<실시예 11> (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 23)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00047
단계 1: (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시프로피-1-인일)페닐]프로피오네이트의 제조
1-페닐-프로핀-1-올 대신 프로파질 알콜을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 1과 같은 방법으로 목적화합물(7 mg, 45%)을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3): 7.34(d, 2H, J=8.08 Hz), 7.18(d, 2H, J=8.02 Hz), 4.47(s, 2H), 4.15(q, 2H, J=7.14 Hz), 3.96(dd, 1H, J=7.80, 5.54 Hz), 3.58(m, 1H), 3.30(m, 1H), 3.01-2.94(m, 2H), 1.20(t, 3H, J=7.13 Hz), 1.12(t, 3H, J=6.99 Hz)
단계 2: (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로피오네이트의 제조
(S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-하이드록시-3-페닐프로피-1-인일)페닐]프로피오네이트 대신 상기 단계 1에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시프로피-1-인일)페닐]프로피오네이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1의 단계 2와 같은 방법으로 목적화합물(6 mg, 90%)을 얻었다.
1H-NMR(500 MHz, CDCl3): 7.14(d, 2H, J=7.94), 7.09(d, 2H, J=7.94), 4.14(q, 2H, J=7.15Hz), 3.98(t, 1H, J=6.68Hz), 3.65(t, 2H, J=6.42Hz), 3.58(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.96(d, 2H, J=6.66Hz), 2.66(t, 2H, J=7.69), 1.86(m, 2H), 1.78(t, 3H, J=7.14), 1.14(t, 3H, J=6.99)
단계 3: (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 2에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-[4-(3-히드록시프로필)페닐]프로피오네이트 5 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 용액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드라이드(60%) 2 mg를 가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 반응액에 벤질이소티오시아네이트 10 ㎕를 가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 10 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올/메틸렌클로라이드(1:10) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(5 mg, 65%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.35-7.23(m, 5H), 7.14-7.08(m, 4H), 4.73(d, 1H, J=5.55 Hz), 4.50-4.40(m, 3H), 4.05(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.95(dd, 1H, J=14.09, 7.55 Hz), 2.68-2.52(m, 2H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.15(t, 3H, J=6.95)
<실시예 12> (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산(화합물 24)의 제조
Figure 112006074163315-PAT00048
단계 1: (S)-에틸 3-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)페닐]-2-에톡시프로피오네이트의 제조
제조예 2에서 제조된 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트와 제조예 3에서 제조된 2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 탄산칼륨과 함께 디메틸포름아미드에 녹인 후 3시간 동안 환류하였다. 상기 반응액을 실온으로 냉각한 후, 에틸아세테이트 30 ㎖를 가하여 희석하고 물로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 에틸아세테이트/헥산(1:10) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목 적화합물(4 mg, 2%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.45-7.24(m, 5H), 7.17(m, 2H), 6.82(m, 2H), 5.10(dd, 1H, J=8.76, 3.09 Hz), 4.18-4.05(m, 2H), 4.00-3.92(m, 2H), 3.58(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.94-2.92(m, 2H), 1.21(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.14(t, 3H, J=6.96 Hz)
단계 2: (S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온산의 제조
상기 단계 1에서 제조된 (S)-에틸 3-[4-(2-히드록시-2-페닐에톡시)페닐]-2-에톡시프로피오네이트 4 mg을 테트라히드로퓨란 1 ㎖에 녹인 후, 상기 용액을 0 ℃로 냉각한 다음, 소듐히드라이드(60%) 1 mg를 가하고 20분 동안 교반하였다. 상기 반응액에 벤질이소티오시아네이트 5 ㎕를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 2 N 염산용액으로 산성화시킨 후, 감압 농축하고 에틸아세테이트 20 ㎖로 희석한 다음, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔사를 메탄올/메틸렌클로라이드(1:15) 혼합용출액으로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 목적화합물(1.6 mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69 Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14 Hz), 1.10(t, 3H, J=6.96 Hz)
<실시예 13~24>
(S)-4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(20a) 또는 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(20b) 대신 라세믹 혼합물인 4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(9a) 또는 에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(9b)를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 12와 같은 방법으로 본 발명에 따른 화학식 1의 라세믹 형태의 2-에톡시프로피온산 유도체를 얻었다. 하기 표 1에는 상기 실시예 13 내지 24(화합물 1 내지 12)의 2-에톡시프로피온산 유도체를 정리하였다.
<실시예 25~36>
(S)-4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(20a) 또는 (S)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(20b) 대신 (R)-4-[2-(에톡시카보닐)-2-에톡시에틸]페닐 트리플루오로메탄설포네이트(20a) 또는 (R)-에틸 2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로피오네이트(20b)를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 12와 같은 방법으로 본 발명에 따른 화학식 3의 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체를 얻었다. 하기 표 1에는 상기 실시예 25 내지 36(화합물 25 내지 36)의 2-에톡시프로피온산 유도체를 함께 정리하였다.
<실시예 37~80>
1-페닐프로핀-1-올 또는 2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트 대신 (S)-1-페닐프로핀-1-올, (R)-1-페닐프로핀-1-올, (S)-2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트 또는 (R)-2-t-부틸디메틸실릴옥시-2-페닐에틸 4-메틸벤젠설포네이트를 출발물질로 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1 내지 12 또는 실시예 25 내지 36과 같은 방법(실시예 11 및 실시예 35의 방법 제외)으로 입체중심이 2개인 본 발명의 화학식 4 내지 화학식 7의 2-에톡시프로피온산 유도체를 얻었다. 하기 표 1에는 상기 실시예 37 내지 80(화합물 37 내지 80)의 2-에톡시프로피온산 유도체를 함께 정리하였다.
2-프로피온산 유도체 구 조 1H-NMR(300 MHz, CDCl3)
실시예 13
Figure 112006074163315-PAT00049
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 1)
실시예 14
Figure 112006074163315-PAT00050
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 2)
실시예 15
Figure 112006074163315-PAT00051
 7.36-6.97(m, 14H), 6.48(t, 1H, J=5.31Hz), 6.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.67-2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 3)
실시예 16
Figure 112006074163315-PAT00052
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 4)
실시예 17
Figure 112006074163315-PAT00053
 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96) (화합물 5)
실시예 18
Figure 112006074163315-PAT00054
 1H-NMR(400 MHZ, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93) (화합물 6)
실시예 19
Figure 112006074163315-PAT00055
 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 7)
실시예 20
Figure 112006074163315-PAT00056
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 8)
실시예 21
Figure 112006074163315-PAT00057
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 9)
실시예 22
Figure 112006074163315-PAT00058
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87(m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 10)
실시예 23
Figure 112006074163315-PAT00059
 7.35-7.23(m, 5H), 7.14-7.08(m, 4H), 4.73(d, 1H, J=5.55 Hz), 4.50-4.40(m, 3H), 4.05(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.95(dd, 1H, J=14.09, 7.55 Hz), 2.68-2.52(m, 2H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.15(t, 3H, J=6.95) (화합물 11)
실시예 24
Figure 112006074163315-PAT00060
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 12)
실시예 25
Figure 112006074163315-PAT00061
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 25)
실시예 26
Figure 112006074163315-PAT00062
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 26)
실시예 27
Figure 112006074163315-PAT00063
 7.36-6.97(m, 14H), 6.48(t, 1H, J=5.31Hz), 6.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.67-2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 27)
실시예 28
Figure 112006074163315-PAT00064
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 28)
실시예 29
Figure 112006074163315-PAT00065
 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96) (화합물 29)
실시예 30
Figure 112006074163315-PAT00066
 1H-NMR(400 MHZ, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93) (화합물 30)
실시예 31
Figure 112006074163315-PAT00067
 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 31)
실시예 32
Figure 112006074163315-PAT00068
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 32)
실시예 33
Figure 112006074163315-PAT00069
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 33)
실시예 34
Figure 112006074163315-PAT00070
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 34)
실시예 35
Figure 112006074163315-PAT00071
 7.35-7.23(m, 5H), 7.14-7.08(m, 4H), 4.73(d, 1H, J=5.55 Hz), 4.50-4.40(m, 3H), 4.05(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.44(m, 1H), 3.08(m, 1H), 2.95(dd, 1H, J=14.09, 7.55 Hz), 2.68-2.52(m, 2H), 2.02-1.98(m, 2H), 1.15(t, 3H, J=6.95) (화합물 35)
실시예 36
Figure 112006074163315-PAT00072
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 36)
실시예 37
Figure 112006074163315-PAT00073
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 37)
실시예 38
Figure 112006074163315-PAT00074
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 38)
실시예 39
Figure 112006074163315-PAT00075
 7.34-6.99(m, 14H), 6.42(m, 1H), 6.35(m, 1H), 4.73(m, 1H), 4.46(m, 1H), 3.96(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.36(m, 1H), 3.03-2.86(m, 2H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.27(m, 1H), 2.03(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96 Hz) (화합물 39)
실시예 40
Figure 112006074163315-PAT00076
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 40)
실시예 41
Figure 112006074163315-PAT00077
 7.29-7.00(m, 14H), 6.33(m, 1H),3.93(m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.59-3.46(m, 2H,), 3.35-3.25(m, 1H), 3.02-2.50(m, 6H), 2.30-1.98(m, 2H), 1.07(t, 3H, J=6.96) (화합물 41)
실시예 42
Figure 112006074163315-PAT00078
 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93)(화합물 42)
실시예 43
Figure 112006074163315-PAT00079
 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 43)
실시예 44
Figure 112006074163315-PAT00080
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 44)
실시예 45
Figure 112006074163315-PAT00081
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 45)
실시예 46
Figure 112006074163315-PAT00082
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 46)
실시예 47
Figure 112006074163315-PAT00083
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 47)
실시예 48
Figure 112006074163315-PAT00084
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 48)
실시예 49
Figure 112006074163315-PAT00085
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 49)
실시예 50
Figure 112006074163315-PAT00086
 1H-NMR(400 MHz, CDCl3) 7.29-6.86(m, 14H), 6.43(m, 1H), 6.34(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.50(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.03-2.86(m, 2H), 2.59-2.46(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(m, 3H)(화합물 50)
실시예 51
Figure 112006074163315-PAT00087
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 51)
실시예 52
Figure 112006074163315-PAT00088
 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96)(화합물 52)
실시예 53
Figure 112006074163315-PAT00089
 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93)(화합물 53)
실시예 54
Figure 112006074163315-PAT00090
 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 54)
실시예 55
Figure 112006074163315-PAT00091
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 55)
실시예 56
Figure 112006074163315-PAT00092
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 56)
실시예 57
Figure 112006074163315-PAT00093
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 57)
실시예 58
Figure 112006074163315-PAT00094
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 58)
실시예 59
Figure 112006074163315-PAT00095
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 59)
실시예 60
Figure 112006074163315-PAT00096
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 60)
실시예 61
Figure 112006074163315-PAT00097
 7.36-6.97(m, 14H), 6.48(t, 1H, J=5.31Hz), 6.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.67-2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 61)
실시예 62
Figure 112006074163315-PAT00098
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 62)
실시예 63
Figure 112006074163315-PAT00099
 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96) (화합물 63)
실시예 64
Figure 112006074163315-PAT00100
 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93) (화합물 64)
실시예 65
Figure 112006074163315-PAT00101
 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 65)
실시예 66
Figure 112006074163315-PAT00102
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 66)
실시예 67
Figure 112006074163315-PAT00103
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 67)
실시예 68
Figure 112006074163315-PAT00104
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 68)
실시예 69
Figure 112006074163315-PAT00105
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 69)
실시예 70
Figure 112006074163315-PAT00106
 7.28-6.92(m, 14H), 6.39(m, 1H), 5.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.50-3.36(m, 1H), 3.02(m, 1H), 2.88(m, 1H), 2.57-2.50(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.13(m, 1H), 1.07(m, 3H) (화합물 70)
실시예 71
Figure 112006074163315-PAT00107
 7.31-7.24(m, 10H), 7.13-7.07(m, 4H), 5.64(m, 1H), 5.01(m, 1H), 4.35-4.33(m, 2H), 4.08(m, 1H), 3.57-3.42(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.15- 2.03(m, 2H), 1.18-1.13(m, 3H) (화합물 71)
실시예 72
Figure 112006074163315-PAT00108
 7.36-6.97(m, 14H), 6.48(t, 1H, J=5.31Hz), 6.37(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.41(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.35(m, 1H), 3.08-2.87(m, 2H), 2.67-2.45(m, 2H), 2.29(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 72)
실시예 73
Figure 112006074163315-PAT00109
 7.29-7.02(m, 9H), 4.10(m, 1H), 4.00(m, 1H), 3.52-3.19(m, 4H), 3.04(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.64-2.54(m, 2H), 2.26-1.93 (m, 2H), 1.18-1.07(m, 14H) (화합물 73)
실시예 74
Figure 112006074163315-PAT00110
 7.29-7.00(m, 14H), 6.35(m, 1H), 3.95(m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.61-3.40(m, 2H,), 3.35-3.28(m, 1H), 3.02-2.45(m, 6H), 2.30-1.82(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=6.96) (화합물 74)
실시예 75
Figure 112006074163315-PAT00111
 1H-NMR(400 MHz, CDCl3): 7.31-6.96(m, 13H), 6.36(m, 1H), 4.61(m, 1H,), 4.37(m, 1H), 3.91(m, 1H), 3.53(m, 1H), 3.29(m, 1H), 3.00-2.44(m, 4H),2.24(m, 1H), 2.08(m, 1H), 1.36-1.24(m, 9H), 1.07(t, 3H, J=6.93) (화합물 75)
실시예 76 7.38-7.28(m, 5H),7.20-7.09(m, 4H), 6.45(m, 1H), 6.18(m, 1H), 4.18(q, 2H, J=7.19), 4.01(m, 1H,), 3.65-3.53(m, 2H), 3.43-3.33(m, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 2.68-2.57(m, 2H), 2.39(m, 1H), 2.19(m, 1H) 1.28-1.16(m, 6H) (화합물 76)
실시예 77
Figure 112006074163315-PAT00113
 7.27-7.17(m, 5H), 7.09-6.99(m, 4H), 6.32(m, 1H,), 6.25(m, 1H), 3.96(q, 1H, J=3.84), 3.54-3.12(m, 4H), 3.03-2.84(m, 2H), 2.58-2.53(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.06(m, 1H), 1.59-1.43(m, 2H), 1.06(t, 3H, J=6.96), 0.86(t, 3H, J=7.32) (화합물 77)
실시예 78
Figure 112006074163315-PAT00114
 7.31-7.19(m, 5H), 7.12-7.01(m, 4H), 6.33(m, 1H), 6.20(m, 1H), 3.98(m, 1H), 3.55-3.22(m, 4H), 3.02(m, 1H), 2.89(m, 1H), 2.61-2.49(m, 2H), 2.28(m, 1H), 2.09(m, 1H), 1.53-1.43(m, 2H), 1.33-1.26(m, 2H), 1.09(t, 3H, J=7 Hz), 0.86(m, 3H, J=7.5 Hz) (화합물 78)
실시예 79
Figure 112006074163315-PAT00115
 7.31-7.04(m, 9H), 4.62(m, 1H), 4.01(m, 1H), 3.57-3.33(m, 2H), 3.05(m, 1H), 2.90(m, 1H), 2.71-2.52(m, 2H), 2.11-1.87 (m, 2H), 1.10(t, 3H, J=6.96Hz) (화합물 79)
실시예 80
Figure 112006074163315-PAT00116
 7.38-7.19(m, 10H), 7.09-7.04(m, 2H), 6.77-6.69(m, 2H), 4.95(m, 1H), 4.66(t, 1H, J=5.69Hz), 4.42(m, 1H), 4.31-4.14(m, 2H), 3.97(m, 1H), 3.50-3.40(m, 2H), 3.01(m, 1H), 2.88(m, 1H), 1.11(t, 3H, J=7.14Hz) (화합물 80)
<실험예 1> 2-에톡시프로피온산 유도체의 인간 PPARα/γ 전사활성화능 평가 실험
본 발명에 따른 신규 2-에톡시프로피온산 유도체들이 세포 내에서 PPARα/γ 의 전사활성화능을 유도하는 능력을 알아보기 위하여 하기의 실험을 수행하였다.
인간 PPARα/γ 수용기의 리간드 결합 부위를 효모(yeast) 전사인자인 Gal4 의 DNA 결합부위와 혼합(fusion)하였다. 조절 벡터(Promega사)로서 pRL-tk 와 Gal4 DNA 결합부위 5 카피를 포함하는 리포터 구성체와 같이 각각의 PPAR 키메라를 원숭이 신장세포(CV-1 cell)에 감염시켰다. 검사시료를 DMSO 용매에 녹이고 1:1000 로 희석시켰다. 듀얼-글로시퍼레이즈 시약(Promega사)을 사용하여 이중 발광효소 검사방법으로 시료를 0.03 mM부터 100 mM까지 7종류에 걸쳐 24시간 동안 세포에 처리 하였다. 이때 발광되는 정도를 대조물질과 비교하여 유효활성을 측정하였다. 비교예 물질로는 당뇨병 치료 물질로 알려져 있는 로지글리타존(비교예 1)과 지방 대사 질환 치료제 젬피브로질(비교예 2)(동아제약 연구소 제공)을 사용하였다.
하기 표 2에서 Emax는 대조물질과 비교한 경우의 약리학적 최대효과(%)를 의미하고, EC50은 최대 활성효과의 1/2의 활성을 나타낸 경우의 화합물 농도(μM)를 의미한다. 화합물의 EC50은 시그마플롯(SigmaPlot) 4.0을 이용한 비선형 회귀법을 이용하여 구하였다.
실시예 광학 활성 여부 인간 PPARα (EC50/Emax) 인간 PPARγ (EC50/Emax) EC50 비 (α/γ) 마우스 PPARα (EC50/Emax) 마우스 PPARγ (EC50/Emax) EC50 비 (α/γ)
실시예 1 Y 5.25/154 4.58/204 1.1 1.65/92 2.04/130 0.8
실시예 2 Y 6.05/164 1.42/160 4.3 1.56/93 1.12/107 1.4
실시예 3 Y 0.094/118 0.258/113 0.4 0.584/132 2.01/117 0.3
실시예 4 Y 10.7/117 1.06/145 10.1 5.83/128 3.48/152 1.7
실시예 5 Y 0.616/109 0.246/126 2.5 0.401/104 0.558/130 0.7
실시예 6 Y 3.199/113 0.169/178 18.9 0.859/135 3.88/210 0.2
실시예 7 Y 20.4/130 5.39/182 3.8 11.0/120 8.73/169 1.3
실시예 8 Y 3.94/128 3.48/152 1.1 1.86/99 1.23/102 1.5
실시예 9 Y 7.26/104 3.60/118 2.0 2.74/97 6.36/97 0.4
실시예10 Y 1.51/108 0.303/119 5.0 1.20/92 0.666/115 1.8
실시예11 Y 1.47/118 1.40/117 1.1 1.21/93 3.48/152 1.7
실시예12 Y 6.21/136 7.17/138 0.9 20.1/81 7.70/129 2.6
실시예50 Y, R 0.260/101 0.347/113 0.7 1.498/143 0.746/109 2.0
실시예39 Y, S 0.069/234 0.575/159 0.1 0.424/94 1.985/114 0.2
실시예52 Y, R 2.77/112 1.05/190 2.6 2.88/145 1.17/115 2.5
실시예41 Y, S 0.883/120 0.486/177 1.8 0.153/157 0.662/118 0.2
실시예53 Y, R 0.377/71 0.136/197 2.8 0.423/156 0.549/218 0.8
실시예42 Y, S 3.27/66 0.159/187 20.6 0.705/119 1.367/269 0.5
비교예 1 X 3.46/56 0.033(100) 104.8 15.7/26 0.236/100 66.5
비교예 2 X 193.3/100 147.8/79 1.3 43.3/100 101/23 0.4
(상기 표 2에서, Y는 2-에톡시프로피온산의 에톡시기가 결합되어 있는 탄소의 배향이 (S)-배향임을 나타내고, R 및 S는 각각 카바모일기가 결합되어 있는 탄소의 배향이 (R)- 및 (S)-배향임을 나타낸다)
표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 유도체, 특히 (S)-배향 광학활성을 갖는 2-에톡시프로피온산 유도체의 인간 PPAR 및 마우스 PPAR 수용체에 대한 EC50 값은 약 0.01 ~ 20 μM 범위 내의 값을 나타내며, 특히 PPARγ 경우에는 약 0.1 ~ 9 μM 범위 내의 값을 갖는 것으로 나타났다. 이는 종래 당뇨병 치료제로 사용되는 비교예 1의 로지글리타존에 버금가는 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, 주된 당뇨 합병증으로 알려진 지질 대사 이상 질환의 치료제로 사용될 수 있는 젬피브로질보다 월등히 우수한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
따라서, 본 발명에 따른 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 예방 및 치료 뿐만 아니라 그로 인한 합병증의 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
하기에 본 발명의 치료제를 위한 제제예를 예시한다.
<제제예> 경구투여를 위한 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
2-에톡시프로피온산 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
2-에톡시프로피온산 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
2-에톡시프로피온산 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
2-에톡시프로피온산 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 2-에톡시프로피온산 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
본 발명의 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR(peroxisome proliferator-activated receptor) α 또는 γ 수용체에 이중으로 작용함으로써, 더욱 효과적으로 당뇨병을 예방 및 치료하는 데 유용하게 사용할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 1 내지 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112006074163315-PAT00117
    <화학식 2>
    Figure 112006074163315-PAT00118
    <화학식 3>
    Figure 112006074163315-PAT00119
    <화학식 4>
    Figure 112006074163315-PAT00120
    <화학식 5>
    Figure 112006074163315-PAT00121
    <화학식 6>
    Figure 112006074163315-PAT00122
    <화학식 7>
    Figure 112006074163315-PAT00123
    (상기 식에서
    R1은 수소,
    Figure 112006074163315-PAT00124
    또는
    Figure 112006074163315-PAT00125
    이고,
    R2는 수소, 또는 비치환되거나 1 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C10의 아릴이고,
    R3는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C10 알킬; 벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C10 알킬벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3~C7 사이클로알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C3~C7 사이클로알킬 C1~C10 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체 로 치환될 수 있는 C5~C10의 아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C10 아릴 C1~C10 알킬; 및 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1~C10 알킬로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
    상기 "알킬"은 직쇄형 또는 측쇄형 알킬을 포함하고,
    상기 "R3가 치환체를 갖는 경우"에는 독립적으로 또는 선택적으로 할로겐; C1~C10 알킬; C1~C10 할로알킬; C1~C10 헤테로알킬; C3~C7 사이클로알킬; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로알킬; C5~C7 아릴; 5 내지 10 원자 헤테로아릴; C5~C7 아릴 C1~C10 알킬; 5 내지 10 원자 헤테로아릴 C1~C10 알킬; 하이드록시; C1~C10 알콕시; C3~C7 사이클로알킬옥시; 5 내지 10 원자 헤테로사이클로 C1~C10 알킬옥시; C5~C7 아릴옥시; 5 내지 10 원자 헤테로아릴옥시; C1~C10 알콕시 C1~C10 알킬; C1~C10 알콕시 C5~C7 아릴; C1~C10 알콕시헤테로아릴; C5~C7 아릴 C1~C10 알킬옥시; 아미노; C1~C10 알킬아미노; 아실아미노; C5~C7 아릴아미노; 아미노 C1~C10 알킬; 설포닐; C1~C10 알킬설포닐; C5~C7 아릴설포닐; C5~C7 아릴설피닐; 아미노설포닐; 시아노; C1~C10 알킬시아노; C5~C7 아릴시아노; 시아노 C1~C10 알킬; 및 시아노 C5~C7 아릴로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 1 이상 치환기를 포함하고,
    상기 X는 탄소 또는 산소이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 R2는 수소, 또는 비치환되거나 1 또는 그 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6의 아릴이고,
    R3는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C5 알킬; 벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C1~C5 알킬벤질; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6 사이클로알킬; C5~C6 사이클로알킬 C1~C5 알킬; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6의 아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6 원자 헤테로아릴; 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 C5~C6 아릴 C1~C5 알킬; 또는 비치환되거나 1 이상의 치환체로 치환될 수 있는 5 내지 6 원자 헤테로아릴 C1~C5 알킬인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R2는 수소 또는 페닐이고, 상기 R3는 에틸, 프로필, 부틸, 벤질, p-t-부틸벤질, 사이클로헥실메틸, 페닐 및 펜에틸로 이루어지는 군으 로부터 선택되는 어느 1인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1 내지 7의 유도체는,
    1)rac-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    2)rac-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    3)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    4)rac-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    5)rac-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    6)rac-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    7)rac-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    8)rac-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    9)rac-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
    10)rac-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
    11)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    12)rac-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온 산;
    13)(S)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    14)(S)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    15)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    16)(S)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    17)(S)-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    18)(S)-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    19)(S)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    20)(S)-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    21)(S)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
    22)(S)-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
    23)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    24)(S)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온 산;
    25)(R)-3-{4-[3-(페닐티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    26)(R)-3-{4-[3-(벤질카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    27)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    28)(R)-3-{4-[3-(사이클로헥실메틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    29)(R)-3-{4-[3-(펜에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    30)(R)-3-{4-[3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    31)(R)-3-{4-[3-(에틸티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    32)(R)-3-{4-[3-(프로필티오카바모일)-3-페닐프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    33)(R)-3-{4-[3-(부틸티오카바모일)-3-페닐프로필}페닐}-2-에톡시프로피온산;
    34)(R)-3-[4-(3-히드록시-3-페닐프로필)페닐]-2-에톡시프로피온산;
    35)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-프로필]페닐}-2-에톡시프로피온산;
    36)(R)-3-{4-[3-(벤질티오카바모일)-3-페닐에톡시]페닐}-2-에톡시프로피온 산;
    37)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    38)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    39)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    40)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    41)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    42)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
    43)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    44)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    45)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
    46)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    47)(S)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온 산;
    48)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    49)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    50)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    51)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    52)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    53)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
    54)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    55)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    56)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
    57)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    58)(S)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온 산;
    59)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    60)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    61)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    62)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    63)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    64)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
    65)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    66)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    67)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
    68)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    69)(R)-2-에톡시-3-{4-[(S)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온 산;
    70)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-페닐티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    71)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    72)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    73)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-사이클로헥실메틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    74)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-펜에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    75)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-(4-t-부틸벤질)-티오카바모일]페닐}프로피온산;
    76)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-에틸티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    77)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-프로필티오카바모일-3-페닐프로필]페닐}프로피온산;
    78)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-부틸티오카바모일-3-페닐프로필}페닐}프로피온산;
    79)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-히드록시-3-페닐프로필]페닐}프로피온산; 및
    80)(R)-2-에톡시-3-{4-[(R)-3-벤질티오카바모일-3-페닐에톡시]페닐}프로피온 산;
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8의 화합물과 화학식 9a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 10의 화합물을 환원시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 11의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 1>
    Figure 112006074163315-PAT00126
    (상기 반응식 1에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  6. 하기 반응식 3에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16의 화합물과 화학식 9b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 17의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 17의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 3>
    Figure 112006074163315-PAT00127
    (상기 반응식 3에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  7. 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8의 화합물과 화학식 20a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21의 화합물을 환원시켜 화학식 22의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 2로 표시되는 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 5>
    Figure 112006074163315-PAT00128
    (상기 반응식 5에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  8. 하기 반응식 7에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16의 화합물과 화학식 20b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 2의 (S)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 7>
    Figure 112006074163315-PAT00129
    (상기 반응식 7에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  9. 하기 반응식 8에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8의 화합물과 화학식 20c의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21a의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21a의 화합물을 환원시켜 화학식 22a의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22a의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 3으로 표시되는 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 8>
    Figure 112006074163315-PAT00130
    (상기 반응식 8에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  10. 하기 반응식 9에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16의 화합물과 화학식 20d의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27a의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27a의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 3의 (R)-배향 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 9>
    Figure 112006074163315-PAT00131
    (상기 반응식 9에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  11. 하기 반응식 10에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8a의 화합물과 화학식 20a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21b의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21b의 화합물을 환원시켜 화학식 22b의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22b의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 4로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 10>
    Figure 112006074163315-PAT00132
    (상기 반응식 10에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  12. 하기 반응식 11에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16a의 화합물과 화학식 20b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27b의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27b의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 4로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 11>
    Figure 112006074163315-PAT00133
    (상기 반응식 11에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  13. 하기 반응식 12에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8b의 화합물과 화학식 20a의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21c의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21c의 화합물을 환원시켜 화학식 22c의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22c의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 5로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 12>
    Figure 112006074163315-PAT00134
    (상기 반응식 12에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  14. 하기 반응식 13에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16b의 화합물과 화학식 20b의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27c의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27c의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 5로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 13>
    Figure 112006074163315-PAT00135
    (상기 반응식 13에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  15. 하기 반응식 14에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8a의 화합물과 화학식 20c의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21d의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21d의 화합물을 환원시켜 화학식 22d의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22d의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 6으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 14>
    Figure 112006074163315-PAT00136
    (상기 반응식 14에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  16. 하기 반응식 15에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16a의 화합물과 화학식 20d의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27d의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27d의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 6으로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 15>
    Figure 112006074163315-PAT00137
    (상기 반응식 15에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  17. 하기 반응식 16에 나타난 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 8b의 화합물과 화학식 20c의 화합물을 유기용매에서 커플링시켜 화학식 21e의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 21e의 화합물을 환원시켜 화학식 22e의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 22e의 화합물과 이소시아네이트(R3-NH-CH=O) 또는 이소티오시아네이트(R3-NH-CH=S)를 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하여 이루어지는 화학식 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 16>
    Figure 112006074163315-PAT00138
    (상기 반응식 16에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  18. 하기 반응식 17에 나타나는 바와 같이,
    염기 존재하에 화학식 16b의 화합물과 화학식 20d의 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 27e의 화합물을 제조하는 단계(단계 a);
    상기 단계 a에서 제조된 화학식 27e의 화합물과 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트 화합물을 염기 존재하에 커플링 반응 및 가수분해 반응을 수행한 후, 산을 첨가하여 산성화시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 b)를 포함하여 이루어지는 화학식 7로 표시되는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
    <반응식 17>
    Figure 112006074163315-PAT00139
    (상기 반응식 17에서, R1, R2, R3 및 X는 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
  19. 제5항, 제7항, 제9항, 제11항, 제13항, 제15항 또는 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 1의 염기는 트리에틸아민, 피리딘 또는 다이이소프로필에틸아민이고, 상기 용매는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
  20. 제6항, 제8항, 제10항, 제12항, 제14항, 제16항 또는 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 a의 염기는 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘 또는 다이이소프로필에틸아민인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
  21. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3 또는 단계 b의 이소시아네이트 또는 이소티오시아네이트는 페닐이소티오시아네이트, 벤질이소시아네이트, 벤질이소티오시아네이트, 사이클로헥실이소티오시아네이트, 펜에틸이소티오시아네이트, 4-t-부틸벤질이소티오시아네이트, 에틸이소티오시아네이트, 프로필이소티오시아네이트 및 부틸이소티오시아네이트로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
  22. 제5항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 3 또는 단계 b의 염기는 소듐히드리드, 소듐히드록시드 또는 리튬히드록시드인 것을 특징으로 하는 2-에톡시프로피온산 유도체의 제조방법.
  23. 제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료제.
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