KR20080032039A - 벤자미드 유도체 및 그것에 관련된 사용 - Google Patents

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KR20080032039A
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mmol
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제이 피. 파워스
마이클 알. 디그라펜레이드
시아오 헤
리사 줄리안
더스틴 엘. 맥민
다칭 선
요숲 레우
슈이에레이 얀
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암겐 인코포레이티드
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Abstract

화학식 I과 II의 벤자미드 유도체, 그리고 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 및 프로드러그, 그리고 그것을 포함하는 약제학적 조성물이 기술되며, 특히 당뇨병, 비만 및 관련 상태 및 장애의 치료에서 치료 효용성을 갖는다: 상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, 및 R12 은 본원에서 제공된 바와 같이 정의된다.
Figure 112007093265624-PCT00107
Figure 112007093265624-PCT00108
벤자미드 유도체, 당뇨병, 비만, 치료, 입체이성질체, 하이드록시스테로이드 탈수소효소, 11β-HSD1, 11β-HSD2, 17β-HSD3

Description

벤자미드 유도체 및 그것에 관련된 사용{BENZAMIDE DERIVATIVES AND USES RELATED THERETO}
본 발명은 전체적으로, 11β-HSD1와 같은 하이드록시스테로이드 탈수소효소를 조절하기 위한, 그리고 당뇨병과 비만과 같이 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 조절과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 신규 화합물, 조성물 및 방법에서의 이들 중 어느 하나의 사용에 관한 것이다. 본 방법은 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 필요로하는 환자에게 그것의 투여를 포함한다. 신규 벤자미드 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 프로드러그가 본원에 제시된다.
하이드록시스테로이드 탈수소효소(HSD)는 스테로이드 호르몬을 그들의 비활성 대사산물로 전환함으로써 스테로이드 호르몬 수용체의 점유율과 활성화를 조절한다. 최근 리뷰를 위해서는, Nobel et al., Eur. J. Biochem. 2001, 268:4113-4125를 참조하라.
많은 부류의 HSD가 존재한다. 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (11β-HSD)는 활성 글루코코르티코이드(코르티솔 및 코르티코스테론와 같은)과 그들의 불활성 형태(코르티손 및 11-디하이드로코르티코스테론과 같은)의 상호전환을 촉진 한다. 동종형(isoform) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (11β-HSD1)은 간, 지방 조직, 뇌, 폐 및 다른 글루코코르티코이드 조직에서 발현되고 당뇨병, 비만 및 나이-관련 인지 장애와 같이 글루코코르티코이드 작용의 감소에 의해 개선될 수 있는 많은 장애에 지시된 치료에 대한 잠재적인 타겟이다. Seckl, et al., Endocrinology, 2001, 142:1371-1376.
당뇨병의 발달에 있어서 글루코코르티코이드가 중심적 역할을 하고 글루코코르티코이드가 간에 대한 글루카곤의 영향을 가능하게 한다는 것은 잘 알려져있다. Long et al., J. Exp. Med. 1936, 63: 465-490; 및 Houssay, Endocrinology 1942, 30: 884-892. 게다가, 11β-HSD1가 국소적 글루코코르티코이드 효과 및 간에서 글루코스 제조의 조절에 있어서 중요한 역할을 한다는 것은 잘 입증되어있다. Jamieson et al., J. Endocrinol. 2000, 165:685-692.
더욱이, 당뇨병의 치료에 있어서 HSD의 작용의 가정된 메카니즘은 마우스와 래트에서 수행된 다양한 실험에 의해 지지되었다. 이들 연구는 간 글루코스 생산에서 mRNA 수준과 2개의 요소(key) 효소의 활동, 포스포에놀피루베이트카르복시키나아제 (PEPCK), 및 글루코스-6-포스파타제 (G6Pase)가 HSD 억제제의 투여시에 감소되었다는 것을 보여주었다. 게다가, 혈중 글루코스 농도 및 간 글루코스 생산은 11β-HSD1 녹아웃된 마우스에서 감소된 것으로 나타났다. 이러한 쥣과동물 녹아웃 모델을 사용하여 수집된 추가의 데이타는 또한 기저 수준의 PEPCK 및 G6Pase가 글루코코르티코이드와 독립적으로 조절되기 때문에, 11β-HSD1의 억제가 저혈당증을 유발하지 않을 것이라는 것을 확인한다. Kotelevtsev et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94: 14924-14929.
HSD는 또한 비만에서 역할을 한다. 비만은 타입 II (비-인슐린 의존성) 당뇨병은 물론이고 증후군 X에서 중요한 인자이고, 복부 비만이 당불내성, 고인슐린혈증, 고중성지방혈증, 및 증후군 X의 다른 인자들 (예를 들어, 상승된 혈압, 감소된 수준의 HDL 및 증가된 수준의 VLDL)과 관련이 있었기 때문에, 그물막(omental) 지방이 이들 질병 둘다의 발전에 있어서 가장 중요하게 보인다. Montague et al., Diabetes 2000, 49:883-888, 2000. 예비-지방세포(버팀질 세포)에서의 11β-HSD의 억제는 지방세포로의 분화 속도의 감소를 초래하였다는 것이 또한 보고되었다. 그물막 저장 지방의 감소된 확장 (감소일 수도 있음)을 야기하고, 이는 축소된 중심성 비만을 야기할 수 있을 것으로 예측된다. Bujalska et al., Lancet 1997, 349:1210-1213.
성숙 지방세포에서 11β-HSD1의 억제는 Halleux et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:4097-4105에서 보고된 바와 같이, 독립적인 심장혈관 위험 인자인, 플라스미노겐 활성체 억제제 1 (PAI-1)의 분비를 감소시킬 것으로 예상된다. 게다가, 글루코코르티코이드 활성과 특정 심장혈관 위험 인자들 사이에 상관관계가 존재하는 것으로 나타났다. 이것은 글루코코르티코이드 효과의 감소가 특정 심장혈관 질환 치료나 예방에 유익할 것이라는 것을 암시한다. Walker et al., Hypertension(고혈압) 1998, 31:891-895; 및 Fraser et al., Hypertension 1999, 33:1364-1368.
HSD는 또한 식욕 조절의 프로세스에 관련되었고 따라서 체중-관련 장애에서 추가적인 역할을 할 것으로 믿어진다. 부신절제술은 음식물 섭취와 시상하부 신경펩티드 Y 발현 둘다를 증가시키는 단식의 효과를 약화시키는 것으로 알려져있다. 이는 글루코코르티코이드가 음식물 섭취를 촉진하는데 역할을 한다는 것과, 뇌에서 11β-HSD1의 억제는 포만감을 증가시키고, 따라서 음식물 섭취를 감소시킬 수 있다는 것을 암시한다. Woods et al., Science 1998, 280:1378-1383.
HSD의 조절과 관련된 또다른 가능한 치료 효과는 다양한 췌장 자양물과 관련되는 것이다. 쥣과동물 췌장 β-세포에서 11β-HSD1의 억제는 인슐린 분비를 증가시킨다고 보고되어 있다. Davani et al., J. Biol. Chem. 2000, 275:34841-34844. 이것은 예전에 글루코코르티코이드가 생체내에서 감소된 췌장 인슐린 방출의 원인인 것으로 밝혀졌던 발견을 따른다, Billaudel et al., Horm. Metab. Res. 1979, 11 :555-560. 따라서, 11β-HSD1의 억제는 간과 지방 감소에 대해 예측된 효과 이외에, 당뇨병의 치료에서 다른 유익한 효과를 산출할 것으로 암시된다.
11β-HSD1는 또한 뇌에서 글루코코르티코이드 활성을 조절하고 따라서 신경독성에 기여한다. Rajan et al., Neuroscience 1996, 16:65-70; 및 Seckl et al., Neuroendocrinol. 2000, 18:49-99. 스트레스 및/또는 글루코코르티코이드는 인지 기능에 영향을 주는 것으로 알려져있고(de Quervain et al., Nature 1998, 394:787-790), 발표되지 않은 결과는 비-특이성 11β-HSD 억제제로 처리된 래트에서 상당한 기억력 향상을 암시한다. 이들 보고는, 뇌에서 글루코코르티코이드의 공지된 효과에 더하여, 뇌에서 HSD를 억제하는 것은 불안 및 관련 상태에 대하여 실제적인 치료 효과를 가질 수 있다는 것을 암시한다. Tranche et al., Nature Geneitcs 1999, 23:99-103. 11β-HSD1는 11-DHC를 해마 세포에서 코르티코스테론으로 재활성화하고 키나아제 신경독성을 강력하게 하여, 그 결과 나이-관련 학습 장애를 야기할 수 있다. 따라서, 11β-HSD1의 선택적인 억제제는 나이에 따른 해마 기능 감소에 대해 보호해줄 것으로 믿어진다. Yau et al., Proc Natl. Acad. Sci. USA 2001, 98:4716-4721. 따라서, 사람의 뇌에서 11β-HSD1의 억제는 인지 장애, 우울증, 및 식욕 증가와 같은 신경세포 기능에 대한 해로운 글루코코르티코이드-매개 영향에 대해 보호해줄 것이라고 가정된다.
HSD는 글루코코르티코이드가 면역 시스템을 억제한다는 일반적인 인식에 근거하여 면역조절에서 역할을 할 것으로 믿어진다. 면역계와 HPA (시상하부뇌하수체-부신) 축 사이에 동적인 상호작용이 있는 것으로 알려져있고(Rook, Baillier's Clin. Endocrinol. Metab. 2000, 13: 576-581), 글루코코르티코이드는 세포-매개된 반응과 체액 반응 사이의 균형을 돕는다. 스트레스에 의해 유발될 수 있는, 증가된 글루코코르티코이드 활성은 체액 반응과 연관되고 그러한 것으로서, 11β-HSD1의 억제는 세포-기반 반응 쪽으로 반응을 이동시킬 수 있다. 결핵, 나병, 및 건선과 같은 특정 질환 상태에서, 세포-기반 반응이 적절할 수 있을 때, 면역 반응은 전형적으로 체액 반응쪽으로 치우진다. 이 경우에 세포-기반 반응을 지시하는데 사용하기 위한 11β-HSD1의 억제가 연구되고 있다. Mason, Immunology Today 1991, 12:57-60. 그후 뒤이어, 11β-HSD1 억제의 대안적 유용성은 세포 기반 반응이 얻어지도록 보장하기 위해 면역화와 관련하여, 일시적인 면역 반응을 보강하게 될 것이다.
최근의 보고는 글루코코르티코이드 타겟 수용체 및 HSD의 수준이 녹내장으로 발달될 위험과 연관된다는 것을 시사한다. Stokes et al., Invest. Ophthalmol. 2000, 41 :1629-1638. 더나아가, 11β-HSD1의 억제와 안압의 저하 사이의 관계가 보고되었다. Walker et al., poster P3-698 at the Endocrine society meeting June 12-15, 1999, San Diego. 비특이적 11β-HSD1 억제제, 카르베녹솔론의 투여가 정상 환자에서 20% 만큼 안압의 감소를 초래하였다는 것을 보여주었다. 눈에서, 11β-HSD1는 각막 상피의 기저 세포, 각막의 무색소 상피(수성 생산물의 부위), 섬모 근육, 및 홍채의 조임근과 확장근 근육에서 배타적으로 발현한다. 대조적으로, 원거리(distant) 동종효소 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2 ("11β-HSD2")는 무색소 섬모 상피와 각막 내피에서 고도로 발현된다. 어떤 HSD도 배출 부위인 섬유주에서 발견되지 않았다. 따라서, 11β-HSD1는 수성 생산물에서 역할을 하는 것으로 시사된다.
글루코코르티코이드는 또한 골격 발달 및 작용에서 필수적인 역할을 하지만그것이 과잉으로 존재할 경우에는 그러한 발달 및 작용에 해롭다. Kim et al., J. Endocrinol. 1999, 162:371 379에서 보고된 바와 같이, 글루코코르티코이드-유발 골 손실은 골모세포 증식 및 콜라겐 합성의 억제로부터 부분적으로 유래된다. 뼈 소절형성에 대해 글루코코르티코이드의 해로운 효과는 비-특이성 11β-HSD1 억제제인 카르베녹솔론의 투여에 의해 줄어들 수 있다는 것이 보고되었다. Bellows et al., Bone 1998, 23:119-125. 추가적인 보고는 11β-HSD1가 파골세포에서 증가된 수준의 활성 글루코코르티코이드 제공의 원인이 될 수 있고 따라서 뼈 흡수를 증가 시킨다는 것을 시사한다. Cooper et al., Bone 2000, 27:375-381. 이러한 데이타는 11β-HSD1의 억제가 동시에 병행하여 작용할 수 있는 한가지 이상의 메카니즘을 통해 골다공증에 대해 유익한 효과를 가질 수 있다는 것을 시사한다.
담즙산은 11β-HSD2를 억제하고 그러한 억제는 코르티솔에 유리하게 코르티솔/코르티손 평형에서의 이동을 야기한다는 것이 알려져있다. Quattropani et al., J. Clin. Invest. Nov. 2001, 108:1299-305. 11β-HSD2의 간 활성에서의 감소는 따라서 코르티손을 촉진하기 위해서 코르티솔/코르티손 평형을 역전할 것으로 예측되고, 이것은 고혈압과 같은 질환에서 치료상의 이점을 제공할 수 있다.
17-베타-하이드록시 스테로이드 탈수소효소(17β-HSD)의 다양한 동종효소는 안드로겐 수용체 또는 에스트로겐 수용체에 결합하고 에스트라디올(난포호르몬)/에스트론 및 테스토스테론/안드로스테네디온을 포함하는 다양한 성 호르몬의 상호전환을 촉진한다. 현재까지, 6개의 동종효소가 사람에서 확인되었으며 자궁내막 조직, 유방 조직, 결장 조직, 고환을 포함하는 다양한 사람 조직에서 발현된다. 17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2 (17β-HSD2)은 사람 자궁내막에서 발현되고 그것의 활성은 자궁경부암에 연결되는 것으로 보고되었다. Kitawaki et al., J. Clin. Endocrin. Metab., 2000, 85:1371-3292-3296. 17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 3 (17β-HSD3)은 고환에서 발현되고 그것의 조절은 안드로겐-관련 장애의 치료에 유용할 수 있다.
안드로겐과 에스트로겐은 그들의 17β-하이드록시 배열에서 활성인 반면, 그들의 17-케토 유도체는 안드로겐 및 에스트로겐 수용체에 결합하지 않고 따라서 비 활성이다. 성 호르몬의 활성과 비활성 형태 (에스트라디올(난포호르몬)/에스트론 및 테스토스테론/안드로스테네디온)사이의 전환은 17β-HSD 패밀리의 구성원에 의해 촉진된다. 17β-HSD1은 악성 유방 종양의 성장에 중요한, 유방 조직에서 에스트라디올(난포호르몬)의 형성을 촉진시킨다. Labrie et al., MoI. Cell. Endocrinol. 1991, 78:C113- Cl 18. 유사한 역할은 결장 암에서 17β-HSD4에 대해 제시되었다. English et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999, 84:2080-2085. 17β-HSD3은 고환에서 거의 독점적으로 발현되고 안드로스테네디온을 테스토스테론으로 전환시킨다. 태아 발달 동안에 이 효소의 결핍은 남성 가성반음양증을 초래한다. Geissler et al., Nat. Genet. 1994, 7:34-39. 17β-HSD3과 다양한 3α-HSD 동종효소 둘다, 비활성과 활성 형태 사이에서 안드로겐 혼합(뒤섞임)을 초래하는 복잡한 대사 경로에 수반된다. Penning et al., Biochem. J. 2000, 351 :67-77. 따라서, 특정 HSD의 조절은 안드로겐- 및 에스트로겐-관련 장애의 치료에서 잠재적으로 유익한 효과를 가질 수 있다.
20-알파-하이드록시스테로이드 탈수소효소(2Oα-HSDs)는 프로게스틴의 상호전환(프로게스테론과 20α-하이드록시 프로게스테론 사이에서와 같이)을 촉진한다. 20α-HSD에 대한 다른 기질은 2Oα-OH 스테로이드를 야기하는, 17α-하이드록시프레그네놀론 또는 17α-하이드록시프로게스테론을 포함한다. 몇가지 20α-HSD 동종형이 확인되었고 20α-HSD은 태반, 난소, 고환 및 부신을 포함하는 다양한 조직에서 발현된다. Peltoketo, et al., J. MoI. Endocrinol. 1999, 23:1-11.
3-알파-하이드록시스테로이드 탈수소효소(3α-HSDs)은 안드로겐 디하이드로 테스토스테론 (DHT)과 5α-안드로스테인-3α,17β-디올의 상호전환 그리고 안드로겐 DHEA과 안드로스테네디온의 상호전환을 촉진하고 따라서 안드로겐 대사에서 중요한 역할을 한다. Ge et al., Biology of Reproduction 1999, 60:855-860.
국제 공개공보 No. WO 2004/089896 및 WO 2004/065351는 벤자미드 유도체 및 11β-HSD1 조정자로서의 그들의 사용을 개시한다.
HSD 억제의 분야에서 수행된 이전의 연구에도 불구하고, HSD의 다양한 패밀리의 강력한 억제제이며 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울증, 고혈압 등과 같은 HSD-매개된 상태의 치료에 효능이 있는 신규 화합물에 대한 필요성이 여전히 남아있다.
발명의 간단한 개요
간략하게, 본 발명은 이것으로 제한되지는 않지만 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 1 (이후에 "11β-HSD1"), 11β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 2 (이후에 "11β- HSD2"), 및 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 3 (이후에 "17β-HSD3")을 포함하는, 모든 그것의 동종형을 포함하여, 11β-하이드록시 스테로이드 탈수소효소, 17β-하이드록시스테로이드 탈수소효소, 20α-하이드록시스테로이드 탈수소효소, 및 3α-하이드록시스테로이드 탈수소효소와 같은 하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)의 활성을 조정하기 위한 신규 화합물, 그것의 조성물 및 방법에 관한 것이다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 HSD 활성을 억제한다.
본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체 또는 약리학적으로 허용가능한 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 또는 그것의 혼합물을 투여하는 것을 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 작용과 관련된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 선택적이고 비-선택적인 억제제 둘다를 포함한다.
하이드록시스테로이드 탈수소효소의 선택적 및 비-선택적인 억제제 각각은 예를 들어, 비정상 글루코스 수준 또는 시상하부 기능과 관련된 질환의 치료나 예방에 이점을 갖는다는 것이 이해되어야 한다. 본 발명은 또한 HSD의 선택적인 억제제를 포함한다. 두가지 타입의 선택성이 예상되는데, 그것은 글루코스 대사에 관련된 다른 타입의 수용체 또는 유전자 표적보다 상위 부류로서 HSD에 대한 선택성에 대해, 또는 다른 HSD 또는 그것의 특이적 동종형과 비교할때 다양한 HSD 또는 그것의 특이적 동종형에 대해 선택적인 것들이다.
한가지 구체예에서, 벤자미드 유도체는 선택적이거나 비선택적인 11β-HSD 억제제으로서 작용할 수 있다. 화합물은 그들의 활성 하이드록시 등가물과 함께 비활성 11-케토 스테로이드의 상호전환을 나타낼 수 있다. 본 발명은 비활성을 활성 형태로 전환하는 것을 제어할 수 있는 방법과 그러한 제어의 결과로서 얻어질 수 있는 유용한 치료 효과를 제공한다. 보다 구체적으로는, 독점적이지는 않지만, 본 발명은 사람에 있어서 코르티손과 코르티솔 사이의 상호전환과 관련이 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 벤자미드 유도체는 경구에서 활성이다.
벤자미드 유도체는 또한 이것으로 한정되지는 않지만, : (i)탄수화물 대사의 조절, (ii)단백질 대사의 조절, (iii)지질 대사의 조절, (iv)정상 성장 및/또는 발달의 조절, (v) 인지 기능에 대한 영향, (vi) 스트레스와 미네랄로코르티코이드 활성에 대한 저항성 중 하나 이상을 포함하는 수많은 대사 기능의 조절에 유용하다.
벤자미드 유도체는 또한 간 글루코스신합성을 억제하는데 유용할 수 있고, 또한 진성 당뇨병, 비만 (중심성 비만을 포함), 노령의 신경세포 손실 및/또는 인지 장애에서 내인성 글루코코르티코이드의 영향을 경감시키는데 효과적일 수 있다. 따라서, 더나아간 구체예에서, 본 발명은 벤자미드 유도체가 투여되는 환자에게서 한가지 이상의 치료 효과를 생성하도록 유도된 방법에서 HSDs의 억제제의 사용을 제공하며, 상기 치료 효과는 간 글루코스신합성의 억제, 지방 조직과 근육에서 인슐린 민감성의 증가, 및 글루코코르티코이드-강화 신경독성 또는 신경 기능장애 또는 손상으로 인한 신경세포 손실/인지 장애의 예방 또는 감소로 구성되는 군으로부터 선택된다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 간 인슐린 저항성, 지방 조직 인슐린 저항성, 근육 인슐린 저항성, 글루코코르티코이드 강화 신경독성으로 인한 신경세포 손실 또는 기능장애, 및 앞서 언급한 상태들의 어떠한 조합으로 구성되는 군으로부터 선택된 상태를 치료하기 위한 방법을 더욱 제공한다.
본 발명의 벤자미드 유도체는 화학식 (II)를 갖는 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체 또는 프로드러그이다.
Figure 112007093265624-PCT00001
한가지 구체예에서, R7 은 -OH, 할로겐 및 (C1-C6)할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이다.
R8 과 R9 은 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 상기식에서 R7, R8 및 R9 중 2개 이하는 할로겐이다.
R10 는 수소, 할로겐, (C3-C8)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이다.
R11 과 R12 은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알 킬, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 각각의 구성원이다.
R11 과 R12는, 그들에게 부착되는 질소와 함께 결합되어 5 내지 8-원 고리 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
어떠한 시클로알킬 부분, 헤테로시클로알킬 부분, 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R', -C(O)OR' , -NR' C(O)OR", -OR', -SR', -OC(O)R', -C(0)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R' , -X-C(O)OR' , -X-NR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(0)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 구성원으로 선택적으로 치환된다.
X는 분지 또는 직쇄(C1-C8)알킬렌 기이다.
R'의 각각의 존재는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이거나, 또는 2개 R' 기가, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들에게 부착되는 질소 원자와 결합되어 헤테로고리 또는 헤테로아릴 기를 형성할 수 있다.
R"의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이다.
R7가 -OH 이고 R8과 R9이 둘다 CF3 인 화합물은 본 발명의 범위로부터 배제된다는 것이 이해되어야 한다.
또한 화학식 (II)은 하기의 화합물을 포함하지 않는다는 것이 이해되어야 한다 :
4-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-N,N-비스(1-메틸에틸)-벤자미드.
4-(1-하이드록시-1-메틸페닐)-N-[1-[3-[6-[1-메틸-1-(메틸술포닐)에틸]-8-퀴 놀리닐]페닐]에틸]-N-[(4-메틸술포닐)페닐]-벤자미드.
본 발명의 벤자미드 유도체는 또한 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 프로드러그는 물론이고, 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물이다.
Figure 112007093265624-PCT00002
한가지 구체예에서, R1은 -OH, 할로겐 및 (C1-C6)할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이다;
R2 및 R3 은 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2- C8)하이드록시알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 이때 R1, R2 및 R3 의 2개 이하는 할로겐이다;
R4 는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이다;
R5 는 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1- C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR 'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
R6은 할로겐, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 직선 또는 분지 부틸, 직선 또는 분지 펜틸, 직선 또는 분지 헥실, 직선 또는 분지 헵틸, 직선 또는 분지 옥틸, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시; (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R' , -C(O)OR', -NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(0)N(R')2, -X-S(O)R", -X- SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'로 구성되는 군으로부터 선택되고;
어떠한 시클로알킬 부분, 헤테로시클로알킬 부분, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, -C(O)R', -C(O)OR' , -NR'C(O)OR", -OR', -SR', -OC(O)R', -C(0)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2 및 -NR'C(O)R'으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 구성원으로 선택적으로 치환되고 ;
X 는 분지 또는 직쇄 (C1-C8)알킬렌 기이고;
R'의 각각의 존재는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이거나, 또는 두개의 R'기, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들이 부착되는 질소 원자와 결합되어 헤테로고리 또는 헤테로아릴 기를 형성할 수 있고 ;
R"의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알 킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이고;
단, 하기의 조건을 만족시킨다:
R1이 -OH일 때, 그러면 R2과 R3는 둘다 CF3은 아니다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 벤자미드 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 매개체, 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 인슐린-의존성 진성 당뇨병의 치료를 위한 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 비- 인슐린-의존성 진성 당뇨병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 인슐린 저항성의 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 코르티솔 생산을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 간 글루코스 생산의 조절 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 시상하부 기능을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소-매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
더나아간 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소를 조절하기 위한 방법을 제공한다.
여전히 또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 11β-HSD1 -매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
여전히 또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하 는, 세포에서 11β-HSD1의 기능을 조절하는 방법을 제공한다.
더나아간 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 11β-HSD1 을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 11β-HSD2-매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 11β-HSD2의 기능을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
더나아간 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 11β-HSD2를 조절하기 위한 방법을 제공한다.
한가지 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 17β- HSD3 -매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 제공한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 세포에서 17β-HSD3의 기능을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
더나아간 구체예에서, 본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과 적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는, 17β-HSD3을 조절하기 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 구체예는 하기의 상세한 설명을 참조할 때 명백해질 것이다. 그때문에, 특정 발명 및 다른 문헌들이 보다 구체적으로 본 발명의 다양한 구체예를 설명하기 위해 본원에서 인용된다. 이들 문헌의 각각은 온전히 그대로 참고문헌으로서 본원에 포함된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 사용될 때, 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소를 말한다. 예를 들어, (C1-C6)알킬은 이것으로 한정되지는 않지만 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec- 부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 네오헥실을 포함하는 의미이다. 알킬 기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알케닐"은 지정된 수의 탄소 원자와 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 말한다. (C2-C8)알케닐 기의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센, 이소헥센, 1-헵텐, 2-헵텐, 3-헵텐, 이소헵텐, 1-옥텐, 2-옥텐, 3-옥텐, 4-옥텐, 및 이소옥텐 을 포함한다. 알케닐 기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알키닐"은 지정된 수의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소를 말한다. (C2-C8)알키닐 기의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 아세틸렌, 프로파인, 1-부타인, 2-부타인, 1-텐타인, 2-텐타인, 1-헥사인, 2-헥사인, 3-헥사인, 1-헵타인, 2- 헵타인, 3-헵타인, 1-옥타인, 2-옥타인, 3-옥타인 및 4-옥타인을 포함한다. 알키닐 기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌" 은 2가 알킬기(예를 들어, 전형적으로 연결기로서 두개의 다른 부분에 부착된 알킬기)를 말한다. (C1-C7)알킬렌의 예는 그것의 분지 형태는 물론이고, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2-, 및 -CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-를 포함한다. 알킬렌기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 -O-알킬기를 말한다. 예를 들어, (C1-C6)알콕시기는 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-부틸, -O-sec-부틸, -O-tert-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜 틸, -O-헥실, -O-이소헥실, 및 -O-네오헥실을 포함한다.
본원에서 사용 용어 "아미노알킬,"은 C1-C6 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이 화학식 -N(Ra)2의 아민으로 치환되는 알킬기(전형적으로 1 내지 6 탄소 원자)를 말하고, 이때 Ra 의 각각의 존재는 독립적으로 -H 또는 (C1-C6)알킬이다. 아미노 알킬기의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, -CH2NH2, -CH2CH2NH2-, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2N(CH3)2, t- 부틸아미노메틸, 이소프로필아미노메틸 등을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6-내지 14-원 단일고리, 2고리 또는 3고리 방향족 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 아릴기의 예는 페닐과 나프틸을 포함한다. 아릴기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-내지 14-원 포화 또는 불포화 비-방향족 단일고리, 2고리 또는 3고리 탄화수소 고리 시스템을 말한다. 2고리 또는 3고리 탄화수소 고리 시스템은 스파이로-융합될 수 있다. 이 부류에는 벤젠 고리에 융합되는 시클로알킬기가 포함된다. 대표적인 시클로알킬기는 이것으로 한정되지는 않지만, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로부테닐, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 1,3-시클로헥사디에닐, 시클로헵틸, 시클로헵테닐, 1,3-시클로헵타디에닐, 1,4-시클로헵타디에닐, -1,3,5-시클로헵타트 리에닐, 시클로옥틸, 시클로옥테닐, 1,3-시클로옥타디에닐, 1,4-시클로옥타디에닐, -1,3,5-시클로옥타트리에닐, 스파이로[5,4]데칸, 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌, 헥사하이드로나프탈렌, 옥타하이드로인덴, 헥사하이드로인덴, 테트라하이드로inden, 데카하이드로벤조시클로헵텐, 옥타하이드로벤조시클로헵텐, 헥사하이드로벤조시클로헵텐, 테트라하이드로벤조시클로펩텐, 도데카하이드로헵탈렌, 데카하이드로헵탈렌, 옥타하이드로헵탈렌, 헥사하이드로헵탈렌, 및 테트라하이드로헵탈렌을 포함한다. 시클로알킬 기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 말한다.
본원에서 사용된 용어 "할로알킬"은, C1-C6 알킬 기의 수소 원자중 하나 이상이, 동일하거나 또는 다를 수 있는 할로겐 원자로 치환되는 C1-C6 알킬기를 말한다. 할로알킬기의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 펜타클로로에틸, 및 1,1,1 -트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 단일고리, 2고리, 및 3고리 고리 시스템을 포함하여, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는, 5 내지 14 원의 방향족 헤테로고리 고리 를 말한다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사 졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤지미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 시놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 아제피닐, 옥세피닐, 퀴녹살리닐이다. 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다 .
본원에서 사용된 용어 "헤테로 원자"는 산소 (O), 질소 (N), 및 황 (S)을 포함하는 의미이다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로고리" 또는 "헤테로시클로로알킬'은 포화, 불포화, 또는 방향족 중의 하나이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4 헤테로원자를 함유하는, 5-내지 14-원 고리 시스템을 말하고, 이때 질소와 황 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 단일고리, 2고리, 및 3고리 고리 시스템을 포함하여, 질소 헤테로 원자는 선택적으로 4급화(quaternized)될 수 있다. 2고리 또는 3고리 고리 시스템은 스파이로-융합될 수 있다. 2고리 및 3고리 고리 시스템은 벤젠 고리에 융합된 헤테로고리 또는 헤테로아릴을 포함할 수 있다. 어떠한 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해서 헤테로고리가 부착될 수 있다. 헤테로고리는 위에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로 고리의 대표적인 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아지리닐, 디아지리디닐, 디아지리닐, 옥사지리디닐, 아제티디닐, 아제티디노닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 디옥사닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 벤지미다졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 푸리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 헤테로고리 기는 치환되지 않거나 또는 아래에서 본원에 기술된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 알킬 기의 수소 원자 중 하나 이상이 -OH 기로 치환되는 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 말한다. 하이드록시알킬기의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, - CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH, 및 그것의 분지 형태를 포함한다.
알킬, 헤테로알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐 및 헤테로시클로알케닐로 부르는 기에 대한 치환기는 0 내지 3의 범위의 수로, -OR', =0, =NR' =N-0R', -NR'R", -SR', -할로, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'"C(0)NR'R", -NR'"S02NR'R", -NR"CO2R', -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택된 다양한 기가 될 수 있고, 0, 1개 또는 2개 치환기를 갖는 기들이 예이다. R', R" 및 R'"의 각각은 독립적으 로 수소, 미치환 (C1-C8)알킬, 미치환 헤테로(C1-C8)알킬, 미치환 아릴 및 -할로, 미치환 알킬, 미치환 알콕시, 미치환 티오알콕시 및 미치환 알킬(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 아릴을 말한다. R'과 R" 가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들은 질소 원자와 결합되어 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R" 은 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 의미이다. 알킬 또는 헤테로알킬기는 0 내지 3 치환기를 가질 것이며, 2개 이하의 치환기를 갖는 그러한 기들은 본 발명에서 예가 된다. 일부 구체예에서, 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 치환되지 않거나 단일치환될 것이다. 알킬 또는 헤테로알킬 라디칼은 치환되지 않을 수 있다. 치환기의 상기 논의로부터, 용어 "알킬" 이 트리할로알킬 (예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3)과 같은 기를 포함하는 의미라는 것을 당업자들은 이해할 것이다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼에 대한 치환기의 예는 : -OR', =0, -NR'R", -SR', -할로, -SiR'R"R'", -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', - C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR"'SO2NR'R", -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -CN 및 -NO2로부터 선택되고, 상기식에서 R', R" 및 R'"은 위에서 정의한 바와 같다. 전형적으로, 치환기는 : -OR', =0, -NR'R", -할로, -OC(O)R', -CO2R', - C(O)NR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR"'SO2NR'R", -SO2R', - SO2NR'R", -NR"SO2R' -CN 및 -NO2로부터 선택된다.
유사하게는, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기는 여러가지이고 방향족 고리 시스템에서 0 내지 열린 원자가의 총 수의 범위인 수로, -할로, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', - C(O)NR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"CO2R', -NR"'C(O)NR'R", -NR"'SO2NR'R", -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되고; 상기식에서 R', R" 및 R"'는 수소, 미치환 (C1- C8)알킬, 미치환 헤테로(C1-C8)알킬, 미치환 아릴, 미치환 헤테로아릴, 미치환 아릴(C1-C4)알킬 및 미치환 아릴옥시(C1-C4)알킬로부터 독립적으로 선택된다. 전형적으로, 아릴 또는 헤테로아릴기는 0 내지 3 치환기를 가질 것이고, 2개 이하의 치환기를 갖는 그러한 기는 본 발명에서 예가 된다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 아릴 또는 헤테로아릴기는 치환되지 않거나 또는 단일치환될 수 있다. 또다른 구체예에서, 아릴 또는 헤테로아릴기 는 치환되지 않을 것이다.
아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환기의 예는 - 할로, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -S(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', -N3, -CH(Ph)2, 퍼플루오로알 콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 이때 R'과 R"은 위에서 정의한 바와 같다. 전형적으로, 치환기는 -할로, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -R', -CN, -NO2, - CO2R', -CONR'R", -NR"C(O)R', -SO2R', -SO2NR'R", -NR"SO2R', 퍼플루오로알콕시 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 치환기 중 2개는 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기식에서 T 와 U는 독립적으로 -NH-, -0-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 O 내지 2의 정수이다. 대안으로서는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 치환기 중 2개는 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기식에서 A와 B는 독립적으로 -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이다. 그렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 치환될 수 있다. 대안으로서는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자에서 치환기 중 2개는 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 상기식에서 s와 t는 독립적으로 O 내지 3의 정수이고, X는 -0-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-의 치환기 R'은 수소 또는 미치환 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같은 치환기 -CO2H는 다음과 같은 생등입체성 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다:
Figure 112007093265624-PCT00003
예를 들어, The Practice of Medicinal Chemistry; Wermuth, C.G., Ed.; Academic Press: New York, 1996; p. 203을 참조할 것.
벤자미드 유도체는 또한 다양한 호변이성체 형태, 특히 수소 원자의 부착지점에서 다른 것들로 존재하는 것은 물론이고, 배위 이성질체, 기하학 이성질체 및 형태 이성질체를 포함하여, 다양한 이성체 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용될 때, 용어 "이성체"는 호변이성체 형태의 화합물을 포함하여, 모든 이성체 형태의 벤자미드 유도체를 포함하는 의도이다.
특정 벤자미드 유도체는 비대칭 중심을 가질 수 있고 따라서 다른 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 벤자미드 유도체는 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태가 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 그들의 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는, 그것의 혼합물의 형태로 본원에서 기술된 바와 같은 벤자미드 유도체 및 그들의 사용을 포함한다. 벤자미드 유도체의 광학 이성질체가 비대칭 합성, 키랄 크로마토그래피, 모사 이동층(simulated moving bed) 기술과 같은 공지의 기술에 의해 또는 광학적으로 활성 분해제의 채택을 통한 입체이성질체의 화학적 분리를 통해 얻어질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 그리고 달리 지시되지 않으면 용어 "입체이성질체" 는 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 입체적으로(stereomerically) 순수한 화합물은 실질적으로 화합물의 반대의 거울상 이성질체가 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 입체적으로 순수한 화합물은 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 이상의 화합물의 하나의 입체이성질체와 화합물의 약 20중량% 미만의 다른 입체이성질체, 예를 들어 약 90중량% 이상의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 화합물의 다른 입체이성질체의 약 10중량% 미만, 약 95중량% 이상의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 5중량% 미만의 화합물의 다른 입체이성질체, 또는 약 97중량% 이상의 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3중량%미만의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
도시된 구조식과 이름이 주어진 구조식 사이에 만일 불일치가 존재한다면, 도시된 구조가 통제한다는 것을 주목해야 한다. 게다가, 구조식 또는 구조식의 일 부분의 입체화학이 예를 들어, 굵은 선 또는 파선으로 표시되지 않는다면, 구조식 또는 구조식의 일부분은 그것의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석될 것이다.
벤자미드 유도체는 약리학적으로 허용가능한 염의 형태가 될 수 있다. 그것의 구조에 따라, 본원에서 사용 "약리학적으로 허용가능한 염,"이라는 표현은 벤자미드 유도체의 약리학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 산 또는 염기성 염을 말한다. 대표적인 약리학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 알칼리 금속 염, 알칼리 토염, 암모늄 염, 수용성 및 수불용성 염, 이를테면 아세테이트, 암소네이트 (4,4-디아미노스틸벤-2, 2 -디설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 중황산염, 바이타르트레이트, 보레이트, 브롬화물, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라벌라리에이트, 디하이드로클로라이드, 에데데이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜리라사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브롬화물, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브롬화물, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트 (1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디스페이트, 피크레이트, 폴리갈 락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 술포살리큘레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트 염을 포함한다. 더욱이, 약리학적으로 허용가능한 염은 그것의 구조에서 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이러한 경우에 약리학적으로 허용가능한 염은 다중 반대 이온을 가질 수 있다. 따라서, 약리학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "분리되고 정제된 형태"는 분리될 때 (예를 들어, 합성 유기 화학 반응 혼합물의 다른 성분으로부터), 분리체는 30중량%이상, 35중량%이상, 40중량%이상, 45중량%이상, 50중량%이상, 55중량%이상, 60중량%이상, 65중량%이상, 70중량%이상, 75중량%이상, 80중량%이상, 85중량%이상, 90중량%이상, 95중량% 이상 또는 98중량%이상의 벤자미드 유도체 분리물을 함유한다는 것을 의미한다. 한가지 구체예에서, 분리체는 분리체의 95중량% 이상의 벤자미드 유도체를 함유한다.
본원에서 사용된 용어 "프로드러그" 는 생물학적 상태(생체외 또는 생체내)하에서 가수분해, 산화, 또는 다르게는 반응하여 활성 화합물, 특히 벤자미드 유도체를 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 프로드러그의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카바메이트, 생가수분해성 카보네이트, 생가수분해성 유레이드(ureide) 및 생가수분해성 포스페이트 유사체 (예를 들어, 모노포스페이트, 디포스페이트 또는 트리포 스페이트)와 같은 생가수분해성 기를 포함하는, 벤자미드 유도체의 유도체 및 대사산물을 포함한다. 예를 들어, 카르복실 작용기를 갖는 화합물의 프로드러그는 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실산 부분의 어떤 것을 에스테르화함으로써 편리하게 형성된다. 프로드러그는 일반적으로 Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 의해 기술된 것과 같은, 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 는 질병이나 질병과 관련된 증상의 박멸 또는 개선을 말한다. 특정 구체예에서, 그러한 용어는 하나 이상의 예방 또는 치료제를 그러한 질병을 갖는 환자에게 투여함으로써 기인하는 질병의 확산 또는 악화를 최소화하는 것을 뜻한다.
본원에서 사용된 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 환자에 있어서, 예방 또는 치료제의 투여로부터 기인하는 질병의 발병, 재발 또는 확산의 예방을 뜻한다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 질병의 치료나 예방에서 치료 또는 예방 혜택을 제공하는데 또는 질병과 관련된 증상을 지연 또는 최소화하는데 충분한 벤자미드 유도체 또는 다른 활성 성분의 양을 말한다. 더 나아가, 벤자미드 유도체에 대해서 치료에 효과적인 양은 질병의 치료나 예방에서 치료상의 이점을 제공하 는 치료제 단독일 때, 또는 다른 치료법과 조합할때의 양을 말한다. 벤자미드 유도체와 연결하여 사용될 때, 이 용어는 총체적인 치료법을 개선시키고, 질병의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피시키거나 또는 치료 효능 또는 또다른 치료제와의 시너지를 강화하는 양을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "증후군 X"은 고인슐린혈증, 비만, 상승된 수준의 트리글리세리드, 요산, 섬유소원, 저밀도(small dense) LDL 입자들 및 플라스미노겐 활성체 억제제 1 (PAI-1) 및 감소된 수준의 HDL 콜레스테롤을 포함하는 비정상의 모임을 말한다. 증후군 X는 더 나아가 대사 증후군을 포함하는 의미이다.
용어 "조절하는", "조절" 등은 예를 들어, 11β-HSD1의 기능, 또는 활성을 증가 또는 감소시키는 화합물의 능력을 뜻한다. "조절"은 본원에서 다양한 형태로 사용될 때, 11β-HSD1와 관련된 활성의 억제, 대항작용, 부분적 대항작용, 활성화, 아고니즘(agonism) 및/또는 부분적 아고니즘을 포함하는 의도이다. 11β-HSD1 억제제는 예를 들어, 결합하고, 부분적으로 또는 전체적으로 자극을 차단하고, 감소사키고, 예방하고, 활성화를 지연시키고, 비활성화하고, 둔감시키고, 또는 신호 전달을 하향 조절하는 화합물이다. 11β-HSD1 활성체는 예를 들어, 활성화를 결합하고, 자극하고, 증가시키고, 개방하고, 활성화하고, 촉진하고 강화하고, 신호 전달을 민감화하고 또는 상향 조절하는 화합물이다. 11β-HSD1을 조절하는 화합물의 능력은 효소 검정법 또는 세포-기반 검정법에서 증명될 수 있다. 예를 들어, 11β-HSD1 의 억제는 코르티손의 코르티솔로의 전환을 차단함으로써 환자에서 코르티솔 수준을 감소 및/또는 환자에서 코르티손 수준을 증가시킬 수 있다. 대안으로서 는, 11β-HSD2의 억제는 코르티솔의 코르티손으로의 전환을 차단함으로써 환자에서 코르티솔 수준을 증가 및/또는 환자에서 코르티손 수준을 감소시킬 수 있다.
"환자"는 동물 (예를 들어, 젖소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 강아지, 마우스, 래트, 토끼 또는 또는 기니 피그)를 포함하고, 한가지 구체예에서 비-영장류와 영장류 (예를 들어, 원숭이와 사람)와 같은 포유동물, 그리고 또다른 구체예에서는 사람을 포함한다. 한가지 구체예에서, 환자는 사람이다. 특정 구체예에서, 환자는 사람 유아, 어린이, 청년기 또는 성인이다.
용어 "HSD"는 본원에서 사용될 때, 일반적으로, 이것으로 한정되지는 않지만, 11-베타-하이드록시 스테로이드 탈수소효소 (11β-HSDs), 17-베타-하이드록시 스테로이드 탈수소효소 (17β-HSDs), 20-알파-하이드록시스테로이드 탈수소효소 (20α-HSDs), 3 -알파-하이드록시 스테로이드 탈수소효소 (3α-HSDs), 및 그것의 모든 동종형을 포함하여, 하이드록시스테로이드 탈수소효소 효소를 말한다.
용어 "11β-HSD1"는 본원에서 사용될 때, 11-베타-하이드록시 스테로이드 탈수소효소 타입 1 효소, 변이체, 또는 그것의 동종형을 말한다. 11β-HSD1 변이체는 실질적으로 선천적 11β-HSD1와 동종인 단백질, 즉, 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 발생하는 아미노 산 결손, 삽입 또는 치환 (예를 들어, 11β-HSD1 유도체, 동족체 및 단편)을 갖는 단백질을 포함한다. 11β-HSD1 변이체의 아미노 산 서열은 예를 들어, 선천적 11β-HSD1와 약 80% 이상 동일하거나, 또는 약 90% 이상 동일하거나 또는 약 95% 이상 동일하다.
본원에서 사용될 때, 용어 "11β-HSD2"는 11-베타-하이드록시스테로이드 탈 수소효소 타입 2 효소, 변이체, 또는 그것의 동종형을 말한다. 11β-HSD2 변이체는 선천적 11β-HSD2와 실질적으로 동종인 단백질, 즉, 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 일어나는 아미노 산 결손, 삽입 또는 치환 (예를 들어, 11β-HSD2 유도체, 동족체 및 단편)을 갖는 단백질을 포함한다. 11β-HSD2 변이체의 아미노 산 서열은 예를 들어, 선천적 11β-HSD2와 약 80% 이상 동일하거나 약 90% 이상 동일하거나, 약 95% 이상 동일하다(Bart et al., J Med. Chem., 2002, 45:3813- 3815을 참조할 것).
용어 "17β-HSD3" 본원에서 사용될 때, 17-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입 3 효소, 변이체, 또는 그것의 동종형을 말한다. 17β-HSD3 변이체는 선천적 17β-HSD3와 실질적으로 동종인 단백질, 즉, 하나 이상의 자연적으로 또는 비-자연적으로 일어나는 아미노 산 결손, 삽입 또는 치환(예를 들어, 17β-HSD3 유도체, 동족체 및 단편)을 갖는 단백질을 포함한다. 17β-HSD3 변이체의 아미노 산 서열은 예를 들어, 선천적 17β-HSD3와 약 80% 이상 동일하거나 약 90% 이상 동일하거나, 약 95% 이상 동일하다.
본원에서 사용될 때, 용어 "HSD-반응 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 하이드록시스테로이드 탈수소효소 효소 (HSD)의 조절에 유리하게 반응하는 상태 또는 장애를 말한다. HSD 조절에 대한 유리한 반응은 질병 및/또는 그것의 부수적 증상의 완화 또는 폐기, 질병의 억제, 즉, 질병 또는 그것의 임상적 증상의 발달의 정지 또는 감소 및 질병 또는 그것의 임상적 증상의 퇴행을 포함한다. HSD-반응 상태 또는 질병은 HSD 조절에 대해 완전히 또는 부분적으로 반응할 수 있다. HSD- 반응 상태 또는 장애는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 큰, HSD 활성과 관련될 수 있고 적어도 부분적으로 HSD 조절에 반응하거나 그것의 의해 영향을 받을 수 있다(예를 들어, HSD 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다). 부적당한 HSD 기능적 활성이 정상적으로 HSD을 발현하지 않는 세포에서 HSD 발현, 감소된 HSD 발현 또는 증가된 HSD 발현의 결과로서 일어날 수 있다. HSD-반응 상태 또는 장애는 어떠한 HSD 또는 그것의 동종형에 의해 매개된 상태 또는 장애를 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "11β-HSD1-반응 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 11β-HSD1 활성의 조절에 유리하게 반응하는 상태 또는 장애를 말한다. 11β-HSD1 조절에 대한 유리한 반응은 질병 및/또는 그것의 부수적 증상의 완화 또는 폐기, 질병의 억제, 즉, 질병 또는 그것의 임상적 증상의 발달의 정지 또는 감소 및 질병 또는 그것의 임상적 증상의 퇴행을 포함한다. 11β-HSD1-반응 상태 또는 질병은 11β-HSD1 조절에 대해 완전히 또는 부분적으로 반응할 수 있다. 11β-HSD1-반응 상태 또는 장애는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 큰, 11β-HSD1 활성과 관련될 수 있고 적어도 부분적으로 11β-HSD1 조절에 반응하거나 그것의 의해 영향을 받을 수 있다(예를 들어, 11β-HSD1 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다). 부적당한 11β-HSD1 기능적 활성이 정상적으로 11β-HSD1을 발현하지 않는 세포에서 11β-HSD1 발현, 감소된 11β-HSD1 발현 또는 증가된 11β-HSD1 발현의 결과로서 일어날 수 있다. 11β-HSD1-반응 상태 또는 장애는 어떠한 11β-HSD1 또는 그것의 동종형에 의해 매개된 상태 또는 장애를 포함 할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "11β-HSD2-반응 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 11β-HSD2 활성의 조절에 유리하게 반응하는 상태 또는 장애를 말한다. 11β-HSD2 조절에 대한 유리한 반응은 질병 및/또는 그것의 부수적 증상의 완화 또는 폐기, 질병의 억제, 즉, 질병 또는 그것의 임상적 증상의 발달의 정지 또는 감소 및 질병 또는 그것의 임상적 증상의 퇴행을 포함한다. 11β-HSD2-반응 상태 또는 질병은 11β-HSD2 조절에 대해 완전히 또는 부분적으로 반응할 수 있다. 11β-HSD2-반응 상태 또는 장애는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 큰, 11β-HSD2 활성과 관련될 수 있고 적어도 부분적으로 11β-HSD2 조절에 반응하거나 그것의 의해 영향을 받을 수 있다(예를 들어, 11β-HSD2 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다).
본원에서 사용될 때, 용어 "17β-HSD3-반응 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 17β-HSD3 활성의 조절에 유리하게 반응하는 상태 또는 장애를 말한다. 17β-HSD3 조절에 대한 유리한 반응은 질병 및/또는 그것의 부수적 증상의 완화 또는 폐기, 질병의 억제, 즉, 질병 또는 그것의 임상적 증상의 발달의 정지 또는 감소 및 질병 또는 그것의 임상적 증상의 퇴행을 포함한다. 17β-HSD3-반응 상태 또는 질병은 17β-HSD3 조절에 대해 완전히 또는 부분적으로 반응할 수 있다. 17β-HSD3-반응 상태 또는 장애는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 큰, 17β-HSD3 활성과 관련될 수 있고 적어도 부분적으로 17β-HSD3 조절에 반응하거나 그것의 의해 영향을 받을 수 있다(예를 들어, 17β-HSD3 억제제는 적어도 일부 환자에서 환 자 복지의 일부 개선을 야기한다). 부적당한 17β-HSD3 기능적 활성이 정상적으로 17β-HSD3을 발현하지 않는 세포에서 17β-HSD3 발현, 감소된 17β-HSD3 발현 또는 증가된 17β-HSD3 발현의 결과로서 일어날 수 있다. 17β-HSD3-반응 상태 또는 장애는 어떠한 17β-HSD3 또는 그것의 동종형에 의해 매개된 상태 또는 장애를 포함할 수 있다.
본원에서 사용될 때, 용어 "HSD-매개된 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 더 큰, 활성의 하이드록시스테로이드 탈수소효소 (HSD)를 특징으로 하는 상태 또는 장애를 말한다. HSD-매개된 상태 또는 장애는 완전히 또는 부분적으로 부적당한 HSD 활성을 특징으로 할 수 있다. 그러나, HSD-매개된 상태 또는 장애는 HSD의 조절이 잠재하고 있는 상태 또는 질병에 대해 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, HSD 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다).
본원에서 사용될 때, 용어 "11β-HSD1-매개된 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 더 큰, 11β-HSD1 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애를 말한다. 11β-HSD1-매개된 상태 또는 장애는 완전히 또는 부분적으로 부적당한 11β-HSD1 활성을 특징으로 할 수 있다. 그러나, 11β-HSD1-매개된 상태 또는 장애는 11β-HSD1의 조절이 잠재하고 있는 상태 또는 질병에 대해 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, 11β-HSD1 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다).
본원에서 사용될 때, 용어 "11β-HSD2-매개된 상태 또는 장애" 및 관련 용어 와 어구는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 더 큰, 11β-HSD2 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애를 말한다. 11β-HSD2-매개된 상태 또는 장애는 완전히 또는 부분적으로 부적당한 11β-HSD2 활성을 특징으로 할 수 있다. 그러나, 11β-HSD2-매개된 상태 또는 장애는 11β-HSD2의 조절이 잠재하고 있는 상태 또는 질병에 대해 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, 11β-HSD2 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다).
본원에서 사용될 때, 용어 "17β-HSD3-매개된 상태 또는 장애" 및 관련 용어와 어구는 부적당한, 예를 들어, 정상보다 적거나 더 큰, 17β-HSD3 활성을 특징으로 하는 상태 또는 장애를 말한다. 17β-HSD3-매개된 상태 또는 장애는 완전히 또는 부분적으로 부적당한 17β-HSD3 활성을 특징으로 할 수 있다. 그러나, 17β-HSD3-매개된 상태 또는 장애는 17β-HSD3의 조절이 잠재하고 있는 상태 또는 질병에 대해 일부 효과를 야기하는 것이다 (예를 들어, 17β-HSD3 억제제는 적어도 일부 환자에서 환자 복지의 일부 개선을 야기한다).
하기의 약어들이 본원에서 사용되고 지정된 정의를 갖는다:
DMEM은 Dulbecco's Modified Eagle Medium; Et3N은 트리에틸아민; EtOAc은 에틸 아세테이트; MeOH은 메탄올; MS는 질량 분석법; NMR은 핵자기 공명법; PBS은 포스페이트-완충화 식염수; SPA은 섬광 근접 측정법; THF은 테트라하이드로푸란; 및 TMS은 트리메틸실릴.
본 발명의 화합물
본 발명은 집합적으로 "벤자미드 유도체"라고 부르는 그들의 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 프로드러그, 또는 그것의 혼합물은 물론이고, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제공한다 :
Figure 112007093265624-PCT00004
상기식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12 은 위에서 정의한 바와 같다.
한가지 구체예에서, R5은 (C1-C8)알킬, 특히, (C1-C3)알킬이다. 일부 구체예에서, R5은 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, R5은 (C3-C8)시클로알킬, 특히, R5은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
또다른 구체예에서, R6 은 아릴, 특히, 페닐이다. 일부 구체예에서, 상기식에서 R6 은 1 내지 4 치환기로 선택적으로 치환된 아릴이다. 일부 구체예에서, R6 은 디클로로-치환된 페닐, 2-클로로-5-시아노-페닐, 2- 클로로-페닐 및 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, R6 은 아릴(C1-C6) 알킬, 특히, R6은 벤질이다.
또다른 구체예에서, R6 은 시클로알킬, 특히, R6은 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
또다른 구체예에서, R5 또는 R6은 -CH2-CF3, -CH2-CHF2 및 -CH2-CH2F로부터 선택된다.
한가지 구체예에서, R5과 R6은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C1-C6)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 각각의 구성원이고; 또는 R5와 R6은, 그들에게 부착되는 질소와 함께 결합되어 5 내지 8-원 고리 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있다.
한가지 구체예에서, R7은 -OH이고, R8은 (C1-C3)알킬이고, R9은 (C1- C3)할로알킬이고, R11은 (C3-C6)시클로알킬, 특히 시클로프로필, (C1-C3)할로알킬, 및 (C1-C3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된다.
또다른 구체예에서, R12는 아릴(C1-C6) 알킬, 특히 R12은 벤질이다. 여전히 또다른 구체예에서, R12 은 (C3-C8) 알킬, 특히, 4-위치에서 단일치환된 시클로헥실이다. 일부 구체예에서, 시클로헥실에 있는 4-위치 치환기는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
여전히 또다른 구체예에서, R11 과 R12는 그들에게 부착되는 질소와 함께 5 내지 8-원 고리 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또다른 구체예에서, R7-R9 부분은:
Figure 112007093265624-PCT00005
이다.
또다른 구체예에서, R7-R9 부분은:
Figure 112007093265624-PCT00006
이다.
벤자미드 유도체는 비대칭 중심을 가지고 따라서 다른 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 벤자미드 유도체의 모든 광학 이 성질체 및 입체이성질체, 및 그것의 혼합물의 사용, 및 그들을 채택 또는 함유할 수 있는 모든 약제학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
상기의 라세미체, 라세미 혼합물, 및 입체이성질체, 특히 부분입체 이성질체 혼합물 또는 부분입체 이성질체적으로 순수한 화합물 및 거울상 이성질체 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물이 모두 포함된다는 것을 주목해야 한다.
화학식 (I)의 화합물의 특정 예는 아래에 제공된다:
Figure 112007093265624-PCT00007
Figure 112007093265624-PCT00008
Figure 112007093265624-PCT00009
화학식 (II)의 화합물의 특정 예가 아래에 제공된다:
Figure 112007093265624-PCT00010
Figure 112007093265624-PCT00011
Figure 112007093265624-PCT00012
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본 발명은 또한 화학식 (I)의 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체 및 약리학적으로 허용가능한 매개체, 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 분리되고 정제된 형태인 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 당뇨병의 치료 방법을 제공한다
본 발명은 또한 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 비만의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 HSD-매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 11β-HSD1 -매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 11β-HSD2-매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 17β-HSD3 -매개된 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 HSD-반응 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 11β-HSD1-반응 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 11β-HSD2-반응 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
본 발명은 그것을 필요로 하는 환자에게 치료에 효과적인 양의 화학식 (I) 또는 (II)의 벤자미드 유도체를 투여하는 것을 포함하는 17β-HSD3-반응 상태 또는 장애의 치료 방법을 더욱 제공한다.
예를 들어, 또다른 구체예에서, 본 발명은 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 포함하는 약제의 제조에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 또는 면역 장애의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 인슐린-의존성 진성 당 뇨병의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 인슐린 저항성의 치료를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 코르티솔 생산을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 간 글루코스 생산을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 간 글루코스 생산을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 시상하부 기능을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약 제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 11β-HSD1, 11β-HSD2 또는 17β-HSD3의 억제를 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 기능의 조절을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물을 약제학적 담체와 조합하여 약제를 형성하는 단계를 포함하는, 11β-HSD1, 11β-HSD2 또는 17β-HSD3의 기능의 조절을 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 구체예는 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 또는 면역 장애의 치료를 위한 약제의 제조 방법에서의 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
본 발명의 또다른 구체예는 당뇨병 또는 비만의 치료를 위한 약제의 제조 방 법에서 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
본 발명의 또다른 구체예는 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 기능을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에서 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
본 발명의 또다른 구체예는 11β-HSD1, 11β-HSD2, 또는 17β-HSD3의 기능을 조절하기 위한 약제의 제조 방법에서 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
본 발명의 또다른 구체예는 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제를 위한 약제의 제조 방법에서 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
본 발명의 또다른 구체예는 11β-HSD1, 11β-HSD2, 또는 17β-HSD3의 억제를 위한 약제의 제조 방법에서 상기 구체예 중 어느 하나에 따르는 화합물의 사용이다.
화학식 I 및 II의 벤자미드 유도체의 제조
당업자들은 청구항에 제시된 분자를 합성하는데 이용가능한 다양한 방법이 있다는 것을 인정할 것이다. 일반적으로, 어떠한 순서로 수행될 수 있는 3 부분으로 구성되는 청구항에 제시된 화합물을 합성하기 위한 유용한 방법: 아미드 결합의 형성, -CR1R2R3기의 설치, 및 -NR5R6 기와 R4-치환된 아릴 고리에 부가된 작용기의 설치 또는 변경. 화합물의 구성에 유용한 단편 a-c로의 본 발명의 화합물의 역방향 합성 분리를 아래에서 보여준다:
Figure 112007093265624-PCT00035
청구된 화합물의 제조를 위한 몇가지 방법이 아래에서 예증된다(eq. 1-3). 등식 1은 아미드 결합을 형성하는 한가지 방법을 증명한다. 등식 1의 경우에, X 는 OH, Cl 및 F와 같은 적절한 기로부터 또는 아민 (예를 들어, OSu, 이미다졸, 등)에 의한 치환을 위해 카르보닐기를 활성화할 수 있는 어떠한 기로부터 선택될 수 있다.
Figure 112007093265624-PCT00036
등식 1로 언급된 커플링은 유기 또는 무기 베이스, HBTU와 같은 활성화제의 사용에 의해, 및 또한 촉매에 의해 특히 DMAP, HOBT, 등과 같이 아미드 결합의 형성을 돕는 당업계에 공지된 촉매에 의해 도움을 받을 수 있다. 적합한 커플링 파트너는 카르복실산과 아민, 아실 클로라이드와 아민, 아실 플루오라이드와 아민, COOSu와 아민 등을 포함한다. 당업자들은 원하는 생성물을 또한 가져다줄 다른 조합들이 존재한다는 것을 인정할 것이다.
-CR1R2R3 기의 설치는 중심 커플링 반응 전 또는 후에 일어날 수 있고, 기는 청구된 분자의 제조 동안에 다양한 시점에 더욱 변형될 수 있다. 등식 2 는 한가지 방법을 증명하며, 여기서 -CR1R2R3 기는 중심 커플링 반응 전에 케톤의 형성에서 설치될 수 있고, 그다음 이어서 더 나아간 변경으로 본 발명의 화합물에 도달한다. 중심 커플링 후에, 예를 들어, CF3TMS, MeLi, MeMgBr 또는 유사한 시약의 첨가를 통한 CF3 - 또는 CH3 -와 같은 친핵체 ("Nu")의 첨가는 -CR1R2R3 기의 설치를 완성한다. 이는 이어서 더 나아간 치환기의 변경이 있어 제조를 완료할 수 있다.
Figure 112007093265624-PCT00037
대안으로서는, 등식 3에서 보여준 바와 같이, Friedel-Crafts 아실화를 통해 중심 커플링 후에 -CR1R2R3 기가 설치될 수 있다. 당업자들은 치환기 패턴에 따라 이것이 유리하거나 유리하지 않을 수 있다는 것을 이해할 것이다. 등식 1과 2에서와 같은 더 나아간 변경은 본 발명의 화합물을 제공한다.
Figure 112007093265624-PCT00038
트리플루오로메틸 카비놀 부분의 도입은 다양한 방법을 통해 달성될 수 있고, 그것의 일부가 등식 4-6에서 예증된다. CF3TMS과 TBAF를 사용하여 케톤에 추가에 의해 CF3 기를 도입할 수 있고, 또는 등식 4에서와 같이 TBAF의 4차 암모늄 염기는 키랄 4차 염기로 치환되어 우선적으로 하나의 거울상 이성질체를 과잉으로 생산할 수 있다(예로서 Caron et al. (2003) Synthesis 1693- 1698을 참조). 또다른 유용한 방법은 트리플루오로메틸케톤에, 아민 또는 아미노알코올 첨가제를 통해 매개된 MeLi 또는 MeMgBr 와 같은 친핵체의 키랄 첨가이다(등식 5) (예로서 Thompson et al. (1995) Tetrahedron Lett. 49:8937-8940 참조). 그것에 더하여 또다른 유용한 방법은 Friedel-Crafts 알킬화 (등식 6)이며, 이 방법은 비나프톨 유래된 티타늄 촉매(Ishii et al (2000) J Org. Chem. 65:1597-1599), 및 키랄 구리 촉매 (Zhuang et al. (2001) J Org. Chem. 66:1009-1013)와 같은 키랄 촉매의 사용을 통해 광학적으로 활성 생성물을 제공하는 형태로 수행될 수 있다. 트리플루오로메틸 스티렌의 비대칭 디하이드록시화는 이런타입의 키랄 카비놀을 합성하기 위한 고도로 선택적인 방법일 수 있다. 예리하지 않은 디하이드록시화는 잘 성립되어있고 보통 고도로 거울상(enantio)선택적이다. 도시한 바와 같이 디올은 상응하는 환식 설페이트로 이동된다. 설페이트는 그후 환원될 수 있고, 이어지는 가수분해는 원하는 카비놀을 제공한다 (등식 7). 이러한 변환을 위해 다양한 방법이 이용가능하다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 청구항에서의 어떠한 특정 화합물의 가장 효과적인 제조를 위해, 당업자는 -CR1R2R3 기의 도입 시점이 변할 수 있고, 주어진 화합물의 제조에서 처음, 마지막, 또는 중간 변환이 될 수 있다는 것을 인정할 것이다.
Figure 112007093265624-PCT00039
본 발명의 화합물을 제조하기 위해 위에서 기술된 다양한 방법이 사용되었고, 그것의 일부는 실시예에서 예증된다.
약제학적 조성물
벤자미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 입체이성질체, 프로드러그, 염, 용매화합물, 수화물, 또는 클라스레이트를 포함하는 약제학적 조성물 그리고 단일 단위 투약 형태가 또한 본 발명에 의해 포함된다. 본 발명의 개별적인 투약 형태는 경구, 점막 (설하, 볼, 직장, 코, 또는 질을 포함), 비경구 (피하, 근육내, 일시(bolus) 주사, 동맥내, 또는 정맥내를 포함), 경피, 또는 국소 투여에 적합할 수 있다.
본 발명의 단일 단위 투약 형태는 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 코, 설하, 질, 볼, 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 일시 주사, 근육내, 또는 동맥내), 또는 경피 투여에 적합하다. 투약 형태의 예는 이것으로 한정되지는 않지만: 알약; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐약과 같은 캡슐약; 캡슐(cachet); 구내정; 로진지; 분산; 좌약; 연고; 습포제(찜질약); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 코 스프레이 또는 흡입기); 겔; 부유액 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 부유액, 수중유적형 에멀젼, 또는 유중수적형 액상 에멀젼), 용액, 및 엘릭시르를 포함하여, 환자에게 경구 또는 점막 투여에 적합한 액상 투약 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투약 형태 ; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투약 형태를 제공하기 위해 재구성될 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정 또는 비정질 고체)를 포함한다.
본 발명의 투약 형태의 조성물, 형태, 및 타입은 일반적으로 그들의 사용에 따라 변할 것이다. 예를 들어, 염증 또는 관련 질환의 급성 치료에 사용된 약 형 태는 동일한 질환의 만성 치료에 사용된 투약 형태보다, 그것이 포함하는 하나 이상의 활성 성분의 더 큰 양을 함유할 수 있다. 유사하게는, 비경구 투약 형태는 동일한 질환 또는 장애를 치료하는데 사용된 경구 투약 형태보다, 그것이 포함하는 더 작은 양의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 의해 포함된 특이적 투약 형태가 서로 변할 것인 이러한 그리고 다른 방식은 당업자들에게 쉽게 명백해질 것이다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)을 참조하라.
전형적인 약제학적 조성물과 투약 형태는 하나 이상의 담체, 부형제 또는 희석제를 포함한다. 적절한 부형제는 약학업계의 당업자들에게 잘 공지되어 있고, 적절한 부형제의 비-제한 예가 본원에 제공된다. 특정한 부형제가 약제학적 조성물 또는 투약 형태로 합일화하기에 적합한지 여부는 이것으로 한정되지는 않지만, 투약 형태가 환자에게 투여될 방식을 포함하여, 당업계에 잘 알려진 다양한 인자들에 의존한다. 예를 들어, 알약과 같은 경구 투약 형태는 비경구 투약 형태로 사용하기에 적합하지 않은 부형제를 함유할 수 있다. 특정한 부형제의 적합성은 투약 형태에서의 특이적 활성 성분에 또한 의존할 수 있다.
본 발명은 더 나아가 물은 일부 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 무수 (예를 들어, <1% 물) 약제학적 조성물과 활성 성분을 포함하는 투약 형태를 포함한다. 예를 들어, 유통기한 또는 시간에 걸친 조제물의 안정성과 같은 특성을 결정하기 위해 장기간 저장을 모의실험하는 수단으로서 물의 첨가 (예를 들어, 5%)는 약제학 업계에서 널리 허용된다. 예를 들어, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY5 1995, pp. 379-80을 참조할 것. 사실상, 물과 열은 일부 화합물의 부패를 가속화한다. 따라서, 제조, 취급, 포장, 저장, 수송, 및 조제물의 사용 동안에 일반적으로 수분 및/또는 습도를 만나게 되므로, 조제물에 대한 물의 영향은 매우 중요할 수 있다.
본 발명의 무수 약제학적 조성물과 투약 형태는 무수 또는 낮은 수분 함유 성분 및 낮은 수분 또는 낮은 습도 상태를 사용하여 제조될 수 있다. 만약 제조, 포장, 및/또는 저장 동안에 수분 및/또는 습도와의 실질적인 접촉이 예상된다면, 락토스를 포함하는 약제학적 조성물과 투약 형태 그리고 1차 또는 2차 아민을 포함하는 하나 이상의 활성 성분은 무수물이 될 수 있다.
무수 약제학적 조성물은 그것의 무수 성질이 유지되도록 제조되고 저장되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 그들이 적절한 규정 키트에 포함될 수 있도록 하는, 물에 대한 노출을 방지하는 것으로 알려진 재료를 사용하여 포장될 수 있다. 적절한 포장의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 밀폐 밀봉한 호일, 플라스틱, 단위 용량 용기(예를 들어, 작은병), 발포 팩, 및 스트립 팩을 포함한다.
본 발명은 활성 성분이 분해될 속도를 줄이는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 투약 형태를 더욱 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 불리는 그러한 화합물은 이것으로 한정되지는 않지만, 아스코르브산, pH 완충제, 또는 염 완충제와 같은 항산화제를 포함한다.
벤자미드 유도체는 11β-HSD1 조정자, 당뇨병의 예방 또는 치료 약물, 당뇨병 합병증의 예방 또는 치료 약물 (망막병증, 신장병증, 신경병증, 동맥경화증 등 에 기초한 심장 경색증 및 뇌경색증), 고지방혈증의 예방 또는 치료 약물, 비만의 예방 또는 치료 약물, 퇴행성신경 질환 등, 또는 11β-HSD1에 의해 매개된 질환의 예방 또는 치료 약물로서, 포유동물(사람, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 솟과동물, 피그, 원숭이 등)에게 투여될 수 있다.
벤자미드 유도체는 질환의 예방 또는 치료의 목적을 갖고, 당뇨병 또는 비만과 같은 질환의 치료를 위한 첨가 치료제와 동시에 함께 포유동물에게 투여할 수 있다. 그러한 것으로서, 본 발명의 벤자미드 유도체는 이것으로 한정되지는 않지만, 당뇨병 및 비만을 포함하여, 수많은 질환의 치료나 예방을 위한 다른 치료제와 조합하여 투여할 수 있다.
치료될 질병과 환자의 상태에 따라서, 본 발명의 화합물은 경구, 비경구 (예를 들어, 근육내, 복막내, 정맥내, ICV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 코, 질, 직장, 설하, 또는 국소 (예를 들어, 경피, 국소) 투여의 경로에 의해 투여될 수 있고 투여의 각각의 경로에 적합한 종래의 비-독성 약리학적으로 허용가능한 담체, 애주번트 및 매개체를 함유하는, 적절한 투여량 단위 제제로 단독 또는 함께, 조제될 수 있다. 본 발명은 또한 한정된 시간 기간에 걸쳐 활성 성분이 방출되는 저장소 조제물로, 본 발명의 화합물의 투여를 계획한다.
조합된 투여의 경우에, 벤자미드 유도체는 당뇨병, 비만 또는 다른 질환의 치료나 예방에 유용한 다른 또다른 치료제와 동시에 투여되거나 또는 또다른 치료제보다 앞서 또는 뒤에 이어서 투여될 수 있다. 조합된 투여의 경우에, 벤자미드 유도체 및 첨가 치료제를 함유하는 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 대안으로 서는, 벤자미드 유도체를 함유하는 약제학적 조성물과 첨가 치료제를 함유하는 약제학적 조성물을 분리하여 투여될 수 있다. 각각의 약제학적 조성물의 투여 경로는 동일하거나 또는 다를 수 있다.
조합된 투여의 경우에는, 벤자미드 유도체가 투여 당, 50 mg 내지 800 mg 의 용량으로 투여될 수 있고, 하루에 1번 내지 여러번 주어지는 것이 계획된다(예를 들어, 1주일에 한번). 게다가, 화합물이 더 작은 용량으로 투여될 수 있다. 조합된 약제학적 약제를 일반적으로 당뇨병 또는 비만의 예방 또는 치료를 위해 채택되는 용량으로 또는 그것보다 더 작은 용량으로 투여할 수 있다.
부형제의 양과 타입과 유사하게, 이것으로 한정되지는 않지만, 환자에게 투여될 경로와 같은 인자들에 따라 투약 형태에서 활성 성분의 양과 특정 타입은 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 전형적인 투약 형태는 벤자미드 유도체, 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 클라스레이트, 수화물, 동질이상 또는 프로드러그를 포함한다. 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울증 또는 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 조절과 관련된 다른 상태 또는 장애의 치료나 예방에서, 적절한 용량 수준은 일반적으로 하루에 kg 환자 체중 당 약 0.001 내지 약 100 mg 이 될 것이고, 단일 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 전형적인 용량 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 25 mg/kg 또는 하루에 약 0.05 내지 약 10 mg/kg가 될 것이다. 다른 구체예에서, 적절한 용량 수준은 하루에 약 0.01 내지 약 25 mg/kg , 하루에 약 0.05 내지 약 10 mg/kg, 또는 하루에 약 0.1 내지 약 5 mg/kg가 될 수 있다. 이러한 범위 내에서 용량은 하루에 약 0.005 내지 약 0.05, 약 0.05 내지 약 0.5 또는 약 0.5 내지 약 5.0 mg/kg 가 될 수 있고 하루에 약 0.1 mg 내지 약 2000 mg의 범위내에서, 하루에 한번 단일 용량으로서 아침에 주어지지만 전형적으로 하루에 걸쳐 분할된 용량으로서 음식물과 함께 섭취된다. 한가지 구체예에서, 일일 투여량은 하루에 두번 동일하게 나뉘어진 용량으로 투여된다. 일일 용량 범위는 하루에 약 5 mg 내지 약 500 mg , 또는 하루에 약 10 mg 내지 약 300 mg가 될 수 있다. 환자를 관리하는데 있어서, 치료법은 단일 투여량 또는 분할된 투여량 중 한가지로서, 더 낮은 용량에서 아마도 약 1 mg 내지 약 25 mg에서 시작될 수 있고, 필요하다면 환자의 광범위한 반응에 따라, 하루에 약 200 mg 내지 약 2000 mg까지 증가될 수 있다.
다중약물 요법을 위해, 두번째 활성 성분에 대한 본 발명의 화합물의 중량비 는 변할 수 있고 효과적인 용량의 각각의 성분에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물이 NSAID과 조합될 때, 본 발명의 화합물 대 NSAID의 중량비는 일반적으로 약 1000:1 내지 약 1:1000, 이를테면 약 200:1 내지 약 1 :200의 범위일 것이다. 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 앞서 언급한 범위가 될 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
그러나, 어떠한 특정한 환자를 위한 특정한 용량 수준과 투약의 빈도는 변할 수 있으며, 사용된 특이적 화합물의 활성, 해당 화합물의 대사 안정성과 작용의 기간, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여의 형태와 시간, 배설율, 약물 조합, 특정한 상태의 심각도, 및 치료법을 받고 있는 수용자를 포함하는 다양한 인 자들에 의존할 것이라는 것을 이해할 것이다.
경구 투약 형태
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 이것으로 한정되지는 않지만, 알약(예를 들어, 씹어먹는 알약), 캐플릿, 캡슐약, 및 액상 (예를 들어, 향미를 더한 시럽)과 같은 분리된 투약 형태로서 제시될 수 있다. 그러한 투약 형태는 소정량의 활성 성분을 함유하고, 당업자들에게 잘 알려진약학의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)를 참조하라.
본 발명의 전형적인 경구 투약 형태가 종래의 약제학적 화합 기술에 따라, 밀접하게 결합한 혼합물에서 활성 성분(들)을 하나 이상의 부형제와 조합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 널리 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구 액상 또는 에어로졸 투약 형태에 사용하기에 적합한 부형제는 이것으로 한정되지는 않지만, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제, 보존제, 및 착색제를 포함한다. 고체 경구 투약 형태(예를 들어, 분말, 알약, 캡슐약, 및 캐플릿)로 사용하기에 적합한 부형제의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 전분, 당, 마이크로-결정 셀룰로오스, 희석제, 미립제, 윤활제, 결합제, 및 붕괴제를 포함한다.
그들의 투여의 용이함 때문에, 알약과 캡슐약은 가장 편리한 경구 투여량 단위 형태를 나타내고, 그 경우에 고체 부형제가 채택된다. 만일 원한다면, 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 알약이 코팅될 수 있다. 그러한 투약 형태는 약학의 방법 중 어떤 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분을 액상 담체, 미세하게 분할된 고체 담체, 또는 둘다와 균일하게 그리고 친밀하게 혼합하고 그후 필요하다면, 원하는 제형으로 제조물을 형상화함으로써 약제학적 조성물과 투약 형태를 제조한다.
예를 들어, 알약을 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 적절한 기계에서 선택적으로는 부형제와 혼합된, 분말 또는 미립과 같은 자유-유동 형태에 있는 활성 성분을 압축함으로써 압착된 알약을 제조할 수 있다. 성형된 알약은 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 만들어질 수 있다.
본 발명의 경구 투약 형태로 사용할 수 있는 부형제의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 결합제, 충전제, 붕해제, 및 윤활제를 포함한다. 약제학적 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 결합제는 이것으로 한정되지는 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분, 또는 다른 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검(gum), 나트륨 알기네이트, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말화 트래거캔쓰, 구아검, 셀룰로오스 및 그것의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 예비-젤라틴화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세결정 셀룰로오스, 및 그것의 혼합물을 포함한다.
본원에 개시된 약제학적 조성물 및 투약 형태에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 활석, 칼슘 카보네이트 (예를 들어, 미립 또는 분말), 미세결정 셀룰로오스, 분말화 셀룰로오스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 예비-젤라틴화 전분, 및 그것의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에서 결합제 또는 충전제는 전형적으로 약 50 내지 약 99 중량%의 약제학적 조성물 또는 투약 형태로 존재한다.
미세결정 셀룰로오스의 적절한 형태는 이것으로 한정되지는 않지만, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA로부터 입수가능함)로서 판매되는 재료, 및 그것의 혼합물을 포함한다. 특정 결합제는 AVICEL RC-581로서 판매된 미세결정 셀룰로오스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물이다. 적절한 무수 또는 낮은 수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103™ 및 전분 1500 LM을 포함한다.
붕해제는 수성 환경에 노출될 때 분해되는 알약을 제공하기 위해 본 발명의 조성물에 사용된다. 너무 많은 붕해제를 함유하는 알약은 저장시 붕괴될 수 있고, 반면에 너무 적은 붕해제를 함유하는 알약은 원하는 속도로 또는 원하는 상태 하에서 붕괴될 수 없다. 따라서, 활성 성분의 방출을 해롭게 바꾸기 위한 너무 많거나 너무 적지 않은 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고체 경구 투약 형태를 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제제의 타입에 기반하여 변하고, 당업자들에게 쉽게 식별가능하다. 전형적인 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15 중량%의 붕해제, 명확하게는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약 형태로 사용될 수 있는 붕해제는 이것으로 한정되지는 않지만, 우무-우무, 알긴산, 칼슘 카보네이트, 미세결정 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 예비-젤라틴화 전분, 다른 전분, 클레이(clay), 다른 알긴, 다른 셀룰로오스, 검, 및 그것의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약 형태에서 사용할 수 있는 윤활제는 이것으로 한정되지는 않지만, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 미네랄 오일, 라이트 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화 식물성 기름 (예를 들어, 피넛유, 면실유, 해바라기유, 참기름유, 올리브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 우무, 및 그것의 혼합물을 포함한다. 첨가적 윤활제는 예를 들어, 실로이드(syloid) 실리카 겔 (AEROSIL 200, W.R. Grace Co. of Baltimore, MD에 의해 제조됨), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(Degussa Co. of Piano, TX에 의해 판매됨), CAB-O-SIL (Cabot Co. of Boston, MA에서 판매되는 발열성 이산화규소 제품), 및 그것의 혼합물을 포함한다. 모두 사용된다면, 윤활제는 전형적으로 그들이 혼입되는 약제학적 조성물 또는 투약 형태의 약 1 중량% 미만의 양으로 사용된다.
경구 투여를 위해, 조성물은 약 1 내지 약 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유하는알약의 형태로 제공될 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 치료받는 환자에게 증상에 따른 투여량의 조절을 위해 약 1.0, 약 5.0, 약 10.0, 약 15.0. 약 20.0, 약 25.0, 약 50.0, 약 75.0, 약 100.0, 약 150.0, 약 200.0, 약 250.0, 약 300.0, 약 400.0, 약 500.0, 약 600.0, 약 750.0, 약 800.0, 약 900.0, 또는 약 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 알약의 형태로 제공된다. 화합물은 예를 들어, 하루에 1번 또는 2번과 같이, 하루에 1 내지 4 회의 요법으로 투여될 수 있다.
지연 방출 투약 형태
본 발명의 활성 성분이 제어 방출 수단 또는 당업자들에게 잘 알려진 전달 디바이스에 의해 투여될 수 있다. 예로는 이것으로 한정되지는 않지만, 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 미국 특허 No.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 및 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, 및 5,733,566에서 기술된 것들을 포함한다. 변화하는 비율로 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해, 예를 들어, 하이드로프로필메틸 셀룰로오스, 다른 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투압 시스템, 다중층 코팅, 미세(마이크로)입자들, 리포솜, 미세구, 또는 그들의 조합을 사용하여, 하나 이상의 활성 성분의 느린 또는 제어된-방출을 제공하기 위한 그러한 투약 형태가 사용될 수 있다. 본원에서 기술된 것들을 포함하여, 당업자에게 알려진 적절한 제어-방출 조제물은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용하기 위해 쉽게 선택될 수 있다. 본 발명은 따라서 이것으로 한정되지는 않지만, 제어-방출에 적합화된 알약, 캡슐약, 겔캡, 및 캐플릿과 같은, 경구 투여에 적합한 단일 단위 투약 형태를 포함한다.
제어-방출 약제학 제품은 그들의 비-제어된 대응물에 의해 달성된 것보다 더 약물 요법을 개선시킬 수 있다. 이상적으로, 의학 치료에서 최적으로 설계된 제어-방출 제제의 사용은 최소량의 시간내에 상태를 치료 또는 제어하기 위해 채택되는 최소의 약물 물질을 특징으로 한다. 제어-방출 조제물의 이점은 약물의 연장된 활성, 감소된 투약 빈도, 및 증가된 환자 순응도를 포함한다. 게다가, 제어-방출 조제물은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도와 같은 다른 특징들에 영향을 주는데 사용될 수 있고, 부작용(예를 들어, 반대 작용)의 발생에 영향을 줄 수 있다.
대부분의 제어-방출 조제물은 원하는 치료 효과를 즉시에 공급하는 약물 (활성 성분)의 일정량을 초기에 방출하고, 점차적으로 계속해서 다른 양의 약물을 방출하여 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 연장된 시간의 기간에 걸쳐서 유지하도록 설계된다. 이러한 일정한 수준의 약물을 체내에서 유지하기 위해서는, 신진대사되고 체외로 배설되는 약물의 양을 대체할 속도로, 약물은 투약 형태로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 이것으로 한정되지는 않지만, pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리적 상태 또는 화합물을 포함하는 다양한 상태에 의해 자극받을 수 있다.
비경구 투약 형태
비경구 투약 형태는 이것으로 한정되지는 않지만, 피하, 정맥내(일시 주사를 포함하여), 근육내, 및 동맥내를 포함하는 다양한 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. 그들의 투여가 전형적으로 오염물질에 대한 환자의 자연 방어를 회피하기 때문에, 비경구 투약 형태는 환자에게 투여하기에 앞서 무균 또는 살균될 수 있다. 비경구 투약 형태의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 주사에 사용할 준비가 된 용액, 약리학적으로 허용가능한 주사용 매개체에 용해 또는 현탁될 준비가 된 건조 생성물, 주사를 위해 준비된 부유액, 및 에멀젼을 포함한다. 예를 들어, 사람에게 투여하기에 적합한 미립자-없는 투약 형태로 재구성하기에 적합한 동결건조된 무균 조성물.
본 발명의 비경구 투약 형태를 제공하는데 사용할 수 있는 적절한 매개체는 당업자들에게 잘 알려져있다. 예로서는 이것으로 한정되지는 않지만: 주사 USP을 위한 물; 이것으로 한정되지는 않지만, 나트륨 클로라이드 주사, 링거(linger) 주사, 덱스트로스 주사, 덱스트로스 및 나트륨 클로라이드 주사, 및 락테이티드 링거(Lactated Ringer) 주사와 같은 수성 매개체; 이것으로 한정되지는 않지만, 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜과 같은 물과 섞일 수 있는 매개체; 및 이것으로 한정되지는 않지만, 옥수수유, 면실유, 피넛유, 참기름유, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트, 및 벤질 벤조에이트와 같은 비-수성 매개체를 포함한다.
본원에서 개시된 활성 성분 중 하나 이상의 용해도를 증가시키는 화합물이 또한 본 발명의 비경구 투약 형태에 혼입될 수 있다.
비경구 투약 형태는 암 환자에서 질환을 예방, 치료 또는 관리하는 방법에 대해 대표적이다.
경피 및 국소 투약 형태
본 발명의 경피 및 국소 투약 형태는 이것으로 한정되지는 않지만, 크림, 로 션, 연고, 겔, 용액, 에멀젼, 부유액, 또는 당업자에게 알려진 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)를 참조하라. 경피 투약 형태는 "저장소 타입" 또는 "매트릭스 타입" 패치를 포함하고, 이것은 원하는 양의 활성 성분의 침투를 허용하는 특정 기간의 시간동안 피부와 상처에 도포될 수 있다.
본 발명에 의해 포함되는 경피 및 국소 투약 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제 {예를 들어, 담체와 희석제) 및 다른 재료들은 약제학적 업계의 당업자들에게 잘 알려져있고, 주어진 약제학적 조성물 또는 투약 형태가 도포될 특정한 조직에 의존한다. 이러한 사실을 염두해두면, 전형적인 부형제는 이것으로 한정되지는 않지만, 비-독성이고 약리학적으로 허용가능한 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔 또는 연고를 형성하기 위한, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인- 1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그것의 혼합물을 포함한다. 필요하다면 보습제 또는 습윤제가 또한 약제학적 조성물 및 투약 형태에 추가될 수 있다. 그러한 추가 성분의 예는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)을 참조할 것.
치료될 특정 조직에 따라, 본 발명의 활성 성분으로 치료하기 전, 치료와 함께, 치료 후에 추가 성분들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 조직으로 활성 성분으로 전달하는 것을 돕기 위한 침투 증강제가 사용될 수 있다. 적절한 침투 증강제 는, 이것으로 한정되지는 않지만: 아세톤; 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로푸릴과 같은 다양한 알코올; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드 ; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돈; Kollidon 등급 (Povidone, Polyvidone); 요소(urea); 및 Tween 80 (폴리소르베이트 80) 및 Span 60 (소르비탄 모노스테아레이트)과 같은 다양한 수용성 또는 불용성 당 에스테르를 포함한다 .
약제학적 조성물 또는 투약 형태의 pH, 또는 약제학적 조성물 또는 투약 형태가 도포되는 조직은 또한 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상시키기 위해 조절될 수 있다. 유사하게는, 전달을 향상시키기 위해 용매 담체의 극성, 그것의 이온 강도, 또는 긴장성을 조절할 수 있다. 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 바꾸기 위한 스테아레이트와 같은 화합물을 또한 약제학적 조성물 또는 투약 형태에 첨가할 수 있다. 이러한 점에 있어서, 스테아레이트는 조제물을 위한 지질 매개체로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달-강화 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 결과의 조성물의 성질을 더욱 조절하기 위해 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화합물이 사용될 수 있다.
점막 투약 형태 및 폐 전달
본 발명의 점막 투약 형태는 이것으로 한정되지는 않지만, 안과 용액, 스프레이 및 에어로졸, 또는 당업자에게 알려진 다른 형태를 포함한다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990); 및 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985)를 참조할 것. 구강내의 점막 조직을 치료하는데 적합한 투약 형태는 양치질물약 또는 경구 겔로서 조제될 수 있다. 한가지 구체예에서, 에어로졸은 담체를 포함한다. 또다른 구체예에서, 에어로졸은 담체가 없다.
본 발명의 화합물은 또한 흡입에 의해 폐로 직접적으로 투여될 수 있다(예를 들어, 참고문헌으로 본원에 포함되는 Tong et al., 국제공보 No. WO 97/39745; Clark et al, 국제공보 No. WO 99/47196를 참조하라). 흡입에 의한 투여를 위해, 벤자미드 유도체는 많은 다른 디바이스에 의해 폐로 전달될 수 있다. 예를 들어, 적절한 낮은 비등 분사제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적절한 가스를 함유하는 통을 이용하는 Metered Dose Inhaler ("MDI")가 벤자미드 유도체를 폐에 직접 전달하는데 사용될 수 있다. MDI 디바이스는 3M Corporation, Aventis, Boehringer Ingleheim, Forest Laboratories, Glaxo-Wellcome, Schering Plough 및 Vectura와 같은 많은 공급업체로부터 이용가능하다.
대안으로서는, 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhaler: DPI) 디바이스를 벤자미드 유도체를 폐로 투여하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 본원에 참고문헌에 의해 포함되는 Raleigh et al., Proc. Amer. Assoc. Cancer Research Annual Meeting, 1999, 40, 397를 참조할 것). DPI 디바이스 전형적으로 용기 내에서 건조 분말의 구름을 생성하는 가스의 폭발과 같은 메카니즘을 사용하고, 환자에 의해 그후 흡입될 수 있다. DPI 디바이스는 또한 당업계에 잘 알려져 있고 예를 들어, Fisons, Glaxo-Wellcome, Inhale Therapeutic Systems, ML Laboratories, Qdose and Vectura를 포함하는 많은 공급업체로부터 구매할 수 있다. 유명한 변형은 다중 투여량 DPI ("MDDPI") 시스템이고, 이것은 하나 이상의 치료 투여량의 전달을 허용한다. MDDPI 디바이스는 AstraZeneca, Glaxo Wellcome, IVAX, Schering Plough, SkyePharma 및 Vectura과 같은 회사로부터 입수가능하다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에서 사용하기 위한 젤라틴의 캡슐약 및 카트리지는 화합물과 이들 시스템을 위한 락토스 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스의 분말 믹스를 함유하여 조제될 수 있다.
벤자미드 유도체를 폐에 전달하는데 사용될 수 있는 또다른 타입의 디바이스 는 예를 들어, Aradigm Corporation에 의해 공급된 액상 스프레이 디바이스이다. 액상 스프레이 시스템은 폐 안으로 직접 흡입될 수 있는 액상 약물 조제물을 에어로졸화하는 매우 작은 노즐 홀을 사용한다.
한가지 구체예에서, 분무기 디바이스는 벤자미드 유도체를 폐로 전달하는데 사용된다. 분무기는 예를 들어, 쉽게 흡입될 수 있는 미세 입자들을 형성하기 위해 초음파 에너지를 사용함으로써, 액상 약물 조제물로부터 에어로졸을 생성한다 (예를 들어, 본원에서 참고문헌에 의해 포함되는 Verschoyle et al., British J Cancer, 1999, 80, Suppl 2, 96를 참조할 것). 분무기의 예는 Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd., Aventis and Batelle Pulmonary Therapeutics에 의해 공급된 디바이스를 포함한다(참고문헌에 의해 본원에 포함되는 Armer et al., 미국특허 No. 5,954,047; van der Linden et al., 미국특허 No. 5,950,619; van der Linden et al., 미국특허 No. 5,970,974를 참조하라). 분무기 디바이스에 의해 전달된 흡입된 화합물은 호흡소화암 (Engelke et al., Poster 342 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., Apr. 1-5, 2000) 및 폐암 (Dahl et al., Poster 524 at American Association of Cancer Research, San Francisco, Calif., April 1-5, 2000)의 치료로서 현재 연구중에 있다.
한가지 구체예에서, 전기유체역학적 ("EHD") 에어로졸 디바이스는 벤자미드 유도체를 폐로 전달하기 위해 사용된다. EHD 에어로졸 디바이스는 액상 약물 용액 또는 부유액을 에어로졸화하는 전기 에너지를 사용한다 (예를 들어, 참고문헌으로 본원에 포함되는 Noakes et al., 미국특허 No. 4,765,539; Coffee, 미국특허 No., 4,962,885; Coffee, 국제공보 No. WO 94/12285; Coffee, 국제공보 No. WO 94/14543; Coffee, 국제공보 No. WO 95/26234, Coffee, 국제공보 No. WO 95/26235, Coffee, 국제공보 No. WO 95/32807를 참조하라). 본 발명의 화합물 조제물의 전기화학적 성질은 EHD 에어로졸 디바이스로 이러한 약물을 폐에 전달할 때 최적화하기 위한 중요한 매개변수일 수 있고 그러한 최적화는 당업자에 의해 일상적으로 수행된다. EHD 에어로졸 디바이스는 기존의 폐 전달 기술보다 더욱 유효하게 전달 약물을 폐에 전달할 수 있다. 벤자미드 유도체를 폐내로 전달하는 다른 방법은 당업자들에게 알려져있을 것이고 본 발명의 범위내에 있다.
분무기 및 액상 분무 디바이스 및 EHD 에어로졸 디바이스와 함께 사용하기에 적합한 액상 약물 조제물은 전형적으로 약리학적으로 허용가능한 담체와 함께 벤자미드 유도체를 포함할 것이다. 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 담체는 알코 올, 물, 폴리에틸렌 글리콜 또는 퍼플루오로카본과 같은 액상이다. 선택적으로는, 또다른 재료가 벤자미드 유도체의 용액 또는 부유액의 에어로졸 성질을 바꾸기위해 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 이 재료는 알코올, 글리콜, 폴리글리콜 또는 지방산과 같은 액상이다. 에어로졸 디바이스에 사용하기에 적합한 액상 약물 용액 또는 부유액을 조제하는 다른 방법은 당업자에게 알려져있다(예를 들어, 본원에 참고문헌으로 포함된 Biesalski, 미국특허 No. 5,112,598; Biesalski, 5,556,611를 참조할 것). 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 종래의 좌약 베이스를 함유하는, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장 또는 질 조성물로 조제될 수 있다.
이전에 기술된 조제물에 더하여, 벤자미드 유도체는 또한 저장소 제제로서 조제될 수 있다. 그러한 오래 작용하는 조제물이 이식에 의해(예를 들어 피하로 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 폴리머 또는 소수성 재료(예를 들어, 허용가능한 오일중의 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어, 난용성 염으로서 조제될 수 있다.
다른 전달 시스템
대안으로서는, 다른 약제학적 전달 시스템이 채택될 수 있다. 리포솜과 에멀젼은 벤자미드 유도체를 전달하는데 사용될 수 있는 전달 매개체의 잘 알려진 예이다. 비록 보통 더 큰 독성을 희생하지만, 디메틸술폭시드와 같은 특정 유기 용매가 또한 채택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 한가지 구체예에서, 펌프가 사용될 수 있다 (Sefton, CRC Crit. Ref Biomed Bag., 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery, 1980, 88, 507; Saudek et al., N. Engl. J Med, 1989, 321, 574). 또다른 구체예에서, 폴리머 재료는 사용될 수 있다(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, FIa. (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas, J Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem., 1983, 23, 61을 참조할 것; 또한 Levy et al., Science 1985, 228, 190; During et al., Ann. Neurol., 1989,25,351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71, 105을 참조할 것). 여전히 또다른 구체예에서, 제어-방출 시스템은 본 발명의 화합물의 표적, 예를 들어, 전신 투여량 중 오직 일부만을 필요로하는 폐에 근접하여 위치할 수 있다(예를 들어, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, 상기, vol. 2, pp. 115 (1984)를 참조할 것). 다른 제어-방출 시스템이 사용될 수 있다(예를 들어, Langer, Science, 1990, 249, 1527를 참조할 것).
본 발명에 의해 포함된 점막 투약 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있는 적절한 부형제 {예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 재료는 약제학 업계의 당업자들에게 잘 알려져있고, 주어진 약제학적 조성물 또는 투약 형태가 투여될 특정한 부위 또는 방법에 의존한다. 그러한 사실을 염두해두고, 전형적인 부형제는 이것으로 한정되지는 않지만, 비-독성이고 약리학적으로 허용가능한, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부테인- 1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로 필 팔미테이트, 미네랄 오일, 및 그것의 혼합물을 포함한다. 그러한 추가 성분의 예는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1990)을 참조하라.
약제학적 조성물의 pH 또는 투약 형태, 또는 약제학적 조성물 또는 투약 형태가 적용되는 조직은 하나 이상의 활성 성분의 전달을 향상하기 위해 조절될 수 있다. 유사하게는, 용매 담체의 극성, 그것의 이온 강도, 또는 긴장성은 전달을 향상하기 위해 조절될 수 있다. 또한 전달을 향상시키기 위해 하나 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 바꾸기 위해 스테아레이트와 같은 화합물이 약제학적 조성물 또는 투약 형태에 첨가될 수 있다. 이러한 점에 있어서, 스테아레이트는 조제물을 위한 지질 매개체로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달-강화 또는 침투-강화제로서의 역할을 할 수 있다. 활성 성분의 다른 염, 수화물 또는 용매화합물이 결과의 조성물의 물성을 더욱 조절하기 위해 사용될 수 있다.
벤자미드 유도체의 치료 용도
한가지 구체예에서, 본 발명은 그러한 상태 또는 장애를 갖는 환자에게 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여함으로써 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 조절과 연관된 상태 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 한 그룹의 구체예에서, 사람 또는 다른 종의 만성 질환을 포함하는 상태와 장애는, 조정자, 자극기, 또는 11β-HSD1와 같은 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 억제제로 치료될 수 있다.
당뇨병의 치료나 예방
당뇨병과 당뇨병 상태는 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 당뇨병의 타입은 타입 I 진성 당뇨병 (소아 발현 당뇨병, 인슐린 의존성-진성 당뇨병 또는 IDDM), 타입 II 진성 당뇨병 (비-인슐린-의존성 진성 당뇨병 또는 NIDDM), 인슐린장애, 췌장 장애와 연관된 당뇨병, 다른 장애 (이를테면 Cushing 증후군, 말단비대증, 갈색세포종, 글루카곤종, 일차 알데스테론증, 및성장억제호르몬종)와 연관된 당뇨병, 타입 A 및 타입 B 인슐린 저항성 증후군, 지방위축증 당뇨병, 및 β-세포 독소에 의해 유발된 당뇨병을 포함한다.
한가지 구체예에서, 치료되는 당뇨병의 타입은 타입 II 당뇨병이다.
비만의 치료나 예방
비만은 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
비만은 유전적, 환경적 (예를 들어, 소비되는 것보다 더 적은 에너지를 소진함) 및 조절 결정인자를 가질 수 있다. 비만은 외인성, 고인슐린증, 하이퍼플라스믹(hyperplasmic), 갑상선기능저하증, 시상하부, 증상에 따른, 유아기 비만, 상체 비만, 음식 비만, 성선기능저하증, 단순 및 중심성 비만, 뇌하수체 비만증 및 과식증을 포함한다. 고지질혈증 및 당뇨병과 같은 대사 장애, 및 고혈압 및 관상동맥 질환과 같은 심장혈관 장애는 통상적으로 비만과 관련된다.
비만으로 인한 합병증도 또한 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 그러한 합병증은 이것으로 한정되지는 않지만, 수면성 무호흡, Pickwickian 증후군, 체중 부하 및 비- 체중 부하 관절의 정형외과적 장애, 및 증가된 땀 또는 피부 분비물로부터 기인하는 피부 장애를 포함한다.
다른 상태의 치료 또는 예방
치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 다른 상태는 이것으로 한정되지는 않지만 하이드록시 스테로이드 탈수소효소 또는 그것의 특이적 동종형의 억제와 같은 조절에 대해 반응하고 그로인해 그러한 조정자의 투여로부터 이득을 얻는 어떠한 상태를 포함한다. 대표적인 상태는 이러한 점에 있어서 이것으로 한정되지는 않지만, 증후군 X, 다낭 난소 질환, 식사 장애 (예를 들어, 식욕부진과 폭식증), 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 농도, 높은 HDL 농도, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증 및 Cushing 증후군과 같은 대사 장애 및 관련 심장혈관 위험 인자 ; 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증 및 신장병증과 같은 그것과 관련된 질환; 퇴행성신경 질환, 신경병증 및 근육 소모와 같은 신경학적 장애; 심각한 손상(예를 들어, 파킨슨 또는 알츠하이머 관련 치매)으로부터 약간의 손상에서 (예를 들어, 노인성 기억 장애, 약물-유발 인지 장애) 손상된 환자까지 (예를 들어, 일반적인 인구를 위한 인지 증강제) 환자에서 인지 기능의 개선은 물론이고, 나이-관련 학습 장애, 치매, 신경퇴행변성과 같 은 인지장애(Sandeep,et al.,PNAS, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101에서 전자적으로 이용가능한 내용을 참조할 것); 전립샘 암, 결장 암, 유방 암, 양성 전립샘 과다형성, 난소 암, 자궁 암, 및 남성 가성반음양증과 같은 안드로겐 및/또는 에스트로겐-관련 장애 ; 자궁내막증, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애, 및 면역 장애를 포함한다.
첨가 치료제
한가지 구체예에서, 치료 또는 예방을 위한 본 발명의 방법은 본원에서 개시된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 유용한 치료에 효과적인 양의 또다른 치료제의 투여를 더욱 포함한다. 이러한 구체예에서, 다른 치료제의 치료 효과가 발휘되는 시간은 벤자미드 유도체의 치료 효과가 발휘되는 시간과 겹친다.
본 발명의 화합물은 당뇨병, 비만, 녹내장, 골다공증, 인지 장애, 면역 장애, 우울증 및 위에서 기재한 그러한 병리를 포함하여, 본 발명의 화합물이 유용한 상태 또는 장애의 치료, 예방, 억제 또는 개선에 유용한 다른 약제와 조합하여 조합 또는 사용될 수 있다.
그러한 다른 약제 또는 약물은 그것을 위해 통상적으로 사용되는 경로에 의해 그리고 그러한 양으로, 벤자미드 유도체와 동시에 또는 연속하여 순차적으로 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 약제학적 조성물은 벤자미드 유도체가 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용될 때, 본 발명의 화합물에 더하여, 그러한 다른 약물을 함유한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 벤자미드 유도체에 더하여, 하나 이상의 다른 활성 성분 또는 치료제를 또한 함유하는 것들을 포함한다.
당뇨병의 치료나 예방을 위한 한가지 구체예에서, 이것으로 한정되지는 않지만, 인슐린, 흡입된 인슐린 (Exubera®), 인슐린 유사제, 인슐린 분비제, 설포닐유레아 (예를 들어, 글리부라이드, 메글리나타이드, 글리메피라이드, 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로프리스폰시브미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누라이드, 글리소제피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨라자미드), 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민 (Glucophage®)), α-글루코시다아제 억제제 (예를 들어, 아카보스, 보글리보스 및 미글리톨), 티아졸리디논 화합물(예를 들어, 로시글리타존 (Avandia®), 트로글리타존 (Rezulin®), 시글리타존, 피오글리타존 (Actos®) 및 엔글리타존), 식사 글루코스 조절자(예를 들어, 레파글리니드 및 나테글리니드) 및 글루카곤 수용체 대항제와 같은 항-당뇨제를 포함하는, 또다른 치료제와 함께 벤자미드 유도체가 투여될 수 있다.
비만의 치료나 예방을 위한 또다른 구체예에서, 이것으로 한정되지는 않지만, β3 아드레날린 수용체 작용제, 렙틴 또는 그것의 유도체, 신경펩티드 Y (예를 들어, NPY5) 대항제 및 마진돌을 포함하는 또다른 치료제와 함께 벤자미드 유도체가 투여될 수 있다.
따로따로 투여되거나 또는 동일한 약제학적 조성물로 투여되는, 벤자미드 유도체와 조합될 수 있는 다른 치료제의 예는 이것으로 한정되지는 않지만: (i)HMG- CoA 환원효소 억제제 (예를 들어, 로바스타틴, 심바스타틴 (Zocor®), 파라바스타 틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴 (Lipitor®) 및 다른 스타틴), 담즙산 격리제(sequestrant) (예를 들어, 콜레스티라민 및 콜레스티폴), 비타민 B3 (또한 니코틴산, 또는 니아신으로 알려짐), 비타민 B6 (피리독신), 비타민 B12 (시아노코발라민), 피브린산 유도체 (예를 들어, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트 및 벤자피브레이트), 프로부콜, 니트로글리세린, 및 콜레스테롤 흡수의 억제제(예를 들어, 멜린아미드와 같은 베타-시토스테롤 및 아실CoA-콜레스테롤 아실트랜스페라제 (ACAT) 억제제), HMG-CoA 신타아제 억제제, 스쿠알렌 에폭시다아제 억제제 및 스쿠알렌 합성효소 억제제와 같은 콜레스테롤 저하제; (ii) 혈전용해제와 같은 항혈전제(예를 들어, 스트렙토키나아제, 알테프라제, 아니스트레플라제 및 레테플라제), 헤파린, 히루딘 및 와르파린 유도체, β-차단제 (예를 들어, 아테놀롤), β 아드레날린 작용제 (예를 들어, 이소프로테레놀), 안지오텐신 II 대항제, ACE 억제제 및 혈관확장제 (예를 들어, 나트륨 니트로프루씨드, 니카디핀 하이드로클로라이드, 니트로글리세린 및 에날로프릴랫); (iii) PPAR 작용제, 예를 들어, PPARγ 및 PPAR5 작용제; (iv) DP 대항제; (v) 바셀린 및 라놀린과 같은 윤활제 또는 연화제, 각질용해제, 비타민 D3 유도체 (예를 들어, 칼시포트리엔 및 칼시포트리올 (Dovonex®)), PUVA, 안트랄린 (Drithrocreme®), 에트레티네이트(Tegison®) 및 이소트레티노인; (vi) 콜린성 약제 (예를 들어, 필로카핀 및 카르바콜), 콜리네스테라제 억제제 (예를 들어, 피소스티그민, 네오스티그민, 데마카륨, 에코티오페이트 요오드화물 및 이소플루오로페이트), 카본 탈수효소 억제제 (예를 들어, 아세타졸아미드, 디클 로르펜아미드, 메타졸아미드, 에톡스졸아미드 및 도르졸아미드), 비-선택적인 아드레날린 작용제 (예를 들어, 에피네프린 및 디피브프린), α2-선택적 아드레날린 작용제 (예를 들어, 아프라클로니딘 및 브리모니딘), β-차단제 (예를 들어, 티몰롤, 베타졸롤, 레보부놀롤, 카르테올롤 및 메티프라놀롤), 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, 라타노프로스트) 및 삼투압 이뇨제 (예를 들어, 글리세린, 만니톨 및 이소소르바이드)과 같은 녹내장 치료법; 베클로메타손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 프레드니손, 프레니솔론, 덱사메타손, 플루티카손 및 하이드로코르티손과 같은 코르티코스테로이드, 및 부데소니드와 같은 코르티코스테로이드 유사체; (vii) 시클로스포린 (시클로스포린 A, Sandimmune®, Neoral®), 타크롤리무스 (FK-506, Prograj®), 라파마이신(시롤리무스, Rapamune®) 및 다른 FK-506 타입 면역억제제와 같은 면역억제제, 및 미코페놀레이트, 예를 들어, 미코페놀레이트 모페틸 (CellCept®); (viii) 프로피온 산 유도체 (예를 들어, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜 산 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체 (예를 들어, 인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로즈산, 펜티아작, 푸로페낙, 이부페낙, 이소제팍, 옥스피낙, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신 및 조메피락), 페남 산 유도체 (예를 들어, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 비페닐카르복실산 유도체 (예를 들어, 디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄 (예를 들어, 이속시캄, 퍼옥시캄, 수드옥시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(예를 들어, 아세틸살리실산 및 설파살라진) 및 피라졸론 (예를 들어, 아파존, 베즈피퍼릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존 및 페닐부타존)과 같은 비-스테로이드성 항염증제 (NSAIDs); (ix) 셀레콕시브 (Celebrex®) 및 리페콕시브 (Vioxx®)와 같은 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제; (xi) 포스포디에스테라제 타입 IV (PDE-IV)의 억제제; (xii) 코데인, 펜타닐, 하이드로모르폰, 레보르파놀, 메페리딘, 메타돈, 모르핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 프로폴시펜, 부프레노르핀, 부토르파놀, 데조신, 날부핀 및 펜타조신과 같은 아편유사(오피오이드) 진통제; (xiii) 간보호제; 및 (xiv)5-아미노살리실산 및 그것의 프로드러그와 같은 다른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 대 제 2 활성 성분의 중량비는 변할 수 있고 효과적인 용량의 각각의 성분에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 용량이 사용될 것이다. 따라서, 예를 들어, 벤자미드 유도체가 NSAID과 조합될 때, 본 발명의 화합물 대 NSAID 의 중량 비는 일반적으로 예를 들어, 약 200: 1 내지 약 1 :200와 같이, 약 1000:1 내지 약 1:1000의 범위가 될 것이다. 벤자미드 유도체와 다른 활성 성분의 조합은 일반적으로 또한 앞서언급한 범위 내에 있을 것이지만, 각각의 경우에, 각각의 활성 성분의 유효 용량이 사용되어야 한다.
키트
본 발명은 환자에게 본 발명의 벤자미드 유도체 또는 조성물의 투여를 간단하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 대표적인 키트는 단위 투여량의 벤자미드 유도체를 포함한다. 한가지 구체예에서, 단위 투약 형태는 무균일 수 있는 용기내에 있고, 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체와 약리학적으로 허용가능한 매개체를 함유한다. 또다른 구체예에서, 단위 투약 형태는 리오필레이트(lyophilate) 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 치료에 효과적인 양의 벤자미드 유도체를 함유하는 용기이다. 이 경우에, 키트는 리오필레이트의 재구성 또는 염의 용해에 유용한 용액을 함유하는 또다른 용기를 더욱 포함할 수 있다. 키트는 또한 벤자미드 유도체의 사용을 위한 라벨이나 인쇄된 지시사항을 포함할 수 있다.
더나아간 구체예에서, 키트는 본 발명의 조성물의 단위 투약 형태를 포함한다.
본 발명의 키트는 본 발명의 벤자미드 유도체 또는 조성물의 단위 투약 형태를 투여하는데 유용한 하나 이상의 디바이스를 더욱 포함할 수 있다. 그러한 디바이스의 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 주사기, 점적주입 백, 선택적으로는 단위 투약 형태를 함유하는 패치 또는 관장제를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 구체예의 예증으로서 의도되는 실시예에서 개시된 특정 구체예에 의한 범위로 한정되지 않으며 기능적으로 동등한 어떠한 구체예는 본 발명의 범위 내에 있다. 실제로, 본원에서 보여주고 설명한 것들에 더하여 본 발명의 다양한 변경은 당업자들에게 분명해질 것이고 첨부된 청구항의 범위내에 있도록 의도된다. 이 때문에, 그러한 유기 화합물의 허용된 약칭으로 된 표시법과 일치하는 도시된 구조식에서 하나 이상의 수소 원자 또는 메틸 기가 빠질 수 있다 는 것과, 유기 화학계의 당업자는 그들의 존재를 쉽게 이해할 것이라는 것을 유념해야 한다.
4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 메틸 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트의 제조
Figure 112007093265624-PCT00040
THF(150 mL)중의 메틸 4-아세틸벤조에이트 (5.Og, 28.1 mmol) 및 CF3SiMe3 (12.5 mL, 84.2 mmol)의 혼합물에 TBAF (1.0 M3 78.6 mL, 78.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반하였고, Et2O (100 mL)로 희석하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3와 식염수로 세척하였고, 건조시키고 농축시켰다. 2:8 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피는 메틸 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트 (6.0 g)를 제공하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 8.07(d, J= 8.5 Hz, 2 H), δ 7.67(d, J= 8.5 Hz, 2 H), 3.93(s, 3H), 2.70(br, 1H), 1.80(s, 3H). MS 249.1 (M+H+).
4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산
Figure 112007093265624-PCT00041
1,4-디옥산 (100 mL) 및 H2O (50 mL)중의 메틸 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트 (6.Og, 24.2 mmol)과 KOH (2.72g, 48.4 mmol)의 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 1,4-디옥산을 진공에서 증발시켰다. 수성 잔여물을 2N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고 건조시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 사용하여 잔여물의 플래시 크로마토그래피를 하여 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (4.93 g)을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 11.0(br, 1H), 7.95(d, J= 6.8 Hz, 2 H), 7.71 (d, J= 6.8 Hz, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 1.71(s, 3H). MS 235.0 (M+H+).
실시예 1-N-벤질-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (1)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00042
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (30.0 mg, 0.128 mmol), HBTU (73 mg, 0.192 mmol), HOBT (26 mg, 0.192 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.03 mL, 0.218 mmol) 및 N-메틸(페닐)메탄아민 (0.14 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아미드 N-벤질-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (42.4 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.70 (br, 2 H), 7.51 (br, 2 H), δ 7.40-7.30(m, 4 H), 7.22(br, 1H), 4.80(s, 1.32 H), 4.51(s, 0.68 H), 3.05(s, 0.96 H), 2.93(s, 1.94 H), 1.80(br, 3H). MS 338.0 (M+H+).
실시예 2-N-시클로헥실-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판- 2-일)벤자미드 (2)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00043
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (30.0 mg, 0.128 mmol), HBTU (73 mg, 0.192 mmol), HOBT (26 mg, 0.192 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.03 mL, 0.218 mmol) 및 N-메틸시클로헥산아민 (0.17 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하였고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아미드 N-시클로헥실-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (41.1 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (br, 2 H), 7.38 (br, 2 H), 4.41(br, 0.45 H), 3.45 (br, 0.55 H), 2.98(br, 1.65 H), 2.85 (br, 1.35 H), 1.90-1.40 (m, δ 1.75, 11 H에서 단일선을 포함), 1.20-0.76 (m, 2 H). MS 330.1 (M+H+).
실시예 3-N-벤질-N-에틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (3)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00044
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (30.0 mg, 0.128 mmol), HBTU (73 mg, 0.192 mmol), HOBT (26 mg, 0.192 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.03 mL, 0.218 mmol) 및 N-벤질에탄아민 (0.18 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아미드 N-벤질-N- 에틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (26.8 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.60 (br, 2 H), 7.46 (d, J- 8.0 Hz, 2 H), δ 7.38-7.32(m, 3 H), 7.30 (d, J= 8.1 Hz, 1 H ), 7.20(br, 1H), 4.82 (br, 1.10 H), 4.50 (br, 0.90 H), 3.51 (br, 0.90 H), 3.22 (br, 1.10 H), 2.50(br, 1H), 1.77 (br, 3H), 1.35-1.05 (m, 3 H ). MS 352.1(M+H+).
실시예 4-N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00045
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (30.0 mg, 0.128 mmol), HBTU (73 mg, 0.192 mmol), HOBT (26 mg, 0.192 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.03 mL, 0.218 mmol) 및 3,4-디클로로-N-메틸벤젠아민 (0.20 mL, 1.28 mmol)의 혼합물을 110℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰고 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아미드 N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (6.6 mg)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.57(d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.44(d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.43(d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.38(d, J= 8.5 Hz, 2 H), 7.13(dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 5.52 (s, 1 H), 3.48 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS 392.0 (M+H+).
실시예 5-N,N-디시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (5)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00046
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (46.2 mg, 0.197 mmol), HBTU (112 mg, 0.296 mmol), HOBT (40.0 mg, 0.296 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.04 mL, 0.335 mmol) 및 디시클로헥실아민 (0.40 mL, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다.
3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N,N- 디시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (45.3 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 2 H), 3.40-3.00 (m, 2 H), 2.68 (br, 1H), 1.85-1.72 (m, δ 1.78, 7 H에서 단일선을 포함), 1.72-1.40 (m, 8 H), 1.35-0.95(m, 8 H). MS 398.2 (M+H1).
실시예 6-N,N- 디이소프로필 -4-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자미드 (6)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00047
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (46.2 mg, 0.197 mmol), HBTU (112 mg, 0.296 mmol), HOBT (40.0 mg, 0.296 mmol), 4-메틸모르폴린 (0.04 mL, 0.335 mmol) 및 디이소프로필아민 (0.28 mL, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3 :7 EtOAc-헥산을 이용하여 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N,N-디이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (14.1 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 7.33 (d, J= 8.8 Hz, 2 H), 3.82 (br, 1H), 3.64 (br, 1H), 1.73 (s, 3 H), 1.52(br, 6 H), 1.16 (br, 6 H). MS 318.1 (M+H+).
실시예 7-N-시클로헥실-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (7)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00048
DMF (1.5 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (46.2 mg, 0.197 mmol), HBTU (112 mg, 0.296 mmol), HOBT (40.0 mg, 0.296 mmol), 4- 메틸모르폴린 (0.04 mL, 0.335 mmol)과 N-이소프로필시클로헥산아민 (0.32 mL, 1.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et2O (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N-시클로헥실-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (52.7 mg)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2 H), 4.00-3.00 (m, 2 H), 2.65 (br, 1H), 1.90-1.72 (m, δ 1.78, 5 H에서 단일선을 포함), 1.78-1.40 (m, 7 H), 1.40- 0.95(m, 7 H). MS 358.1 (M+H+).
실시예 8-N-이소프로필-N-페닐-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (8)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00049
THF(3mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (50.0 mg, 0.21 mmol)에 SOCl2 (0.02 mL, 0.32 mmol)과 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 N-이소프로필벤젠아민 (0.04 mL, 0.315 mmol)을 첨가하였다. 결과의 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 CuSO4, 물과 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N-이소프로필-N-페닐-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (62.5 mg)을 수득하였다. 1H NMR (CD3OD) δ 7.42 (br, 2 H), 7.31-7.18 (m, 5 H), 7.12 (d, J= 7.2 Hz, 2 H), 5.00(br, 1H), 1.61(s, 3 H), 1.22(m, 6 H). MS 352.1 (M+H+)
실시예 9-N-(2-클로로페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (9)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00050
2- 클로로 -N- 이소프로필벤젠아민.
ClCH2CH2Cl (10 mL)중의 2-클로로벤젠아민 (500 mg, 3.23 mmol)과 아세톤 (1.2 mL, 16.1 mmol)에 NaB(OAc)3H (2.74 g, 12.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석시켰고, CH2Cl2로 추출하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 1:9 MeOH- CH2Cl2을 사용하여 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여 아민 2-클로로-N-이소프로필벤젠아민 (0.4Og)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.27 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J= 7.5,7.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J= 7.5 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J= 7.5,7.5 Hz, 1 H), 4.35(br, 1H), 3.70(m, 1 H), 1.30(br, 6 H).
Figure 112007093265624-PCT00051
THF(3mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (50.0 mg, 0.21 mmol)에 SOCl2 (0.02 mL, 0.32 mmol)와 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였고 실온으로 냉각하였다. 2- 클로로-N-이소프로필벤젠아민 (70 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 CuSO4, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N-(2-클로로페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (69.2 mg)를 수득하였다. 1HNMR (CD3OD) δ 7.50-7.20 (m, 8 H), 3.31(m, 1H), 1.62(s, 3 H), 1.44(d, J= 6.4 Hz, 3 H), 1.13(d, J= 6A Hz, 3 H). MS 386.0 (M+H+).
실시예 10-N-(2,4- 디클로로페닐 )-N-이소프로필-4-(1,1,1- 트리플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자미드 (10)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00052
2,4- 디클로로 -N- 이소프로필벤젠아민
ClCH2CH2Cl (10 mL)중의 2,4-디클로로벤젠아민 (500 mg, 3.09 mmol) 및 아세톤 (1.2 mL, 16.1 mmol)에 NaB(OAc)3H (2.62 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼 합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액 으로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 1:9 MeOH- CH2Cl2을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로, 아민 2,4-디클로로-N-이소프로필벤젠아민 (0.38g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.27(s, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.18(br, 1H), 3.66(m, 1 H), 1.28(br, 6 H). MS 204.1 (M+H+).
Figure 112007093265624-PCT00053
THF(3 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (50.0 mg, 0.21 mmol)에 SOCl2 (0.02 mL, 0.32 mmol)과 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였고 실온까지 냉각시켰다. 2,4-디클로로-N-이소프로필벤젠아민 (85 mg, 0.42 mmol)을 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 CuSO4, 물과 식염수로 세척하였고, 건조시키고 농축 시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N-(2,4-디클로로페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (68.1 mg)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 7.50-7.15 (m, δ 7.20, 7 H에서 단일선을 포함함), 4.18(br, 0.5 H), 3.65 (br, 0.5 H), 2.41(br, 1H), 1.71(s, 3 H), 1.40(br, 3 H), 1.13(d, J= 6.8 Hz, 3 H). MS 420.1 (M+H+).
실시예 11-N-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로- 2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (11)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00054
4-클로로-3-(이소프로필아미노)벤조니트릴.
ClCH2CH2Cl (10 mL) 중의 3-아미노-4-클로로벤조니트릴 (470 mg, 3.09 mmol) 및 아세톤 (1.2 mL, 16.1 mmol)에 NaB(OAc)3H (2.62 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였고, 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석시켰고, CH2Cl2로 추출하고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 1:9 MeOH- CH2Cl2을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아민 4-클로로- 3-(이소프로필아미노)벤조니트릴 (0.35g)를 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.90 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.88(s, 1H), 4.35(br, 1H), 3.67(m, 1 H), 1.31 (br, 6 H).
Figure 112007093265624-PCT00055
THF(3 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (50.0 mg, 0.21 mmol)에 SOCl2 (0.02 mL, 0.32 mmol)과 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였고 실온까지 냉각시켰다. 4- 클로로-3-(이소프로필아미노)벤조니트릴 (81 mg, 0.42 mmol)를 첨가하고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 CuSO4, 물과 식염수로 세척하였고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc-헥산을 이용하여 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여, 아미드 N-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (5.5 mg)를 수득하였다. 1HNMR (CDCl3) δ 7.99(s, 1H), 7.75-7.15 (m, 6 H), 4.55(s, 1H), 1.64(s, 3 H), 1.44(br, 3 H), 1.24(d, J= 4.4 Hz, 3 H). MS 411.1 (M+H+).
실시예 12-N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-이소프로필-4- (1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (12)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00056
2-클로로-N-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민
ClCH2CH2Cl(10 mL)중의 2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (430 mg, 3.09 mmol)과 아세톤 (1.2 mL, 16.1 mmol)에 NaB(OAc)3H (2.62 g, 12.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수성 용액으로 희석시켰고, CH2Cl2로 추출하였고, 식염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 1 :9 MeOH- CH2Cl2을 사용하여, 잔여물의 플래시 크로마토그래피하여 아민 2-클로로-N-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (0.35g)을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3) δ 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1H), 6.86 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.48 (br, 1 H), 3.73(m, I H), 1.32 (br, 6 H).
Figure 112007093265624-PCT00057
THF(3 mL)중의 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (50.0 mg, 0.21 mmol)에 SOCl2 (0.02 mL, 0.32 mmol) 및 피리딘 (0.03 mL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반하였고 실온까지 냉각시켰다. 2- 클로로-N-이소프로필-5-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (100 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였고, 결과의 반응 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)로 희석시켰다. 용액을 포화 수성 CuSO4, 물 및 식염수로 세척하였고, 건조시키고 농축시켰다. 3:7 EtOAc- 헥산을 사용한 잔여물의 플래시 크로마토그래피로 아미드 N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (43.8 mg)를 수득하였다. 1HNMR (CD3OD) δ 7.90-7.10 (m, 7 H), 3.75(br, 1H), 1.73(s, 3 H), 1.43(br, 3 H), 1.16(br, 3 H). MS 454.1 (M+H+).
실시예 13-(S)-N-시클로헥실-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일) 벤자미드 (13)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00058
광학적으로 활성인 (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산의 제조
Figure 112007093265624-PCT00059
메틸 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조에이트.
1.0 L THF 중의 메틸 4-아세틸벤조에이트 (60 g, 0.34 mol, 1.0 당량)를 함유하는 3 L 플라스크를 0℃에서 96.6 g TMS-CF3 (0.68 mol, 2.0 당량)로 채웠다. 용액을 30분동안 교반시켰다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (680 mL, THF중의 1.0M, 0.68 mol, 2.0 당량)를 첨가 깔때기를 통해 3시간에 걸쳐서 적가하였다. 첨 가후에, 용액을 추가로 30분동안 교반시켰고 실온으로 데웠다. 용액을 감압하에서 농축시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시켰고, 추출하였다(4x10% MeOH/CH2Cl2). 유기 추출물을 화합시켰고, 건조시키고 (MgSO4) 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 15% EtOAc/헥산)하여 67 g의 생성물을 오렌지 오일로서 (0.27 mol) 수득하였다.
메틸 4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-(((S)-1-(나프탈렌-1-일)에틸)카바모일옥시)-프로판-2-일)벤조에이트.
150 mL CH2Cl2 중의 위에서 얻어진 생성물의 일부분(25 g, 0.1 mol, 1.0 당량)을 함유하는 500 mL 플라스크를 0℃에서 19.7 g DMAP (0.16 mol, 1.6 당량)로 채웠다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (28.5 g, 0.14 mol, 1.4 당량)를 나누어 첨가하였다. 결과의 혼합물은 0℃에서 15분동안 그리고 실온에서 3.0시간을 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. (S)-1-(1-나프탈레닐)에탄아민 (34.2 g, 0.2 mol, 2.0 당량)을 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 용액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 6 x 1 M NaOH, 1 N HCl 및 식염수로 세척하였다. 유기 추출물을 건조시키고 감압하에서 농축시켰다. 2개의 부분입체 이성질체를 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 15 % 메틸-부틸 에테르 /헥산)에 의해 분 리시켰다. 2개의 폐쇄 지점 중 첫번째 부분을 수집하고 감압하에서 농축시켜 14 g 의 (S,S) 부분입체 이성질체를 무색의 오일로서 (31.4 mmol) 수득하였다.
(S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산.
위에서 얻어진 생성물 (13.5 g, 30 mmol, 1.0 당량)을 함유하는 250 mL 플라스크를 70 mL THF, 30 mL H2O, 30 mL MeOH 및 0.73 g LiOH (0.3 mol, 10.0 당량)으로 채웠다. 결과의 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수성 층을 2 N HCl로 pH ~4까지 산성화하였고 추출하였다(5 x 10% MeOH/CH2Cl2). 유기 추출물을 건조시켰고(MgSO4), 감압하에서 농축시켜 7.5 g의 생성물을 백색 고체 (32.0 mmol)로서 수득하였다.
N-시클로프로필시클로헥실아민의 제조
Figure 112007093265624-PCT00060
디클로로에탄 (30 mL)중의 시클로헥사논 (1.0 mL, 10 mmol)에 시클로프로필아민 (0.70 mL, 10 mmol), NaBH(OAc)3 (3.18 g, 15 mmol) 및 AcOH (0.57 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 10시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(60 mL) 안에 붓고 5 N HCl로 pH 2까지 산성화하고 이어서 유기 부분을 제거하였다. 수성 부분은 5 N NaOH로 pH > 12 까지 이르게하고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰고 휘발성 유기물을 진공에서 제거하여 원하는 중간물질을 산출하였다.
(S)-N-시클로헥실-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 (13).
4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산(0.10g, 0.43 mmol), HBTU (0.19 g, 0.51 mmol), 및 HOBt (0.072 g, 0.53 mmol)에 DMF (1 mL) 및 Hunig의 염기 (0.18 mL, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 5분동안 교반함으로써 산을 활성화시켰다. 활성화 에스테르를 N-시클로프로필시클로헥실아민 (0.13 g, 0.86 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반하고, H2O (7 mL) 안에 붓고, 5 N HCl로 산성화시키고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 mL). 유기 추출물을 1 N NaOH (4 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (기울기 헥산중 20 내지 30% 에틸 아세테이트)는 라세미 N-시클로헥실-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드를 공급하였다. 키랄 HPLC (Chiracel AD-H, 헥산중의 이소크래틱(isocratic) 10% IPA )은 초기 용출하는 R- 및 늦게 용출하는 S-이성질체, 각각 35 mg 및 37 mg을 산출하였 다. S-이성질체: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.40- .50 (m, 2H), 0.51-0.61 (m, 2H), 1.12-1.25 (m, 1H), 1.33-1.45 (m, 2H), 1.67-1.75 (m, 2H), 1.79-1.90 (m, 7H), 1.91-2.00 (m, 1H), 2.53-2.6 (m, 1 H), 2.83 (s, 1H), 4.03-4.15 (bs, 1H), 7.47 (d, J= 9 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 9 Hz, 2H).
실시예 14-(S)-N-시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸 ) 벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00061
N-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로아세트아미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00062
시클로헥실아민 (1.0 mL, 8.8 mmol), CH2Cl2 (18 mL), 및 피리딘 (0.74 mL, 9.2 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 트리플루오로아세트 무수물을 적가하였다. 얼음 배쓰(bath)를 제거하였고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)안에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 X 20 mL). 결합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시켰고 용매 진공에서 제거하여 1.6 g의 원하는 아세트아미드를 산출하였다.
N-{2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥실아민의 제조
Figure 112007093265624-PCT00063
얼음 냉각된 고체 N-시클로헥실-2,2,2-트리플루오로아세트아미드에 직접 질소 분위기 하에서, THF(23 mL)중의 1 M BH3를 천천히 첨가하였다. 얼음 배쓰를 시스템으로부터 제거하였고, 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, MeOH (6.7 mL)로 처리하고, 다시 5시간 동안 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물(100 mL)안에 붓고 5 N HCl로 pH 2로 산성화하였다. CH2Cl2 (3 x 40 mL)로 추출한 후에, 수성 층은 5 N NaOH로 pH 10에 이르게 하였고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 50 mL). 결합된 유기 추출물을 Na2SO4 로 건조시키고 용매를 조심스럽게 진공에서 제거하여 1.36 g 의 휘발성 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥실아민을 얻었다.
(S)-N-시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)벤자미드 (14).
(S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (0.10 g, 0.43 mmol), 피리딘 (0.069, 0.86 mmol), 및 THF(1 mL)의 용액에 SOCl2 (0.046 mL, 0.64 mmol)를 첨가하였다. 반응을 80℃에서 2시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 산 염화물의 절반을 반응을 위해 격리시켰다. 이 재료에 2 당량의 N-(2,2,2-트리플루오로에틸)시클로헥실아민 (0.077 mg, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 아미드 형성 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (5 mL) 안에 붓고, 5 N HCl로 산성화하고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 mL). 유기 추출물을 1 N NaOH (4 mL)로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (기울기 헥산중의 20 내지 30% 에틸 아세테이트)로 21 mg의 (S)-N-시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)벤자미드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.20 (m, 3H), 1.42-1.65 (m, 3H), 1.74-1.85 (m, 7H), 2.68 (bs, 1H), 3.68 (bs, 1H), 4.02-4.19 (m, 2 H), 7.44 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 8 Hz, 2H).
실시예 15-(S)-N-시클로프로필-N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(1,1,1- 트리플루오로-2- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자미드 (15)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00064
(S)-N- 시클로프로필 -N-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-4-(1,1,1- 트리플루오로 -2-하 이드록시프로 판-2-일) 벤자미드 (15)
단계 a. CH2Cl2 (60 mL)중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈 (2.00 g, 12.8 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 DAST (2.00 mL, 15.4 mmol, 1.2 당량)로 처리하였다. 0℃에서 30분동안 그리고 25℃ 에서 12 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 희석하고(CH2Cl2), 세척하고 (1 x 포화 수성 NaHCO3, 및 1 x 식염수), 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 잔여물의 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 10% EtOAc/헥산)은 0.89 g의 생성물을 노란색 고체로서 (4.96 mmol) 제공하였다.
단계 b. THF(12 mL)중의 상기 단계 a 에서 제조된 4,4-디플루오로시클로헥사논 에틸렌 아세탈(250 mg, 1.40 mmol)의 용액을 3 N 수성 염산 (8 mL)으로 처리하 였다. 25℃에서 3일동안 교반한 후, THF을 감압하에서 제거하였고 반응을 추출하였다(4 x 10% MeOH/CH2Cl2). 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 60 mg의 생성물을 노란색 액상 (0.45 mmol)으로서 수득하였다.
단계 c. ClCH2CH2Cl (2.5 mL) 중에, 상기 단계 b 에서 제조된 4,4-디플루오로시클로헥사논(60 mg, 0.45 mmol, 1.0 당량), 시클로프로필아민 (47μL, 0.68 mmol, 1.5 당량), 및 AcOH (77μL, 1.35 mmol, 3.0 당량)의 용액을 0℃에서 NaBH(OAc)3 (190 mg, 0.90 mmol, 2.0 당량)로 처리하였다. 12시간동안 25℃에서 교반한 후에, 반응을 켄칭시켰고 (1N 수성 NaOH), 추출하고(5 x 10% MeOH/CH2Cl2), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 결과의 잔여물은 1.25 N 메탄올 HCl 용액 (1 mL)으로 처리하였고 감압하에서 농축시켜 46 mg의 생성물을 노란색 고체 (0.22 mmol)로서 수득하였다.
단계 d. DMF (0.8 mL) 중에, 상기 단계 c에서 제조된 N-시클로프로필-4,4-디플루오로시클로헥산아민 하이드로클로라이드(46 mg, 0.22 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-(1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (60 mg, 0.24 mmol, 1.1 당량)의 용액을 0℃에서 EDCI (64 mg, 0.33 mmol, 1.5 당량), HOAt (45 mg, 0.33 mmol, 1.5 당량) 및 NaHCO3 (56 mg, 0.66 mmol, 3.0 당량)로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고(EtOAc) 세척하였다(1 x 10% 수성 시트르산, 1 x 포화 NaHCO3, 및 1 x 식염수). 유기 층을 건조시키 고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔여물의 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 35% EtOAc/헥산)는 37 mg의 생성물을 백색 고체 (0.095 mmol)로서 제공하였다. 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.59 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.28-2.05 (m, 4H) 2.02-1.80 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 0.60-0.52 (m, 2H), 0.48-0.40 (m, 2H). MS (ESI) 392 [M+H]+.
실시예 16-N-시클로프로필-N-[(1r,4r)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 (16a) 및 N-시클로프로필-N-[(1s,4s)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 (16b)의 제조
Figure 112007093265624-PCT00065
N-시클로프로필-N-[(1r,4r)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오 로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 (16a) 및 N-시클로프로필-N-[(1s,4s)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1- 트리플루오로 -2- 하이드록시프로판 -2-일] 벤자미드 (16b).
단계 a. CH2Cl2 (120 mL) 중의, (1r,4r)-4-하이드록시시클로헥실 벤조에이트 (5.26 g, 23.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 -78℃에서 CH2Cl2 (120 mL)중의 DAST (2.00 mL, 15.4 mmol, 1.2 당량)의 용액으로 처리하였다. -78℃에서 10분동안, 0℃ 1시간동안, 그리고 25℃에서 2시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고 (CH2Cl2), 세척하고 (1 x H2O, 및 1 x 식염수), 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 잔여물의 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 5% MTBE/헥산)는 1.01 g의 생성물을 백색 고체로서 (4.54 mmol) 제공하였다.
단계 b. THF/MeOH (v/v, 1/1, 5.4 mL)중의 상기 단계 a에서 제조된 (1s,4s)-4-플루오로시클로헥실 벤조에이트 (300 mg, 1.35 mmol)를 1.2 N 수성 LiOH (1.4 mL)로 처리하였다. 25℃에서 5시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 희석시키고(H2O) 추출하였다(5 x 10% MeOH/CH2Cl2). 결합된 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 150 mg의 생성물을 노란색 고체로서 (1.26 mmol) 수득하였다.
단계 c. CH2Cl2 (10 mL)중의 PCC (437 mg, 2.03 mmol, 1.6 당량) 및 분자체, 4 Å (분말, 4.37 g)의 용액을 0℃에서 상기 단계 b에서 제조된 (1s,4s)- 4-플루오 로시클로헥사놀 (150 mg, 1.26 mmol)의 용액으로 처리하였다. 1시간동안 25℃에서 교반한 후에, 반응을 희석시켰다 (Et2O), 여과시키고 (SiO2), 세척하고 (Et2O), 감압하에서 농축시켜 103 mg의 생성물을 노락색 액상으로서(0.89 mmol) 수득하였다.
단계 d. ClCH2CH2Cl (7.5 mL)중에, 상기 단계 c 에서 제조된 4-플루오로시클로헥사논 (103 mg, 0.89 mmol, 1.0 당량), 시클로프로필아민 (140 μL, 2.02 mmol, 2.3 당량), 및 AcOH (230 μL, 4.02 mmol, 4.5 당량)의 용액을 0℃에서 NaBH(OAc)3 (573 mg, 2.70 mmol, 3.0 당량)로 처리하였다. 12시간동안 25℃에서 교반한 후에, 반응을 켄칭시켰고 (1N 수성 NaOH), 추출하고(5 x 10% MeOH/CH2Cl2), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 결과의 잔여물을 1.25 N 메탄올 HCl 용액 (3 mL)으로 처리하였고 감압하에서 농축시켜, 170 mg의 생성물을 노란색 고체로서 (0.88 mmol) 수득하였다.
단계 e. N-시클로프로필-N-[(1r,4r)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 (16a) 및 N-시클로프로필-N-[(1s,4s)-4-플루오로시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 (16b).
DMF (2.9 mL) 중의, 상기 단계 d에서 제조된 N-시클로프로필-4- 플루오로시클로헥산아민 하이드로클로라이드(170 mg, 0.88 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-(1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (226 mg, 0.97 mmol, 1.1 당량) 의 용액을 0℃에서 EDCI (252 mg, 1.32 mmol, 1.5 당량), HOAt (179 mg, 1.32 mmol, 1.5 당량) 및 NaHCO3 (222 mg, 2.63 mmol, 3.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고(EtOAc) 세척하였다 (1 x 10% 수성 시트르산, 1 x 포화 NaHCO3, 및 1 x 식염수). 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔여물의 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20%-35% EtOAc/헥산, 기울기 용리)는 33 mg의 16a를 백색 고체로서 (0.087 mmol, 10%) 그리고 47 mg의 16b를 백색 고체로서 (0.12 mmol) 산출하였다.
16a: Rf= 0.30 (40% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 2.77- 2.74 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 4H), 1.79 (s, 3H), 1.68- 1.61 (m, 2H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.46-0.40 (m, 2H). MS (ESI) 374 [M+H]+.
16b: Rf= 0.25 (40% EtOAc/헥산). 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.74 (d, J= 48 Hz, 1H), 4.32-4.24 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H) 2.57-2.52 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H) 1.85-1.78 (m, 1H), 1.73-1.56 (m, 3H), 0.58-0.53 (m, 2H), 0.48-0.44 (m, 2H). MS (ESI) 374 [M+H]+.
실시예 17-N-시클로프로필-N-[트랜스-4-페닐시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 및 N-시클로프로필-N-[시스-4- 페닐시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드
Figure 112007093265624-PCT00066
a). 1,2-디클로로에탄 (16 mL)중의 4-페닐시클로헥사논 (500 mg, 2.87 mmol)의 용액을 0℃에서 시클로프로필아민 (298 μL, 4.31 mmol, 1.5 당량), 아세트산 (329 μL, 5.74 mmol, 2.0 당량), 및 NaBH(OAc)3 (1.22 g, 5.74 mmol, 2.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 희석시키고(EtOAc), 세척하였다(1 x 1 N 수성 NaOH 및 2 x 식염수). 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 무색의 액상으로서 생성물을 수득하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
b). DMF (1.7 mL)중의 N-시클로프로필-4-페닐시클로헥산아민 상기 단계 a에 서 제조된 (81 mg, 0.38 mmol, 1.1 당량) 및 (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (80 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 EDCI (85 mg, 0.44 mmol, 1.3 당량), HOAt (60 mg, 0.44 mmol, 1.3 당량), 및 NaHCO3 (57 mg, 0.68 mmol, 2.0 당량)로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고(EtOAc), 세척하고 (1 x 10% 수성 시트르산, 1 x 포화 수성 NaHCO3, 및 1 x 식염수). 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 20% EtOAc/헥산)로 트랜스 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(Rf = 25% EtOAc/헥산에서 0.22): 1HNMR (CDCl3, 500 MHz, 트랜스 이성질체) δ 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.32-7.18 (m, 5H), 4.28-4.18 (m, 1H), 2.66-2.57 (m, 3H), 2.08-1.99 (m, 6H), 1.79 (s, 3H), 1.69-1.59 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H); MS(ESI) 432 [M+H]+. 보다 극성인 용매 (SiO2, 25% EtOAc/헥산)를 사용하여 더욱 용리하여 시스 이성질체를 백색 고체로서 수득하였다(25% EtOAc/헥산중의 Rf= 0.20).
실시예 18 -N-[트랜스-4-(4-시아노페닐)시클로헥실]-N-시클로프로필-4- [(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00067
a). THF(135 mL) 중의 4-요오도벤조니트릴 (15.0 g, 65.5 mmol)의 용액에 THF(2.0 M, 36.0 mL, 72.1 mmol, 1.1 당량)중의 이소-PrMgCl의 용액을 -20℃에서 10분에 걸쳐서 적가하고 -20℃에서 1시간동안 반응을 교반하였다. 그후 THF(100 mL)중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 아세탈 (11.3 g, 72.1 mmol, 1.1 당량)의 용액을 -20℃에서 20분에 걸쳐서 적가하였다. 25℃에서 1시간동안 교반한 후에, 결과의 반응을 희석시키고(EtOAc) 세척하였다(1 x 포화 수성 NH4Cl 및 1 x 식염수). 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 재결정화에 의한 잔여물의 정제로 (EtOAc/n-헥산, v/v = 1/2) 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
b).피리딘 (73 mL) 중의 상기 단계 a에서 제조된 4-(8-하이드록시-1,4-디옥사-스파이로[4.5]dec-8-일)-벤조니트릴 (9.50 g, 36.6 mmol)의 용액에 티오닐클로 라이드 (15.0 mL, 5.6 당량)를 -10℃에서 10분에 걸쳐서 적가하였다. 2시간동안 0℃에서 교반한 후에, 반응을 희석시키고(EtOAc) 세척하였다(3 x 얼음 냉각된 1 N HCl 및 1 x 식염수). 유기물을 건조시키고((Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 엷은 황색 고체로서 생성물을 수득하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
c). THF(150 mL)중의 상기 단계 b에서 제조된 미가공 4-(1,4-디옥사-스파이로[4.5]dec-7-엔-8-일)-벤조니트릴(36.6 mmol)의 용액에 3 N HCl (100 mL)을 첨가하였다. 16시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고(EtOAc) 세척하였다(1 x 식염수, 1 x 포화 수성 NaHCO3, 및 1 x 식염수). 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 노란색 고체로서 생성물을 수득하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
d). EtOAc (120 mL)중의, 4-(4-옥소-시클로헥스-1-에닐)- 벤조니트릴 및 상기 단계 c 에서 제조된 4-(4-옥소-시클로헥스-1-에닐)-벤조니트릴 (36.6 mmol)의 미가공 혼합물의 용액에 10 % Pd-C (900 mg)을 첨가하였고 반응을 탈가스시켰다 (3 x 진공 및 H2). H2 분위기 하에서 7시간 교반한 후에, 추가의 10 % Pd-C (500 mg)를 첨가하였고, 추가 12시간동안 H2 분위기 하에서 결과의 반응을 교반하였다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였고 여과액을 감압하에서 농축시켜, 4-(4-옥소-시클로헥실)-벤조니트릴을 백색 고체로서 수득하였다. 생성물은 더 정제하지 않고 다음 단계를 위해 사용하였다.
e). 1,2-디클로로에탄 (170 mL)중의 단계 d에서 제조된 미가공 4-(4-옥소-시클로헥실)-벤조니트릴(36.6 mmol)의 용액을 0℃에서 시클로프로필아민 (3.80 mL, 54.7 mmol, 1.5 당량), 아세트산 (4.19 mL, 73.2 mmol, 2.0 당량), 및 NaBH(OAc)3 (15.5 g, 73.2 mmol, 2.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 희석시키고(EtOAc), 세척하고 (1 x 1 N 수성 NaOH 및 2 x 식염수), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 2.5%의 TEA를 함유하는 20-30% EtOAc/n-헥산, 기울기 용리)는 시스 아민 (Rf = 2.5% TEA을 함유하는 40% EtOAc/n-헥산에서 0.50)을 산출하였다. 보다 극성인 용매 (2.5%의 TEA를 함유하는 30-50% EtOAc/n-헥산, 기울기 용리)를 사용하여 더욱 용리하여 트랜스 아민을 엷은 황색 고체로서 수득하였다 (Rf= 2.5% TEA을 함유하는 40% EtOAc/n-헥산에서 0.25 ).
f). DMF (66 mL)중의 4- [트랜스-4-(시클로프로필아미노)시클로헥실]벤조니트릴 (6.30 g, 26.2 mmol) 및 (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (6.14 g, 26.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 EDCI (6.53 g, 34.1 mmol, 1.3 당량), HOAt (4.64 g, 34.1 mmol, 1.3 당량), 및 NaHCO3 (4.40 g, 52.4 mmol, 2.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고 (EtOAc), 세척하고 (2 x 1 N 수성 HCl, 2 x 1 N NaOH, 및 1 x 식염수), 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 재결정화에 의한 잔여물의 정 제(3 x 50% EtOAc/n-헥산)는 생성물을 아미드 백색 고체로서 산출하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.59 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 2.75-2.57 (m, 3H), 2.20-1.92 (m, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.69- 1.59 (m, 2H), 0.61-0.57 (m, 2H), 0.54-0.48 (m, 2H); MS(ESI) 457 [M+H]+.
실시예 19-N-에틸-N-[트랜스-4-(4- 플루오로페닐 ) 시클로헥실 ]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판 -2-일] 벤자미드 및 N-에틸-N-[ 시스 -4-(4- 플루오로 페닐)시클로헥실]-4-[(5)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드 의 제조
Figure 112007093265624-PCT00068
a). 실시예 B에서 상술한 단계 a, b, c, 및 d를 사용하지만, 1-플루오로-4- 요오도벤젠을 4-요오도벤조니트릴의 대용으로 하여, 4-(4-플루오로페닐)시클로헥사논을 제조하였다. 그후, 1,2- 디클로로에탄 (4 mL)중의 4-(4-플루오로페닐)시클로헥사논 (70 mg, 0.37 mmol)의 용액을 0℃에서 에틸아민 (THF중의 2 M 용액, 550 μL, 1.10 mmol, 3.0 당량), 아세트산 (64 μL, 1.10 mmol, 3.0 당량), 및 NaBH(OAc)3 (235 mg, 1.10 mmol, 3.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교바한 후에, 반응 혼합물을 희석시키고 (EtOAc), 세척하였다(1 x 1 N 수성 NaOH 및 2 x 식염수). 유기물을 건조시켰고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜, 생성물을 노란색 액상으로서 수득하였다. 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
b). DMF (0.72 mL)중의 N-에틸-4-(4-플루오로페닐)시클로헥산아민 상기 단계 a에서 제조된 (78 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 및 (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (81 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 EDCI (87 mg, 0.46 mmol, 1.3 당량), HOAt (61 mg, 0.46 mmol, 1.3 당량), 및 NaHCO3(59 mg, 0.70 mmol, 2.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 3일동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고 (EtOAc), 세척하였다(1 x 10% 수성 시트르산, 1 x 포화 수성 NaHCO3, 및 1 x 식염수). 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 감압하에서 농축시켰다. 2개의 기하학적 이성질체의 혼합물을 키랄 HPLC에 의해 용해시켜 시스 이성질체 (tR = 14.1 min)와 트랜스 이성질체를 무색의 고체로서 수득하였다(tR = 18.6 min): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz, 트랜스 이성질체) δ 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.19-7.00 (m, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 4.48-4.30 (m, 1H), 3.70-3.40 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 2.65-2.40 (m, 2H), 2.00-1.75 (m, 5H), 1.80 (s, 3H), 1.70-1.50 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H); MS(ESI) 438 [M+H]+. 유동 속도는 용리제로서 12% 이소프로필 알코올/헥산을 사용하는, 키랄팩(Chiralpak) OD-H 20 mm I.D. x 250 mm, 5mic 칼럼 (Daicel Chemical Industries LTD)에서 18 mL/min였다.
실시예 20 -N-시클로프로필-N-((트랜스-4-(피리딘-4-일) 시클로헥실)-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 및 N-시클로프로필-N-((시스-4-(피리딘-4-일) 시클로헥실)-4-((1S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일) 벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00069
a). 건조 에테르 (35 mL)중의 n-부틸리튬 (헥세인 중의 2.5 M, 12.8 mL)의 용액에 에테르 (4-브로모피리딘 하이드로클로라이드 및 2 N 수성 NaOH으로부터 에테리얼 용액이 제조되었다) 중의 4-브로모피리딘 (5.1 g, 32 mmol)의 30 mL를 -78℃에서 적가하였다. 동일한 온도에서 교반한 후에, 건조 THF(30 mL)중의 시클로헥산-1, 4-디온 모노에틸렌 케탈 (5.Og, 32 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 교반을 1시간동안 -78℃에서 계속하였고 그후 반응 혼합물을 -20℃까지 1시간에 걸쳐서 천천히 데웠다. 반응 혼합물을 그후 포화 수성 NH4Cl 안에 붓고 층을 분리시켰다. 수성 층을 추출하였고(3 x CHCl3), 결합된 유기물을 감압하에서 건조시키고 농축시켰다. 결과의 오일을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제시켜 연한 황색 고체로서 생성물을 수득하였다.
b). 티오닐클로라이드 (3.5 mL)를 피리딘 (16 mL)중의 4-하이드록시-4-(4- 피리딜) 시클로헥사논 에틸렌 케탈 (2.0 g, 8.5 mmol, 단계 a에서 제조됨)의 용액에 10분에 걸쳐서 -10℃에서 첨가하였다. 0℃에서 2시간동안 교반한 후에 반응 혼합물을 조심스럽게 희석시키고(포화 NaHCO3) CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 화합시켰고, 건조시키고 진공에서 농축시켜 무색의 액상으로서 생성물을 수득하였다.
c). 10% Pd/C (500 mg)을 함유하는 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 에탄올 (3 mL) 중의 4-(4-피리딜) 시클로헥스-3-엔-1-온 에틸렌 케탈 (1.8 g, 8.3 mmol, 단계 b에서 제조됨)의 용액을 대기압하에서 실온에서 24시간동안 수소화하였다. 촉매의 여과후에, 용액을 감압하에서 농축시켜 무색의 액상으로서 생성물을 수득하였다.
d). 3 N HCl (3 mL)를 THF(3 mL)중의 단계 c에서 제조된 4-(4-피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈(1.6 g, 7.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하였고 그후 희석시켰다(포화 NaHCO3). 결과의 용액을 추출하였고(10% MeOH/CH2Cl2), 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
e). 1,2-디클로로에탄 (10 mL)중의 위에서 제조된 4-(피리딘-4-일)시클로헥사논(264 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 시클로프로필아민 (175 mg, 2.0 당량), 아세트산 (0.09 mL, 1.0 당량) 및 NaBH(OAc)3 (636 mg, 2.0 당량)으로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 조심스럽 게 희석시키고 (포화 NaHCO3) 추출하였다 (10% MeOH/CH2Cl2). 결합된 유기물을 세척하고 (식염수), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켜 미가공생성물을 수득하였다.
f). N-시클로프로필-N-(트랜스-4-(피리딘-4-일) 시클로헥실)-4-((S)- 1,1,1- 트리흘루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드 및 N-시클로프로필-N-((시스-4-(피리딘-4-일)시클로헥실)-4-((5)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드. DMF (10 mL)중의, 단계 e로부터의 미가공재료와 (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (351 mg, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 EDCI (372 mg5 1.3 당량), HOAt (265 mg, 1.3 당량) 및 NaHCO3 (252 mg, 2.0 당량)로 연속하여 처리하였다. 25℃에서 12시간동안 교반한 후에, 반응을 희석시키고 (EtOAc), 세척하고 (2 N NaOH 및 식염수), 건조시키고(Na2SO4) 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 100% EtOAc)에 의해 정제하여 시스와 트랜스 이성질체의 혼합물로서 생성물을 수득하였다. 키랄 HPLC에 의한 혼합물의 분리는 트랜스와 시스 생성물 모두를 백색 고체로서 제공하였다: 1H NMR (DMSO, 400 MHz, 트랜스 이성질체) δ 8.48 (brs, 2 H), 7.62 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (brs, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 4.07 (m, 1H), 2.76-2.50 (m, 2 H), 2.00 (m, 6 H), 1.73 (s, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 0.52-0.40 (m, 4 H). 유동 속도는 용리제로서 20% 이소프로필 알코올/헥산을 사용하는, 키랄팩 OD-H 20 mm I.D. x 250 mm, 5 mic 칼럼 (Daicel Chemical Industries LTD)에서 18 ml/min 였다.
실시예 21-N-에틸-N-[트랜스-4-(4-시아노페닐)시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00070
a). 15 mL CH2Cl2 중의 4-(4-하이드록시페닐)시클로헥사논 (2 g, 10.5 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (2 mL, 13.6 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고 혼합물은 드라이 아이스 배쓰에서 N2 하에서 25℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메틸술폰산 무수물 (2.12 mL, 12.6 mmol, 1.2 당량)을 용액에 적가하였다. 혼합물을 교반하고 주위 온도까지 밤새 데웠다. 혼합물은 그후 포화 NaHCO3 용액으로 희석시키고, 추출하고 (3 x CH2Cl2 ), 세척하고(1 x 식염수), Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 100% CH2Cl2 )에 의한 정제로 생성물 트리플레이트를 수득하였다.
b). Zn(CN)2 (1.17g, 10 mmoL, 1 당량), dppf (166 mg, 0.3 mmol, 0.03 당량) 및 Pd2(dba)3 (137 mg, 0.15mmol, 0.015 당량)를 25 ml 플라스크에서 화합시키고 고진공 하에서 10분동안 유지하였다. 혼합물을 그후 5 mL DMF에 녹이고 단계 a 에서 생성된 트리플레이트(5 g, 15.5 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였고, 혼합물을 질소 살포와 함께 5분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그후 120℃로 밤새 가열시키고 그후 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시켰고, 여과하여 불용성물을 제거하고, 여과액을 희석시키고 (EtOAc), 세척하고 (1 x 포화 NaHCO3, 1 x 식염수), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 혼합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 니트릴을 수득하였다.
c). 50 mL 2:2:1 THF:l,2-디클로로에텐:MeOH 중의, 위에서 제조된 케토니트릴 (2 g, 10 mmol, 1 당량)의 교반된 용액에 에틸아민 하이드로클로라이드 (4.12 g, 50 mmol, 5 당량)을 첨가하고 이어서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (6.36 g, 30mmol, 3 당량)를 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 2.5시간동안 교반하였다. 혼합물을 희석시켰고(10% 시트르산(수성)), 수성 층을 남겨두고 33% KOH (aq)로 염기성으로 만들고, 그후 추출하였다 (2 x EtOAc). 유기물을 MgSO4 위에서 건조시켰고, 여과시키고, 농축시키고 실리카 위에서 정제하여(1% NH4OH와 함께 CH2Cl2중의 7.5% MeOH) 트랜스 이성질체를 분리시켰다.
d). (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (761 mg, 3.25 mmol, 1 당량)은 HOAt (600 mg, 4.4 mmol, 1.5 당량), EDC 하이드로클로라이드 (852 mg, 2.1 mmol, 1.5 당량) 및 NaHCO3 (500 mg, 6 mmol, 2 당량)와 함께, 10 mL 건조 DMF에서 단계 c에서와 같이 생성된 에틸아민 종(675 mg, 2.96 mmol, 1 당량)과 함께 결합시켰고, 반응을 밤새 질소 하에서 교반하였다. 반응을 희석시키고 (10% HCl (aq)), 추출하고 (2 x CH2Cl2), 세척하고 (1 x 1 N NaOH) MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 혼합물은 HPLC에 의해 60-70% 아세토니트릴-물 18분 정제하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 온도 75 C) δ 7.67 (dd, J= 8, 8 Hz, 4H), 7.39 (dd, J= 8, 15.6 Hz, 4H), 6.35 (s, 1 Hz), 3.9 - 3.4 (넓음 M, 1 H), 3.35 ( m, 2H), 2.67 (m, 1H), 1.19 - 1.60 (넓음 m, 6H), 1.74 (s, 3H), 1.5 -1.34 (넓음 m, 2H), 1.14 - 0.9 (dd, J= 6.8, 6.8 Hz, 3 H); MS(ESI) 445.5 [M+H]+.
실시예 22-N-에틸-N-[트랜스-4-(4-카르복시아미드페닐)시클로헥실]-4- [(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00071
상기 실시예에서 제조된 N-에틸-N-[트랜스-4-(4-시아노페닐)시클로헥실]-4-[(S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일]벤자미드(50 mg, O.11mmol, 1 당량)를 1 mL tert-부탄올에서 KOH (lOOmg)의 존재하에서 100 ℃에서 밤새 가수분해하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 추출하고 (CH2Cl2에서 3 x 5% MeOH), 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 농축시켰다. 결과의 오일은 HPLC (45-60 % 아세토니트릴/물, 45 분 기울기)에 의해 정제하여 생성물 카르복시아미드를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz,) δ 7.87 (s, 1H), 7.84-7.71 (넓음 m, 2H), 7.66 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.35-7.1 ( 넓음 m, 3H), 6.69 (s, 1H), 4.4- 4.0 (넓음 m, 1H), 3.3-3.1 (넓음 m, IH), 2.0 -1.5 (넓음 m, 10H), 1.4 - 0.9 (넓음 m, 5 H); MS(ESI) 463.5 [M+H]+.
실시예 23 -N-시클로프로필-N-(트랜스-4-(피리딘-3-일)시클로헥실)-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00072
a). Et2O (250 mL)중의 n-BuLi (헥산중에 2.5 M, 88.4 mL, 221.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 Et2O (125 mL)중의 3-브로모피리딘의 냉각된 용액 (-78℃) (35 g, 221.0 mmol)을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 10분동안 교반한 후에, THF(125 mL) 중의 1,4- 시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (34.5 g, 221.0 mmol)의 용액을 캐뉼러를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 -78℃에서 교반하고, 그후 -20℃까지 1시간에 걸쳐서 천천히 데웠다. 반응을 포화 수성 NH4Cl안에 부음으로써 켄칭시켰고, 층을 분리시켰다. 수성 층은 CH2Cl2로 추출하였고(100 mL x 3) 결합된 유기 층 을 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미가공 생성물은 Et2O로 분말화하여 백색 고체로서 4-하이드록시-4-(3- 피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈을 수득하였다.
b). 티오닐클로라이드 (45 mL, 622.5 mmol)을 -10℃에서 피리딘 (250 mL)중의 4-하이드록시-4-(3-피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈 (단계 a에서와 같이 제조됨, 29.3 g, 124.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 0℃에서 2.5시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고 2 N NaOH로 pH 8까지 조절하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였고(100 mL x 3) 결합된 유기 층을 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 미가공 4-(3-피리딜)시클로헥스-3-엔-1-온 에틸렌 케탈을 수득하였고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
c). 10% Pd/C (3.9 g)을 함유하는 EtOAc (240 mL)중의, 위에서 제조된 4-(3-피리딜)시클로헥스-3-엔-1-온 에틸렌 케탈 (26 g, 120.0 mmol)의 혼합물을 대기압하에서 24시간동안 수소화하였다. 이 때에, 추가로 1.3 g의 10% Pd/C을 추가하고 혼합물을 수소 가스의 분위기 하에서 추가의 2.5 d 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 진공에서 농축시켜 미가공4-(3-피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈을 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 사용하였다.
d). THF(200 mL) 및 2 N HCl (100 mL)중의, 위에서 제조된 4-(3-피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈(27 g, 120.0 mmol)의 용액을 23℃에서 23 시간동안 교반하였 다. 반응을 포화 수성 NaHCO3을 첨가함으로써 켄칭시켰고 EtOAc (200 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였고(100 mL x 4) 결합된 유기 층을 식염수 (200 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 미가공 생성물을 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시키고, CH2Cl2중의 5% MeOH로 세척하여, 4-(3-피리딜)시클로헥사논을 수득하였다.
e). 시클로프로필 아민 (11.4 mL, 165 mmol)을 DCE (360 mL) 및 아세트산 (12.6 mL, 220 mmol)중의 4- (3-피리딜)시클로헥사논 (19.2 g, 110 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 NaBH(OAc)3 (46 g, 220 mmol)나누어 첨가하였다. 21시간동안 23℃에서 교반한 후에, 반응을 0℃로 재냉각시키고 1 M NaOH (200 mL)으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2(2x200 mL)로 추출하였고 결합된 유기 층을 식염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 시스 및 트랜스 아민의 미가공혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (기울기 용리, 40% EtOAc/헥산 (2.5 % TEA)->70% EtOAc/헥산 (2.5 % TEA))에 의해 정제하여 트랜스-N-시클로프로필-4-(피리딘-3-일)시클로헥실아민을 수득하였다.
f). 트랜스-N-시클로프로필-4-(피리딘-3-일)시클로헥실아민 (7.3 g, 34.0 mmol, 상술한 바와 같이 제조됨), (S)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (8.7 g, 37.3 mmol), EDCI (9.1 g, 47.6 mmol), HOAt (6.5g, 47.6 mmol), 및 NaHCO3 (5.7 g, 68.0 mmol)을 결합시키고 DMF (125 mL)에 용해시켰다. 16 시간동안 23℃에서 교반한 후에, 반응을 1 M NaOH (150 mL)로 켄칭시켰고 EtOAc (300 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 EtOAc (100 mL)과 10% MeOH/CH2Cl2 (5x100 mL)로 추출하였고 결합된 유기 층을 H2O (400 mL)과 식염수 (400 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미가공 재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (기울기 용리, 3%->10% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 생성물을 수득하였다: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 8.46 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.24 (dd, 1H - CDCl3과 겹침), 4.23 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.05 (m, 6H), 1.80 (s, 3H), 1.65 (m, 2H), 0.60 (d, J= 4.8 Hz, 2H). 0.49 (m, 2H); MS(ESI) 433.3 [M+H]+; 분석 (C24H27 F3N2O2) C, H, N.
실시예 24 -N-(트랜스-4-(6- 시아노피리딘 -3-일) 시클로헥실 )-N-에틸-4-((S)- 1,1,1-트 리플 루오로-2- 하이드록시프로판 -2-일) 벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00073
a) CH2Cl2 (65 mL)중의 4-(3-피리딜)시클로헥사논 에틸렌 케탈 (3.6 g, 16.5 mmol)의 용액에 m-CPBA (4.3 g, 24.8 mmol)을 첨가하였다. 2시간동안 23℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고 1 M NH4OH (2x50 ml)로 그다음 H2O (5x50 mL)로 세척하였다. 수성 층을 CH2Cl2(4x50 mL)로 추출하고, 식염수 (2x20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 N-산화물 생성물을 수득하였다. 미가공재료는 더 정제하지 않고 이어지는 반응에서 사용하였다.
b) 위에서 제조된 N-산화물(2.7 g, 11.5 mmol), Et3N (8.0 mL, 57.5 mmol), TMSCN (4.5 mL, 34.4 mmol) 및 CH3CN (40 mL)의 용액을 85℃로 가열하였다. 14시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시켰고 진공하에서 농축시켰다. 이 재료를 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, NaHCO3 (2x50 mL)와 식염수 (100 mL)로 세척하고, 결합된 수성 층은 10% MeOH/CH2Cl2 (5x50 mL)로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미가공재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (기울기 용리, 0%→5%→10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 6-시아노(원하는)와 2-시아노 피리딘의 al.4:1 혼합물을 수득하였다.
c) ~40%의 3-(4-옥소시클로헥실)피콜리노니트릴 (395 mg, 1.97 mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드 (322 mg, 3.95 mmol), DCE (4 mL), MeOH (4 mL), 및 THF(4 mL)와 혼합된 5-(4-옥소시클로헥실)피콜리노니트릴 (이전 실시예의 단계 d에서와 같이, 단계 b에서 제조된 재료의 케탈 가수분해에 의해 제조됨)의 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (837 mg)를 첨가하였다. 15시간동안 23℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 1 M NaOH (20 mL)로 켄칭시켰고, EtOAc로 희석시키고, 식염수 (20 mL)로 세척하였다. 수성 층을 10% MeOH/CH2Cl2로 추출하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미가공재료를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (기울기 용리, 40% EtOAc/헥산 (2.5 % TEA)->100% EtOAc/헥산 (2.5 % TEA)→10% MeOH/CH2Cl2 (2.5 % TEA))에 의해 정제하여 5-(트랜스-4- (에틸아미노)시클로헥실)피콜리노니트릴 및 3-(트랜스-4-(에틸아미노)시클로헥실)피콜리노니트릴의 2.8:1 혼합물을 수득하였다.
d) 이전 실시예에서 기술된 단계 f로부터의 조건을 사용하여, 하기의 화합물 이 제조되었다: N-(트랜스-4-(6-시아노피리딘-3-일)시클로헥실)-N-에틸-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드: 1H NMR (MeOD, 400 MHz, 로테이머(rotamer)의 혼합물) δ 8.66 (m, 0.5H), 8.55 (m, 1H), 7.94 (m, 0.5 H), 7.75 (d, J= 7.0 Hz, 5H), 7.43 (d, J= 7.7 Hz, 3H), 4.31 (m, 0.5 H), 3.67 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.71 (m, 1.5 H), 1.99 (m, 9.5 H), 1.78 (s, 5H), 1.32 (m, 5H), 1.11 (m, 1.5 H); MS(ESI) 446.2 [M+H]+; 분석 (C24H26 F3N3O2) C, H, N; C: 계산치 64.71; 실측치, 64.12, H: 계산치 5.88; 실측치, 5.89, N: 계산치 9.43; 실측치, 9.08.
실시예 25 - 4-(3-플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈 및 4-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-4- 하이드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈의 제조
Figure 112007093265624-PCT00074
Et2O (30 mL) 중의 n-BuLi (헥산에서 2.5 M, 8.4 mL, 21.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 Et2O (7 mL) 중의 3-플루오로피리딘 (2 g, 20.1 mmol)을 주사기를 통해첨가하였다. 30분동안 -40℃에서 교반한 후에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 Et2OrTHF(7:3, 7 mL)중의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈 (3.1 g, 20.0 mmol)의 용액을 주사기를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 -78℃에서 교반하였고, 그후 -10℃로 1시간에 걸쳐서 데웠다. 포화 수성 NH4Cl 안에 부음으로써반응을 켄칭시켰고, 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였고(50 mL x 3) 결합된 유기 층을 식염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 미가공 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (기울기 용리, 3%→5%→10% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여 4-(3-플루오로피리딘-2-일)-4- 하이드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈 (~30%의 1,4-시클로헥산디온 모노에틸렌 케탈로 오염됨) 및 4-(3-플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시시클로-헥사논 에틸렌 케탈을 수득하였다.
실시예 26 -N-시클로프로필 N-(트랜스-4-(3-플루오로피리딘-2-일)- 시클로헥실)-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00075
이전 실시예에서 기술된 단계를 사용하고 4-(3- 플루오로피리딘-2-일)-4-하이드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈로 출발하여, 하기의 화합물이 제조되었다: N-시클로프로필 N-(트랜스-4-(3-플루오로피리딘-2-일)-시클로헥실)-4-((S)-1,1,1- 트리 플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드: 1HNMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.37 (br s, 1H), 7.60 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (br s, IH), 4.22 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.10 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 0.64 (m, 2H), 0.54 (m, 2H); MS(ESI) 451.1 [M+H]+; 분석 (C24H26 F4N2O2) C, H, N; C: 계산치 63.99; 실측치, 63.42, H: 계산치 5.82; 실측치, 5.77, N: 계산치 6.22; 실측치, 6.00.
실시예 27 -N-시클로프로필 N-(트랜스-4-(3-플루오로피리딘-4-일)- 시클로헥실)-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조
Figure 112007093265624-PCT00076
이전 실시예에서 기술한 단계를 사용하고 4-(3- 플루오로피리딘-4-일)-4-하이드록시시클로헥사논 에틸렌 케탈로 출발하여, 하기의 화합물이 제조되었다: N-시클로프로필 N-(트랜스-4-(3-플루오로피리딘-4-일)-시클로헥실)-4-((S)-1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드: 1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.45 (s, 1H), 8.41 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.30 (d, CDCl3, 1H과 겹침), 4.29 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.13 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.70 (m, 2H), 0.63 (m, 2H), 0.52 (m, 2H); 분석 (C24H26 F4N2O2) C, H, N.
실시예 28 -(S)-N-(4-(2-시아노에틸)시클로헥실-N-시클로프로필-4-(1,1,1- 트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조.
Figure 112007093265624-PCT00077
a). DMPU (12 mL) 및 THF(30 mL)중의 트리메틸 포스포노아세테이트 (4.8 mL, 34 mmol)의 0℃ 용액에 THF(45 mL)중의 NaH (0.74 g, 31 mmol)의 부유액을 첨가하 였다. 결과의 혼합물에 THF(30 mL)중의 1,4-디옥사스파이로[4.5]데칸-8-온 (4.7 g, 30 mL)용액을 첨가하였다. 0℃에서 5분동안 교반한 후에 부유액을 실온으로 도달시키고 12시간동안 교반하였다. 결과의 용액을 물 안에 붓고 (900 mL) Et2O (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 결합된 유기물을 식염수로 세척하고 MgSO4위에서 건조시키고 유기물을 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산중의 5 내지 7% 에틸 아세테이트의 기울기)로 생성물을 수득하였다.
b). 단계 a (5.4 g, 25 mmol)에서 제조된 케탈 보호된 메틸 2-(4-옥소시클로헥실리덴)아세테이트과 C (1 mmol)상의 10% Pd에 EtOH (150 mL)를 질소 분위기 하에서 첨가하였다. 용기를 비우고 H2 벌룬으로 퍼징하고, 내용물을 H2 벌룬 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 배출 및 질소로 퍼징한 후에, 내용물을 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 패드를 EtOH와 CH2Cl2으로 연속하여 세척하였다. 유기물을 진공하에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
c). THF(40 mL)중의 LiAlH4 (1.4 g, 37 mmol)의 부유액에 THF(40 mL)중의 단계 b에서 제조된 케탈 보호된 메틸 2-(4-옥소시클로헥실)아세테이트 (5.3 g, 25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 환류시키고 17.5 시간동안 교반하였다. 반응에 EtOAc (2.25 mL)와 이어서 물 (1.5 mL), 10% Na OH (1.5 mL), 그리고 물 (6 mL)을 첨가하였다. 부유액을 MgSO4로 건조시키고 여과시켰다. 유기물을 진공에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
d). 0℃로 냉각된 THF(65 mL) 중의, 단계 c에서 제조된 케탈 보호된 4-(2-하이드록시에틸)시클로헥사논(4.6 g, 25 mmol)과 TEA (7 mL, 50 mmol)의 용액에 THF(16 mL)중의 메탄술포닐 클로라이드 (2.9 mL, 37 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응을 실온으로 데웠고 23시간동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3 (80 mL)와 Et2O (160 mL) 안에 부었다. 격리된 유기물을 MgSO4로 건조시켰고 진공에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
e). DMSO (100 mL) 중의, 단계 d에서 제조된 케탈 보호된 2-(4-옥소시클로헥실)에틸 메탄설포네이트(6.6 g, 25 mmol)와 NaCN (3.7 g, 75 mmol)의 부유액을 120℃로 가열하였고 24시간동안 교반하였다. 냉각된 부유액에 Et2O (200 mL)과 물 (200 mL)을 첨가하였다. 유기물을 물 (3 x 200 mL)과 식염수 (200 mL)로 더욱 세척하고, MgSO4 위에서 건조시켰다. 진공에서 용매를 제거하여 생성물을 수득하였다.
f). EtOH (20 mL)중의, 단계 e에서 제조된 케탈 보호된 3-(4-옥소시클로헥실)프로판니트릴(1.1 g, 5.7 mmol)의 용액에 20% H2SO4 (수성) (20 mL)를 첨가하였다. 반응을 8시간동안 교반하였다. 5 N NaOH로 중화한 후에, 용액을 E2O (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 MgSO4 위에서 건조시켰고 진공에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
g). 디클로로에탄 (16 mL)중의 단계 f에서 제조된 3-(4-옥소시클로헥실)프로 판니트릴 (0.81 g, 5.4 mmol)의 용액에 시클로프로필 아민 (0.38 mL, 5.4 mmol) 과 NaBH(OAc)3 (1.7 g, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 반응을 0℃로 냉각시켰고 AcOH (0.31 mL, 5.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후에, 반응을 실온으로 데우고 4시간동안 교반하였다. 부유액에 물 (15 mL)을 첨가하였다. 수성 산성도를 5 N HCl로 pH 2에 이르게 하였고 유기물을 추출 후에 제거하였다. 수성 층을 5 N NaOH로 pH 13에 이르게하였고 CH2Cl2 (3 x 30 mL)중의 10% MeOH로 추출하였다. 조합된 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시켰고 진공에서 제거하여 생성물을 수득하였다.
h) DMF (3.3 mL)중의 (5)-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤조산 (0.33 g, 1.4 mmol), HBTU (0.64, 1.7 mmol), 및 HOBt (0.24 g, 1.8 mmol) 의 용액에 Hunig의 염기 (0.58 mL, 3.4 mmol)를 첨가하였다. 단계 g에서 제조된 3-(4-(시클로프로필아미노)시클로헥실)프로판니트릴(0.32 g, 1.7 mmol)을 첨가하기 전에, 용액을 5분동안 교반하였다. 반응을 실온에서 5시간동안 교반하였고 이어서 3-(디메틸아미노)-프로필아민 (0.1 mL)로 켄칭하였다. 반응 내용물을 1 N HCl (30 mL)안에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다 (2 x 10 mL). 유기 층을 0.5 N NaOH (10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산중 60% MTBE)는 원하는 트랜스 이성질체 용리와 함께, 시스와 트랜스 이성질체를 분리하였고 마지막에는 (S)-N-(4-(2-시아노에틸)시클로헥실)-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 0.40-0.48 (bs, 2H), 0.58 (bd, J= 6 Hz, 2H), 1.05-1.20 (m, 2 H), 1.42-1.56 (m, 1H), 1.60-1.64 (m, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.85-1.92 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 2H), 2.41 (t, J= 7 Hz, 2H), 2.56-3.00 (m, 1 H), 2.69 (bs, 1 H), 4.13 (bs, 1H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8 Hz, 2H).
실시예 29 - (S)-N-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)시클로헥실)-N-시클로프로필- 4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드의 제조.
Figure 112007093265624-PCT00078
위에서 제조된 (S)-N-(4-(2-시아노에틸)시클로헥실)-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2- 하이드록시프로판-2-일)벤자미드(0.040 g, 0.098 mmol) 와 KOH (0.55 g, 0.98 mmol)에 tert-부탄올 (3.75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 15시간동안 교반하였다. 용액을 물 (10 mL)로 희석시켰고 CH2Cl2 (2 x 15 mL)중의 10% MeOH로 추출하였다. 결합된 유기물을 Na2SO4 위에서 건조시켰고 진공에서 제거하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2중의 0-10% MeOH의 기울기) 로 (S)-N-(4-(3-아미노-3-옥소프로필)시클로헥실)-N-시클로프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 0.45 (bs, 2H), 0.58 (bs, 2H), 1.05-1.15 (m, 2 H), 1.27-1.48 (m, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 1.77 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 5H), 2.25-2.28 (m, 2H), 2.71 (bs, 1 H), 4.00 (bs, 1H), 7.52 (d, J= 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8 Hz, 2H).
생물학적 실시예
벤자미드 유도체의 생물학적 평가에 유용한 과정
다양한 질환과 장애에서 HSD의 역할을 개시하는 광범위한 문헌에 더하여, 본 발명의 벤자미드 유도체를 테스트하는데 유용한 검정법이 본원에 기술된다.
검정법
생체외 11β-HSD1 (하이드록시스테로이드 탈수소효소 1) 활성 억제 작용
11β-HSD1 억제 활성을, 효소 공급원으로서 배큘로-바이러스 시스템을 사용하여 발현된 사람 11β-HSD1 (이후에 재조합 11β-HSD1)을 사용하여, 코르티손에서 코르티솔로의 변환에 대한 억제 작용의 SPA (섬광 근접 측정법) 시스템에 의한 정량적 결정에 의해 검사하였다. 반응을 위해서, 시약을 이어지는 최종 농도까지 96 웰 플레이트 (96 웰 Opti-plates™-96 (Packard))에 첨가하였고 100 μl의 부피를 실온에서 90분동안 반응시켰다. 사용된 반응 용액은 0.1% BSA (Sigma)-함유 PBS에 용해된 0.1 μg/ml 재조합 11β-HSD1, 500 μM NADPH, 16 nM 3H 코르티손 (Amersham Biosciences, 1.78 Tbq/mol)이었고 시험 약물은 2 μl의 화합물 용액 (DMSO에 용해됨)이었다. 90분 후에, 0.08 μg의 항-코르티솔 마우스 단일클론 항 체 (East Coast Biologies)을 함유하는 PBS (40 μl, 0.1% BSA (Sigma)을 함유), 365 μg SPA PVT 마우스 항체-결합 비즈 (Amersham Biosciences) 및 175 μM 카르베녹솔론 (Sigma)을 반응 용액에 첨가함으로써 반응을 중지시켰다. 반응이 완료된 후에, 플레이트를 밤새 실온에서 배양하였고 방사능을 Topcount (Packard)에 의해 측정하였다. 대조군으로는, 시험 약물 대신에 2 μl의 DMSO을 함유하는 웰의 값 (0% 억제)을 사용하였고, 양성 대조군으로는, 시험 약물 대신에 카르베녹솔론을 함유하는 웰의 값(100% 억제)을 50 μM의 최종 농도에서 사용하였다. 시험 약물의 억제 (%)를 ((대조군의 값- 시험 약물의 값)/(대조군의 값 - 양성 대조군의 값)) x 100 (%)에 의해 계산하였다. 컴퓨터-기반 곡선 조정 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 분석하였다.
이 실시예는 11β-HSD1를 조절하는 화합물을 평가하고 선택하는데 유용한 검정법을 제공한다.
SPA에 의한 생화학적 11β-HSD1 검정법
재조합 사람, 마우스 및 래트 11β-HSD1는 배큘로바이러스 발현 시스템에서 발현되었고, 친화력 정제에 의해 분리시키고, 생체외 코르티손의 코르티솔로의 전환을 위한 효소 공급원으로서 사용되었다. 3H-코르티손 (Amersham Bioscience, 1.78 Tbq/mol. 49 Ci/mmol)을 기질로서 사용하였고, 단일클론 항-코르티솔 항체와 섬광 근접 측정법 (SPA) 시스템은 11β-HSD1-촉매화 반응의 생성물, 3H-코르티솔을 검출하기 위해 사용되었다. 반응은 100 μL 부피로 2 μL 시험 화합물 또는 DMSO 중의 대조군, 0.1 μg/mL 11β-HSD1 단백질, 500 μM NADPH 및 0.1% BSA (Sigma)으로 보충된 PBS 완충액중의 16 nM 방사능 코르티손과 함께, 96-웰 Opti-plates™-96 (Packard)에서 실온에서 90분동안 일어났다. 0.08 μg 항-코르티솔 단일클론 항체 (East Coast Biologies), 365 μg SPA PVT 항체-결합 비즈 (Amersham Biosciences) 및 175 μM 카르베녹솔론 (Sigma)을 함유하는 40 μL 완충액의 첨가로 반응을 중지시켰다.
Topcount (Packard)에서 판독되기 전에 플레이트를 실온에서 밤새 배양하였다. 11β-HSD1 효소 활성의 50% 억제 (IC50)의 포인트는 컴퓨터-기반 곡선 조정에 의해 결정되었다.
SPA에 의한 세포-기반 11β-HSD1 검정법
이러한 세포-기반 검정법은 사람 재조합 11β-HSD1을 안정적으로 과발현하는 HEK-293 세포주에서 3H-코르티손에서 3H-코르티솔로의 전환을 측정한다. HEK-293 세포를 10% 태아 솟과동물 혈청으로 보충된 DMEM/F12 에서 성장시켰고, 50 μL 분석 배지 (페놀 없음 DMEM/F12 (Invitrogen) + 0.2% BSA + 1% 항생제-항진균 용액)에서 웰당 100,000 세포를 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 검정법 플레이트(Costar 3903) 위에 플레이팅하였다. 용액은 37℃에서 24시간동안 배양하였고, 원하는 농도의 화합물을 함유하는 25 μL의 분석 배지와 40 nM의 3H-코르티손을 함유하는 25 μL의 분석 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 반응은 시작되었다. 반응 혼합물은 37 ℃에서 90분동안 배양하였고, 반응은 0.2 μg의 항-코르티솔 단일클론 항체 (East Coast Biologies), 500 μg SPA PVT 항체-결합 비즈 (Amersham Biosciences) 및 500 μM 카르베녹솔론 (Sigma)를 함유하는 25 μL 의 분석 배지를 첨가함으로써 종결되었다.
플레이트를 Topcount (Packard)에서 판독하기 전에 적어도 2시간동안 실온에서 배양하였다. 11β-HSD1 효소 활성의 50% 억제(IC50)의 포인트를 컴퓨터-기반 곡선 조정에 의해 결정하였다.
SPA에 의해 세포-기반 11β-HSD1 검정법
이러한 세포-기반 검정법은 사람 재조합 11β-HSD1을 안정적으로 과도발현하는 HEK-293 세포주에서 3H-코르티손의 3H-코르티솔로의 전환을 측정한다. HEK-293 세포를 10% 태아 솟과동물 혈청으로 보충된 DMEM/F12에서 성장시켰고, 50 μL 분석 배지(페놀 없는 DMEM/F12 (Invitrogen) + 0.2% BSA + 1% 항생제-항진균 용액)에서 웰 당 100,000 세포를, 폴리-D-리신-코팅된 96-웰 검정법 플레이트(Costar 3903) 위에 플레이팅하였다. 용액을 37℃에서 24시간동안 배양하였고, 원하는 농도의 화합물을 함유하는 25 μL의 분석 배지와 40 nM의 3H-코르티손을 함유하는 25 μL의 분석 배지를 각각의 웰에 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 반응 혼합물 은 37℃에서 90분동안 배양하였고, 반응은 0.2 μg의 항-코르티솔 단일클론 항체 (East Coast Biologies), 500μg SPA PVT 항체-결합 비즈 (Amersham Biosciences) 및 500 μM 카르베녹솔론 (Sigma)를 함유하는 25 μL의 분석 배지를 첨가함으로써 종결되었다.
Topcount (Packard)에서 판독하기 전에, 플레이트를 적어도 2시간동안 실온에서 배양하였다. 11β-HSD1 효소 활성의 50% 억제(IC50)의 포인트는 컴퓨터-기반 곡선 조정에 의해 결정하였다.
섬광 근접 측정법
Amersham Pharmacia Biotech으로부터 [1, 2(n) - 3H] -코르티손을 구입하였다. 항-코르티솔 단일클론 마우스 항체, 클론 6D6.7을 Immunotech로부터 얻었고 단일클론 항마우스 항체로 코팅된 섬광 근접 측정법 (SPA) 비즈는 Amersham Pharmacia Biotech로부터 입수하였다. NADPH, 테트라나트륨 염은 Calbiochem로부터 입수하였고 글루코스-6-포스페이트 (G-6-P)은 Sigma에 의해 공급되었다. 사람 11-β-하이드록시스테로이드 탈수소효소 타입-1 효소(11-β-HSD1)는 Pichiapastoris에서 발현되었다. 18-β-글리시레틴 산 (GA)은 Sigma로부터 입수하였다. 화합물의 연속 희석을 Tecan Genesis RSP 150에서 수행하였다. 테스트될 화합물을 DMSO (1 mM)에 용해시키고 1 mM EDTA을 함유하는 50 mM 트리스-HCl, pH 7.2에 희석시켰다.
플레이트의 증식은 WallacQuadra에서 행했다. 비즈에 결합된, 생성물 [3H] -코르티솔의 양을 Packard, Top Count 마이크로플레이트 액상 섬광 계측기에서 결정하였다.
11-β-HSD1 효소 검정법을 220 μL 의 총 웰 부피로 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Packard, Optiplate)에서 수행하였고 1 mM EDTA와 함께 30 mM 트리스- HCl, pH 7.2, 기질 혼합물 삼중수소화 코르티손/NADPH (175 nM / 181 μM), G-6-P (1 mM) 및 연속 희석에 있는 억제제(9 내지 0.15 μM)를 함유하였다.
반응은 Pichia pastoris 세포 균질화 또는 Pichia pastoris로부터 제조된 미세소체로서, 사람 11-β-HSD1을 첨가함으로써 시작되었다(사용된 최종 양의 효소가 0.057 내지 0.11 mg/mL 사이에서 변하였다). 혼합 후에, 플레이트를 30 내지 45분 동안 실온에서 흔들었다. 반응은 10 μL 1 mM GA 정지 용액으로 종결되었다. 단일클론 마우스 항체를 그후 첨가하고 (10 μL의 4 μM) 이어서 100 μL의 SPA 비즈 (제조업체의 지시사항에 따라 현탁됨)를 첨가하였다. 적절한 조절을 11-β-HSD1를 생략함으로써 설정하였고 비-특이성 결합(NSB) 값을 얻었다.
플레이트를 플라스틱 막으로 덮고, 카운팅하기 전에 실온에서 30 분동안 셰이커에서 배양하였다. 비즈에 결합된 [3H]-코르티솔의 양을 마이크로플레이트 액상 섬광 계측기에서 결정하였다. 억제제에 대한 Ki 값의 계산은 활성 베이스의 사용에 의해 수행되었다. Ki 값은 IC50 으로부터 계산되고 Km 값은 Cheng Prushoff 등식을 사용함으로써 계산된다 (Michaelis-Menten 등식에 따르는 가역성 억제를 가짐): Ki = IC50(1+[S]/Km) [Cheng, Y.C.; Prushoff, W.H. Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099-3108]. IC50을 검정법에서 실험적으로 측정하고 이때 코르티손의 코르티솔로의 반전의 감소가 각각의 물질의 억제 잠재력에 대해 의존적이다.
11β-HSD1의 클로닝, 발현 및 정제
쥣과동물 효소의 발현과 정제는 J. Zhang, et al. Biochemistry, 44, 2005, pp 6948-57에 의해 기술된다. 사람 효소의 발현 및 정제는 쥣과동물 서열의 그것과 유사하다.
효소 검정법:
화합물의 IC50 및 Ki은 하기의 방법에 의해 결정되었다:
1. 검정법 완충액, (pH 7.2, 50 mM 트리스-HCL, 1 mM EDTA) 매주 신선한 것으로 준비한다.
2. 하기의 용액을 준비한다:
NADPH (Sigma, 200 μM)
3H-코르티손(Amersham Biosciences, 45 Ci/mmol, 200 nM)
효소 제제 (사람에 대해 20 nM , 마우스에 대해 10 nM)
코르티솔 항체 (East Coast Biologicals, (1 :50 희석)
항-마우스 SPA 비즈 (Amersham Biosciences, 15 mg/ml)
18β-글리시레틴 산 ("GA")(Aldrich, 1μM)
화합물 스톡 용액(DMSO에서 10mM), 검정법 완충액에 연속적으로 희석됨. 각각의 화합물은 6개의 다른 농도에서 (10 μM 내지 0.1 nM) 통상적으로 테스트되었다. 용액과 희석 모두는 검정법 완충액에서 만들어진다.
3. 검정법은 100μL의 총 부피로 백색/백색, 96-웰 검정법 플레이 트(Corning)를 사용하여 수행한다.
4. 96-웰 플레이트의 각각의 웰 안으로 검정법 완충액 (30 μL), 화합물 (10 μL ) NADPH (10 μL), 및 3H-코르티손 (10 μL)을 첨가한다.
5. 40 μL의 HSD-I 효소 제제를 웰에 첨가함으로써 반응을 개시한다.
6. 플레이트를 테이프로 덮고 오비탈 셰이커에서 1시간동안 실온에서 배양한다.
7. 1시간후에, 테이프를 제거하고 항-코르티솔 항체 (10 μL), GA 용액 (10 μL), 및 SPA 비드 제조물 (100 μL)을 첨가한다.
8. 플레이트는 오비탈 셰이커에서 실온에서 배양(30분)한다.
9. 카운트(숫자)는 TopCount NXT 판독기에서 판독한다.
10. Graphpad Prism 소프트웨어를 사용하여 용량-반응 곡선을 먼저 플로팅하고, IC50 값을 생성한다.
이러한 IC50 값과 기질과 HSD 1 효소에 대해 공지된 Km 값을 가지고, Chen 및 Prusoff 등식 {Ki = IC50/ [1+ (기질/Km)]}으로, 추측 Ki를 계산할 수 있다.
본 발명의 화합물은 모두 1000 nM 내지 < 1 nM의 범위에 있는 검정법에서 11β-HSD1 효소 활성 (IC50)을 나타낸다.

Claims (53)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 프로드러그.
    (화학식 I)
    Figure 112007093265624-PCT00079
    상기 식에서:
    R1은 -OH, 할로겐 및 (C1-C6)할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이고;
    R2 및 R3 은 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2- C8)하이드록시알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 이때 R1, R2 및 R3 의 2개 이하는 할로겐이고;
    R4 는 수소, 할로겐, (C1-C8)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부 터 선택된 구성원이고;
    R5 는 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR 'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(O)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'으로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R6은 할로겐, -CN, -NO2, 메틸, 에틸, 직선 또는 분지 부틸, 직선 또는 분지 펜틸, 직선 또는 분지 헥실, 직선 또는 분지 헵틸, 직선 또는 분지 옥틸, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R', -C(O)OR', -NR'C(O)OR", -OR", -OC(O)R', -C(O)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(0)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    어떠한 시클로알킬 부분, 헤테로시클로알킬 부분, 아릴 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, -C(O)R', -C(O)OR' , -NR'C(O)OR", -OR', -SR', -OC(O)R', -C(0)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R' 및 -NR'SO2R"으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 구성원으로 선택적으로 치환되고 ;
    X 는 분지 또는 직쇄 (C1-C8)알킬렌 기이고;
    R'의 각각의 존재는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이거나, 또는 두개의 R'기가, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들이 부착되는 질소 원자와 결합되어 헤테로고리 또는 헤테로아릴 기를 형성할 수 있고 ;
    R"의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로시클릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이고;
    단, R1이 -OH일 때, 그러면 R2과 R3는 둘다 CF3은 아니라는 조건을 만족시킨다.
  2. 제 1항에 있어서, R5 는 (C1-C8)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2항에 있어서, R5 는 (C1-C3)알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3항에 있어서, R5 는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3항에 있어서, R5 는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, R5 는 이소프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, R5 는 (C3-C8)시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R5 는 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R6은 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, R6은 선택적으로 1 내지 4 치환기로 치환된 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, R6은 디클로로-치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10항에 있어서, R6은 2-클로로-5-시아노-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 10항에 있어서, R6은 2-클로로-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 10항에 있어서, R6은 2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1항에 있어서, R6은 아릴(C1-C6) 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15항에 있어서, R6은 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1항에 있어서, R5는 (C1-C8)알킬 및 할로-(C1-C8)알킬로부터 선택되고 R6은 페닐, 치환 페닐 및 벤질로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 17항에 있어서, R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고 R6은 할로치환 페닐 또는 CN-치환 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 17항에 있어서, R5는 메틸, 에틸 및 이소프로필로부터 선택되고 R6은 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 1항에 있어서, R5는 C3-C8 시클로알킬 부분이고 R6은 치환 또는 미치환 C3-C8 시클로알킬 부분인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, R5는 시클로프로필 또는 시클로헥실이고 R6은 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R5는 시클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, R6 은 치환 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 청구항 1의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 청구항 1의 화합물 및 추가의 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 첨가 치료제가 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상 지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 및 면역 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하는데 유용한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  27. 치료에 효과적인 양의 청구항의 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 및 면역 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 상태 또는 장애는 당뇨병 또는 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 치료에 효과적인 양의 청구항 1의 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투 여하는 단계를 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 조절에 반응하는 상태 또는 장애의 치료 방법.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 하이드록시스테로이드 탈수소효소가 11β-HSD1, 11β-HSD2 및 17β-HSD3으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 기능을 조절하는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 화합물이 하이드록시스테로이드 탈수소효소를 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 11β-HSD1의 기능을 조절하는 방법.
  34. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 11β-HSD2의 기능을 조절하는 방법.
  35. 세포를 청구항 1의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 상기 세포에서 17 β-HSD3의 기능을 조절하는 방법.
  36. 하기로 구성되는 군으로부터 선택된 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체 또는 프로드러그:
    N-벤질-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-시클로헥실-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-벤질-N-에틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-(3,4-디클로로페닐)-N-메틸-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N,N-디시클로헥실-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N,N-디이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-시클로헥실-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-이소프로필-N-페닐-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-(2-클로로페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-(2,4-디클로로페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-(2-클로로-5-시아노페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-N-이소프로필-4-(1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-시클로헥실-N-시클로프로필-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)벤자미드,
    N-시클로헥실-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-(2,2,2- 트리플루오로에틸)벤자미드,
    N-시클로프로필-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-(4,4- 디플루오로시클로헥실)벤자미드,
    N-시클로프로필-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1 r,4r)-4- 플루오로시클로헥실)벤자미드, 및
    N-시클로프로필-4-((S)-1,1,1-트리플루오로-2-하이드록시프로판-2-일)-N-((1 s,4s)-4- 플루오로시클로헥실)벤자미드.
  37. 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체 또는 프로드러그:
    (화학식 II)
    Figure 112007093265624-PCT00080
    상기식에서
    R7 은 -OH, 할로겐 및 (C1-C6)할로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이고;
    R8 과 R9 은 할로겐, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 구성원이며, 상기식에서 R7, R8 및 R9 중 2개 이하가 할로겐이고;
    R10 는 수소, 할로겐, (C3-C8)알킬 및 (C3-C8)시클로알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 구성원이고;
    R11 과 R12은 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로 알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알콕시, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 각각의 구성원이고; 상기식에서 R11 과 R12는, 그들에게 부착되는 질소와 함께 결합되어 5 내지 14-원 고리 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    어떠한 시클로알킬 부분, 헤테로시클로알킬 부분, 아릴 부분 또는 헤테로아릴 부분은 할로겐, -CN, -NO2, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, 아릴, 헤테로아릴, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, -C(O)R', -C(O)OR' , -NR' C(O)OR", -OR', -SR', -OC(O)R', -C(0)N(R')2, -S(O)R", -SO2R", -SO2N(R')2, -N(R')2, -NR'C(O)R', -NR'SO2R", -X-C(O)R', -X-C(O)OR', -X-NR'C(O)OR", -X-OR", -X-OC(O)R', -X-C(0)N(R')2, -X-S(O)R", -X-SO2R", -X-SO2N(R')2, -X-N(R')2 및 -X-NR'C(O)R'로 구성되는 군으로부터 선택된 1 내지 4 구성원으로 선택적으로 치환되고;
    X는 분지 또는 직쇄(C1-C8)알킬렌 기이고;
    R'의 각각의 존재는 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이거나, 또는 2개 R'기가, 동일한 질소 원자에 부착될 때, 그들에게 부착되는 질소 원자와 결합되어 헤테로고리 또는 헤테로아릴 기를 형성할 수 있고;
    R"의 각각의 존재는 독립적으로 (C1-C8)알킬, (C2-C8)알케닐, (C2-C8)알키닐, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C6)할로알킬, (C2-C8)하이드록시알킬, (C3-C8)시클로알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 아릴, (C3-C8)시클로알킬(C1-C6)알킬, (C3-C8)헤테로시클로알킬(C1-C6)알킬, 헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 아릴(C1-C6)알킬로 구성되는 군으로부터 선택된 미치환 구성원이고;
    단,
    (a) R7가 -OH 이면, R8과 R9이 둘다 CF3 는 아니고,
    (b)상기 화합물은
    4-(1-에틸-1-하이드록시프로필)-N,N-비스(1-메틸에틸)-벤자미드, 또는
    4-(1-하이드록시-1-메틸페닐)-N-[1-[3-[6-[1-메틸-1-(메틸술포닐)에틸]-8-퀴놀리닐]페닐]에틸]-N-[(4-메틸술포닐)페닐]-벤자미드는 아니라는 조건을 만족시킨 다.
  38. 제 37항에 있어서, R7 은 -OH이고, R8는 (C1-C3)알킬이고, R9는 (C1- C3)할로알킬이고, R11은 (C3-C6)시클로알킬, (C1-C3)할로알킬, 및 (C1-C3)알킬로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 38항에 있어서, R11는 시클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 38항에 있어서, R12은 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 38항에 있어서, R12은 4-단일치환 시클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 37항에 있어서, R11 과 R12는 그들에게 부착되는 질소와 함께 5 내지 8-원 고리 헤테로시클로알킬을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 37항에 있어서, R7 은 -OH, R8 은 메틸이고, R9 은 트리플루오로메틸인 것 을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 43항에 있어서, R7, R8,및 R9은 그들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 하기 화학식의 (S)-트리플루오로메틸 카비놀 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007093265624-PCT00081
  45. 제 43항에 있어서, R7, R8,및 R9은 그들에 부착되는 탄소 원자와 함께, 하기 화학식의 (R)-트리플루오로메틸 카비놀 기인 것을 특징으로 하는 화합물:
    Figure 112007093265624-PCT00082
  46. 청구항 37의 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  47. 청구항 37의 화합물 및 첨가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물.
  48. 제 47항에 있어서, 첨가 치료제는 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 및 면역 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 또는 장애를 치료하는데 유용한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  49. 치료에 효과적인 양의 청구항 37의 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 당뇨병, 증후군 X, 비만, 다낭 난소 질환, 섭식장애, 두개인두종, Prader-Willi 증후군, Frohlich 증후군, 고지질혈증, 이상지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 HDL 수준, 고혈당증, 인슐린 저항성, 고인슐린혈증, Cushing 증후군, 고혈압, 죽상경화증, 혈관 재협착, 망막병증, 신장병증, 퇴행성신경 질환, 신경병증, 근육 소모, 인지 장애, 치매, 우울증, 건선, 녹내장, 골다공증, 바이러스 감염, 염증성 장애 및 면역 장애로 구성되는 군으로부터 선택된 상태 또는 장애의 치료 방법.
  50. 제 49항에 있어서, 상태 또는 장애가 당뇨병 또는 비만인 것을 특징으로 하는 방법.
  51. 치료에 효과적인 양의 청구항 37의 화합물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 하이드록시스테로이드 탈수소효소의 조절에 반응하는 상태 또는 장애의 치료 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 하이드록시스테로이드 탈수소효소가 11β-HSD1, 11β-HSD2 및 17β-HSD3로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 하기의 표로부터 선택된 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그것의 염, 용매화합물, 입체이성질체 또는 프로드러그:
    Figure 112007093265624-PCT00083
    Figure 112007093265624-PCT00084
    Figure 112007093265624-PCT00085
    Figure 112007093265624-PCT00086
    Figure 112007093265624-PCT00087
    Figure 112007093265624-PCT00088
    Figure 112007093265624-PCT00089
    Figure 112007093265624-PCT00090
    Figure 112007093265624-PCT00091
    Figure 112007093265624-PCT00092
    Figure 112007093265624-PCT00093
    Figure 112007093265624-PCT00094
    Figure 112007093265624-PCT00095
    Figure 112007093265624-PCT00096
    Figure 112007093265624-PCT00097
    Figure 112007093265624-PCT00098
    Figure 112007093265624-PCT00099
    Figure 112007093265624-PCT00100
    Figure 112007093265624-PCT00101
    Figure 112007093265624-PCT00102
    Figure 112007093265624-PCT00103
    Figure 112007093265624-PCT00104
    Figure 112007093265624-PCT00105
    Figure 112007093265624-PCT00106
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605289B2 (en) 2005-06-17 2009-10-20 Amgen, Inc. Benzamide derivatives and uses related thereto
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
TW200808695A (en) * 2006-06-08 2008-02-16 Amgen Inc Benzamide derivatives and uses related thereto
ATE476418T1 (de) * 2006-06-08 2010-08-15 Amgen Inc Benzamidderivate und assoziierte verwendungen
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009036297A1 (en) * 2007-09-14 2009-03-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel compounds for treatment of malignant tumors
JP5609150B2 (ja) * 2009-02-27 2014-10-22 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体
ES2350077B1 (es) 2009-06-04 2011-11-04 Laboratorios Salvat, S.A. Compuestos inhibidores de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1.
JP2011098893A (ja) * 2009-11-04 2011-05-19 Sumitomo Chemical Co Ltd テストステロンの生合成を抑制するための化合物の使用およびその化合物
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683700B1 (de) 2011-03-08 2015-02-18 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2766349B1 (de) 2011-03-08 2016-06-01 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120055A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PL2772484T3 (pl) 2011-10-18 2017-10-31 Astellas Pharma Inc Bicykliczny związek heterocykliczny
JP7132125B2 (ja) * 2016-04-04 2022-09-06 リサーチ トライアングル インスティテュート ニューロペプチドｓ受容体（ｎｐｓｒ）アゴニスト

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2254558B1 (ko) 1973-12-14 1978-12-08 Inst Nat Rech Chimique
JPH08311032A (ja) 1995-05-18 1996-11-26 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
JPH09309879A (ja) 1996-05-20 1997-12-02 Eisai Co Ltd α，β−不飽和ケトン誘導体
EP1353662B1 (en) 2001-01-26 2007-04-18 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Methods for the treatment of diseases using malonyl-coa decarbox ylase inhibitors
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089470A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S New amide derivatives and pharmaceutical use thereof
DE102004035203A1 (de) * 2004-07-21 2006-02-16 Bayer Healthcare Ag Substituierte Chinolone
US7605289B2 (en) * 2005-06-17 2009-10-20 Amgen, Inc. Benzamide derivatives and uses related thereto

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Publication number Publication date
WO2006138508A3 (en) 2007-02-01
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