CN101198584A - 苯甲酰胺衍生物和其相关用途 - Google Patents

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杰伊·P·鲍尔斯
迈克尔·R·德格拉芬赖德
何晓
莉萨·朱利安
达斯廷·L·麦克明
孙大庆
柳耀习
严学磊
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Abstract

本发明描述式I和式Ⅱ的苯甲酰胺衍生物和其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和前药以及包含其的医药组合物，且其具有治疗效用，尤其在治疗糖尿病、肥胖症和相关病状和病症中具有治疗效用；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R11和R12的定义如本文中所提供者。

Description

苯甲酰胺衍生物和其相关用途
技术领域
大体上来说，本发明涉及新颖化合物、组合物和任一者在调节例如11β-HSD1的化类固醇脱氢酶和治疗或预防例如糖尿病和肥胖症的与羟化类固醇脱氢酶的调节相关的疾病的方法中的用途。这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物。本文描述新颖的苯甲酰胺衍生物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
背景技术
羟化类固醇脱氢酶(HSD)通过使类固醇激素转化为其非活性代谢物来调控类固醇激素受体的占位和激活。请参考最近评论Nobel等人，Eur.J.Biochem.2001，268：4113-4125。
存在多种HSD。11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)催化活性糖皮质激素(例如皮质醇和皮质酮)和其惰性形式(例如，可的松和11-脱氢皮质酮)的互变。同工型11-β-羟化类固醇脱氢酶型1(11β-HSD1)表达于肝、脂肪组织、脑、肺和其他糖皮质激素组织中且是针对多种可通过糖皮质激素作用的减小得以改善的病症(诸如糖尿病、肥胖症和年龄相关认知障碍)的疗法的潜力靶点。Seckl，等人，Endocrinology，2001，142：1371-1376。
众所周知，糖皮质激素在糖尿病的发展过程中起着重要作用且糖皮质激素使得胰高血糖素能够对肝起作用。Long等人，J.Exp.Med.1936，63：465-490；和Houssay，Endocrinology 1942，30：884-892。另外，已充分证实11β-HSD1在局部糖皮质激素作用的调控和肝中糖的产生的调控中起重要作用。Jamieson等人，J.Endocrinol.2000，165：685-692。
此外，HSD在糖尿病的治疗中的假设作用机理已得到在小鼠和大鼠体内进行的多种实验的支持。这些研究展示在投与HSD抑制剂后，肝糖的产生中两种关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)和葡萄糖-6-磷酸酯酶(G6Pase)的mRNA水平和活性降低。另外，展示在11β-HSD1剔除小鼠中血糖水平和肝糖产生减少。使用这一鼠剔除模型所收集的其他资料也证实抑制11β-HSD1不会引起低血糖，因为PEPCK和G6Pase的基本水平不依赖于糖皮质激素而调控。Kotelevtsev等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997，94：14924-14929。
HSD在肥胖症中也起作用。肥胖是X综合征以及II型(非胰岛素依赖性)糖尿病的一个重要因素，且网膜脂肪似乎是在这两种疾病发展过程中的中心环节，同样腹型肥胖与葡萄糖耐受不良、高胰岛素血症、高甘油三酯血症和X综合征的其他因素(例如，血压升高、HDL水平降低和VLDL水平升高)相关。Montague等人，Diabetes 2000，49：883-888，2000。也己报导抑制前脂肪细胞(基质细胞)中的11β-HSD导致其分化为脂肪细胞的速率下降。此预测使得网膜脂肪存储的扩充减小(可能降低)，此可使得中心型肥胖减缩。Bujalska等人，Lancet 1997，349：1210-1213。
如Halleux等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：4097-4105中所报导，预计对成熟脂肪细胞中的11β-HSD1抑制削弱为独立的心血管危险因素的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的分泌。另外，已展示糖皮质激素活性与某些心血管危险因素之间存在相关性。此提示糖皮质激素作用的减小将有利于治疗或预防某些心血管疾病。Walker等人，Hypertension 1998，31：891-895；和Fraser等人，Hypertension 1999，33：1364-1368。
食欲控制的过程中也牵涉HSD，且因此认为HSD在体重相关病症中也起作用。众所周知，肾上腺切除术削弱禁食的增加食物摄入和下丘脑神经肽Y表达的作用。此提示糖皮质激素在促进食物摄入中起作用且抑制脑中的11β-HSD1可提高饱感，从而使食物摄入减少。Woods等人，Science 1998，280：1378-1383。
另一种与HSD的调节相关的可能治疗作用与多种胰营养物相关。据报导抑制鼠胰β细胞中的11β-HSD1使得胰岛素分泌增强。Davani等人，J.Biol.Chem.2000，275：34841-34844。此遵从如下发现，之前已发现糖皮质激素造成活体内胰胰岛素释放的降低，Billaudel等人，Horm.Metab.Res.1979，11：555-560。因此，提示抑制11β-HSD1将在糖尿病的治疗中产生除所预测的对肝和肥胖降低的作用外的其他有利作用。
11β-HSD1也调控脑中的糖皮质激素活性且因此对神经毒性起作用。Rajan等人，Neuroscience 1996，16：65-70；和Seckl等人，Neuroendocrinol.2000，18：49-99。已知压力和/或糖皮质激素影响认知功能(de Quervain等人，Nature 1998，394：787-790)，且未公开的结果指示经非特异性11β-HSD抑制剂处理的大鼠的记忆显著改善。除已知的糖皮质激素在脑中的作用外，这些报导还提示抑制脑中的HSD可能对忧虑和相关病状起积极治疗作用。Tronche等人，Nature Genetics 1999，23：99-103。11β-HSD1重激活海马细胞中11-DHC转化为皮质酮且其可增强激酶神经毒性，从而产生年龄相关记忆损伤。因此，认为11β-HSD1的选择性抑制剂防止海马功能随年龄下降。 Yau等人，ProcNatl.Acad.Sci.USA 2001，98：4716-4721。因此，已假设抑制人脑中11β-HSD1将防止糖皮质激素介导的对神经元功能的有害作用，诸如认知损伤、抑郁和食欲增加。
基于糖皮质激素压制免疫系统的一般认识认为HSD在免疫调节中起作用。已知免疫系统与HPA(下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamo-pituitary-adrenal))轴之间为动态相互作用(Rook，Baillier′s Clin.Endocrinol.Metab.2000，13：576-581)且糖皮质激素帮助细胞介导的反应与体液反应之间的平衡。可能由压力诱发的糖皮质激素活性的增加与体液反应相关，且同样地，抑制11β-HSD1可能导致反应向基于细胞的反应转变。在诸如肺结核、麻风病和银屑病的某些疾病状态中，免疫反应通常偏向体液反应，而此时基于细胞的反应可能更适当。正研究在这些情况下抑制11β-HSD1引导基于细胞反应的用途。Mason，Immunology Today 1991，12：57-60。然后，由此得出结论，替代性利用11β-HSD1抑制将助长与免疫相关的暫態免疫反应以确保会获得基于细胞的反应。
最近报导提示糖皮质激素靶受体的水平和HSD的水平与发展青光眼的风险有联系。Stokes等人，Invest.Ophthalmol.2000，41：1629-1638。另外，已报导11β-HSD1的抑制与眼内压下降之间有联系。1999年6月12-15日，San Diego内分泌学会会议，Walker等人的P3-698招贴。已展示投与非特异性11β-HSD1抑制剂甘珀酸，导致正常患者体内眼内压降低20％。在眼睛中，11β-HSD1仅仅表达于角膜上皮的基底细胞、角膜的无色素上皮(眼房水产生部位)、睫状肌以及虹膜的括约肌和扩张肌中。相反，远同工酶11β-羟化类固醇脱氢酶2型(“11β-HSD2”)高度表达于无色素睫状体上皮和角膜内皮中。在排泪部位之小梁网处尚未发现HSD。因此，提示11β-HSD1在眼房水产生中起作用。
糖皮质激素在骨骼发育和功能中也起主要作用，但当过量存在时，对这些发育和功能有害。如Kim等人，J.Endocrinol.1999，162：371 379中所报导，糖皮质激素诱发的骨缺失部分起源于成骨细胞增殖和胶原蛋白的合成的抑制。已报导，糖皮质激素对骨根瘤形成的有害作用可通过投与为非特异性11β-HSD1抑制剂的甘珀酸来减轻。Bellows等人，Bone 1998，23：119-125。其他报导提示11β-HSD1可能造成使破骨细胞中活性糖皮质激素水平的增加且从而使骨吸收增强。Cooper等人，Bone 2000，27：375-381。这一资料提示11β-HSD1的抑制可能通过一种或一种以上可平行作用的机理对抵抗骨质疏松产生有利作用。
众所周知，胆汁酸抑制11B-HSD2，且这一抑制产生皮质醇/可的松平衡的更有利于皮质醇的移动。Quattropani等人，J.Clin.Invest.2001年11月，108：1299-305。因此，预测11β-HSD2肝活性的降低使皮质醇/可的松平衡反转为有利于可的松，可的松在诸如高血压的疾病中可提供治疗益处。
17-β-羟化类固醇脱氢酶(17-β-HSD)的多样同工酶与雄激素受体或雌激素受体结合且催化包括雌二醇/雌酚酮和睾酮/雄烯二酮的多种性激素的互变。迄今为止，已在人类体内鉴别6种同工酶，且其表达于多种人类组织中，包括子宫内膜组织、乳腺组织、结肠组织和睾丸。2型17-β-羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD2)表达于人类子宫内膜中且已报导其活性与子宫颈癌相关。Kitawaki等人，J.Clin.Endocrin.Metab.，2000，85：1371-3292-3296。3型17-β-羟化类固醇脱氢酶(17β-HSD3)表达于睾丸中且其调节可能适用于治疗雄激素相关病症。
雄激素和雌激素在17β-羟化构型中为活性的，而其17-酮衍生物并不与雄激素和雌激素受体结合且因此其为非活性的。性激素的活性形式与非活性形式(雌二醇/雌酚酮和睾酮/雄烯二酮)之间的转化由17β-HSD家族的成员催化。17β-HSD1催化乳腺组织中雌二醇的形成，雌二醇对恶性乳腺肿瘤的生长起重要作用。Labrie等人，Mol.Cell.Endocrinol.1991，78：C113-C118。已提示17β-HSD4在结肠癌中具有类似作用。English等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.1999，84：2080-2085。17β-HSD3几乎仅仅表达于睾丸中且使雄烯二酮转化为睾酮。胎儿发育期间，缺乏这种酶导致男性假两性畸形。Geissler等人，Nat.Genet.1994，7：34-39。复杂代谢途径中涉及使雄激素在非活性形式与活性形式之间转变的11β-HSD3与多种3α-HSD同工酶。Penning等人，Biochem.J.2000，351：67-77。因此，某些HSD的调节在雄激素和雌激素相关病症的治疗中可产生潜在有利的作用。
20-α-羟化类固醇脱氢酶(20α-HSD)催化孕酮(progestin)(诸如黄体酮(progesterone)与20α-羟化孕酮之间)的互变。20α-HSD的其他底物包括形成20α-OH类固醇的17α-羟化孕烯醇酮或17α-羟化孕酮。已鉴别数种20α-HSD同工型且20α-HSD表达于多种组织中，包括胎盘、卵巢、睾丸和肾上腺。Peltoketo，等人，J.Mol.Endocrinol.1999，23：1-11。
3-α-羟化类固醇脱氢酶(3α-HSD)催化雄激素二氢睾酮(DHT)与5α-雄烷-3α，17β-二醇的互变和雄激素DHEA与雄烯二酮的互变，且因此其在雄激素代谢中起重要作用。Ge等人，Biology ofReproduction 1999，60：855-860。
国际公开案第WO2004/089896号和第WO2004/065351号揭示苯甲酰胺衍生物和其作为11β-HSD1调节剂的用途。
尽管在HSD抑制领域中已进行先前研究，但仍对为各种HSD家族的有效抑制剂且有效治疗HSD介导的病状的新颖化合物存在需要，这些病状诸如糖尿病、肥胖症、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫紊乱、抑郁症、高血压等。
发明内容
简单来说，本发明涉及新颖的化合物、其组合物和调节的羟化类固醇脱氢酶(HSD)活性的方法，这些羟化类固醇脱氢酶诸如11β-羟化类固醇脱氢酶、17β-羟化类固醇脱氢酶、20α-羟化类固醇脱氢酶和3 α-羟化类固醇脱氢酶，包括其所有同工型，包括(但不限于)1型11β-羟化类固醇脱氢酶(下文“11β-HSD1”)、2型11β-羟化类固醇脱氢酶(下文“11β-HSD2”)和3型17β-羟化类固醇脱氢酶(下文“17β-HSD3”)。在一实施例中，本发明的化合物抑制HSD活性。
本发明也涉及治疗或预防与羟化类固醇脱氢酶的作用相关的疾病或病症的方法，其包含向有需要患者投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药或混合物。本发明涵盖羟化类固醇脱氢酶的选择性与非选择性抑制剂。
应了解羟化类固醇脱氢酶的选择性和非选择性抑制剂在治疗或预防与(例如)葡萄糖水平或下丘脑功能异常相关的疾病中各具益处。本发明也涵盖HSD的选择性抑制剂。预期两种选择性，关于选择HSD作为优于其他类型的与葡萄糖代谢相关的受体或基因靶的种类的选择性，或与其他HSD或其特异性同工型相比，对多种HSD或其特异性同工型具有选择性。
在一实施例中，苯甲酰胺衍生物可充当选择性或非选择性11β-HSD抑制剂。化合物可抑制非活性11-酮类固醇与其活性羟基等价物的互变。本发明提供可控制非活性形式转化为活性形式的方法，和可以这样的控制的结果获得的有效治疗作用。更准确但非排他性地说，本发明涉及人体内可的松与皮质醇之间的互变。
在另一实施例中，本发明的苯甲酰胺衍生物具有口服活性。
苯甲酰胺衍生物也适用于调节许多代谢功能，包括(但不限于)一种或多种以下情况：(i)调控碳水化合物代谢；(ii)调控蛋白质代谢；(iii)调控脂类代谢；(iv)调控正常生长和/或发育；(v)对认知功能的影响；(vi)抵抗压力和盐皮质激素活性。
苯甲酰胺衍生物也可适用于抑制肝糖异生，且也可有效减轻糖尿病、肥胖症(包括中心型肥胖)、神经元缺失和/或老年认知损伤中内源性糖皮质激素的作用。因此，在前一实施例中，本发明提供HSD抑制剂在涉及在投与苯甲酰胺衍生物的患者体内产生一种或一种以上治疗作用的方法中的用途，这些治疗作用选自由以下作用组成的群组：抑制肝糖异生、增加脂肪组织和肌肉中胰岛素敏感性和预防或降低归因于糖皮质激素增强的神经毒性或神经功能障碍或损伤的神经元缺失/认知损伤。
本发明进一步提供治疗选自由以下疾病组成的群组的病状的方法：肝胰岛素抵抗、脂肪组织胰岛素抵抗、肌肉胰岛素抵抗、归因于糖皮质激素增强神经毒性的神经元缺失或功能障碍，和上述病状的任何组合，这些方法包含向有需要患者投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物。
本发明的苯甲酰胺衍生物是具有下式的化合物：
Figure S2006800215878D00061
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
在一实施例中，R7是选自由-OH、卤素和(C1-C6)卤代烷基组成的群组的成员。
R8和R9是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基和(C3-C8)环烷基，其中R7、R8和R9中不超过两个是卤素。
R10是选自由氢、卤素、(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基组成的群组的成员。
R11和R12各自是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基。
R11和R12连同其所连接的氮一起可组合形成5-8员环杂环烷基。
任何环烷基部分、杂环烷基部分、芳基部分或杂芳基部分视情况经1-4个选自由以下各基组成的群组的成员取代：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR′、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′。
X是支链或直链(C1-C8)亚烷基。
R′每次出现时独立地是H或是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：
(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或当两个R′与同一氮原子连接时，其可与其所连接的氮原子一起组合形成杂环基或杂芳基。
R″每次出现时独立地是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基。
应了解，R7是-OH且R8和R9两个都是CF3的化合物不包括在本发明的范围内。
也应了解式(II)不包括以下化合物：
4-(1-乙基-1-羟基丙基)-N，N-双(1-甲基乙基)-苯甲酰胺；
4-(1-羟基-1-甲基苯基)-N-[1-[3-[6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基]苯基]乙基]-N-[(4-甲基磺酰基)苯基]-苯甲酰胺。本发明的苯甲酰胺衍生物也是具有式(I)的化合物：
以及其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
在一实施例中，R1是选自由-OH、卤素和(C1-C6)卤代烷基组成的群组的成员；
R2和R3是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基和(C3-C8)环烷基，其中R1、R2和R3中不超过两个是卤素；
R4是选自由氢、卤素、(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基组成的群组的成员；
R5选自由以下各基组成的群组：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR″、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′；
R6选自由以下各基组成的群组：卤素、-CN、-NO2、甲基、乙基、直链或支链丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链辛基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR″、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′；
任何环烷基部分、杂环烷基部分、芳基部分或杂芳基部分视情况经1-4个选自由以下各基组成的群组的成员取代：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR′、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2和-NR′C(O)R′；
X是支链或直链(C1-C8)亚烷基；
R′每次出现时独立地是H或是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或当两个R′与同一氮原子连接时，其可与其所连接的所述氮原子一起组合形成杂环基或杂芳基；且
R″每次出现时独立地是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；其中限制条件是：
当R1是-OH时，那么R2和R3两个都不是CF3。
在一实施例中，本发明提供医药组合物，其包含苯甲酰胺衍生物和医药学上可接受的媒剂、载剂、赋形剂或稀释剂。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗胰岛素依赖性糖尿病的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗非胰岛素依赖性糖尿病的方法，这些方法向包含有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗胰岛素抵抗的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于治疗肥胖症的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节皮质醇产生的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节肝糖产生的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节下丘脑功能的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在一实施例中，本发明提供用于治疗羟化类固醇脱氢酶介导的病状或病症的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节羟化类固醇脱氢酶的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在又一实施例中，本发明提供用于治疗11β-HSD1介导的病状或病症的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在又一实施例中，本发明提供用于调节细胞内11β-HSD1的功能的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节11β-HSD1的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在一实施例中，本发明提供用于治疗11β-HSD2介导的病状或病症的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节细胞内11β-HSD2的功能的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节11β-HSD2的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在一实施例中，本发明提供用于治疗17β-HS3介导的病状或病症的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节细胞内17β-HSD3的功能的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
在另一实施例中，本发明提供用于调节17β-HSD3的方法，这些方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明的这些和其他实施例在参考下列详细说明后将显而易见。为此，本文引用某些专利和其他文献来更准确地阐明本发明的多种实施例。这些文献的每一个其整体均以引用的方式并入本文中。
附图说明
无
具体实施方式
如本文所使用，术语具有下列含义：
如本文所使用，术语“烷基”指具有指定数目的碳原子的直链或支链饱和烃。举例来说，(C1-C6)烷基打算包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“烯基”指具有指定数目的碳原子和至少一个双键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)烯基的实例包括(但不限于)乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、异己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、异庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯和异辛烯。烯基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“炔基”指具有指定数目的碳原子和至少一个三键的直链或支链不饱和烃。(C2-C8)炔基的实例包括(但不限于)乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
术语“亚烷基”指二价烷基(例如，与两个其他部分连接的烷基，通常作为连接基团)。(C1-C7)亚烷基的实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2-以及其分支变体。亚烷基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“烷氧基”指具有指定数目的碳原子的-O-烷基。举例而言，(C1-C6)烷氧基包括-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基和-O-新己基。
如本文所使用，术语“氨基烷基”指烷基(通常1-6个碳原子)，其中C1-C6烷基的氢原子中的一个或一个以上经式-N(Ra)2胺取代，其中Ra每次出现时独立地是-H或(C1-C6)烷基。氨基烷基的实例包括(但不限于)-CH2NH2、-CH2CH2NH2-、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2N(CH3)2、叔丁基氨基甲基、异丙基氨基甲基等。
如本文所使用，术语“芳基”指6-14员单环、双环或三环芳香族烃环系统。芳基的实例包括苯基和萘基。芳基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“环烷基”指3-14员饱和或不饱和单环、双环或三环非芳香族烃环系统。双环或三环烃环系统可为螺稠合。在这一类中，包括与苯环稠合的环烷基。典型的环烷基包括(但不限于)环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚基、环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基、环辛基、环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、1，3，5-环辛三烯基、螺[5，4]癸烷、十氢萘、八氢萘、六氢萘、八氢茚、六氢茚、四氢茚、十氢苯并环庚烯、八氢苯并环庚烯、六氢苯并环庚烯、四氢苯并环庚烯、十二氢庚搭烯、十氢庚搭烯、八氢庚搭烯、六氢庚搭烯和四氢庚搭烯。环烷基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“卤基”指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所使用，术语“卤代烷基”指C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的氢原子中的一个或一个以上经可相同或不同卤原子取代。卤代烷基的实例包括(但不限于)三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基、五氟乙基和1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙烷。
如本文所使用，术语“杂芳基”指5-14员且具有至少一个选自氮、氧和硫的杂原子且含有至少一个碳原子的芳香族杂环，包括单环、双环和三环系统。典型的杂芳基是三唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异恶唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氮杂卓基(azepinyl)、氧杂卓基(oxepinyl)、喹喔啉。杂芳基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“杂原子”打算包括氧(O)、氮(N)和硫(S)。
如本文所使用，术语“杂环”或“杂环烷基”如本文所使用指5-14员环系统，其饱和、不饱和或芳香族且含有1-4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子且其中氮和硫杂原子可视情况经氧化且氮杂原子可视情况经季铵化，包括单环、双环和三环系统。双环或三环系统可为螺稠合。双环和三环系统可涵盖与苯环稠合的杂环或杂芳基。杂环可通过任何杂原子或碳原子连接。杂环包括如以上所定义的杂芳基。杂环的典型实例包括(但不限于)氮杂环丙基、环氧乙烷、噻喃基、三唑基、四唑基、三氟甲基二氮杂丙固基(azirinyl)、二氮杂环丙基、三氟甲基二吖丙因基(diazirinyl)、氧杂氮杂环丙基(oxaziridinyl)、氮杂环丁基、氮杂环丁酮基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、恶嗪基、噻嗪基、二嗪基、二恶烷基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异恶唑基、呋喃基、呋吖基(furazanyl)、吡啶基、恶唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、嘌呤基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和喹唑啉基。杂环基可未经取代或视情况如下文所述经一个或一个以上取代基取代。
如本文所使用，术语“羟烷基”指具有指定数目的碳原子的烷基，其中烷基的氢原子中的一个或一个以上经-OH基取代。羟烷基的实例包括(但不限于)-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH和其分支变体。
称为烷基、杂烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的基团的取代基可选自以下各基的各种基团：-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-R′R″、-SR′、-卤基、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-CONR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″C(O)NR′R″、-NRSO2NR′R″、-NR″CO2R′、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NHC(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，数目介于0-3范围内，其中这些基团具有0、1或2个所例示的取代基。R′、R″和R各自独立地指氢、未经取代的(C1-C6)烷基、未经取代的杂(C1-C8)烷基、未经取代的芳基和经1-3个选自未经取代的烷基、未经取代的烷氧基、未经取代的硫代烷氧基和未经取代的芳基(C1-C4)烷基的取代基取代的芳基。当R′和R″与同一氮原子连接时，其可与氮原子组合以形成5、6或7员环。举例来说，-NR′R″打算包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。烷基或杂烷基将具有0-3个取代基，其中这些基团具有两个或两个以下本发明所例示的取代基。在一些实施例中，烷基或杂烷基将未经取代或经单取代。烷基或杂烷基可未经取代。由以上取代基的论述，所属领域的技术人员应了解，术语“烷基”打算包括诸如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)的基团。
烷基和杂烷基的例示性取代基选自：-OR′、＝O、-NR′R″、-SR′、-卤基、-SiR′R″R、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NRSO2NR′R″、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2，其中R′、R″和R如以上所定义。取代基通常选自：-OR′、＝O、-NR′R″、-卤基、-OC(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NRSO2NR′R″、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-CN和-NO2。
类似地，芳基和杂芳基的取代基不同且选自：-卤基、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R、-C(O)NR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR″CO2R′、-NRC(O)NR′R″、-NRSO2NR′R″、-NHC(NH2)＝NH、-NR′C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-N3、-CH(Ph)2，全氟烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数目介于0到芳香族环系统上的可用化合价总数范围内；且其中R′、R″和R独立地选自氢、未经取代的(C1-C8)烷基、未经取代的杂(C1-C8)烷基、未经取代的芳基、未经取代的杂芳基、未经取代的芳基(C1-C4)烷基和未经取代的芳基氧基(C1-C4)烷基。芳基或杂芳基通常将具有0-3个取代基，其中这些基团具有两个或两个以下本发明所例示的取代基。在本发明的一个实施例中，芳基或杂芳基将未经取代或经单取代。在另一实施例中，芳基或杂芳基将未经取代。
芳基和杂芳基的例示性取代基选自：-卤基、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-SR′、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-C(O)R′、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-S(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、-N3、-CH(Ph)2、全氟烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R′和R″如以上所定义。取代基通常选自：-卤基、-OR′、-OC(O)R′、-NR′R″、-R′、-CN、-NO2、-CO2R′、-CONR′R″、-NR″C(O)R′、-SO2R′、-SO2NR′R″、-NR″SO2R′、全氟烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。
芳基或杂芳基环的邻接原子上的取代基中的两个可视情况经式-T-C(O)-(CH2)q-U-取代基取代，其中T和U独立地是-NH-、-O-、-CH2-或单键，且q是0-2的整数。或者，芳基或杂芳基环的邻接原子上的取代基中的两个可视情况经式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A和B独立地是-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR′-或单键，且r是1-3的整数。所形成的新环的单键中的一个可视情况经双键取代。或者，芳基或杂芳基环的邻接原子上的取代基中的两个可视情况经式-(CH2)s-X-(CH2)r取代基取代，其中s和t独立地是0-3的整数，且X是-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR′-。-NR′-和-S(O)2NR′-中的取代基R′选自氢或未经取代的(C1-C6)烷基。
应了解，如本文所使用，取代基-CO2H可视情况经生物电子等排取代(bioisostericreplacement)取代，诸如：
等。参考，例如The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G.编；Academic Press：New York，1996；第203页。
苯甲酰胺衍生物可以包括构型异构体、几何异构体和构象异构体的多种异构形式存在，以及可以多种互变异构形式存在，尤其氢原子连接点不同的那些形式。如本文所使用，术语“异构体”打算涵盖苯甲酰胺衍生物的所有异构形式，包括化合物的互变异构形式。
某些苯甲酰胺衍生物可具有不对称中心，且因此以不同对映异构形式和非对映异构形式存在。苯甲酰胺衍生物可呈光学异构体或非对映异构体形式。因此，本发明涵盖呈其光学异构体、非对映异构体和其混合物(包括外消旋混合物)的苯甲酰胺衍生物和其如本文所述的用途。苯甲酰胺衍生物的光学异构体可通过诸如不对称合成、手性色谱法、模拟移动床技术或通过利用光学活性拆分剂化学分离立体异构体等已知技术获得。
如本文所使用，且除非另有说明，否则术语“立体异构体”意谓化合物的一种立体异构体，其实质上不含所述化合物的其他立体异构体。举例来说，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将实质上不含所述化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80重量％所述化合物的一种立体异构体和小于约20重量％所述化合物的其他立体异构体，例如大于大约90重量％所述化合物的一种立体异构体和小于约10重量％所述化合物的其他立体异构体，等于或大于约95重量％所述化合物的一种立体异构体和小于约5重量％所述化合物的其他立体异构体，或大于约97重量％所述化合物的一种立体异构体和小于约3重量％所述化合物的其他立体异构体。
应注意，如果所描绘的结构与给予这一结构的名称之间存在偏差，那么按所描绘的结构为主。另外，如果结构或结构一部分的立体化学未用(例如)粗线或虚线表示，那么所述结构或所述结构的一部分将解释为涵盖其所有立体异构体。
苯甲酰胺衍生物可呈医药学上可接受的盐形式。视结构而定，如本文所使用，短语“医药学上可接受的盐”指苯甲酰胺衍生物的医药学上可接受的有机或无机酸或碱盐。典型的医药学上可接受的盐包括(例如)碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、水溶性盐和水不溶性盐，诸如乙酸盐、安索盐(amsonate)(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、乙二胺四乙酸钙、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、反丁烯二酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基砷酸盐、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、哈胺、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩波酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺水杨酸盐(sulfosalicylate)、布拉胺盐(suramate)、鞣酸盐(tannate)、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。此外，医药学上可接受的盐在其结构中可具有超过一个带电原子。在这种情况下，医药学上可接受的盐可具有多个平衡离子。从此，医药学上可接受的盐可具有一个或一个以上带电原子和/或一个或一个以上平衡离子。
如本文所使用，术语“分离和纯化形式”意谓当分离(例如，从合成有机化学反应混合物的其他组分)时，分离物含有以分离物的重量计至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的苯甲酰胺衍生物。在一实施例中，分离物含有以分离物的重量计至少95％的苯甲酰胺衍生物。
如本文所使用，术语“前药”意谓化合物的衍生物，其在生物学条件(活体外或活体内)下可水解、氧化或反应以提供活性化合物，尤其苯甲酰胺衍生物。前药的实例包括(但不限于)衍生物和苯甲酰胺衍生物的代谢物，包括可生物水解酰胺、可生物水解酯、可生物水解氨基甲酸盐、可生物水解碳酸盐、可生物水解酰脲和可生物水解磷酸盐类似物(例如，单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐)。举例来说，化合物与羧基官能团的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通常通过使分子上所存在的任何羧酸部分酯化来形成。前药通常可使用众所周知的方法准备，诸如由Burger′s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery第6版(Donald J.Abraham编，2001，Wiley)和Design and Application ofProdrugs(H.Bundgaard编，1985，Harwood Academic Publishers Gmfh)中所述的方法。
如本文所使用，术语“治疗”指根除或改善疾病或与疾病相关的症状。在某些实施例中，这些术语指通过向患有这种疾病的患者投与一种或一种以上预防性或治疗性药剂使疾病的扩散或恶化最小化。
如本文所使用，术语“预防”指通过投与预防性或治疗性药剂防止患者体内疾病发作、复发或扩散。
如本文所使用，术语“有效量”指在疾病的治疗或预防中足以提供治疗性或预防性益处或足以延迟或最小化与疾病相关的症状的苯甲酰胺衍生物或其他活性成分的量。另外，与苯甲酰胺衍生物相关的治疗有效量意谓在疾病的治疗或预防中提供治疗益处的仅治疗剂的量或治疗剂以及其他疗法的量。当这一术语与苯甲酰胺衍生物相连使用时，这一术语可涵盖改善总体疗法、减少或消除疾病症状或病因或提高另一种治疗剂的治疗效能或提高与另一种治疗剂的协同作用的量。
如本文所使用，“X综合征”指异常的总称，包括高胰岛素血症、肥胖症、三酸甘油酯、尿酸、纤维蛋白原、小而密的LDL粒子和纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)的水平的升高和HDL胆固醇的水平的降低。综合征X进一步打算包括代谢综合征。
术语“调节”等等指化合物提高或降低(例如)11β-HSD1的功能或活性的能力。如本文所使用，“调节”和其变形打算涵盖抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激动和/或部分激动与11β-HSD1相关的活性。11β-HSD1抑制剂是(例如)部分或完全与阻滞刺激、降低、阻止、延迟激活、不激活、脱敏或向下调节信号转导结合的化合物。11β-HSD1激活质是(例如)与刺激、增加、打开、激活、促进、增强激活、敏化或向上调节信号转导相结合的化合物。化合物调节11β-HSD1的能力可在酶测定中或基于细胞的测定中得到证明。举例来说，11β-HSD1的抑制可通过阻滞可的松向皮质醇的转化降低患者体内皮质醇的水平和/或增加患者体内可的松的水平。或者，11β-HSD2的抑制可通过阻滞皮质醇向可的松的转化增加患者体内皮质醇的水平和/或降低患者体内可的松的水平。
“患者”包括动物(例如，牛、马、羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠)，在一实施例中，是诸如非灵长类和灵长类(例如，猴子和人类)的哺乳动物，且在另一实施例中，是人类。在一实施例中，患者是人类。在指定实施例中，患者是婴儿、幼儿、青少年或成人。
如本文所使用，术语“HSD”指羟化类固醇脱氢酶酶，包括(但不限于)11-β-羟化类固醇脱氢酶(11β-HSD)、17-β-羟化类固醇脱氢酶酶(17β-HSD)、20-α-羟化类固醇脱氢酶(20α-HSD)、3-α-羟化类固醇脱氢酶(3α-HSD)和其同工型。
如本文所使用，术语“11β-HSD1”指11-β-羟化类固醇脱氢酶酶1型酶、其变体或同工型。11β-HSD1变体包括实质上与原生11β-HSD1同源的蛋白质，即，具有一个或一个以上天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(例如，11β-HSD1衍生物、同源物和片段)。举例来说，11β-HSD1变体的氨基酸序列与原生11β-HSD1的一致性为至少约80％，或至少约90％或至少约95％。
如本文所使用，术语“11β-HSD2”指11-β-羟化类固醇脱氢酶2型酶、其变体或同工型。11β-HSD2变体包括实质上与原生11β-HSD2同源的蛋白质，即，具有一个或一个以上天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(例如，11β-HSD2衍生物、同源物和片段)。举例来说，11β-HSD2变体的氨基酸序列与原生11β-HSD2的一致性为至少约80％，或至少约90％或至少约95％(参考Bart等人，J.Med.Chem.，2002，45：3813-3815)。
如本文所使用，术语“17β-HSD3”指17-β-羟化类固醇脱氢酶3型酶、其变体或同工型。17β-HSD3变体包括实质上与原生17β-HSD3同源的蛋白质，即，具有一个或一个以上天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白质(例如，17β-HSD3衍生物、同源物和片段)。举例来说，17β-HSD3变体的氨基酸序列与原生17β-HSD3的一致性为至少约80％，或至少约90％或至少约95％(参考Bart等人，J.Med.Chem.，2002，45：3813-3815)。
如本文所使用，术语“HSD反应病状或病症”以及相关术语和短语指对羟化类固醇脱氢酶酶(HSD)的调节起有利反应的病状或病症。对HSD调节的有利反应包括减轻或根除疾病和/或其伴随症状；抑制疾病，即阻止或减缓疾病或其临床症状的发展；和使疾病或其临床症状退行。HSD反应病状或疾病可完全或部分对HSD调节起反应。HSD反应病状或病症可能与不适当的HSD活性、例如小于或大于正常的HSD活性相关且至少部分对HSD调节起反应或受其影响(例如，HSD抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)。不适当的HSD功能活性可能因HSD表达于通常不表达HSD的细胞中、HSD表达的降低或HSD表达的增加而引起。HSD反应病状或病症可包括由任何HSD或同工型介导的病状或病症。
如本文所使用，术语“11β-HSD1反应病状或病症”以及相关术语和短语指对11β-HSD1活性的调节起有利反应的病状或病症。对11β-HSD1调节的有利反应包括减轻或根除疾病和/或其伴随症状；抑制疾病，即阻止或减缓疾病或其临床症状的发展；和使疾病或其临床症状退行。11β-HSD1反应病状或疾病可完全或部分对11β-HSD1调节起反应。11β-HSD1反应病状或病症可能与不适当的11β-HSD1活性、例如小于或大于正常的11β-HSD1活性相关且至少部分对11β-HSD1调节起反应或受其影响(例如，11β-HSD1抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)。不适当的11β-HSD1功能活性可能因11β-HSD1表达于通常不表达11β-HSD1的细胞中、11β-HSD1表达的降低或11β-HSD1表达的增加而引起。11β-HSD1反应病状或病症可包括11β-HSD1介导的病状或病症。
如本文所使用，术语“11β-HSD2反应病状或病症”以及相关术语和短语指对11β-HSD2活性的调节起有利反应的病状或病症。对11β-HSD2调节的有利反应包括减轻或根除疾病和/或其伴随症状；抑制疾病，即阻止或减缓疾病或其临床症状的发展；和使疾病或其临床症状退行。11β-HSD2反应病状或疾病可完全或部分对11β-HSD2调节起反应。11β-HSD2反应病状或病症可能与不适当的11β-HSD2活性、例如小于或大于正常的11β-HSD2活性相关且至少部分对11β-HSD2调节起反应或受其影响(例如，11β-HSD2抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)。
如本文所使用，术语“17β-HSD3反应病状或病症”以及相关术语和短语指对17β-HSD3活性的调节起有利反应的病状或病症。对17β-HSD3调节的有利反应包括减轻或根除疾病和/或其伴随症状；抑制疾病，即阻止或减缓疾病或其临床症状的发展；和使疾病或其临床症状退行。17β-HSD3反应病状或疾病可完全或部分对17β-HSD3调节起反应。17β-HSD3反应病状或病症可能与不适当的17β-HSD3活性、例如小于或大于正常的17β-HSD3活性相关且至少部分对17β-HSD3调节起反应或受其影响(例如，17β-HSD3抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)。不适当的17β-HSD3功能活性可能因17β-HSD3表达于通常不表达17β-HSD3的细胞中、17β-HSD3表达的降低或17β-HSD3表达的增加而引起。17β-HSD3反应病状或病症可包括17β-HSD3介导的病状或病症。
如本文所使用，术语“HSD介导的病状或病症”以及相关术语和短语指以不适当的羟化类固醇脱氢酶(HSD)活性、例如小于或大于正常的羟化类固醇脱氢酶(HSD)活性为特征的病状或病症。HSD介导的病状或病症可完全或部分以不适当的HSD活性为特征。然而，HSD介导的病状或病症是HSD的调节对下列病状或疾病产生一定作用(例如，HSD抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)的病状或病症。
如本文所使用，术语“11B-HSD1介导的病状或病症”以及相关术语和短语指以不适当的11B-HSD1活性、例如小于或大于正常的11B-HSD1活性为特征的病状或病症。11B-HSD1介导的病状或病症可完全或部分以不适当的11B-HSD1活性为特征。然而，11B-HSD1介导的病状或病症是11B-HSD1的调节对下列病状或疾病产生一定作用(例如，11B-HSD1抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)的病状或病症。
如本文所使用，术语“11β-HSD2介导的病状或病症”以及相关术语和短语指以不适当的11β-HSD2活性、例如小于或大于正常的11β-HSD2活性为特征的病状或病症。11β-HSD2介导的病状或病症可完全或部分以不适当的11β-HSD2活性为特征。然而，11β-HSD2介导的病状或病症是11β-HSD2的调节对下列病状或疾病产生一定作用(例如，11β-HSD2抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)的病状或病症。
如本文所使用，术语“17β-HSD3介导的病状或病症”以及相关术语和短语指以不适当的17β-HSD3活性、例如小于或大于正常的17β-HSD3活性为特征的病状或病症。17β-HSD3介导的病状或病症可完全或部分以不适当的17β-HSD3活性为特征。然而，17β-HSD3介导的病状或病症是17β-HSD3的调节对下列病状或疾病产生一定作用(例如，17β-HSD3抑制剂在一定程度上改善至少一些患者的患者健康状况)的病状或病症。
本文使用下列缩写且这些缩写具有所指定的定义：DMEM是达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle Medium)；Et3N指三乙胺；EtOAc指乙酸乙酯；MeOH指甲醇；MS指质谱；NMR指核磁共振；PBS指磷酸盐缓冲盐水；SPA指闪烁邻近测定；THF指四氢呋喃；且TMS指三甲基硅烷基。
本发明的化合物
本发明提供式(I)和式(II)化合物以及其医药学上接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，或其混合物，总称为“苯甲酰胺衍生物”：
Figure S2006800215878D00191
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12如以上所定义。
在一些实施例中，R5是(C1-C8)烷基，尤其是(C1-C3)烷基。在一些实施例中，R5选自甲基、乙基和异丙基。
在另一实施例中，R5是(C3-C8)环烷基，R5尤其是环丙基或环己基。
在另一实施例中，R6是芳基、尤其是苯基。在一些实施例中，其中R6是视情况经1-4个取代基取代的芳基。在一些实施例中，R6选自二氯取代苯基、2-氯-5-氰-苯基、2-氯-苯基和2-氯-5-三氟甲基-苯基。
在另一实施例中，R6是芳基(C1-C6)烷基，R6尤其是苯甲基。
在另一实施例中，R6是环烷基，R6尤其是环丙基或环己基。
在另一实施例中，R5或R6选自-CH2-CF3、-CH2-CHF2和-CH2-CH2F。
在一实施例中，R5和R6各自是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基；或R5和R6连同其所连接的氮一起可组成形成5-8员环杂环烷基。
在一实施例中，R7是-OH，R8是(C1-C3)烷基，且R9是(C1-C3)卤代烷基，且R11选自以下各基组成的群组：(C3-C6)环烷基，尤其是环丙基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基。
在另一实施例中，R12是芳基(C1-C6)烷基，R12尤其是苯甲基。在又一实施例中，R12是(C3-C8)烷基，尤其是4位经单取代的环己基。在一些实施例中，环己基上的的4位取代基是芳基或杂芳基。
在又一实施例中，R11和R12连同其所连接的氮一起形成5-8员环杂环烷基。
在另一实施例中，R7-R9部分是：
Figure S2006800215878D00201
在另一实施例中，R7-R9部分是：
Figure S2006800215878D00202
苯甲酰胺衍生物可具有不对称中心且因此以不同对映异构形式和非对映异构形式存在。本发明涉及苯甲酰胺衍生物的所有光学异构体和立体异构体和其混合物的用途，且涉及所有可能使用或含有其的医药组合物和治疗方法。
应注意，本发明涵盖所有上述外消旋体、外消旋混合物和立体异构体，尤其非对映异构混合物或非对映异构纯化合物和对映异构体或对映异构纯化合物。
下文提供式(I)化合物的特定实例：
Figure S2006800215878D00211
Figure S2006800215878D00221
下文提供式(II)化合物的特定实例：
Figure S2006800215878D00232
Figure S2006800215878D00241
Figure S2006800215878D00251
Figure S2006800215878D00261
Figure S2006800215878D00271
Figure S2006800215878D00281
Figure S2006800215878D00291
Figure S2006800215878D00301
Figure S2006800215878D00311
Figure S2006800215878D00321
Figure S2006800215878D00331
Figure S2006800215878D00341
Figure S2006800215878D00361
Figure S2006800215878D00381
Figure S2006800215878D00391
Figure S2006800215878D00401
Figure S2006800215878D00411
Figure S2006800215878D00421
Figure S2006800215878D00431
Figure S2006800215878D00441
Figure S2006800215878D00461
本发明也提供组合物，其包含治疗有效量的式(I)苯甲酰胺衍生物和医药学上可接受的媒剂、载剂、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步提供呈分离形式和纯形式的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明提供治疗糖尿病的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明也提供治疗肥胖症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗HSD介导的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗11β-HSD1介导的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗11β-HSD2介导的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗17β-HSD3介导的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗HSD反应病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗11β-HSD1反应病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗11β-HSD2反应病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
本发明进一步提供治疗17β-HSD3反应病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的式(I)或式(II)苯甲酰胺衍生物。
举例来说，在另一实施例中，本发明涉及包含根据任一上述实施例的化合物的药剂的制造。
本发明的另一实施例涉及制造用于治疗以下疾病的药剂的方法：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢综合征、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征(Gushing′s syndrome)、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于治疗糖尿病或肥胖症的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于治疗胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabetes mellitus)的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus)的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于治疗胰岛素抵抗的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节皮质醇产生的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节肝糖产生的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节肝糖产生的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节下丘脑功能的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于抑制羟化类固醇脱氢酶的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于抑制11β-HSD1、11β-HSD2或17β-HSD3的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节羟化类固醇脱氢酶的功能的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例涉及制造用于调节11β-HSD1、11β-HSD2或17β-HSD3的功能的药剂的方法，这一方法包含组合根据任一上述实施例的化合物与医药载剂以形成药剂。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于治疗以下疾病的药剂的方法中的用途：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢综合征、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于治疗糖尿病或肥胖症的药剂的方法中的用途。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于调节羟化类固醇脱氢酶的功能的药剂的方法中的用途。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于调节11β-HSD1、11β-HSD2或17β-HSD3的功能的药剂的方法中的用途。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于抑制羟化类固醇脱氢酶的药剂的方法中的用途。
本发明的另一实施例是根据任一上述实施例的化合物在制造用于抑制11β-HSD1、11β-HSD2或17β-HSD3的药剂的方法中的用途。
式I和式II苯甲酰胺衍生物的制备
所属领域的技术人员应认识到存在多种可用于合成权利要求书所表示的分子的方法。用于合成权利要求书中所表示的化合物的适用方法通常由3部分组成，这些部分可以任何顺序进行：形成酰胺键，引入-CR1R2R3基团，和引入或修改连接于-NR5R6基和R4取代芳环的官能团。以下展示使本发明的化合物的逆合成断开为适用于构造化合物的片段a-c：
Figure S2006800215878D00501
以下说明几种制备所主张的化合物的方法(化学方程式1-3)。化学方程式1演示一种形成酰胺键的方法。在化学方程式1的情况下，X可选自适当基团，诸如OH、Cl和F，或选自任何能够使羰基活化以便被胺置换的基团(例如，OSu，咪唑等)。
Figure S2006800215878D00502
化学方程式1
化学方程式1中所指的偶合可通过利用有机或无机碱诸如HBTU的活化剂加速，且也可通过催化剂、尤其所属领域所已知的那些有助于酰胺键形成的催化剂加速，诸如DMAP、HOBT等。合适的偶合搭配物包括羧酸与胺、酰基氯与胺、酰基氟与胺、COOSu与胺等。所属领域的技术人员应认识到存在其他也会产生所要产物的可能组合。
可在主要偶合反应之前或之后发生-CR1R2R3基团的引入，且这一基团可在所主张的分子制备期间的多个时间进一步修改。化学方程式2演示一种可在主要偶合反应之前在酮形式上引入-CR1R2R3基团，接着进一步修改以得到本发明的化合物的方法。主要偶合后，通过添加(例如)CF3TMS、MeLi、MeMgBr或类似试剂添加诸如CF3 -或CH3 -的亲核试剂(“Nu”)完成-CR2R2R3基团的引入。此后，可接着进一步修改取代基以完成制备。
Figure S2006800215878D00511
化学方程式2
或者，如化学方程式3所示，主要偶合后，可通过Friedel-Crafts酰基化引入-CR1R2R3基团。所属领域的技术人员应了解，取决于取代基样式，此可能是有利的或可能不是有利的。如化学方程式1和2中的进一步修改提供本发明的化合物。
化学方程式3
可通过多种方法实现三氟甲基甲醇部分的引入，其中一些例示于化学方程式4-6中。可使用CF3TMS和TBAF通过添加到酮上而引入CF3基团，或可用手性季碱取代TBAF的季铵碱(诸如化学方程式4)以优先过量产生一种对映异构体(例如，参考Caron等人，(2003)Synthesis 1693-1698)。另一种适用方法是通过胺或氨基醇添加剂调节向三氟甲基酮手性添加诸如MeLi或MeMgBr的亲核试剂(化学方程式5)(例如，参考Thompson等人，(1995)Tetrahedron Lett.49：8937-8940)。又一适用的方法是Friedel-Crafts烷基化(化学方程式6)，其可以通过利用诸如联萘酚衍生的钛催化剂(Ishii等人，(2000)J.Org.Chem.65：1597-1599)和手性铜催化剂(Zhuang等人，(2001)J.Org.Chem.66：1009-1013)的手性催化剂得到光学活性产物的方式来进行。三氟甲基苯乙烯的不对称双羟化可为合成这类手性甲醇的高度选择性方法。适当建立Sharpless双羟化且其通常具有高度对映选择性。如图所示，使二醇转化为相应环状硫酸盐。然后，可使硫酸盐还原，接着水解，得到所要的甲醇(化学方程式7)。所属领域的技术人员应了解，多种方法可用于这种转化。就权利要求书中任何特殊化合物的最有效的制备来说，所属领域的技术人员应认识到引入-CR1R2R3基团的时间可不同，且可以是已知化合物制备中的第一个、最后一个或中间转化。
化学方程式4
Figure S2006800215878D00521
化学方程式5
Figure S2006800215878D00522
化学方程式6
Figure S2006800215878D00523
化学方程式7
Figure S2006800215878D00524
已使用上述多种方法制备本发明的化合物，其中一些例示于实例中。
医药组合物
本发明也涵盖包含苯甲酰胺衍生物或其医药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、水合物或笼形包合物的医药组合物和单个单位剂型。本发明的个别剂型可适于口服、经粘膜(包括舌下、颊、直肠、鼻或阴道)、非经肠(包括皮下、肌肉内、快速注射、动脉内或静脉内)、经皮或局部投与。
本发明的单个单位剂型可适于口服、经粘膜(例如，鼻、舌下、阴道、颊或直肠)、非经肠(例如，皮下、静脉内、快速注射、肌肉内或动脉内)或经皮投与患者。剂型的实例包括(但不限于)：片剂；囊片；胶囊，诸如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；药片；含片；分散液；栓剂；软膏；糊剂(巴布剂)；膏剂；粉剂；敷药；乳膏；硬膏；溶液；贴片；气雾剂(例如，鼻用喷雾或吸入器)；凝胶剂；适于口服或经粘膜投与患者的液体剂型，包括悬浮液(例如，水性或非水性液体悬浮液、水包油乳液或油包水液体乳液)、溶液和酏剂；适于非经肠投与患者的液体剂型；和可复原以提供适于非经肠投与患者的液体剂型的无菌固体(例如，结晶或非晶形固体)。
本发明的剂型的组成、形状和类型通常应视其用途而变化。举例来说，炎症或相关疾病的急性治疗中所使用的剂型可能含有比相同疾病慢性治疗中所使用的剂型量大的一种或一种以上的其所包含的活性成分。类似地，非经肠剂型可能含有比治疗相同疾病或病症所使用的口服剂型量小的一种或一种以上其所包含的活性成分。本发明所涵盖的特定剂型彼此会不同的这些和其他方式对所属领域的技术人员来说应显而易见。参考，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的医药组合物和剂型包含一种或一种以上载体、赋形剂或稀释剂。合适的赋形剂为药剂学领域的技术人员所熟知，且本文提供合适赋形剂的非限定性实例。特殊赋形剂是否适于并入医药组合物或剂型中取决于所属领域熟知的多种因素，包括(但不限于)剂型将投与患者的方式。举例来说，诸如片剂的口服剂型可能含有不适于非经肠剂型使用的赋形剂。特殊赋形剂的适用性也可能取决于剂型中的特定活性成分。
本发明进一步涵盖包含活性成分的无水(例如，＜1％水)医药组合物和剂型，因为水会促使某些化合物降解。举例来说，在医药领域中广泛接受添加水(例如，5％)作为模拟长期保存以确定诸如保存期限或配方随时间的稳定性的方法。参考，例如Jens T.Carstensen，Drug Stability：Principles&Practice，第2版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加速某些化合物分解。因此，水对配方的作用可能具有重要意义，因为制造、处理、包装、保存、装船和配方使用期间通常接触水分和/或湿度。
本发明的无水医药组合物和剂型可使用无水或含低水分成分和低水分或低湿度条件制备。包含乳糖和至少一种包含伯胺或仲胺的活性成分的医药组合物和剂型当预期制造、包装和/或保存期间与水分和/或湿度实质接触时可以无水。
应制备并保存无水医药组合物以维持其无水性质。因此，可使用已知阻止暴露于水中的材料包装无水组合物，如此其可纳入合适的配方试剂盒中。合适包装的实例包括(但不限于)密封箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和剥离包装。
本发明进一步涵盖包含一种或一种以上降低活性成分分解速率的化合物的医药组合物和剂型。本文称为“稳定剂”的这些化合物包括(但不限于)诸如抗坏血酸的抗氧化剂、pH缓冲液或盐缓冲液。
苯甲酰胺衍生物可投与哺乳动物(人类、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、猪、猴等)作为11β-HSD1调节剂、糖尿病的预防性或治疗性药物、糖尿病并发症(视网膜病变、肾病、神经病、基于动脉硬化的心肌梗塞和脑梗塞等)的预防性或治疗性药物、高脂血症的预防性或治疗性药物、肥胖症、神经变性疾病等的预防性或治疗性药物或由11β-HSD1介导的疾病的预防性或治疗性药物。
为预防或治疗疾病，苯甲酰胺衍生物可与另一种用于治疗诸如糖尿病或肥胖症的疾病的治疗剂同时投与哺乳动物。同样地，本发明的苯甲酰胺衍生物可与其他用于治疗或预防许多包括(但不限于)糖尿病和肥胖症在内的疾病的治疗剂组合投与。
取决于待治疗的疾病和患者的病状，本发明的化合物可经以下途径投与：口服、非经肠(例如，肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内、注射或输注、皮下注射或  输)、吸入、鼻、阴道、直肠、舌下或局部(例如，经皮、局部)，且可单独或一起调配为含有适于各投与途径的常规无毒医药学上可接受的载剂、佐剂和媒剂的合适剂量单位配方。本发明也涵盖以储积配方(depot formulation)投与本发明的化合物，其中活性成分在规定时间内释放。
在组合投与的情况下，苯甲酰胺衍生物可与另一种适用于治疗或预防糖尿病、肥胖症或其他疾病的治疗剂同时投与，或可在另一种治疗剂之前或之后的时间投与。在组合投与的情况下，可投与含有苯甲酰胺衍生物和另一种治疗剂的医药组合物。或者，可单独投与含有苯甲酰胺衍生物的医药组合物和含有另一种治疗剂的医药组合物。各医药组合物的投与途径可相同或不同。
在组合投与的情况下，苯甲酰胺衍生物可以每次投与50mg到800mg的剂量投与，涵盖这一剂量以一天一次到数次给予的情况(例如，每周一次)。另外，化合物可以更小的剂量投与。组合医药剂可以预防或治疗糖尿病或肥胖症通常所使用的剂量或比之更小的剂量投与。
如同赋形剂的量和类型，剂型中活性成分的量和特定类型可视诸如(但不限于)其投与患者的途径的因素而不同。然而，本发明的典型剂型包含苯甲酰胺衍生物或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、笼形包合物、水合物、多晶型或前药。在治疗或预防糖尿病、肥胖症、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫病症、抑郁症或其他与羟化类固醇脱氢酶调节相关的病状或病症中，适当的剂量水平通常应为每公斤患者体重每天约0.001mg到约100mg，这一剂量水平可以单次剂量或多次剂量投与。例示性剂量水平应为每天约0.01mg/kg到约25mg/kg或每天约0.05mg/kg到约10mg/kg。在其他实施例中，合适的剂量水平可为每天约0.01mg/kg到约25mg/kg，每天约0.05mg/kg到约10mg/kg或每天约0.1mg/kg到约5mg/kg。在这一范围内，剂量可为处于每天约0.1mg到约2000mg范围内的每天约0.005mg/kg到约0.05mg/kg、约0.05mg/kg到约0.5mg/kg或约0.5mg/kg到约5.0mg/kg，以一天一次的单次剂量在早晨给予，但通常在一天整内以分次剂量给予与食物一起服用。在一实施例中，每日剂量以等分剂量每日投与两次。每日剂量范围可为每天约5mg到约500mg或介于每天约10mg与约300mg之间。在控制患者过程中，疗法可以较低剂量起始，或许约1mg到约25mg，且必要时，增加到每天约200mg到约2000mg，取决于患者的总体反应，以单次剂量或分次剂量投与。
对多药物疗法来说，本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可能不同且应取决于各成分的有效剂量。通常应使用各成分的有效剂量。因此，例如，当本发明的化合物与NSAID组合时，本发明的化合物与NSAID的重量比通常应在约1000∶1到约1∶1000、诸如约200∶1到约1∶200的范围内。本发明的化合物和其他活性成分的组合通常也应在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
然而，应了解任何特殊患者的特定剂量水平和剂量频率可不同且应取决于多种因素，这些因素包括所使用的特定化合物的活性、化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、投与模式和时间、排泄速率、药物组合、特殊病状的严重性和主体所经受的疗法。
口服剂型
适于口服投与的本发明的医药组合物可以离散剂型存在，诸如(但不限于)片剂(例如，片)、囊片、胶囊和液体(例如，调味糖浆)。这些剂型含有预定量的活性成分，且可通过所属领域的技术人员熟知的药剂学方法制备。通常参考，Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本发明的典型口服剂型根据常规医药混合技术通过使于密切混合物中的活性成分与至少一种赋形剂组合来制备。取决于投与所要的制剂形式，赋形剂可采用多种形式。举例来说，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括(但不限于)水、二元醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括(但不限于)淀粉、糖、微结晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
由于片剂和胶囊投与简便性，其代表最有利的口服剂型，在此情况下，使用固体赋形剂。必需时，片剂可通过标准水溶液或非水溶液技术涂布。这些剂型可由任何药剂学方法制备。医药组合物和剂型通常通过使活性成分与液体载剂或细粉状固体载剂或两者均匀且密切混合，然后(必要时)使产物成形为所要的表现形式来制备。
举例来说，片剂可通过压缩或模制来制备。压缩片剂可通过在合适的机器中将视情况与赋形剂混合的活性成分压缩于诸如粉末或颗粒的自由流动形式中来制备。模制片剂可通过在合适的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物的混合物来制备。
可用于本发明的口服剂型中的赋形剂的实例包括(但不限于)粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用于医药组合物和剂型的粘合剂包括(但不限于)玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、诸如阿拉伯胶的天然和合成树胶、海藻酸钠、海藻酸、其他海藻酸盐、粉状黄芪胶、瓜尔豆胶、纤维素和其衍生物(例如，乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟基丙基甲基纤维素(例如，第2208号、第2906号、第2910号)、微晶纤维素和其混合物。
适用于本文所揭示的医药组合物和剂型的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉和其混合物。本发明的医药组合物中的粘合剂或填充剂通常占医药组合物或剂型的约50重量％到约99重量％。
微晶纤维素的合适的形式包括(但不限于)以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(购自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)出售的物质和其混合物。特定的粘合剂是以AVICELRC-581出售的微晶纤维素与羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500 LM。
本发明的组合物中使用崩解剂来提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。含有太多崩解剂的片剂在保存过程中可能崩解，而那些含有太少崩解剂的片剂可能不能以所要的速率或在所要的条件下崩解。因此，应使用既不是太多也不是太少以致不利地改变活性成分的释放的足量崩解剂来形成本发明的固体口服剂型。所使用的崩解剂的量基于配方类型而不同，且可由所属领域的技术人员容易地辨别。典型的医药组合物包含约0.5重量％到约15重量％的崩解剂，尤其约1重量％到约5重量％的崩解剂。
可用于本发明的医药组合物和剂型中的崩解剂包括(但不限于)琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、波拉克林钾(polacrilin potassium)、羧甲淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他海藻胶、其他纤维素、树胶和其混合物。
可用于本发明的医药组合物和剂型中的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二元醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂和其混合物。其他润滑剂包括(例如)syloid硅胶(AEROSIL 200，由Baltimore，MD的W.R.Grace Co.制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Piano，TX的Degussa Co.销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot Co.出售的生热二氧化硅产品)和其混合物。如果全部使用，那么润滑剂通常以其所并入的医药组合物或剂型的低于约1重量％的量使用。
就口服投与来说，组合物可以含有约1到约1000毫克的活性成分的片剂形式提供。在其他实施例中，组合物以含有约1.0毫克、约5.0毫克、约10.0毫克、约15.0毫克、约20.0毫克、约25.0毫克、约50.0毫克、约75.0毫克、约100.0毫克、约150.0毫克、约200.0毫克、约250.0毫克、约300.0毫克、约400.0毫克、约500.0毫克、约600.0毫克、约750.0毫克、约800.0毫克、约900.0毫克或约1000.0毫克的活性成分的片剂形式提供以向待治疗的患者提供症状调节剂量。化合物可按一天1到4次、诸如一天1或2次的方案投与。
延释型剂型
本发明的活性成分可通过控释方式或通过所属领域的技术人员熟知的传送装置投与。实例包括(但不限于)美国专利第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号和第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号和第5,733,566号中所述的方式或装置,各专利均以引用的方式并入本文中。通过使用不同比例的(例如)羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶剂、穿透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或其组合来提供所要的释放曲线，这些剂型可用于提供一种或一种以上活性成分的缓释或控释。可容易地选择所属领域的技术人员已知的合适控释配方，包括本文所述的那些配方以便以本发明的活性成分使用。因此，本发明涵盖适于口服投与的单个单位剂型，诸如(但不限于)适合于控释的片剂、胶囊、凝胶药丸(gelcap)和囊片。
控释医药产品可改进药物疗法，使其优于其非受控相应物所实现的疗法。理想地，经最佳设计的控释制剂在医学治疗中的用途的特征在于在最少的时间内使用最小量的原料药来治愈或控制病状。控释配方的优点包括延长药物的活性、降低剂量频率和增加患者顺应性。另外，控释配方可用于影响起效时间或其他特征，诸如药物的血液水平，且因此可影响副(例如，不利)作用的发生。
大部分控释配方经设计以最初释出一定量的即时产生所要治疗作用的药物(活性成分)，且逐步且不断释出其他量的药物以在延长的时间内维持治疗性或预防性作用的这一水平。为在体内维持药物的这一恒定水平，药物必须以应替代从体内代谢和排泄出的药物的量的速率从剂型中释出。活性成分的控释可通过多种条件刺激，这些条件包括(但不限于)pH值、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
非经肠剂型
非经肠剂型可通过多种途径投与患者，这些途径包括(但不限于)皮下、静脉内(包括快速注射)、肌肉内和动脉内。因为其投与通常绕过患者抵抗污染物的天然防护，所以非经肠剂型会是无菌的或在投与患者之前能够被杀菌。非经肠剂型的实例包括(但不限于)即用型注射溶液、即时溶解或悬浮于注射用医药学上可接受的媒剂中的无水产品、即用型注射悬浮液和乳液。举例来说，冷冻干燥无菌组合物适于复原为适于投与人类的无颗粒剂型。
可用于提供本发明的非经肠剂型的合适媒剂为所属领域的技术人员所熟知。实例包括(但不限于)：注射USP用水；水性媒剂，诸如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏注射液(Ringer′s Injection)、葡萄糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液和乳酸盐林格氏注射液；水可混溶媒剂，诸如(但不限于)乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性媒剂，诸如(但不限于)玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苯甲酯。
增加一种或一种以上本文所揭示的活性成分的溶解性的化合物也可并入本发明的非经肠剂型中
非经肠剂型是用于预防、治疗或控制癌症患者体内疾病的方法的例示。
经皮和局部剂型
本发明的经皮和局部剂型包括(但不限于)乳膏、洗剂、软膏、凝胶剂、溶液、乳液、悬浮液或所属领域的技术人员已知的其他形式。参考，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990；和Introduction toPharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。经皮剂型包括“储集型”或“基质型”贴片，其可施加于皮肤且使用特定时间以允许所要量的活性成分穿透。
可用于提供本发明所涵盖的经皮和局部剂型的合适的赋形剂(例如，载剂和稀释剂)和其他物质为医药领域的技术人员所熟知且取决于已知医药组合物或剂型将施加的特殊组织。基于这一事实，典型的赋形剂包括(但不限于)用于形成洗剂、酊剂、乳膏、乳液、凝胶或软膏的水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和其混合物，其为无毒的且为医药学上可接受的。需要时，增湿剂或保湿剂也可添加到医药组合物和剂型。这些其他成分的实例在所属领域中为熟知的。参考，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
取决于待治疗的特定组织，其他组分可在用本发明的活性成分治疗之前、同时或之后使用。举例来说，可使用穿透增强剂促使活性成分传送到组织。合适的穿透增强剂包括(但不限于)：
丙酮；多种醇，诸如乙醇、油烯基和四氢呋喃基；烷基亚砜，诸如二甲亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，诸如聚乙烯吡咯烷酮；Kollidon级(聚维酮(Povidone/Polyvidone))；脲；和多种水溶性或不溶性糖酯，诸如Tween 80(聚山梨酸酯80)和Span 60(脱水山梨糖醇单硬脂酸酯)。
也可调节医药组合物或剂型的pH值或医药组合物或剂型所施加的组织的pH值以改进一种或一种以上活性成分的传送。类似地，可调节溶剂载剂的极性、其离子强度或张力以改进传送。也可将诸如硬脂酸酯的化合物添加到医药组合物或剂型中以有利改变一种或一种以上活性成分的亲水性或亲油性，从而改进传送。就此而论，硬脂酸酯可充当配方的脂质媒剂，乳化剂或表面活性剂和传送增强剂或穿透增强剂。可使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物进一步调节所得组合物的性质。
粘膜剂型和肺传送
本发明的粘膜剂型包括(但不限于)眼用溶液、喷雾剂和气雾剂或所属领域的技术人员已知的其他形式。参考，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing，Easton PA(1990)；和Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第4版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适于治疗口腔内粘膜组织的剂型可调配为嗽口水或口服凝胶剂。在一实施例中，气雾剂包含载剂。在另一实施例中，气雾剂不含载剂。
本发明的化合物也可通过吸入直接投与肺部(参考，例如Tong等人，国际公开案第WO 97/39745号；Clark等人，国际公开案第WO 99/47196号，其以引用的方式并入本文中)。对通过吸入投与来说，苯甲酰胺衍生物可通过多种不同装置方便地传送到肺部。举例来说，可使用利用含有合适的例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体的低沸点推进剂的罐的定剂量吸入器(Metered Dose Inhaler，“MDI”)将苯甲酰胺衍生物直接传送到肺部。MDI装置可获自多个供应商，诸如3MCorporation、Aventis、Boehringer Ingleheim、Forest Laboratories、Glaxo-Wellcome、ScheringPlough和Vectura。
或者，可使用干燥粉剂吸入器(Dry Powder Inhaler，DPI)装置将苯甲酰胺衍生物投与肺部(参考，例如Raleigh等人，Proc.Amer.Assoc.Cancer Research Annual Meeting，1999，40，397，其以引用的方式并入本文中)。DPI装置通常使用诸如一阵气体的机构在容器内部产生大量干燥粉剂，然后，干燥粉剂可被患者吸入。DPI装置在所属领域中也是熟知的且可购自多个供应商，包括(例如)Fisons、Glaxo-Wellcome、Inhale TherapeuticSystems、ML Laboratories、Qdose和Vectura。盛行的变体是多次剂量DPI(“MDDPI”)系统，其允许传送超过一次治疗剂量。MDDPI装置可获自诸如AstraZeneca、GlaxoWellcome、IVAX、Schering Plough、SkyePharma和Vectura的公司。举例来说，吸入器或吹入器中所使用的明胶的胶囊和药筒可调配为含有化合物的粉末混合物和诸如用于这些系统的乳糖或淀粉的合适粉末基质。
另一种类型的可用于将苯甲酰胺衍生物传送到肺部的装置是(例如)由AradigmCorporation供应的液体喷雾装置。液体喷雾系统使用极小的喷嘴孔以使液体药物配方气雾化，这些气雾剂然后可被直接吸入肺中。
在一实施例中，使用喷雾器装置将苯甲酰胺衍生物传送到肺部。喷雾器由液体药物配方通过使用(例如)超声波能形成可容易地吸入的微粒来产生气雾剂(参考，例如Verschoyle等人，British J Cancer，1999，80，增刊2，96，其以引用的方式并入本文中)。喷雾器的实例包括由Sheffield/Systemic Pulmonary Delivery Ltd.(参考，Armer等人，美国专利第5,954,047号；van der Linden等人，美国专利第5,950,619号；van der Linden等人，美国专利第5,970,974号，其以引用的方式并入本文中)、Aventis和Batelle PulmonaryTherapeutics供应的装置。目前正研究通过喷雾器装置传送的吸入化合物用于治疗呼吸水化癌症(2000年4月1-5日加里佛尼亚州旧金山美国癌症研究协会(AmericanAssociation of Cancer Research)Engelke等人的招贴342)和肺癌(2000年4月1-5日加里佛尼亚州旧金山美国癌症研究协会Dahl等人的招贴524)。
在一实施例中，使用电流体动力学(electrohydrodynamic，“EHD”)气雾剂装置将苯甲酰胺衍生物传送到肺部。EHD气雾剂装置使用电能使液体药物溶液或悬浮液气雾化(参考，例如Noakes等人，美国专利第4,765,539号；Coffee，美国专利第4,962,885号；Coffee；国际公开案第WO 94/12285号；Coffee，国际公开案第WO 94/14543号；Coffee，国际公开案第WO 95/26234号；Coffee，国际公开案第WO 95/26235号；Coffee，国际公开案第WO 95/32807号，其以引用的方式并入本文中)。当用EHD气雾剂装置将本发明配方的化合物传送到肺部时，这一药物的电化学性质可能是优化的重要参数，且这一优化通常由所属领域的技术人员进行。将药物传送到肺部，EHD气雾剂装置可能比现有肺传送技术有效。苯甲酰胺衍生物的肺内传送的其他方法应为所属领域的技术人员所知且在本发明的范畴内。
适于以喷雾器和液体喷雾装置以及EHD气雾剂装置使用的液体药物配方通常应包括苯甲酰胺衍生物以及医药学上可接受的载剂。举例来说，医药学上可接受的载剂是液体，诸如醇、水、聚乙二醇或全氟碳。视情况，可添加另一种物质以改变苯甲酰胺衍生物的溶液或悬浮液的气雾剂性质。在一些实施例中，这种物质是液体，诸如醇、二元醇、聚二醇或脂肪酸。调配适于在气雾剂装置中使用的液体药物溶液或悬浮液的其他方法为所属领域技术人员所知(参考，例如Biesalski，美国专利第5,112,598号；Biesalski，第5,556,611号，其以引用的方式并入本文中)。本发明的化合物也可调配于直肠或阴道组合物中，诸如栓剂或保留  肠剂，例如含有诸如可可油或其他甘油酯的常规栓剂基质。
除先前所述的配方外，苯甲酰胺衍生物也可调配为长效制剂。这些长期作用的配方可通过  输(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射投与。因此，例如，化合物可与合适的聚合或疏水性物质(例如，于可接受油状物中的乳液)或离子交换树脂一起调配或调配为例如微溶盐的微溶衍生物。
其他传送系统
或者，可使用其他医药传送系统。脂质体和乳液是可用于传送苯甲酰胺衍生物的众所周知的传送媒剂实例。虽然也可使用某些诸如二甲亚砜的有机溶剂，但通常以更大的毒性为代价。本发明的化合物也可以控释系统传送。在一实施例中，可使用泵(Sefton，CRC Crit.RefBiomed Bag.，1987，14，201；Buchwald等人，Surgery，1980，88，507；Saudek等人，N.Engl.J Med，1989，321，574)。在另一实施例中，可使用聚合物质(参考，MedicalApplications of Controlled Release，Langer和Wise(编)，CRC Pres.，Boca Raton，Fla.(1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance，Smolen和Ball(编)，Wiley，New York(1984)；Ranger和Peppas，J Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.，1983，23，61；也可参考，Levy等人，Science 1985，228，190；During等人，Ann.Neurol.，1989，25，351；Howard等人，1989，J.Neurosurg.71，105)。在又一实施例中，控释系统可放置在本发明的化合物的靶(例如，肺)附近，因此仅需要全身性剂量的一部分(参考，例如前述Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，第2卷，第115页(1984))。可使用其他控释系统(参考，例如Langer，Science，1990，249，1527)。
可用于提供本发明所涵盖的粘膜剂型的合适赋形剂(例如，载剂和稀释剂)和其他物质为医药领域的技术人员所熟知且取决于已知医药组合物或剂型将投与的特殊位点或方法。基于这一事实，典型的赋形剂包括(但不限于)水、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油和其混合物，其为无毒的且为医药学上可接受的。这些其他成分的实例在所属领域中为熟知的。参考，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
也可调节医药组合物或剂型的pH值或医药组合物或剂型所施加的组织的pH值以改进一种或一种以上活性成分的传送。类似地，可调节溶剂载剂的极性、其离子强度或张力以改进传送。也可将诸如硬脂酸酯的化合物添加到医药组合物或剂型中以有利改变一种或一种以上活性成分的亲水性或亲油性，从而改进传送。就此而论，硬脂酸酯可充当配方的脂质媒剂，乳化剂或表面活性剂和传送增强剂或穿透增强剂。可使用活性成分的不同盐、水合物或溶剂化物进一步调节所得组合物的性质。
苯甲酰胺衍生物的治疗用途
在一实施例中，本发明提供通过向具有与羟化类固醇脱氢酶的调节相关的病状或病症的患者投与治疗有效量的本发明的化合物或组合物治疗或预防这种病状或病症的方法。在一组实施例中，可用诸如11β-HSD1的羟化类固醇脱氢酶的调节剂、刺激剂或抑制剂治疗包括人类或其他物种的慢性疾病的病状和病症。
治疗或预防糖尿病
通过投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物可治疗或预防糖尿病和糖尿病性病状。
可通过投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物治疗或预防的糖尿病的类型包括I型糖尿病(青少年发作糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病或IDDM)；II型糖尿病(非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)；胰岛素病(insulinopathy)；与胰病症相关的糖尿病；与其他病症(诸如，库欣氏综合征、肢端肥大症、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛固酮增多症和生长抑素瘤)相关的糖尿病；A型和B型胰岛素抵抗综合征、脂肪萎缩性糖尿病(lipatrophic diabete)和β细胞毒素诱发的糖尿病。
在一实施例中，所治疗的糖尿病的类型是II型糖尿病。
治疗或预防肥胖症
通过投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物可治疗或预防肥胖症。
肥胖症可具有遗传、环境(例如，使用的能量比消耗的能量少)和调控决定因素。肥胖症包括外因肥胖症、胰岛素分泌过多肥胖症、高血浆肥胖症、甲状腺功能减退性肥胖症、下丘脑肥胖症、症状性肥胖症、婴儿肥胖症、上身肥胖症、营养性肥胖症、性腺功能减退性肥胖症、简单型和中心型肥胖症、垂体肥胖和摄食过多肥胖症。诸如高脂血症和糖尿病的代谢紊乱和诸如高血压和冠心病的心血管病通常与肥胖症相关。
通过投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物也可治疗或预防归因于肥胖症的并发症。这些并发症包括(但不限于)睡眠呼吸暂停、匹克威克综合征(Pickwickian syndrome)、荷重和非荷重关节的矫形外科紊乱和由出汗或皮肤分泌增加引起的皮肤病。
治疗或预防其他病状
可通过投与治疗有效量的苯甲酰胺衍生物治疗或预防的其他病状包括(但不限于)对羟化类固醇脱氢酶或其特定同工型调节(诸如，抑制)起反应且从而受益于这种调节剂的投与的任何病状。就此而论，典型的病状包括(但不限于)代谢紊乱和相关心血管危险因素，诸如综合征X、多囊卵巢疾病、进食障碍(例如，厌食和贪食)、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症和库欣综合征；与此相关的疾病，诸如高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变和肾病；神经病学病症，诸如神经变性疾病、神经病和肌肉萎缩；认知障碍，诸如年龄相关记忆障碍、痴呆、神经变性，以及改善严重损伤(例如，帕金森病(Parkinsons)或阿尔茨海默病(Alzheimer)相关痴呆)到中度损伤(例如，年龄相关记忆损伤、药物诱发认知损伤)到未损伤受检者(例如，大部分人的认知增强)范围内的受检者的认知功能(参考，Sandeep等人，PNAS，electronically availableatwww.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.0306996101)；雄激素和/或雌激素相关病症，诸如前列腺癌、结肠癌、乳腺癌、良性前列腺肥大、卵巢癌、子宫癌和男性假两性畸形；子宫内膜异位、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱。
其他治疗剂
在一实施例中，治疗或预防的本发明的方法进一步包含投与治疗有效量的另一种适用于治疗或预防本文所揭示的疾病或病症的治疗剂。在这一实施例中，其他治疗剂发挥治疗作用的时间与苯甲酰胺衍生物发挥治疗作用的时间重叠。
本发明的化合物可与适用于治疗、预防、抑制或改善本发明的化合物适用的病状或病症的其他药剂组合或组合使用，这些病状或病症包括糖尿病、肥胖症、青光眼、骨质疏松症、认知障碍、免疫紊乱、抑郁症和以上所说明的那些疾病。
这些其他药剂或药物可通过通常使用其的某一途径或某一量与苯甲酰胺衍生物同时或相继投与。在一实施例中，当苯甲酰胺衍生物与一种或一种以上其他药物同时使用时，医药组合物除本发明的化合物外还含有这些其他药物。因此，本发明的医药组合物包括那些除苯甲酰胺衍生物外还含有一种或一种以上其他活性成分或治疗剂的医药组合物。
在一实施例中，就治疗或预防糖尿病来说，苯甲酰胺衍生物可与另一种治疗剂一起投与，另一种治疗剂包括(但不限于)抗糖尿病剂，诸如胰岛素、吸入胰岛素(Exubera)、胰岛素模拟剂、胰岛素促分泌素(secretogues)、磺酰基脲(例如，格列本脲(glyburide)、美利奈特(meglinatide)、格列美脲(glimepiride)、格列齐特(gliclazide)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、氯丙反应酰胺(chloropropresponsivemide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、甘油吡嗪酰胺(glycopyramide)、胺磺丁脲(carbutamide)、格列波脲(glibonuride)、格列索匹(glisoxepid)、格列噻唑(glybuthiazole)、格列丁唑(glibuzole)、格列己脲(glyhexamide)、格列嘧啶(glymidine)、格列平脲(glypinamide)、苯磺丁脲(phenbutamide)、妥西酰胺(tolcylamide)和妥拉磺脲(tolazamide))；缩二胍(例如，二甲双胍(metformin)(Glucophage)；α-葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖(acarbose)、伏格列波糖(voglibose)和米格列醇(miglitol))；噻唑烷酮化合物(例如，罗格列酮(rosiglitazone)(Avandia)、曲格列酮(troglitazone)(Rezulin)、环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)(Actos)和恩格列酮(englitazone))；膳食葡萄糖调节剂(例如，瑞格列奈(repaglinide)和那格列奈(nateglinide))和高血糖素受体拮抗剂。
在另一实施例中，就治疗或预防肥胖症来说，苯甲酰胺衍生物可与另一种治疗剂一起投与，另一种治疗剂包括(但不限于)β3肾上腺素受体激动剂、瘦体素或其衍生物、神经肽Y(例如，NPY5)拮抗剂和马吲哚(mazindol)。
可与苯甲酰胺衍生物组合单独投与或以同一医药组合物投与的其他治疗剂的实例包括(但不限于)：(i)胆固醇降低剂，诸如HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)(Zocor)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)(Lipitor)和其他士他汀(statin))；胆酸螯合剂(例如，考来烯胺(考来烯胺)和考来替泊(colestipol))；维生素B3(又称为烟酸(nicotinicacid或niacin))；维生素B6(吡哆醇)；维生素B12(氰钴胺)；纤维酸衍生物(例如，吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)和苯扎贝特(benzafibrate))；普罗布考(probucol)；硝酸甘油和胆固醇吸收抑制剂(例如，β-谷甾醇和酰基CoA-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，诸如甲亚油酰胺(melinamide))；HMG-CoA合成酶抑制剂；角鯊烯环氧酶抑制剂和角鲨烯合成酶抑制剂；(ii)抗血栓剂，诸如溶解血栓剂(例如，链激酶(streptokinase)、阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)和瑞替普酶(reteplase))；肝素；水蛭素和华法林衍生物(warfarinderivative)；β-阻断剂(例如，阿替洛尔(atenolol))；β-肾上腺素激动剂(例如，异丙基肾上腺(isoproterenol))；血管收缩素II拮抗剂；ACE抑制剂和血管舒张剂(例如，硝普钠(sodium nitroprusside)、尼卡地平盐酸盐(nicardipine hydrochloride)、硝酸甘油和恩罗普里拉(enaloprilat))；(iii)PPAR激动剂，例如PPARγ和PPARδ激动剂；(iv)DP拮抗剂；(V)润滑剂(lubricant或emollient)，诸如凡士林(petrolatum)和羊毛脂；去角质剂；维生素D3衍生物(例如，钙泊三醇(calcipotriene)和卡泊三醇(calcipotriol)(Dovonex))；PUVA；蒽三酚(Drithrocreme)；阿维A酯(Tegison)和异维A酸；(vi)青光眼疗法，诸如胆碱能激动剂(例如，毛果芸香碱(pilocarpine)和卡巴胆碱(carbachol))；胆碱酯酶抑制剂(例如，毒扁豆碱(physostigmine)、新斯的明(neostigmine)、地美卡林(demacarium)、碘化二乙氧磷酰硫胆碱和异氟磷)；碳酸酐酶抑制剂(例如，乙酰唑胺(acetazolamide)、双氯非那胺(dichlorphenamide)、醋甲唑胺(methazolamide)、依索唑胺(ethoxzolamide)和多佐胺(dorzolamide))；非选择性肾上腺素激动剂(例如，肾上腺素和肾上腺素异戊酯)；α2-选择性肾上腺素激动剂(例如阿可乐定(apraclonidine)和溴莫尼定(brimonidine))；β-阻断剂(例如，噻吗洛尔(timolol)、贝他左罗(betazolol)、左布诺洛尔(levobunolol)、卡替洛尔(carteolol)和美替洛尔(metipranolol))；前列腺素类似物(例如，舒而坦(latanoprost))和渗透性利尿药(例如，甘油、甘露糖醇和异山梨醇)；皮质类固醇，诸如倍氯米松(beclomethasone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、氟替卡松(fluticasone)和氢化可的松(hydrocortisone)和皮质类固醇类似物，诸如布地缩松(budesonide)；(vii)免疫抑制剂，诸如环孢素(cyclosporine)(环孢素A，Sandimmune，Neoral)；他克莫司(tacrolimus)(FK-506，Progrqf)；雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)，Rapamune)和其他FK-506型免疫抑制剂；和霉酚酸酯(mycophenolate)，例如，霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)(CellCept)；(viii)非类固醇消炎药(NSAID)，诸如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬(alminoprofen)、苯恶洛芬(benoxaprofen)、布氯酸(bucloxic acid)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非诺洛芬(fenoprofen)、氟洛芬(fluprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、咪洛芬(miroprofen)、萘普生(naproxen)、恶丙嗪(oxaprozin)、吡洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、舒洛芬(suprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)和硫恶洛芬(tioxaprofen))；乙酸衍生物(例如，吲哚美辛(indomethacin)、阿西美辛(acemetacin)、阿氯芬酸(alclofenac)、环氯茚酸(clidanac)、双氯芬酸(diclofenac)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozic acid)、芬替酸(fentiazac)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、伊索克酸(isoxepac)、oxpinac(oxpinac)、舒林酸(sulindac)、硫平酸(tiopinac)、托美丁(tolmetin)、齐多美辛(zidometacin)和佐美酸(zomepirac))；芬那酸衍生物(例如，氟芬那酸(flufenamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamicacid)、尼氟酸(niflumic acid)和托芬那酸(tolfenamic acid))；联苯羧酸衍生物(例如，二氟尼柳(diflunisal)和氟苯柳(flufenisal))；昔康(例如，伊索昔康(isoxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、舒多昔康(sudoxicam)和替诺昔康(tenoxican))；水杨酸盐(例如，乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)和柳氮磺吡啶(sulfasalazine))和吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗(apazone)、苄哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗(feprazone)、莫非布宗(mofebutazone)、羟布宗(oxyphenbutazone)和保泰松(phenylbutazone))；(ix)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，诸如塞来昔布(celecoxib)(Celebrex)和罗非考昔(rofecoxib)(Vioxx)；(xi)IV型磷酸二酯酶抑制剂(PDE-IV)；(xii)类鸦片止痛药，诸如可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、右丙氧芬(propoxyphene)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、地佐辛(dezocine)、纳布啡(nalbuphine)和戊唑星(pentazocine)；(xiii)保肝剂；和(xiv)其他化合物，诸如5-氨基水杨酸和其前药。
本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可能不同且应取决于各成分的有效剂量。通常，应使用各成分的有效剂量。因此，例如，当苯甲酰胺衍生物与NSAID组合时，本发明的化合物与NSAID的重量比通常应在约1000∶1到约1∶1000、诸如约200∶1到约1∶200范围内。苯甲酰胺衍生物和其他活性成分的组合通常也应在上述范围内，但在各情况下，应使用各活性成分的有效剂量。
试剂盒
本发明涵盖可简化向患者投与苯甲酰胺衍生物或本发明的组合物的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含苯甲酰胺衍生物的单位剂量。在一实施例中，单位剂型在可无菌的含有治疗有效量的苯甲酰胺衍生物和医药学上可接受的媒剂的容器中。在另一实施例中，单位剂型在含有治疗有效量的呈冻干物质或医药学上可接受的盐形式的苯甲酰胺衍生物的容器中。在此情况下，试剂盒可进一步包含另一含有适用于使冻干物质复原或使盐溶解的溶液的容器。试剂盒也可包含关于苯甲酰胺衍生物的使用的标签或打印指令。
在另一实施例中，试剂盒包含本发明的组合物的单位剂型。
本发明的试剂盒可进一步包含一种或一种以上适用于投与本发明的苯甲酰胺衍生物或组合物的单位剂型的装置。这些装置的实例包括(但不限于)视情况含有单位剂型的注射器、滴注袋(drip bag)、贴片或肠剂。
本发明的范畴不应受实例中所揭示的打算说明少数本发明的实施例的特定实施例限制且任何功能等效的实施例都在本发明的范畴内。实际上，除本文所展示和描述的实施例外，本发明的多种修改对所属领域的技术人员来说应显而易见且打算包括在附加权利要求书的范畴内。为此，应注意，符合这些有机化合物的认可的简化表示，所绘结构中可能省略一个或一个以上氢原子或甲基，但有机化学领域的技术人员应容易地了解其存在性。
实例
制备4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯
Figure S2006800215878D00671
在0℃，向4-乙酰基苯甲酸甲酯(5.0g，28.1mmol)和CF3SiMe3(12.5mL，84.2mmol)于THF(150mL)中的混合物中逐滴添加TBAF(1.0M，78.6mL，78.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，用Et2O(100mL)稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用2∶8 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯(6.0g)。1H NMR(CDCl3)δ 8.07(d，J＝8.5Hz，2H)，5 7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，3.93(s，3H)，2.70(br，1H)，1.80(s，3H)。MS 249.1(M+H+)。
4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
Figure S2006800215878D00672
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯(6.0g，24.2mmol)和KOH(2.72g，48.4mmol)于1，4-二氧六环(100mL)和H2O(50mL)中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却到室温，且在真空下蒸发1，4-二氧六环。将残余物水溶液用2 N HCl酸化并用CH2Cl2萃取。将萃取物用盐水洗涤并干燥。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(4.93g)。1H NMR(CDCl3)δ 11.0(br，1H)，7.95(d，J＝6.8Hz，2H)，7.71(d，J＝6.8Hz，2H)，6.73(s，1H)，1.71(s，3H)。MS 235.0(M+H+)。
实例1：制备N-苯甲基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(1)
Figure S2006800215878D00681
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(30.0mg，0.128mmol)、HBTU(73mg，0.192mmol)、HOBT(26mg，0.192mmol)、4-甲基吗啉(0.03mL，0.218mmol)和N-甲基(苯基)甲胺(0.14mL，1.28mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-苯甲基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(42.4mg)。1H NMR(CD3OD)δ 7.70(br，2H)，7.51(br，2H)，6 7.40-7.30(m，4H)，7.22(br，1H)，4.80(s，1.32H)，4.51(s，0.68H)，3.05(s，0.96H)，2.93(s，1.94H)，1.80(br，3H)。MS 338.0(M+H+)。
实例2：制备N-环己基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(2)
Figure S2006800215878D00682
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(30.0mg，0.128mmol)、HBTU(73mg，0.192mmol)、HOBT(26mg，0.192mmol)、4-甲基吗啉(0.03mL，0.218mmol)和N-甲基环己胺(0.17mL，1.28mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-环己基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(41.1mg)。1H NMR(CD3OD)δ 7.71(br，2H)，7.38(br，2H)，4.41(hr，0.45H)，3.45(br，0.55H)，2.98(br，1.65H)，2.85(br，1.35H)，1.90-1.40(m，在δ1.75处包括单峰，11H)，1.20-0.76(m，2H)。MS330.1(M+H+)。
实例3：制备N-苯甲基-N-乙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(3)
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(30.0mg，0.128mmol)、HBTU(73mg，0.192mmol)、HOBT(26mg，0.192mmol)、4-甲基吗啉(0.03mL，0.218mmol)和N-苯甲基乙胺(0.18mL，1.28mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-苯甲基-N-乙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(26.8mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.60(br，2H)，7.46(d，7＝8.0Hz，2H)，87.38-7.32(m，3H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.20(br，1H)，4.82(br，1.10H)，4.50(br，0.90H)，3.51(br，0.90H)，3.22(br，1.10H)，2.50(br，1H)，1.77(br，3H)，1.35-1.05(m，3H)。MS352.1(M+H+)。
实例4：制备N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00692
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(30.0mg，0.128mmol)、HBTU(73mg，0.192mmol)、HOBT(26mg，0.192mmol)、4-甲基吗啉(0.03mL，0.218mmol)和3，4-二氯-N-甲基苯胺(0.20mL，1.28mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在110℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温并用Et2O(10mL)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(6.6mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.5Hz，2H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.48(s，3H)，1.70(s，3H)。MS392.0(M+H+)。
实例5：制备N，N-二环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(5)
Figure S2006800215878D00701
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(46.2mg，0.197mmol)、HBTU(112mg，0.296mmol)、HOBT(40.0mg，0.296mmol)、4-甲基吗啉(0.04mL，0.335mmol)和二环己胺(0.40mL，1.97mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。
使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N，N-二环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(45.3mg)。1HNMR(CDCl3)δ7.57(d，J＝8.0Hz，2H)，7.30(d，J＝8.0Hz，2H)，3.40-3.00(m，2H)，2.68(br，1H)，1.85-1.72(m，在δ1.78处包括单峰，7H)，1.72-1.40(m，8H)，1.35-0.95(m，8H)。MS398.2(M+H+)。
实例6：制备N，N-二异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(6)
Figure S2006800215878D00702
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(46.2mg，0.197mmol)、HBTU(112mg，0.296mmol)、HOBT(40.0mg，0.296mmol)、4-甲基吗啉(0.04mL，0.335mmol)和二异丙胺(0.28mL，1.97mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N，N-二异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(14.1mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(br，1H)，3.64(br，1H)，1.73(s，3H)，1.52(br，6H)，1.16(br，6H)。MS318.1(M+H+)。
实例7：制备N-环己基-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(7)
Figure S2006800215878D00711
将4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(46.2mg，0.197mmo1)、HBTU(112mg，0.296mmol)、HOBT(40.0mg，0.296mmol)、4-甲基吗啉(0.04mL，0.335mmol)和N-异丙基环己胺(0.32mL，1.97mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Et2O(10ml)稀释。将溶液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-环己基-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(52.7mg)。1H NMR(CDCl3)δ 7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，4.00-3.00(m，2H)，2.65(br，1H)，1.90-1.72(m，在δ1.78处包括单峰，5H)，1.78-1.40(m，7H)，1.40-0.95(m，7H)。MS 358.1(M+H+)。
实例8：制备N-异丙基-N-苯基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(8)
Figure S2006800215878D00712
向于THF(3mL)中的4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(50.0mg，0.21mmol)中添加SOCl2(0.02mL，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时并冷却到室温。向反应混合物中添加N-异丙基苯胺(0.04mL，0.315mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用CH2Cl2(10ml)稀释。将溶液用饱和CuSO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-异丙基-N-苯基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(62.5mg)。1H NMR(CD3OD)δ 7.42(br，2H)，7.31-7.18(m，5 H)，7.12(d，J＝7.2Hz，2H)，5.00(br，1H)，1.61(s，3H)，1.22(m，6H)。MS 352.1(M+H+)。
实例9：制备N-(2-氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(9)
Figure S2006800215878D00721
2-氯-N-异丙基苯胺
向于ClCH2CH2Cl(10mL)中的2-氯苯胺(500mg，3.23mmol)和丙酮(1.2mL，16.1mmol)中添加NaB(OAc)3H(2.74g，12.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用1∶9 MeOH-CH2Cl2使残余物快速色谱分离，得到胺2-氯-N-异丙基苯胺(0.40g)。1H NMR(CDCl3)δ 7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.16(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.5Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.5，7.5Hz，1H)，4.35(br，1H)，3.70(m，1H)，1.30(br，6H)。
Figure S2006800215878D00722
向于THF(3mL)中的4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(50.0mg，0.21mmol)中添加SOCl2(0.02mL，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时并冷却到室温。添加2-氯-N-异丙基苯胺(70mg，0.42mmol)，且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用CH2Cl2(10ml)稀释。将溶液用饱和CuSO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-(2-氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(69.2mg)。1H NMR(CD3OD)δ7.50-7.20(m，8H)，3.31(m，1H)，1.62(s，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.13(d，J＝6.4Hz，3H)。MS 386.0(M+H+)。
实例10：制备N-(2，4-二氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(10)
Figure S2006800215878D00731
2，4-二氯-N-异丙基苯胺
向于ClCH2CH2Cl(10mL)中的2，4-二氯苯胺(500mg，3.09mmol)和丙酮(1.2mL，16.1mmol)中添加NaB(OAc)3H(2.62g，12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用1∶9 MeOH-CH2Cl2使残余物快速色谱分离，得到胺2，4-二氯-N-异丙基苯胺(0.38g)。1H NMR(CDCl3)δ7.27(s，1H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，4.18(br，1H)，3.66(m，1H)，1.28(br，6H)。MS204.1(M+H+)。
Figure S2006800215878D00732
向于THF(3mL)中的4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(50.0mg，0.21mmol)中添加SOCl2(0.02mL，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时并冷却到室温。添加2，4-二氯-N-异丙基苯胺(85mg，0.42mmol)，且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用CH2Cl2(10ml)稀释。将溶液用饱和CuSO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-(2，4-二氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(68.1mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.15(m，在δ7.20处包括单峰，7H)，4.18(br，0.5H)，3.65(br，0.5H)，2.41(br，1H)，1.71(s，3H)，1.40(br，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H)。MS 420.1(M+H+)。
实例11：制备N-(2-氯-5-氰基苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(11)
Figure S2006800215878D00741
4-氯-3-(异丙基胺基)苯甲腈
向于ClCH2CH2Cl(10mL)中的3-氨基-4-氯苯甲腈(470mg，3.09mmol)和丙酮(1.2mL，16.1mmol)中添加NaB(OAc)3H(2.62g，12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用1∶9 MeOH-CH2Cl2使残余物快速色谱分离，得到胺4-氯-3-(异丙基氨基)苯甲腈(0.35g)。1H NMR(CDCl3)δ7.33(d，J＝9.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，4.35(br，1H)，3.67(m，1H)，1.31(br，6H)。
Figure S2006800215878D00742
向于THF(3mL)中的4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(50.0mg，0.21mmol)中添加SOCl2(0.02mL，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时并冷却到室温。添加4-氯-3-(异丙基氨基)苯甲腈(81mg，0.42mmol)，且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用CH2Cl2(10ml)稀释。将溶液用饱和CuSO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-(2-氯-5-氰基苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(5.5mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.99(s，1H)，7.75-7.15(m，6H)，4.55(s，1H)，1.64(s，3H)，1.44(br，3H)，1.24(d，J＝4.4Hz，3H)。MS411.1(M+H+)。
实例12：制备N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(12)
2-氯-N-异丙基-5-(三氟甲基)苯胺
向于ClCH2CH2Cl(10mL)中的2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(430mg，3.09mmol)和丙酮(1.2mL，16.1mmol)中添加NaB(OAc)3H(2.62g，12.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2萃取，用盐水洗涤，干燥并浓缩。使用1∶9 MeOH-CH2Cl2使残余物快速色谱分离，得到胺2-氯-N-异丙基-5-(三氟甲基)苯胺(0.35g)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.86(d，J＝9.0Hz，1H)，4.48(br，1H)，3.73(m，1H)，1.32(br，6H)。
Figure S2006800215878D00752
向于THF(3mL)中的4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(50.0mg，0.21mmol)中添加SOCl2(0.02mL，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.42mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时并冷却到室温。添加2-氯-N-异丙基-5-(三氟甲基)苯胺(100mg，0.42mmol)，且将所得反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物用CH2Cl2(10ml)稀释。将溶液用饱和CuSO4水溶液、水和盐水洗涤，干燥并浓缩。使用3∶7 EtOAc-己烷使残余物快速色谱分离，得到酰胺N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(43.8mg)。1H NMR(CD3OD)δ 7.90-7.10(m，7 H)，3.75(br，1H)，1.73(s，3H)，1.43(br，3 H)，1.16(br，3H)。MS 454.1(M+H+)。
实例13：制备(S)-N-环己基-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(13)
制备光学活性(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
Figure S2006800215878D00762
4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向含有于1.0 L THF中的4-乙酰基苯甲酸甲酯(60g，0.34mol，1.0当量)的3L烧瓶中装入96.6g TMS-CF3(0.68mol，2.0当量)。使溶液搅拌30分钟。在3小时的时间内，通过加料漏斗逐滴添加四丁基氟化铵(680mL，1.0M于THF中，0.68mol，2.0当量)。添加后，使溶液再搅拌30分钟，并温至室温。将溶液在减压下浓缩。将混合物用饱和NaHCO3稀释，萃取(4×10％MeOH/CH2Cl2)。将有机萃取物组合，干燥(MgSO4)并在减压下浓缩。快速色谱分离((SiO2，15％EtOAc/己烷)得到67g呈橙色油状物的产物(0.27mol)。
4-((S)-1，1，1-三氟-2-(((S)-1-(萘-1-基)乙基)氨甲酰基氧基)-丙-2-基)苯甲酸甲酯
在0℃下，向含有于150mL CH2Cl2中的部分以上所获得的产物(25g，0.1mol，1.0当量)的500mL烧瓶中装入19.7g DMAP(0.16mol，1.6当量)。分批添加4-硝基苯基氯甲酸酯(28.5g，0.14mol，1.4当量)。使所得混合物在0℃下搅拌15分钟且在室温下搅拌3.0小时。将混合物冷却到0℃。分批添加(S)-1-(1-萘基)乙胺(34.2g，0.2mol，2.0当量)。添加后，使溶液在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用1M NaOH、1N HCl和盐水洗涤6次。将有机萃取物干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱(SiO2，15％甲基叔丁基醚/己烷)分离两种非对映异构体。将两个靠近点样的第一部分收集并在减压下浓缩以得到14g呈无色油状物的(S，S)非对映异构体(31.4mmol)。
(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸
向含有以上所获得的产物(13.5g，30mmol，1.0当量)的250mL烧瓶中装入70mLTHF、30mL H2O、30mL MeOH和0.73g LiOH(0.3mol，10.0当量)。将所得混合物在45℃下搅拌整夜。将混合物用CH2Cl2萃取。将水层用2N HCl酸化到pH值约为4并萃取(5×10％MeOH/CH2Cl2)。将有机萃取物干燥(MgSO4)，在减压下浓缩以得到7.5g呈白色固体的产物(32.0mmol)。
制备N-环丙基环己胺
Figure S2006800215878D00771
向于二氯乙烷(30mL)中的环己酮(1.0mL，10mmol)中添加环丙胺(0.70mL，10mmol)、NaBH(OAc)3(3.18g，15mmol)和AcOH(0.57mL，10mmol)。将反应在室温下搅拌10小时。将反应混合物倒入水(60mL)中并用5N HCl酸化到pH值为2，接着去除有机部分。将水相部分用5N NaOH使pH值大于12并用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将所收集的有机萃取物经Na2SO4干燥且在真空下去除挥发性有机物以得到所要的中间体。
(S)-N-环己基-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(13)
向4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(0.10g，0.43mmol)、HBTU(0.19g，0.51mmol)和HOBt(0.072g，0.53mmol)中添加DMF(1mL)和Hünig碱(0.18mL，1.0mmol)。通过在室温下搅拌5分钟使酸活化。向活化酯中添加N-环丙基环己胺(0.13g，0.86mmol)。将反应混合物搅拌1小时，倒入H2O(7mL)中，用5 N HCl酸化并用CH2Cl2(2mL)萃取。将有机萃取物用1 N NaOH(4mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下去除。硅胶色谱(梯度为20％-30％于己烷中的乙酸乙酯)得到外消旋N-环己基-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。手性HPLC(Chiracel AD-H，等梯度10％于己烷中的IPA)得到早洗脱R异构体和晚洗脱S异构体，分别为35mg和37mg。S-异构体：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ 0.40-.50(m，2H)，0.51-0.61(m，2H)，1.12-1.25(m，1H)，1.33-1.45(m，2H)，1.67-1.75(m，2H)，1.79-1.90(m，7H)，1.91-2.00(m，1H)，2.53-2.6(m，1H)，2.83(s，1H)，4.03-4.15(bs，1H)，7.47(d，J＝9Hz，2H)，7.58(d，J＝9Hz，2H)。
实例14：制备(S)-N-环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00781
制备N-环己基-2，2，2-三氟乙酰胺
Figure S2006800215878D00782
向环己胺(1.0mL，8.8mmol)、CH2Cl2(18mL)和吡啶(0.74mL，9.2mmol)的冰冷却溶液中逐滴添加三氟乙酸酐。去除冰浴且将反应在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒入水(50mL)中并用CH2Cl2(2×20mL)萃取。将组合有机萃取物用Na2SO4干燥且在真空下去除溶剂以得到1.6g所要的乙酰胺。
制备N-(2，2，2-三氟乙基)环己胺
Figure S2006800215878D00783
在氮气气氛下，向冰冷却固体N-环己基-2，2，2-三氟乙酰胺中直接缓慢添加于THF(23mL)中的1M BH3。从系统去除冰浴，且将反应混合物回流整夜。将混合物冷却到0℃，用MeOH(6.7mL)处理，并重新回流5小时。冷却到室温后，将反应混合物倒入水(100mL)中并用5N HCl酸化到pH值为2。用CH2Cl2(3×40mL)萃取后，将水层用5 N NaOH使pH值为10并用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将组合有机萃取物用Na2SO4干燥且在真空下小心地去除溶剂以获得1.36g挥发性N-(2，2，2-三氟乙基)环己胺。
(S)-N-环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺(14)
向(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(0.10g，0.43mmol)、吡啶(0.069，0.86mmol)和THF(1mL)的溶液中添加SOCl2(0.046mL，0.64mmol)。将反应在80C下搅拌2小时。冷却到室温后，留出一半酰基氯用于反应。向这一物质中添加2当量N-(2，2，2-三氟乙基)环己胺(0.077mg，0.43mmol)。将形成酰胺的反应在室温下搅拌整夜。将反应混合物倒入水(5mL)中，用5N HCl酸化并用CH2Cl2(2mL)萃取。将有机萃取物用1N NaOH(4mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下去除。硅胶色谱(梯度为20％-30％于己烷中的乙酸乙酯)得到21mg(S)-N-环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10-1.20(m，3H)，1.42-1.65(m，3H)，1.74-1.85(m，7H)，2.68(bs，1H)，3.68(bs5 1H)，4.02-4.19(m，2H)，7.44(d，J＝8Hz，2H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)。
实例15：制备(S)-N-环丙基-N-(4，4-二氟环己基)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(15)
Figure S2006800215878D00791
(S)-N-环丙基-N-(4，4-二氟环己基)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(15)
步骤a：在0℃下，将1，4-环己二酮单乙二醇缩醛(2.00g，12.8mmol，1.0当量)于CH2Cl2(60mL)中的溶液用DAST(2.00mL，15.4mmol，1.2当量)处理。在0℃下搅拌30分钟并在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物稀释(CH2Cl2)，洗涤(1×饱和NaHCO3水溶液和1×盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。使残余物快速色谱(SiO2，10％EtOAc/己烷)，得到0.89g呈黄色固体的产物(4.96mmol)。
步骤b：将如上在步骤a中所制备的4，4-二氟环己酮乙二醇缩醛(250mg，1.40mmol)于THF(12mL)中的溶液用3N盐酸水溶液(8mL)处理。在25℃下搅拌3天后，在减压下去除THF且萃取(4×10％MeOH/CH2Cl2)反应。将组合有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到60mg呈黄色液体的产物(0.45mmol)。
步骤c：在0℃下，将如上在步骤b中所制备的4，4-二氟环己酮(60mg，0.45mmol，1.0当量)、环丙胺(47μL，0.68mmol，1.5当量)和AcOH(77μL，1.35mmol，3.0当量)于ClCH2CH2Cl(2.5mL)中的溶液用NaBH(OAc)3(190mg，0.90mmol，2.0当量)处理  在25℃下搅拌12小时后，使反应中止(1N NaOH水溶液)，萃取(5×10％MeOH/CH2Cl2)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所得残余物用1.25 N甲醇HCl溶液(1mL)处理并在减压下浓缩以得到46mg呈黄色固体的产物(0.22mmol)。
步骤d：在0℃下，将如上在步骤c中所制备的N-环丙基-4，4-二氟环己胺盐酸盐(46mg，0.22mmol，1.0当量)和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(60mg，0.24mmol，1.1当量)于DMF(0.8mL)中的溶液依次用EDCI(64mg，0.33mmol，1.5当量)、HOAt(45mg，0.33mmol，1.5当量)和NaHCO3(56mg，0.66mmol，3.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应稀释(EtOAc)并洗涤(1×10％柠檬酸水溶液、1×饱和NaHCO3和1×盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。使残余物快速色谱分离(SiO2，35％EtOAc/己烷)，得到37mg呈白色固体的产物(0.095mmol)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 7.59(d，J＝8.2Hz，2H)，7.47(d，J＝8.5Hz，2H)，4.33-4.28(m，1H)，2.59-2.54(m，2H)，2.28-2.05(m，4H)2.02-1.80(m，4H)，1.79(s，3H)5 0.60-0.52(m，2H)，0.48-0.40(m，2H)。MS(ESI)392[M+H]+。
实例16：制备N-环丙基-N-[(1r，4r)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16a)和N-环丙基-N-[(1s，4s)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16b)
Figure S2006800215878D00811
N-环丙基-N-[(1r，4r)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16a)和N-环丙基-N--[(1s，4s)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16b)
步骤a：在-78℃下，将(1r，4r)-苯甲酸4-羟基环己酯(5.26g，23.9mmol，1.0当量)于CH2Cl2(120mL)中的溶液用DAST(2.00mL，15.4mmol，1.2当量)于CH2Cl2(120mL)中的溶液处理。在-78℃下搅拌10分钟，在0℃下搅拌1小时且在25℃下搅拌2小时后，将反应稀释(CH2Cl2)，洗涤(1×H2O和1×盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。使残余物快速色谱分离(SiO2，5％甲基叔丁基醚(MTBE)/己烷)，得到1.01g呈白色固体的产物(4.54mmol)。
步骤b：将如上在步骤a中制备的(1s，4s)-苯甲酸4-氟环己酯(300mg，1.35mmol)于THF/MeOH(v/v，1/1，5.4mL)中的溶液用1.2 N LiOH水溶液(1.4mL)处理。在25℃下搅拌5小时后，将反应混合物稀释(H2O)并萃取(5×10％MeOH/CH2Cl2)。将组合有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到150mg呈黄色固体的产物(1.26mmol)。
步骤c：在0℃下，将PCC(437mg，2.03mmol，1.6当量)和分子筛4(粉状物，4.37g)于CH2Cl2(10mL)中的溶液用如上在步骤b中所制备的(1s，4s)-4-氟环己醇的溶液(150mg，1.26mmol)处理。在25℃下搅拌1小时后，将反应稀释(Et2O)，过滤(SiO2)，洗涤(Et2O)并在减压下浓缩以得到103mg呈黄色液体的产物(0.89mmol)。
步骤d：在0℃下，将如上在步骤c中所制备的4-氟环己酮(103mg，0.89mmol，1.0当量)、环丙胺(140μL，2.02mmol，2.3当量)和AcOH(230μL，4.02mmol，4.5当量)于ClCH2CH2Cl(7.5mL)中的溶液用NaBH(OAc)3(573mg，2.70mmol，3.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，使反应中止(1N NaOH水溶液)，萃取(5×10％MeOH/CH2Cl2)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将所得残余物用1.25N甲醇HCl溶液(3mL)处理并在减压下浓缩以得到170mg呈黄色固体的产物(0.88mmol)。
步骤e：N-环丙基-N-[(1r，4r)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16a)和N-环丙基-N-[(1s，4s)-4-氟环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(16b)。在0℃下，将如上在步骤d中所制备的N-环丙基-4-氟环己胺盐酸盐(170mg，0.88mmol，1.0当量)和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(226mg，0.97mmol，1.1当量)于DMF(2.9mL)中的溶液依次用EDCI(252mg，1.32mmol，1.5当量)、HOAt(179mg，1.32mmol，1.5当量)和NaHCO3(222mg，2.63mmol，3.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应稀释(EtOAc)并洗涤(1×10％柠檬酸水溶液、1×饱和NaHCO3和1×盐水)。将有机层干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。使残余物快速色谱分离(SiO2，20％-35％EtOAc/己烷，梯度洗脱)，得到33mg呈白色固体的16a(0.087mmol，10％)和47mg呈白色固体的16b(0.12mmol)。
16a：Rf＝0.30(40％EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.57(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，4.60-4.45(m，1H)，4.12-4.05(m，1H)，2.77-2.74(m，1H)，2.59-2.54(m，1H)，2.23-2.18(m，2H)，2.00-1.90(m，4H)，1.79(s，3H)，1.68-1.61(m，2H)，0.58-0.53(m，2H)，0.46-0.40(m，2H)。MS(ESI)374[M+H]+。
16b：Rf＝0.25(40％EtOAc/己烷)。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.56(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H)，4.74(d，J＝48Hz，1H)，4.32-4.24(m，1H)，2.93-2.89(m，1H)2.57-2.52(m，1H)，2.21-2.10(m，4H)1.85-1.78(m，1H)，1.73-1.56(m，3H)，0.58-0.53(m，2H)，0.48-0.44(m，2H)。MS(ESI)374[M+H]+。
实例17：制备N-环丙基-N-[反-4-苯基环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺和N-环丙基-N-[顺-4-苯基环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00831
a)：在0℃下，将4-苯基环己酮(500mg，2.87mmol)于1，2-二氯乙烷(16mL)中的溶液依次用环丙胺(298μL，4.31mmol，1.5当量)、乙酸(329μL，5.74mmol，2.0当量)和NaBH(OAc)3(1.22g，5.74mmol，2.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物稀释(EtOAc)，洗涤(1×1 N NaOH水溶液和2×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到呈无色液体的产物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
b)：在0℃下，将如上在步骤a中所制备的N-环丙基-4-苯基环己胺(81mg，0.38mmol，1.1当量)和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(80mg，0.34mmol，1.0当量)于DMF(1.7mL)中的溶液依次用EDCI(85mg，0.44mmol，1.3当量)、HOAt(60mg，0.44mmol，1.3当量)和NaHCO3(57mg，0.68mmol，2.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应稀释(EtOAc)，洗涤(1×10％柠檬酸水溶液、1×饱和NaHCO3水溶液和1×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。快速色谱分离(SiO2，20％EtOAc/己烷)得到呈白色固体的反式产物(Rf＝0.22，于25％EtOAc/己烷中)：1HNMR(CDCl3，500MHz，反式异构体)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.18(m，5H)，4.28-4.18(m，1H)，2.66-2.57(m，3H)，2.08-1.99(m，6H)，1.79(s，3H)，1.69-1.59(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)，0.54-0.48(m，2H)；MS(ESI)432[M+H]+。使用更具极性的溶剂(SiO2，25％EtOAc/己烷)进一步洗脱，得到呈白色固体的顺式异构体(Rf＝0.20，于25％EtOAc/己烷中)。
实例18：制备N-[反-4-(4-氰基苯基)环己基]-N-环丙基-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00841
a)：在-20℃下，在10分钟内，向4-碘苯甲腈(15.0g，65.5mmol)于THF(135mL)中的溶液中逐滴添加异丙基氯化镁于THF(2.0M，36.0mL，72.1mmol，1.1当量)中的溶液且将反应在-20℃下搅拌1小时。然后，在-20℃下，在20分钟内，逐滴添加1，4-环己二酮单乙二醇缩醛(11.3g，72.1mmol，1.1当量)于THF(100mL)中的溶液。在25℃下搅拌1小时后，将所得反应稀释(EtOAc)并洗涤(1×饱和NH4Cl水溶液和1×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过再结晶(EtOAc/正己烷，v/v＝1/2)使残余物纯化，得到呈白色固体的产物。
b)：在-10℃下，在10分钟内，向如上在步骤a中所制备的4-(8-羟基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-苯甲腈(9.50g，36.6mmol)于吡啶(73mL)中的溶液中逐滴添加亚硫酰氯(15.0mL，5.6当量)。在0℃下搅拌2小时后，将反应稀释(EtOAc)并洗涤(3×冰冷的1 N HCl和1×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的产物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
c)：向如上在步骤b中所制备的粗4-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-苯甲腈(36.6mmol)于THF(150mL)中的溶液中添加3 N HCl(100mL)。搅拌16小时后，将反应稀释(EtOAc)并洗涤(1×盐水，1×饱和NaHCO3和1×盐水)水溶液。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的产物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
d)：向如上在步骤c中所制备的4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲腈和4-(4-氧代-环己-1-烯基)-苯甲腈(36.6mmol)于EtOAc(120mL)中添加10％Pd-C(900mg)且将反应脱气(3×真空和H2)。在H2气氛下搅拌7小时后，再添加10％Pd-C(500mg)且将所得反应在H2气氛下再搅拌12小时。通过穿过硅藻土过滤去除催化剂且将滤液在减压下浓缩以得到呈白色固体的4-(4-氧代-环己基)-苯甲腈。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
e)：在0℃下，将如上在步骤d中所制备的4-(4-氧代-环己基)-苯甲腈(36.6mmol)于1，2-二氯乙烷(170mL)中的溶液依次用环丙胺(3.80mL，54.7mmol，1.5当量)、乙酸(4.19mL，73.2mmol，2.0当量)和NaBH(OAc)3(15.5g，73.2mmol，2.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物稀释(EtOAc)，洗涤(1×1 N NaOH水溶液和2×盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。快速色谱分离(SiO2，20-30％含有2.5％TEA的EtOAc/正己烷，梯度洗脱)得到顺式胺(Rf＝0.50，于含有2.5％TEA的40％EtOAc/正己烷中)。使用更具极性的溶剂进一步洗脱(含有2.5％TEA的30-50％EtOAc/正己烷，梯度洗脱)，得到反式呈浅黄色固体的反式胺(Rf＝0.25，于含有2.5％TEA的40％EtOAc/正己烷中)。
f)：在0℃下，将4-[反-4-(环丙基氨基)环己基]苯甲腈(6.30g，26.2mmol)和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(6.14g，26.2mmol，1.0当量)于DMF(66mL)中的溶液依次用EDCI(6.53g，34.1mmol，1.3当量)、HOAt(4.64g，34.1mmol，1.3当量)和NaHCO3(4.40g，52.4mmol，2.0当量)。在25℃下搅拌12小时后，将反应稀释(EtOAc)，洗涤(2×1 N HCl水溶液，2×1 N NaOH和1×盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过再结晶使残余物纯化(3×50％EtOAc/正己烷)，得到呈白色固体的产物酰胺：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.59(d，J＝8.1Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，4.25-4.15(m，1H)，2.75-2.57(m，3H)，2.20-1.92(m，6H)，1.80(s，3H)，1.69-1.59(m，2H)，0.61-0.57(m，2H)，0.54-0.48(m，2H)；MS(ESI)457[M+H]+。
实例19：制备N-乙基-N-[反-4-(4-氟苯基)环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺和N-乙基-N-[顺-4-(4-氟苯基)环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00861
a)：在实例B中使用上述步骤a、b、c和d，但用1-氟-4-碘代苯代替4-碘苯甲腈，制备4-(4-氟苯基)环己酮。然后，在0℃下，将4-(4-氟苯基)环己酮(70mg，0.37mmol)于1，2-二氯乙烷(4mL)中的溶液依次用乙胺(于THF中的2M溶液，550μL，1.10mmol，3.0当量)、乙酸(64μL，1.10mmol，3.0当量)和NaBH(OAc)3(235mg，1.10mmol，3.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物稀释(EtOAc)并洗涤(1×1 NNaOH水溶液和2×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩，得到呈黄色液体的产物。产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
b)：在0℃下，将如上在步骤a中所制备的N-乙基-4-(4-氟苯基)环己胺(78mg，0.35mmol，1.0当量)和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(81mg，0.35mmol，1.0当量)于DMF(0.72mL)中的溶液依次用EDCI(87mg，0.46mmol，1.3当量)、HOAt(61mg，0.46mmol，1.3当量)和NaHCO3(59mg，0.70mmol，2.0当量)。在25℃下搅拌3天后，将反应稀释(EtOAc)，洗涤(1×10％柠檬酸水溶液，1×饱和NaHCO3水溶液和1×盐水)。将有机物干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过手性HPLC拆分两种几何异构体的混合物以得到顺式异构体(tR＝14.1min)和呈无色固体的反式异构体(tR＝18.6min)：1H NMR(CDCl3，400MHz，反式异构体)δ 7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.38(d，J＝8.4Hz，2H)，7.19-7.00(m，2H)，6.98-6.90(m，2H)，4.48-4.30(m，1H)，3.70-3.40(m，2H)，3.40-3.30(m，1H)，2.65-2.40(m，2H)，2.00-1.75(m，5H)，1.80(s，3H)，1.70-1.50(m，2H)，1.40-1.20(m，3H)；MS(ESI)438[M+H]+。流速为18mL/min，在Chiralpak OD-H 20mm I.D.×250mm，5微米管柱(Daicel Chemical Industries LTD)上，使用12％异丙醇/己烷作为洗脱剂。
实例20：制备N-环丙基-N-((反-4-(吡啶-4-基)环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺和N-环丙基-N-((顺-4-(吡啶-4-基)环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00871
a)：在-78℃下，向正丁基锂(2.5M于己烷中，12.8mL)于无水乙醚(35mL)中的溶液中逐滴添加于乙醚中的30mL 4-溴吡啶(5.1g，32mmol)(醚溶液是由4-溴吡啶盐酸盐和2 N NaOH水溶液制备)。在相同温度下搅拌后，在10分钟的时间内，添加环己烷-1，4-二酮单乙二醇缩酮(5.0g，32mmol)于无水THF(30mL)中的溶液。
在-78℃下继续搅拌1小时，然后在1小时内将反应混合物缓慢温至-20℃。然后，将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中且分离各层。将水层萃取(3×CHCl3)，且将组合有机物干燥并在减压下浓缩。将所得油状物经快速色谱分离(SiO2，50％EtOAc/己烷)纯化以得到呈淡黄色固体的产物。
b)：在-10℃下，在10分钟内，将亚硫酰氯(3.5mL)添加到4-羟基-4-(4-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮(2.0g，8.5mmol，在步骤a中制备)于吡啶(16mL)中的溶液。在0℃下搅拌2小时后，将反应混合物小心地稀释(饱和NaHCO3)并用CH2Cl2萃取。将萃取物组合、干燥并真空浓缩以得到呈无色液体的产物。
c)：在大气压下在室温下，将4-(4-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙二醇缩酮(1.8g，8.3mmol，在步骤b中制备)于含有10％Pd/C(500mg)的乙酸乙酯(30mL)和乙醇(3mL)中的溶液氢化24小时。过滤催化剂后，将溶液在减压下浓缩以得到呈无色液体的产物。
d)：将3 N HCl(3mL)添加到在步骤c中所制备的4-(4-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮(1.6g，7.3mmol)于THF(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌12小时，然后稀释(饱和NaHCO3)。将所得溶液萃取(10％MeOH/CH2Cl2)，干燥并浓缩。将残余物经快速色谱分离(SiO2，60％EtOAc/己烷)纯化以得到呈白色固体的产物。
e)：在0℃下，将如上所制备的4-(吡啶-4-基)环己酮(264mg，1.5mmol，1.0当量)于1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液依次用环丙胺(175mg，2.0当量)、乙酸(0.09mL，1.0当量)和NaBH(OAc)3(636mg，2.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应混合物小心地稀释(饱和NaHCO3)并萃取(10％MeOH/CH2Cl2)。将组合有机物洗涤(盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到粗产物。
f)：N-环丙基-N-((反-4-(吡啶-4-基)环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺和N-环丙基-N-((顺-4-(吡啶-4-基)环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。在0℃下，将步骤e的粗物质和(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(351mg，1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液依次用EDCI(372mg，1.3当量)、HOAt(265mg，1.3当量)和NaHCO3(252mg，2.0当量)处理。在25℃下搅拌12小时后，将反应稀释(EtOAc)，洗涤(2 N NaOH和盐水)，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。将残余物经快速色谱分离(SiO2，100％EtOAc)纯化以得到呈顺式和反式异构体的混合物的产物。通过手性HPLC分离混合物，得到呈白色固体的反式与顺式产物：1H NMR(DMSO，400MHz，反式异构体)8 8.48(brs，2H)，7.62(d，J＝7.0Hz，2H)，7.52(d，J＝7.0Hz，2H)，7.32(brs，2H)，6.67(s，1H)，4.07(m，1H)，2.76-2.50(m，2 H)，2.00(m，6H)，1.73(s，3H)，1.62(m，2H)，0.52-0.40(m，4H)。流速为18mL/min，在Chiralpak OD-H 20mm I.D.×250mm，5微米管柱(Daicel Chemical Industries LTD)上，使用20％异丙醇/己烷作为洗脱剂。
实例21：制备N-乙基-N-[反-4-(4-氰基苯基)环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺
a)：向4-(4-羟基苯基)环己酮(2g，10.5mmol，1当量)于15mL CH2Cl2中的搅拌溶液中添加三乙胺(2mL，13.6mmol，1.3当量)且在N2下在干冰浴中将混合物冷却到-25℃。将三氟甲基磺酸酐(2.12mL，12.6mmol，1.2当量)逐滴添加到溶液中。将混合物搅拌并使其温至周围温度整夜。然后，将混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，萃取(3×CH2Cl2)，洗涤(1×盐水)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过快速色谱分离(SiO2，100％CH2Cl2)纯化，得到产物三氟甲磺酸盐。
b)：将Zn(CN)2(1.17g，10mmol，1当量)、dppf(166mg，0.3mmol，0.03当量)和Pd2(dba)3(137mg，0.15mmol，0.015当量)混合于25ml烧瓶中并在高真空下保持10分钟。然后将混合物溶解于5mL DMF中，且添加步骤a中所产生的三氟甲磺酸盐(5g，15.5mmol，1.5当量)，且由氮气鼓泡将混合物搅拌5分钟。然后，将反应混合物加热到120℃整液，然后使其冷却到周围温度。将混合物用饱和NaHCO3稀释，过滤以去除不溶物，将滤液稀释(EtOAc)，洗涤(1×饱和NaHCO3，1×盐水)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将混合物经快速色谱分离纯化以得到产物腈。
c)：向如上所制备的酮腈(2g，10mmol，1当量)于50mL 2∶2∶1 THF：1，2-二氯乙烷：MeOH中的搅拌溶液中添加乙胺盐酸盐(4.12g，50mmol，5当量)，接着添加氰基硼氢化钠(6.36g，30mmol，3当量)，且将混合物在氮下搅拌2.5小时。将混合物稀释(10％柠檬酸(水溶液))，保留水层并用33％KOH(水溶液)使其呈碱性，然后萃取(2×EtOAc)。将有机物经MgSO4干燥，过滤，浓缩并经二氧化硅(7.5％具有1％NH4OH的于CH2Cl2中的MeOH)纯化以分离反式异构体。
d)：将(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(761mg，3.25mmol，1当量)与步骤c中所产生的乙胺物质(675mg，2.96mmol，1当量)以及HOAt(600mg，4.4mmol，1.5当量)、EDC盐酸盐(852mg，2.1mmol，1.5当量)和NaHCO3(500mg，6mmol，2当量)一起混合于10mL无水DMF中，且在氮下将反应搅拌整夜。将反应稀释(10％HCl(水溶液))，萃取(2×CH2Cl2)，洗涤(1×1 N NaOH)，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将混合物经HPLC(60-70％乙腈-水，18分钟)纯化。1H NMR (DMSO-d6,400MHz，温度75℃)δ7.67(dd，J＝8，8Hz，4H)，7.39(dd，J＝8，15.6Hz，4H)，6.35(s，1Hz)，3.9-3.4(宽多重峰，1H)，3.35(m，2H)，2.67(m，1H)，1.19-1.60(宽多重峰，6H)，1.74(s，-3H)，1.5-1.34(宽多重峰，2H)，1.14-0.9(dd，J＝6.8，6.8Hz，3H)；MS(ESI)445.5[M+H]+。
实例22：制备N-乙基-N--[反-4-(4-甲酰胺苯基)环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺
在100℃下，在存在KOH(100mg)的情况下，将以上实例中所制备的N-乙基-N-[反-4-(4-氰基苯基)环己基]-4-[(S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基]苯甲酰胺(50mg，0.11mmol，1当量)在1mL叔丁醇中水解整夜。使混合物冷却到周围温度，用水稀释，萃取(3×5％于CH2Cl2中的MeOH)，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将所得油状物经HPLC(45-60％乙腈/水，45分钟梯度)纯化以得到呈白色固体的产物甲酰胺。1H NMR(DMSO-d6，400MHz，)δ7.87(s，1H)，7.84-7.71(宽多重峰，2H)，7.66(d，J＝1.6Hz，2H)，7.38(d，J＝8Hz，2H)，7.35-7.1(宽多重峰，3H)，6.69(s，1H)，4.4-4.0(宽多重峰，1H)，3.3-3.1(宽多重峰，1H)，2.0-1.5(宽多重峰，10H)，1.4-0.9(宽多重峰，5H)；MS(ESI)463.5[M+H]+。
实例23：制备N-环丙基-N-(反-4-(吡啶-3-基)环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00911
a)：在-78℃下，通过套管向n-BuLi(2.5M于己烷中，88.4mL，221.0mmol)于Et2O(250mL)中的溶液中添加3-溴吡啶(35g，221.0mmol)于Et2O(125mL)中的冷溶液(-78℃)。搅拌10min后，通过套管添加1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(34.5g，221.0mmol)于THF(125mL)中的溶液。在-78℃下，将反应混合物搅拌1小时，然后在1小时内，缓慢温至-20℃。通过将反应倒入饱和NH4Cl水溶液中使其中止，且分离各层。将水层用CH2Cl2(100mL×3)萃取，且将组合有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物与EtaO一起研碎以得到呈白色固体的4-羟基-4-(3-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮。
b)：在-10℃下，将亚硫酰氯(45mL，622.5mmol)缓慢添加到4-羟基-4-(3-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮(在步骤a中制备，29.3g，124.5mmol)于吡啶(250mL)中的溶液中。在0℃下搅拌2.5小时后，将反应混合物倒于冰上并用2 N NaOH将pH值调节为8。将水层用CH2Cl2(100mL×3)萃取，且将组合有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，并在真空下浓缩以得到粗4-(3-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙二醇缩酮，其不经进一步纯化即使用。
c)：在大气压下，将如上所制备的4-(3-吡啶基)环己-3-烯-1-酮乙二醇缩酮(26g，120.0mmol)于含有10％Pd/C(3.9g)的EtOAc(240mL)中的混合物氢化24小时。此时，再添加1.3g 10％Pd/C，且在氢气气氛下，使混合物再搅拌2.5天。将反应混合物经硅藻土垫过滤并在真空下浓缩以得到粗4-(3-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮，其不经进一步纯化即使用。
d)：将如上所制备的4-(3-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮(27g，120.0mmol)于THF(200mL)和2 N HCl(100mL)中的溶液在23℃下搅拌23小时。通过添加饱和NaHCO3水溶液使反应中止且将反应用EtOAc(200mL)稀释。将水层用CH2Cl2(100mL×4)萃取，且将组合有机层用盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物经硅胶塞过滤，用5％于CH2Cl2中的MeOH洗涤，得到4-(3-吡啶基)环己酮。
e)：将环丙胺(11.4mL，165mmol)添加到4-(3-吡啶基)环己酮(19.2g，110mmol)于DCE(360mL)和乙酸(12.6mL，220mmol)中的溶液中。将反应混合物冷却到0℃且逐份添加NaBH(OAc)3(46g，220mmol)。在23℃下搅拌21小时后，将反应再冷却到0℃并用1M NaOH(200mL)中止。将水层用CH2Cl2(2×200mL)萃取，且将组合有机层用盐水(300mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将顺式和反式胺的粗混合物经快速管柱色谱(梯度洗脱：40％EtOAc/己烷(2.5％TEA)→70％EtOAc/己烷(2.5％TEA))纯化以得到反-N-环丙基-4-(吡啶-3-基)环己胺。
f)：将反-N-环丙基-4-(吡啶-3-基)环己胺(7.3g，34.0mmol，如上所述所制备)、(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(8.7g，37.3mmol)、EDCI(9.1g，47.6mmol)、HOAt(6.5g，47.6mmol)和NaHCO3(5.7g，68.0mmol)混合并溶解于DMF(125mL)中。在23℃下搅拌16小时后，将反应用1M NaOH(150mL)中止并用EtOAc(300mL)稀释。将水层用EtOAc(100mL)和10％MeOH/CH2Cl2(5×100mL)萃取，且将组合有机层用H2O(400mL)和盐水(400mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质经快速管柱色谱(梯度洗脱：3％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到产物：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.49(s，1H)，8.46(d，J＝3.6Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，2H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.24(dd，1H-与CDCl3重叠)，4.23(m，1H)，2.80(m，1H)，2.62(m，2H)，2.05(m，6H)，1.80(s，3H)，1.65(m，2H)，0.60(d，J＝4.8Hz，2H)，0.49(m，2H)；MS(ESI)433.3[M+H]+；分析(C24H27F3N2O2)的C、H、N。
实例24：制备N-(反-4-(6-氰基吡啶-3-基)环己基)-N-乙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00931
a)：向4-(3-吡啶基)环己酮乙二醇缩酮(3.6g，16.5mmol)于CH2Cl2(65mL)中的溶液中添加m-CPBA(4.3g，24.8mmol)。在23℃下搅拌2小时后，将反应混合物用CH2Cl2稀释并用1M NH4OH(2×50ml)洗涤，然后用H2O(5×50mL)洗涤将水层用CH2Cl2(4×50mL)萃取，用盐水(2×20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩以得到N-氧化物产物。粗物质不经进一步纯化即用于后续反应中。
b)：将如上所制备的N-氧化物(2.7g，11.5mmol)、Et3N(8.0mL，57.5mmol)、TMSCN(4.5mL，34.4mmol)和CH3CN(40mL)中的溶液加热到85℃。搅拌14小时后，将反应混合物冷却到23℃并在真空下浓缩。将此物质用EtOAc(100mL)稀释，用NaHCO3(2×50mL)和盐水(100mL)洗涤，且将组合水层用10％MeOH/CH2Cl2(5×50mL)萃取，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质经快速管柱色谱(梯度洗脱：0％→5％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到6-氰基(所要的)和2-氰基吡啶的1.4∶1混合物。
c)：向与约40％3-(4-氧代环己基)氰基吡啶混合的5-(4-氧代环己基)氰基吡啶(通过使步骤b中所制备的物质水解而制备，如在先前实例的步骤d中)(395mg，1.97mmol)、乙胺盐酸盐(322mg，3.95mmol)、DCE(4mL)、MeOH(4mL)和THF(4mL)的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(837mg)。在23℃下搅拌15小时后，将反应混合物用1 M NaOH(20mL)中止，用EtOAc稀释并用盐水(20mL)洗涤。将水层用10％MeOH/CH2Cl2萃取，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将粗物质经快速管柱色谱(梯度洗脱：40％EtOAc/己烷(2.5％TEA)→100％EtOAc/己烷(2.5％TEA)→10％MeOH/CH2Cl2(2.5％TEA))纯化以得到5-(反-4-(乙基氨基)环己基)氰基吡啶和3-(反-4-(乙基氨基)环己基)氰基吡啶的2.8∶1混合物。
d)：使用先前实例中所述的步骤f的条件，制备如下化合物：N-(反-4-(6-氰基吡啶-3-基)环己基)-N-乙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺：1H NMR(MeOD，400MHz，旋转异构体的混合物)δ8.66(m，0.5H)，8.55(m，1H)，7.94(m，0.5H)，7.75(d，J＝7.0Hz，5H)，7.43(d，J＝7.7Hz，3H)，4.31(m，0.5H)，3.67(m，1H)，3.56(m，2H)，2.71(m，1.5H)，1.99(m，9.5H)，1.78(s，5H)，1.32(m，5H)，1.11(m，1.5 H)；MS(ESI)446.2[M+H]+；分析(C24H26F3N3O2)的C、H、N；C：计算值64.71，实验值64.12；H：计算值5.88，实验值5.89；N：计算值9.43，实验值9.08。
实例25：制备4-(3-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己酮乙二醇缩酮和4-(3-氟吡啶-4-基)-4-羟基环己酮乙二醇缩酮
Figure S2006800215878D00941
在-78℃下，通过注射器，向n-BuLi(2.5M于己烷中，8.4mL，21.1mmol)于Et2O(30mL)中的溶液中添加于Et2O(7mL)中的3-氟吡啶(2g，20.1mmol)。在-40℃下搅拌30分钟后，将反应混合物冷却到-78℃，且通过注射器添加1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(3.1g，20.0mmol)于Et2O∶THF(7∶3，7mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后在1小时内温至-10℃。通过将反应倒入饱和NH4Cl水溶液中使其中止，且分离各层。将水层用CH2Cl2(50mL×3)萃取，且将组合有机层用盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗产物经快速管柱色谱(梯度洗脱：3％→5％→10％MeOH/CH2Cl2)纯化以得到4-(3-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己酮乙二醇缩酮(被约30％1，4-环己二酮单乙二醇缩酮污染)和4-(3-氟吡啶-4-基)-4-羟基环-己酮乙二醇缩酮。
实例26：制备N-环丙基N-(反-4-(3-氟吡啶-2-基)-环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00951
使用先前实例中所述的步骤，且由4-(3-氟吡啶-2-基)-4-羟基环己酮乙二醇缩酮开始，制备如下化合物：N-环丙基N-(反-4-(3-氟吡啶-2-基)-环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺：1H NMR(CDCl3，500MHz)δ 8.37(br s，1H)，7.60(d，J＝7.4Hz，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，2H)，7.35(t，J＝8.4Hz，1H)，7.17(br s，1H)，4.22(m，1H)，3.13(m，1H)，2.64(m，1H)，2.10(m，4H)，2.01(m，2H)，1.92(m，2H)，1.81(s，3H)，0.64(m，2H)，0.54(m，2H)；MS(ESI)451.1[M+H]+；分析(C24H26F4N2O2)的C、H、N；C：计算值63.99，实验值63.42；H：计算值5.82，实验值5.77；N：计算值6.22，实验值6.00。
实例27：制备N-环丙基N-(反-4-(3-氟吡啶-4-基)-环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00952
使用先前实例中所述的步骤，且由4-(3-氟吡啶-4-基)-4-羟基环己酮乙二醇缩酮开始，制备如下化合物：N-环丙基N-(反-4-(3-氟吡啶-4-基)-环己基)-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺：1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ8.45(s，1H)，8.41(d，J＝5.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.30(d，与CDCl3重叠，1H)，4.29(m，1H)，3.02(m，1H)，2.65(m，1H)，2.13(m，4H)，2.06(m，2H)，1.83(s，3H)，1.70(m，2H)，0.63(m，2H)，0.52(m，2H)；分析(C24H26F4N2O2)的C、H、N。
实例28：制备(S)-N-(1-氰基乙基)环己基)-N-环丙基)-N-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00961
a)：向膦酸基乙酸三甲酯(4.8mL，34mmol)于DMPU(12mL)和THF(30mL)中的0℃溶液中添加NaH(0.74g，31mmo])于THF(45mL)中的悬浮液。向所得混合物中添加1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(4.7g，30mL)于THF(30mL)中的溶液。在0℃下搅拌5分钟后，使悬浮液达到室温并搅拌12小时。将所得溶液倒入水(900mL)中并用Et2O(2×200mL)萃取。将组合有机物用盐水洗涤并经MgSO4干燥，且在真空下去除有机物。硅胶色谱(梯度：5-7％于己烷中的乙酸乙酯)，得到产物。
b)：在氮气气氛下，向在步骤a中所制备的经缩酮保护的2-(4-氧代亚环己基)乙酸甲酯(5.4g，25mmol)和10％Pd/C(1mmol)中添加EtOH(150mL)。将容器抽成真空并吹气到H2气球，且将内容物在H2气球气氛下搅拌整夜。抽真空和吹气到氮气后，将内容物经硅藻土过滤。将垫依次用EtOH和CH2Cl2洗涤。在真空下去除有机物以得到产物。
c)：向LiAlH4(1.4g，37mmol)于THF(4 mL)中的悬浮液中添加步骤b中所制备的经缩酮保护的2-(4-氧代环己基)乙酸甲酯(5.3g，25mmol)于THF(40mL)中的溶液。使反应回流并搅拌17.5小时。向反应中添加EtOAc(2.25mL)，接着添加水(1.5mL)、10％NaOH(1.5mL)和水(6mL)。将悬浮液用MgSO4干燥并过滤。在真空下去除有机物以得到产物。
d)：向在步骤c中所制备的经缩酮保护的4-(2-羟基乙基)环己酮(4.6g，25mmol)和TEA(7mL，50mmol)于THF(65mL)中的冷却到0℃的溶液中添加甲磺酰氯(2.9mL，37mmol)于THF(16mL)中的溶液。使反应温至室温并搅拌23小时。将溶液倒入饱和NaHCO3(80mL)和Et2O(160mL)。将所留出的有机物用MgSO4干燥并在真空下去除以得到产物。
e)：将在步骤d中所产生的经缩酮保护的甲烷磺酸2-(4-氧代环己基)乙酯(6.6g，25mmol)和NaCN(3.7g，75mmol)于DMSO(100mL)中的悬浮液加热到120℃并搅拌24小时。向冷却悬浮液中添加Et2O(200mL)和水(200mL)。将有机物进一步用水(3×200mL)和盐水(200mL)洗涤并经MgSO4干燥。在真空下去除溶剂，得到产物。
f)：向步骤e中所产生的经缩酮保护的3-(4-氧代环己基)丙腈(1.1g，5.7mmol)于EtOH(20mL)中的溶液中添加20％H2SO4(水溶液)(20mL)。将反应搅拌8小时。用5 N NaOH中和后，将溶液用E2O(3×100mL)萃取。将组合有机物经MgSO4干燥并在真空下去除以得到产物。
g)：向在步骤f中所制备的3-(4-氧代环己基)丙腈(0.81g，5.4mmol)于二氯乙烷(16mL)中的溶液中添加环丙胺(0.38mL，5.4mmol)和NaBH(OAc)3(1.7g，8.1mmol)。将反应冷却到0℃且添加AcOH(0.31mL，5.4mmol)。5分钟后，使反应温至室温并搅拌4小时。向悬浮液中添加水(15mL)。用5 N HCl使水溶液的酸度的pH值为2，且在萃取后，去除有机物。将水层用5 N NaOH使pH值为13并用10％于CH2Cl2中的MeOH(3×30mL)萃取。将组合有机物经Na2SO4干燥并在真空下去除以得到产物。
h)：向(S)-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酸(0.33g，1.4mmol)、HBTU(0.64，1.7mmol)和HOBt(0.24g，1.8mmol)于DMF(3.3mL)中的溶液中添加Hnüig碱(0.58mL，3.4mmol)。将溶液搅拌5分钟，之后添加步骤g中所制备的3-(4-(环丙基氨基)环己基)丙腈(0.32g，1.7mmol)。将反应在室温下搅拌5小时，接着用3-(二甲基氨基)-丙胺(0.1mL)中止。将反应内容物倒入1 N HCl(30mL)中并用CH2Cl2(2x×10mL)萃取。将有机层用0.5 N NaOH(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。硅胶色谱(60％于己烷中的MTBE)分离顺式和反式异构体，其中所要的反式异构体最后洗脱以得到(S)-N-(4-(2-氰基乙基)环己基)-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ0.40-0.48(bs，2H)，0.58(bd，J＝6Hz，2H)，1.05-1.20(m，2H)，1.42-1.56(m，1H)，1.60-1.64(m，3H)，1.81(s，3H)，1.85-1.92(m，4H)，1.97-2.00(m，2H)，2.41(t，J＝7Hz，2H)，2.56-3.00(m，1H)，2.69(bs，1H)，4.13(bs，1H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)
实例29：制备(S)-N-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)环己基)-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
Figure S2006800215878D00981
向如上所制备的(S)-N-(4-(2-氰基乙基)环己基)-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺(0.040g，0.098mmol)和KOH(0.55g，0.98mmol)中添加叔丁醇(3.75mL)。将混合物加热到85℃并搅拌15小时。将溶液用水(10mL)稀释并用10％于CH2Cl2中的MeOH(2×15mL)萃取。将组合有机物经Na2SO4干燥以及在真空下去除。硅胶色谱(梯度：0-10％于CH2Cl2中的MeOH)得到(S)-N-(4-(3-氨基-3-氧代丙基)环己基)-N-环丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺。1HNMR(500MHz，CD3OD)：δ 0.45(bs，2H)，0.58(bs，2H)，1.05-1.15(m，2 H)，1.27-1.48(m，2H)，1.51-1.59(m，2H)，1.77(s，3H)，1.90-2.00(m，5H)，2.25-2.28(m，2H)，2.71(bs，1H)，4.00(bs，1H)，7.52(d，J＝8 Hz，2H)，7.70(d，J＝8Hz，2H)。
生物实例
适用于苯甲酰胺衍生物生物评估的程序
除揭示HSD在多种疾病和病症中的作用的广泛文献外，本文描述的是适用于测试本发明的苯甲酰胺衍生物的测定法。
测定法
活体外11β-HSD1(羟化类固醇脱氢酶1)活性抑制作用
使用利用杆状病毒(baculo-virus)系统作为酶源表达的人类11β-HSD1(下文称为重组11β-HSD1)通过SPA(闪烁邻近测定(scintillation proximity assay))系统定量测定来检查11β-HSD1对可的松转化为皮质醇的抑制作用的抑制活性。就反应来说，将试剂添加到96孔板(96孔Opti-platesTM-96(Packard))得到下列最终浓度，且在室温下使100μl体积反应90分钟。所使用的反应溶液是溶解于含有0.1％BSA(Sigma)的PBS中的0.1μg/ml重组11β-HSD1、500μM NADPH、16nM3H可的松(cortisone)(AmershamBiosciences，1.78 Tbq/mol)，且测试药物是2μl化合物溶液(溶解于DMSO中)。90分钟后，通过向反应溶液中添加含有0.08μg抗皮质醇小鼠单克隆抗体(East CoastBiologies)、365μg SPA PVT小鼠抗体结合微珠(Amersham Biosciences)和175μM甘珀酸(Sigma)的PBS(40μl，含有0.1％BSA(Sigma))使反应停止。反应完成后，将板在室温下培育整夜且通过Topcount(Packard)测量放射能。就对照组来说，使用含有2μl DMSO而不是测试药物的孔的值(0％抑制)，且就阳性对照组来说，使用含有最终浓度为50μM的甘珀酸而不是测试化合物的孔的值(100％抑制)。通过((对照组的值-测试药物的值)/(对照组的值-阳性对照组的值))×100(％)计算测试化合物的抑制(％)。使用基于计算机的曲线拟合软件分析IC50值。
这一实例提供适用于评估并选择调节11β-HSD1的化合物的测定。
通过SPA的生物化学11β-HSD1测定
将重组人类、小鼠和大鼠11β-HSDl表达于杆状病毒表达系统中，通过亲和力纯化分离且用作活体外可的松转化为皮质醇的  源。使用3H-可的松(Amersham Bioscience，1.78 Tbq/mol，49 Ci/mmol)作为底物，且使用单克隆抗皮质醇抗体和闪烁邻近测定(SPA)系统检测11β-HSDl催化反应的产物3H-皮质醇。在室温下，使反应在96孔Opti-plates-96(Packard)中在100μL体积的于补充有0.1％BSA(Sigma)的PBS缓冲液中的于DMSO中的2μL测试化合物或对照组、0.1μg/ml 11β-HSDl蛋白质、500μM NADPH和16nM放射性可的松中进行90分钟。通过添加40μL含有0.08μg抗皮质醇单克隆抗体(EastCoast Biologies)、365μgSPA PVT抗体结合微珠(Amersham Biosciences)和175μM甘珀酸(Sigma)的缓冲液使反应停止。
将板在室温下培育整夜，之后在Topcount(Packard)上读数。通过基于计算机的曲线拟合测定11β-HSDl活性的50％抑制点(IC50)。
通过SPA的基于细胞的11β-HSD1测定
这一基于细胞的测定测量稳定地过度表达人类重组11β-HSD1的HEK-293细胞系中3H-可的松转化为3H-皮质醇的转化率。使HEK-293细胞在补充有10％胎牛血清的DMEM/F12中生长，且将其涂覆在被聚D-赖氨酸涂布的96孔测定板(Costar 3903)上，每孔100,000个于50μL测定介质(无苯酚的DMEM/F12(Invitrogen)+0.2％BSA+1％抗生素-抗霉菌溶液)中的细胞。将溶液在37℃下培育24小时，且通过向各孔中添加25μL含有所要浓度的化合物的测定介质和25μL含有40nM3H-可的松的测定介质启动反应。将反应混合物在37℃下培育90分钟且通过添加25μL含有0.2μg抗皮质醇单克隆抗体(East Coast Biologies)、500μg SPA PVT抗体结合微珠(Amersham Biosciences)和500μM甘珀酸(Sigma)的测定介质使反应终止。
将板在室温下培育至少2小时，之后在Topcount(Packard)上读数。通过基于计算机的曲线拟合测定11β-HSD1活性的50％抑制点(IC50)。
通过SPA的基于细胞的11β-HSD1测定
这一基于细胞的测定测量稳定地过度表达人类重组11β-HSD1的HEK-293细胞系中3H-可的松转化为3H-皮质醇的转化率。使HEK-293细胞在补充有10％胎牛血清的DMEM/F12中生长，且将其涂覆在被聚D-赖氨酸涂布的96孔测定板(Costar 3903)上，每孔100,000个于50μL测定介质(无苯酚的DMEM/F12(Invitrogen)+0.2％BSA+1％抗生素-抗霉菌溶液)中的细胞。将溶液在37℃下培育24小时，且通过向各子中添加25μL含有所要浓度的化合物的测定介质和25μL含有40nM3H-可的松的测定介质启动反应。将反应混合物在37℃下培育90分钟且通过添加25μL含有0.2μg抗皮质醇单克隆抗体(East Coast Biologies)、500μg SPA PVT抗体结合微珠(Amersham Biosciences)和500μM甘珀酸(Sigma)的测定介质使反应终止。
将板在室温下培育至少2小时，之后在Topcount(Packard)上读数。通过基于计算机的曲线拟合测定11β-HSD1活性的50％抑制点(IC50)。
闪烁邻近测定
[1，2(n)-3H]-可的松购自Amersham Pharmacia Biotech。抗皮质醇单克隆小鼠抗体(克隆6D6.7)获自Immunotech且涂布有单克隆抗小鼠抗体的闪烁邻近测定(SPA)微珠来自Amersham Pharmacia Biotech。四钠盐NADPH来自Calbiochem且葡糖-6-磷酸盐(G-6-P)由Sigma提供。将人类11-β-羟化类固醇脱氢1型(11-β-HSD1)表达于毕赤酵母(Pichia pastoris)中。18-β-甘草次酸(GA)获自Sigma。在Tecan Genesis RSP 150上进行化合物的连续稀释。将待测试的化合物溶解于DMSO(1mM)中且稀释于含有1mM EDTA的pH值为7.2的50mM Tris-HCl中。
在WallacQuadra上进行板增殖。在Packard Top Count微板液体闪烁计数器中测定与微珠结合的产物[3H]-皮质醇的量。
在96孔微量滴定板(Packard，Optiplate)中以220μL且含有具有1mM EDTA的30mM Tris-HCl(pH7.2)、加入可的松/NADPH(175nM/181μM)的底物混合物、G-6-P(1mM)和连续稀释抑制剂(9-0.15μM)的总孔体积进行11-β-HSD1测定。通过添加由毕赤酵母制备的呈毕赤酵母细胞匀浆或微粒体的人类11-β-HSD1(所使用的的最终量在0.057mg/mL以0.11mg/mL之间变化)。混合后，将板在室温下震荡30到45分钟。用10μL1mM GA停止溶液使反应终止。然后添加单克隆小鼠抗体(10μL，4μM)，接着添加100μL SPA微珠(根据制造商的说明书悬浮)。通过省去11-β-HSD1建立适当的对照组以获得非专一性结合(NSB)的值。
将板用塑料膜覆盖并在室温下在震荡器上培育30分钟，之后计数。在微板液体闪烁计数器中测定与微珠结合的[3H]-皮质醇的量。通过利用活性碱基(Activity Base)进行抑制剂Ki值的计算。由IC50计算Ki值且使用Cheng Prushoff方程计算Km值(其中可逆抑制遵循米氏方程(Michaelis-Menten equation))：Ki＝IC50(1+[S]/Km)[Cheng，Y.C.；Prushoff，W.H.Biochem.Pharmacol.1973，22，3099-3108]。在测定中从实验上测量IC50，其中可的松向皮质醇的转化的降低取决于各物质的抑制潜能。
11β-HSD1的克隆、表达和纯化
鼠类的表达和纯化由J.Zhang，等人，Biochemistry，44，2005，第6948-57页描述。人类的表达和纯化类似于鼠类序列的表达和纯化。
检定：
通过下列方法测定化合物的IC50和Ki：
1.每周制备新鲜测定缓冲液(pH7.2，50mM Tris-HCL，1mM EDTA)。
2.制备下列溶液：
NADPH(Sigma，200uM)
3H-可的松(Amersham Biosciences，45Ci/mmol，200nM)
制剂(人类为0nM，小鼠为10nM)
皮质醇抗体(East Coast Biologicals，1∶50稀释液)
抗小鼠SPA微珠(Amersham Biosciences，15mg/ml)
18β-甘草次酸(“GA”)(Aldrich，1μM)
化合物储备溶液(10mM于DMSO中)，连续稀释于测定缓冲液中。通常在6种不同浓度(10μM到0.1nM)下测试各化合物。以测定缓冲液制备所有溶液和稀释液。
3.使用白色/白色96孔测定板(Corning)以100μL的总体积进行测定。
4.至每孔的λ96-孔板为添加测定缓冲液(30μL)、化合物(10μL)、NADPH(10μL)和3H-可的松(10μL)。
5.通过向孔中添加40μLHSD-1制剂启动反应。
6.将板用胶带覆盖并在室温下在回转式震荡器上培育1小时。
7.1小时后，去除胶带且添加抗皮质醇抗体(10μL)、GA溶液(10μL)和SPA微珠制剂(100μL)。
8.将板在室温下在回转式震荡器上培育(30分钟)。
9.在TopCount NXT读数器上读取计数。
10.首先使用Graphpad Prism软件绘制剂量-响应曲线以产生IC50值。
用这个IC50值和底物和HSD1的已知Km值，利用Chen-Prusoff方程(Ki＝IC50/[1+(底物/Km)])可计算估算Ki。
在测定中，所有本发明的化合物均展示1000nM到小于1nM范内的11β-HSD1活性(IC50)。

Claims (53)

1.一种具有式(I)的化合物：
Figure S2006800215878C00011
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，其中：
R1是选自由-OH、卤素和(C1-C6)卤代烷基组成的群组的成员；
R2和R3是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基和(C3-C8)环烷基，其中R1、R2和R3中不超过两个是卤素；
R4是选自由氢、卤素、(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基组成的群组的成员；
R5选自由以下各基组成的群组：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR″、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′；
R6选自由以下各基组成的群组：卤素、-CN、-NO2、甲基、乙基、直链或支链丁基、直链或支链戊基、直链或支链己基、直链或支链庚基、直链或支链辛基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR″、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′；
任何环烷基部分、杂环烷基部分、芳基部分或杂芳基部分视情况经1-4个选自由以下各基组成的群组的成员取代：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR′、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′和-NR′SO2R″；
X是支链或直链(C1-C8)亚烷基；
R′每次出现时独立地是H或是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：
(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基，或当两个R′基团与同一氮原子连接时，其可与其所连接的氮原子一起组合形成杂环基或杂芳基；且
R″每次出现时独立地是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；其限制条件是当R1是-OH时，那么R2和R3两个不都是CF3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是(C1-C8)烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R5是(C1-C3)烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R5是甲基。
5.根据权利要求3所述的化合物，其中R5是乙基。
6.根据权利要求3所述的化合物，其中R5是异丙基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是(C3-C8)环烷基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R5是环己基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是芳基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R6是视情况经1-4个取代基取代的芳基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是二氯取代苯基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是2-氯-5-氰基-苯基。
13.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是2-氯-苯基。
14.根据权利要求10所述的化合物，其中R6是2-氯-5-三氟甲基-苯基。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是芳基(C1-C6)烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R6是苯甲基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自(C1-C8)烷基和卤代(C1-C6)烷基且R6选自苯基、经取代的苯基和苯甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基和异丙基且R6是卤基取代苯基或CN取代苯基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中R5选自甲基、乙基和异丙基且R6是苯甲基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R5是C3-C8环烷基部分且R6为经取代或未经取代的C3-C8环烷基部分。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是环丙基或环己基且R6是环己基。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R5是环丙基。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中R6是经取代的环己基。
24.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
25.一种医药组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物和另一种治疗剂。
26.根据权利要求25所述的医药组合物，其中所述另一种治疗剂适用于治疗选自由以下疾病组成的群组的病状或病症：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢疾病、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征(Cushing′s syndrome)、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱。
27.一种治疗选自由以下疾病组成的群组的病状或病症的方法：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢疾病、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求所述的化合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病状或病症为糖尿病或肥胖症。
29.一种治疗对羟化类固醇脱氢酶的调节起反应的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述羟化类固醇脱氢酶选自由11β-HSD1、11β-HSD2和17β-HSD3组成的群组。
31.一种调节细胞内羟化类固醇脱氢酶的功能的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1所述的化合物接触。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物抑制羟化类固醇脱氢酶。
33.一种调节细胞内11β-HSD1的功能的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1所述的化合物接触。
34.一种调节细胞内11β-HSD2的功能的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1所述的化合物接触。
35.一种调节细胞内17β-HSD3的功能的方法，其包含使所述细胞与根据权利要求1所述的化合物接触。
36.一种化合物，其选自由以下各物组成的群组：
N-苯甲基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-环己基-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-苯甲基-N-乙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(3，4-二氯苯基)-N-甲基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N，N-二环己基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N，N-二异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-环己基-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-cm丙-2-基)苯甲酰胺；
N-异丙基-N-苯基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2，4-二氯苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-5-氰基苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N-异丙基-4-(1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-环己基-N-环丙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)苯甲酰胺；
N-环己基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-(4，4-二氟环己基)苯甲酰胺；
N-环丙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-((1r，4r)-4-氟环己基)苯甲酰胺；和
N-环丙基-4-((S)-1，1，1-三氟-2-羟基丙-2-基)-N-((1s，4s)-4-氟环己基)苯甲酰胺，
或其医药学上接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
37.一种具有式(II)的化合物：
Figure S2006800215878C00051
其中
R7是选自由-OH、卤素和(C1-C6)卤代烷基组成的群组的成员；
R8和R9是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：卤素、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基和(C3-C8)环烷基，其中R7、R8和R9中不超过两个是卤素；
R10是选自由氢、卤素、(C1-C8)烷基和(C3-C8)环烷基组成的群组的成员；
R11和R12各自是独立地选自由以下各基组成的群组的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、芳基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基；其中R11和R12连同其所连接的氮一起可组合形成5-14员环杂环烷基；
任何环烷基部分、杂环烷基部分、芳基部分或杂芳基部分视情况经1-4个选自由以下各基组成的群组的成员取代：卤素、-CN、-NO2、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、芳基、杂芳基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-C(O)R′、-C(O)OR′、-NR′C(O)OR″、-OR′、-SR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-S(O)R″、-SO2R″、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、-NR′C(O)R′、-NR′SO2R″、-X-C(O)R′、-X-C(O)OR′、-X-NR′C(O)OR″、-X-OR″、-X-OC(O)R′、-X-C(O)N(R′)2、-X-S(O)R″、-X-SO2R″、-X-SO2N(R′)2、-X-N(R′)2和-X-NR′C(O)R′；
X是支链或直链(C1-C8)亚烷基；
R′每次出现时独立地是H或是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基，或当两个R′基团与同一氮原子连接时，其可与其所连接的所述氮原子一起组合形成杂环基或杂芳基；且
R″每次出现时独立地是选自由以下各基组成的群组的未经取代的成员：(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C8)羟烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)杂环烷基、杂芳基、芳基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C3-C8)杂环烷基(C1-C6)烷基、杂芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；其限制条件是：
(a)当R7是-OH时，那么R8和R9两个不都是CF3，和
(b)所述化合物不是：
4-(1-乙基-1-羟基丙基)-N，N-双(1-甲基乙基)-苯甲酰胺，或
4-(1-羟基-1-甲基苯基)-N-[1-[3-[6-[1-甲基-1-(甲基磺酰基)乙基]-8-喹啉基]苯基]乙基]-N-[(4-甲基磺酰基)苯基]-苯甲酰胺，
或其医药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R7是-OH，R8是(C1-C3)烷基且R9是(C1-C3)卤代烷基，且R11选自由(C3-C6)环烷基、(C1-C3)卤代烷基和(C1-C3)烷基组成的群组。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中R11是环丙基。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中R12是苯甲基。
41.根据权利要求38所述的化合物，其中R12是4-单取代环己基。
42.根据权利要求37所述的化合物，其中R11和R12连同其所连接的氮一起形成5-8员环杂环烷基。
43.根据权利要求37所述的化合物，其中R7是-OH，R8是甲基，且R9是三氟甲基。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中R7、R8和R9连同其所连接的碳原子一起为下式(S)-三氟甲基甲醇基：
Figure S2006800215878C00061
45.根据权利要求43所述的化合物，其中R7、R8和R9连同其所连接的碳原子一起为下式(R)-三氟甲基甲醇基：
Figure S2006800215878C00071
46.一种医药组合物，其包含根据权利要求37所述的化合物和医药学上可接受的载剂。
47.一种医药组合物，其包含根据权利要求37所述的化合物和另一种治疗剂。
48.根据权利要求47所述的医药组合物，其中所述另一种治疗剂适用于治疗选自由以下疾病组成的群组的病状或病症：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢疾病、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱。
49.一种治疗选自由以下疾病组成的群组的病状或病症的方法：糖尿病、X综合征、肥胖症、多囊卵巢疾病、进食障碍、颅咽管瘤、Prader-Willi综合征、Frohlich综合征、高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低HDL水平、高HDL水平、高血糖、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、库欣综合征、高血压、动脉粥样硬化、血管再狭窄、视网膜病变、肾病、神经变性疾病、神经病、肌肉萎缩、认知障碍、痴呆、抑郁症、银屑病、青光眼、骨质疏松症、病毒感染、炎症和免疫紊乱，所述方法包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求37所述的化合物。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述病状或病症是糖尿病或肥胖症。
51.一种治疗对羟化类固醇脱氢酶的调节起反应的病状或病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的根据权利要求37所述的化合物。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述羟化类固醇脱氢酶选自由11β-HSD1、11β-HSD2和17β-HSD3组成的群组。
53.一种化合物，其选自下表：
Figure S2006800215878C00081
Figure S2006800215878C00101
Figure S2006800215878C00111
Figure S2006800215878C00121
Figure S2006800215878C00131
Figure S2006800215878C00151
Figure S2006800215878C00161
Figure S2006800215878C00171
Figure S2006800215878C00181
Figure S2006800215878C00191
Figure S2006800215878C00221
Figure S2006800215878C00231
Figure S2006800215878C00241
Figure S2006800215878C00251
Figure S2006800215878C00261
Figure S2006800215878C00271
Figure S2006800215878C00291
Figure S2006800215878C00301
Figure S2006800215878C00311
或其医药学上接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。
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