KR20080024006A - 말뼈를 이용한 골이식재의 제조방법 - Google Patents

말뼈를 이용한 골이식재의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 말뼈를 이용한 골이식재의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 말뼈를 차아염소산나트륨으로 처리, 121℃ 이상의 가압수열처리 및 500℃ 이상의 고온에서 열처리하여 제조하는 방법으로, 기존의 이종골 이식에 많이 사용되었던 소뼈를 사용할 시에 우려되었던 광우병 감염의 위험이 없으며, 이종간의 면역반응을 일으키지 않는 안전한 골이식재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 사람의 뼈와 그 구조가 매우 유사한 말의 뼈에서 지방질과 유기질을 효과적으로 제거하여 인체에 이식하였을 때 면역반응을 일으키지 않으며, 광우병의 원인인 변성 프라이온 프로테인 등 유기질의 병원성 물질의 감염위험이 없는 골이식재를 간단한 방법으로 제조할 수 있다.
골이식재, 말뼈, 차아염소산나트륨, 이종골이식, Bone Grafting Substitute

Description

말뼈를 이용한 골이식재의 제조방법{Metohd for Preparing Bone Grafting Substitute from Horse Bone}
도 1는 600℃에서 열처리 후 뼈 분말의 XRD 측정 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 말뼈를 이용한 골이식재의 제조 방법에 관한 것으로, 더욱 자세하게는 말뼈를 차아염소산나트륨으로 처리, 121℃ 이상의 가압수열처리 및 500℃ 이상의 고온에서 열처리하여 제조하는 방법으로, 기존의 이종골 이식에 많이 사용되었던 소뼈를 사용할 시에 우려되었던 광우병 감염의 위험이 없으며, 이종간의 면역반응을 일으키지 않는 안전한 골이식재를 제조하는 방법에 관한 것이다.
골이식재(Bone graft substitute, BGS)란 여러가지 치과질환 또는 외상, 질병에 의한 퇴화 또는 기타 조직의 손실로 인하여 뼈조직의 결손부가 생긴 경우, 이를 대체하여 뼈조직 내의 공간을 충진시키고 신생골의 형성을 촉진시키기 위하여 사용하는 이식재를 말한다. 일반적으로 가장 좋은 이식물은 본인의 뼈 중 다른 부위를 떼어내어서 이식하는 자가골로 알려져 있으나, 이차적인 수술이 필요하고, 필요한 만큼의 양을 얻기가 힘들며, 체내 조기 흡수 가능성이 있고, 일반 개인의원에서 시행하기가 힘들며, 환자의 통증 및 병적 상태가 심각해질 가능성이 있는 단점을 가지고 있다.
따라서 기증된 사람의 뼈나 인공적인 뼈, 뼈의 성분인 하이드록시 아파타이트로 구성된 인공적인 합성물 등 여러가지 대체물을 이용하여 이식하는데 사용하여왔다. 상업적으로 사용되는 골이식재들은 분말, 겔, 슬러리/퍼티(putty), 정제, 칩, 모르슬(morsel) 및 펠렛, 스틱, 쉬트(sheet) 및 블록(block)과 같은 몇가지 형태로 입수가 가능한 장점이 있으며, 균질성을 가지고, 감염 및 질병에 대한 위험이 적고, 이식을 위하여 환자의 뼈를 채취하는 데서 생기는 통증 및 병증이 없으며, 크기의 제한이 적은 장점이 있으나, 사람의 뼈가 가진 물리적 구조와는 많은 차이가 있어, 조직의 재생 속도가 느린 점 등의 여러 가지 단점을 가지고 있었다.
이러한 단점을 해결하고자 사람의 뼈와 비슷한 구조를 가진 동물의 뼈에 물리화학적인 처리를 수행하여 유기물질을 제거하고, 뼈를 구성하는 무기성분만을 얻어내어 이를 치과나 정형외과적인 수술에 사용할 수 있게 제조하여 사용하고 있으며, 대표적인 상품으로 바이오메트리얼즈 가이스트리히 사의 바이오오스(Bio-Ossㄾ)를 들 수 있다.
상기 동물의 뼈를 이용하여 골이식재를 제조하는 방법은 소과 동물의 대퇴부 의 골을 80℃ 내지 120℃의 끓는점을 가지는 용매를 가하여 지방질을 제거한 후, 암모니아 또는 1차 아민을 가하여 단백질 및 유기질을 제거시켜 골 미네랄을 제조한 후, 이를 250~600℃의 고온에서 수시간 동안 가열하여 건조시키는 단계로 구성되어 있다 (미국특허 5,167,961, 미국특허 5,417,975).
연골에 차아염소산나트륨을 처리하여 콜라겐 상을 선택적으로 제거하는 데 사용하여, 잔여 연골 구조를 관찰하기 위하여 사용한 예는 있으나(Broz, J. J, et al., J. Mater. Sci. Mater. Med., 8:395, 1997), 골 미네랄을 제조하는데 있어서 모든 단백질을 제거하는데 차아염소산나트륨을 사용한 예는 아직 보고된 바 없다.
이러한 동물의 뼈 중 가장 많이 사용되고 있는 것은 소의 뼈로서, 상기 바이오오스제품 또한 소의 뼈를 원료로 하여 생산되고 있다. 그러나 최근 광우병(소해면양뇌병증, 크로이펠츠 야콥병)의 발병이 빈번해 지면서, 원료가 되는 소가 광우병으로부터 안전하다는 보장이 없어, 소뼈를 골이식재로 가공하는 단계에서 광우병의 원인이 되는 프라이온을 제거하여야 한다. 프라이온은 600℃의 고온에서도 완전하게 제거되지 않기 때문에, 지금까지의 제조방법으로는 제거할 수 없어 광우병으로부터 안전한 동물의 뼈를 이용한 제조방법의 골이식재의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
이에, 본 발명자들은 말의 뼈를 이용하여 골이식재를 제조하는 공정에서 프라이온 및 기타 단백질을 분해 및 불활성화시킬 수 있는 차아염소산나트륨(soduim hypochlorite)의 사용과 정제수에서 121℃ 이상으로 가압 가열하는 방식으로 단백 질을 불활성화시키고, 600℃의 고온으로 가열하는 단계를 포함시키는 것으로 광우병으로부터 안전한 골이식재를 제조할 수 있다는 것을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 말뼈를 차아염소산나트륨 용액 처리 및 고온 처리하는 것을 특징으로 하는 말뼈로부터 골이식재를 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법으로 제조된 골이식재를 함유하는 골이식재용 조성물을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 (a) 혈액성분이 제거된 말뼈를 정제수에서 끓여 지방질과 단백질을 1차 제거하고 건조시키는 단계; (b) 상기 건조된 뼈를 분쇄하고, 분쇄된 뼈 분말을 유기용매에 침적시켜 진탕하는 단계; (c) 상기 유기용매를 제거하고 건조시키는 단계; (d) 상기 용매가 제거된 뼈 분말을 2~20% 농도의 차아염소산나트륨용액으로 처리하는 단계; (e) 상기 뼈 분말에서 차아염소산나트륨 용액 및 불순물을 제거하고 수득된 뼈 분말을 건조시키는 단계; (f) 상기 뼈 분말에서 정제수를 첨가하여 121℃에서 30분~5시간 가압 가열한 후, 수득된 뼈 분말을 건조시키는 단계; 및 (g) 상기 건조된 뼈 분말을 500~1000℃에서 1~24시간 열처리하여 지질과 단백질을 완전히 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 말뼈로부터의 골이식재의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 뼈 분말을 유기용매에 침적시키는 (b)단계는 말뼈 분말에 존재하는 잔여 지방질을 제거하는 단계로서, 상기 유기용매는 클로로포름과 메탄올의 혼합용매인 것을 특징으로 할 수 있고, 사용하는 혼합용매의 클로로포름:메탄올 비율은 2~8:8~2일 수 있으며, 1:1인 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, (d)단계의 차아염소산나트륨 용액으로 처리하는 단계는 말뼈 분말의 잔여 단백질을 수용성 상태로 분해하여 제거시키고, 광우병을 유발하는 변성 프라이온 단백질을 불활성화 시키는 단계로서, 사용하는 차아염소산나트륨은 2~20%(w/v) 농도의 용액을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 4%(w/v) 농도의 차아염소산나트륨 용액을 사용하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상기 (g) 단계의 열처리 온도는 550℃~ 650℃인 것을 특징으로 하는 방법.
본 발명에 있어서, (d) 와 (e) 단계는 단백질 및 유기질을 제거하는 공정이며 (f) 단계에서는 120~125℃에서 30분 이상 바람직하게는 3시간동안 가압 수열처리하여 단백질을 제거 및 분해한다.
본 발명에 있어서, 상기 (f) 단계 이후에 상기 열처리된 뼈분말을 각각 212~425㎛, 425~1000㎛, 1000~2000㎛ 및 1000~3000㎛의 크기의 체공을 가지는 체로 거르는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명은 또한, 상기의 방법으로 제조된 골이식재를 함유하는 골이식 대체 용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 골 이식 대체용 조성물은 골 성장을 촉진하는 성장인자, 피브린, 골 형태 형성인자, 골성장제, 화학요법제, 항생제, 진통제, 비스포스포네이트, 스트론툼염, 불소염, 마그네슘염 및 나트륨 염으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 생물학적 활성물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있고, 히알루론산(hyaluronic acid), 콜라겐, 수산화인회석, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘 및 세라믹으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화학적 화합물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 할 수 있다. 본 발명은 또한, 상기 화학적 화합물이 히알루론산인 것을 특징으로 하는 젤 타입의 골이식 대체용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 차아염소산나트륨을 처리하는 단계에서 처리시간은 프라이온 및 잔여 단백질을 제거하기 위하여 72시간 이상 처리하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 사용된 "골이식재(bone graft substitute)"는 골조직 내의 공간을 충진하기 위한 물질이며, 골이식재는 압착, 압축, 가압접촉, 패킹, 압박, 굳힘 등의 방법을 사용하여, 퍼티, 페이스트, 주형가능한 스트립, 블록, 칩 등의 형태로 성형하여 사용할 수 있고, 화학적 첨가물을 이용하여 겔, 과립, 페이스트, 정제, 펠렛 등의 형태로 제형하여 사용할 수 있으며, 분말 형태 그대로 사용하는 것도 가능하다.
상기와 같이 골이식재를 제형하여 사용할 경우에는 생물학적 활성물질을 첨가하여 사용하는 것이 바람직하며, 상기 생물학적 활성물질로, 골 성장을 촉진하는 성장인자, 피브린, 골 형태 형성인자, 골성장제, 화학요법제, 항생제, 진통제, 비스포스포네이트, 스트론툼염, 불소염, 마그네슘염 및 나트륨 염 등을 사용할 수 있다.
상기 성장인자로는 BMP(bone morphogenic protein), PDGF(Platelet-derived growth factor), TGF-beta(Transgenic growth factor), IGF-I(Insulin-like growth factor), IGF-II, FGF(Fibroblast growth factor) 및 BGDF-II(beta-2-microglobulin) 등을 사용할 수 있다. 상기 골형태 형성인자로는 오스테오칼신(osteocalcin), 본사이알로프로테인(bonesialo protein), 오스테오게닌(osteogenin), BMP 등을 사용할 수 있다. 상기 골 성장제는 인체에 무해하고 골 성장을 촉진하는 물질이라면 제한 없이 사용이 가능하며, 골 형성을 증진시키는 펩타이드나 핵산, 골형성을 억제하는 물질의 길항제 등을 사용할 수 있다.
본 발명에서 골이식재를 제형하는데 사용되는 화학적 첨가물은 히알루론산(hyaluronic acid), 콜라겐, 수산화인회석, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 세라믹 등이 있으며, 상기 첨가물의 종류에 따라 겔, 스트립, 과립, 칩, 펠렛, 정제, 페이스트 등의 형태로 제형이 가능하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 골이식재의 제조방법
[전처리 및 분쇄공정]
말의 대퇴부 부위에서 취득한 뼈를 골절단기를 이용하여 약 5cm3 크기로 절단하였다. 상기 절단된 뼈 조각을 정제수에서 24시간 동안 침적하여 뼈에 존재하는 혈액 성분을 제거하였다. 상기 탈 이온수로 세척된 뼈 조각을 12시간마다 정제수를 교환하며 72시간 동안 끓여, 뼈에 존재하는 지방질과 단백질을 1차적으로 제거하였다. 상기 1차적으로 지방질과 단백질이 제거된 뼈 조각을 60℃의 오븐에서 24시간 동안 완전히 건조시킨 후 분쇄기를 이용하여 10mm3 이하의 크기가 되도록 분쇄하였다.
[탈지처리 공정]
분쇄된 뼈 분말 1g당 20ml의 클로로포름과 메탄올이 1:1 부피비로 혼합된 용매를 첨가하고 120rpm의 회전 속도로 24시간 동안 진탕하여 탈지처리를 수행하였다. 탈지처리가 완료된 뼈 분말 중 잔존하는 용매를 제거하기 위하여 뼈 분말 1g 당 50g의 비율로 정제수를 첨가한 후 120rpm으로 12시간 동안 진탕하여 분말에 잔존하는 용매를 제거하였다. 이때, 매 2시간 마다 새로운 정제수로 교환하여 수세효율을 높였다. 수세가 완료된 뼈 분말은 60℃의 오븐에서 완전히 건조시켰다.
[탈단백 처리공정]
탈지 처리가 완료된 건조 뼈 분말 1g당 20ml의 4%(w/v) 농도의 차아염소산나트륨(sodium hypochlorite) 용액을 첨가하고 120rpm의 회전속도로 72시간 동안 진탕하여 뼈 분말 중에 존재하는 단백질을 제거하고, 광우병을 유발하는 프라이온 프로테인을 불활성화시켰다. 탈단백 처리가 완료된 뼈 분말에 잔존하는 용매를 제거하기 위하여 뼈 분말 1g 당 50g의 정제수를 첨가하고 120rpm에서 72시간동안 진탕하여 잔존하는 차아염소산나트륨을 제거하였다. 이때, 처음 12시간 동안은 매 2시간 마다 새로운 정제수로 교환하여 주었으며, 그 후에는 매 12시간 마다 새로운 정제수로 교환하였다. 수세가 완료된 뼈 분말을 가압 하에서 1g 당 50g의 정제수를 첨가하여 가압 하에서 121℃에서 3시간동안 가압 수열처리 하였다. 마지막으로 뼈 분말은 60℃의 오븐에서 완전히 건조시켰다.
[열처리 공정]
탈지와 탈단백 처리가 완료된 건조 뼈분말은 고온 열처리하여 잔존하는 지질과 단백질을 제거하였다. 열처리에 사용되는 전기로는 분당 2도로 승온시켰으며, 뼈 분말은 600℃에서 3시간 동안 열처리시킨 후 노냉시켰다.
[체가름 공정]
열처리가 완료된 뼈 분말은 212-425㎛, 425~1000㎛, 1000~2000㎛ 및 1000~3000㎛ 크기의 체를 이용하여 각각 거르고, 상기 걸러진 각 뼈 분말을 정제수로 수차례 수세하여 표면에 잔존하는 미세 분진들을 제거한 후 60℃ 오븐에서 24시간 건조하고 수득하여 골이식재로 사용하였다.
상기 제조된 골이식재의 XRD 측정결과 순수한 아파타이트 결정으로 이루어진 것을 확인할 수 있었다 (도 1).
실시예 2: 골이식재용 조성물의 제조방법
탈염수 100g에 대해 히아루론산 20g을 첨가하여 점도가 있는 히아루론산 용액을 제조하고 이 용액에 실시예 1에서 제조된 뼈 분말 10g을 첨가하여 혼합페이스트를 제조, 주사형 페이스트를 완성하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명은 말뼈를 차아염소산나트륨 용액 처리, 수열처리 및 고온 처리하는 것을 특징으로 하는 말뼈로부터 골이식재를 제조하는 방법을 제공하는 효과가 있으며, 상기 방법으로 제조된 골이식재를 함유하는 골이식재용 조성물을 제공하는 효과가 있다.
본 발명에 따르면, 사람의 뼈와 그 구조가 매우 유사한 말의 뼈에서 지방질과 유기질을 효과적으로 제거하여 인체에 이식하였을 때 면역반응을 일으키지 않으며, 광우병의 원인인 변성 프라이온 프로테인 등 유기질의 병원성 물질의 감염위험이 없는 골이식재를 간단한 방법으로 제조할 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 말뼈로부터의 골이식재의 제조방법:
    (a) 혈액성분이 제거된 말뼈를 정제수에서 끓여 지방질과 단백질을 1차 제거하고 건조시키는 단계;
    (b) 상기 건조된 뼈를 분쇄하고, 분쇄된 뼈 분말을 유기용매에 침적시켜 진탕하는 단계;
    (c) 상기 유기용매를 제거하고 건조시키는 단계;
    (d) 상기 용매가 제거된 뼈 분말을 2~20% 농도의 차아염소산나트륨용액으로 처리하는 단계;
    (e) 상기 뼈 분말에서 차아염소산나트륨 용액 및 불순물을 제거하고 수득된 뼈 분말을 건조시키는 단계;
    (f) 상기 뼈 분말에서 정제수를 첨가하여 120~125℃에서 30분~5시간 가압 수열처리한 후, 수득된 뼈 분말을 건조시키는 단계;
    (g) 상기 건조된 뼈 분말을 500~1000℃에서 1~24시간 열처리하여 지질과 단백질을 완전히 제거하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유기용매는 클로로포름/메탄올 혼합용매인 것을 특징 으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 차아염소산나트륨 용액의 농도는 4%(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 (g) 단계의 열처리 온도는 550℃~ 650℃인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, (g) 단계 이후에 상기 열처리된 뼈 분말을 212~425㎛, 425~1000㎛, 1000~2000㎛ 및 1000~3000㎛로 구성된 군에서 선택된 어느 하나의 크기를 가지는 체로 거르는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 골이식재를 함유하는 골이식재용 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 골 성장을 촉진하는 성장인자, 피브린, 골 형태 형성인자, 골성장제, 화학요법제, 항생제, 진통제, 비스포스포네이트, 스트론툼염, 불소염, 마그네슘염 및 나트륨 염으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 생물학적 활성물질을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 골이식재용 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 히알루론산(hyaluronic acid), 콘드로이틴 황산, 알긴산, 키토산, 콜라겐, 수산화인회석, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘 및 세라믹으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화학적 화합물을 추가로 함유하는 것을 특징으로 하는 골이식재용 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 화학적 화합물이 히알루론산인 것을 특징으로 하는 젤 타입의 골이식 대체용 조성물.
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