KR20080016892A - 티게사이클린의 정제방법 - Google Patents

티게사이클린의 정제방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20080016892A
KR20080016892A KR1020077030569A KR20077030569A KR20080016892A KR 20080016892 A KR20080016892 A KR 20080016892A KR 1020077030569 A KR1020077030569 A KR 1020077030569A KR 20077030569 A KR20077030569 A KR 20077030569A KR 20080016892 A KR20080016892 A KR 20080016892A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
purifying
Prior art date
Application number
KR1020077030569A
Other languages
English (en)
Inventor
라리타 크리쉬난
팩-잉 섬
실벵 데이노
미쉘 베르나쉐
안토니 스코트 필셔
제프리 마샬 호른
아담 조셉 투퍼
조셉 제임스 3세 맥컬리
아담 피 미카우드
Original Assignee
와이어쓰
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36997702&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080016892(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 와이어쓰 filed Critical 와이어쓰
Publication of KR20080016892A publication Critical patent/KR20080016892A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C231/24—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

테트라사이클린, 예를 들면, 티게사이클린의 제조방법 및 정제방법이 기재되어 있다. 또한, 이들 방법에 의해 제조된 테트라사이클린 조성물, 예를 들면, 티게사이클린 조성물이 기재되어 있다.
테트라사이클린, 티게사이클린, 에피머화, 질화제

Description

티게사이클린의 정제방법{Methods of purifying tigecycline}
본원은 전문이 여기에 참고로 인용되어 있는 2005년 5월 27일에 출원된 미국 가특허원 제60/685,626호의 이익을 청구한다.
본 발명은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007093888467-PCT00001
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R이 -NR3R4(여기 서, R3은 메틸이고, R4는 메틸이다)이고, n이 1인 경우, 예를 들면, 티게사이클린이다. R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3이 메틸이고, R4가 메틸이고, n이 1인 경우, 티게사이클린, 즉 (9-(t-부틸-글리실아미도)-미노사이클린, TBA-MINO) 또는 (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(t-부틸아미노)아세트아미도]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카복스아미드이다. 티게사이클린은 글리실사이클린 항생제 및 반합성 테트라사이클린인 미노사이클린의 유사체이다. 티게사이클린은 아래 구조식에서 나타낸 바와 같은 미노사이클린의 9-t-부틸글리실아미도 유도체이다:
Figure 112007093888467-PCT00002
티게사이클린
티게사이클린은 항생제에 대하여 생기는 내성의 전 세계적인 위협에 대응하여 개발되었다. 티게사이클린은 시험관내 및 생체내 모두에서 확장된 광역 스펙트럼 항균 활성(expanded broad-spectrum antibacterial activity)을 갖는다. 글리실사이클린 항생제는 테트라사이클린 항생제와 마찬가지로 세균내에서 단백질 해독을 억제함으로써 작용한다.
티게사이클린은 테트라사이클린 군 및 미노사이클린의 화학 유사체에서 공지된 항생제이다. 이는 약물-내성 세균에 대한 치료제로서 사용될 수 있으며, 이는 기타 항생제가 실패되는 경우, 작용하는 것으로 나타났다. 예를 들면, 이는 메티 실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(methicillin-resistant Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니나에(penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae), 반코마이신-내성 엔터로코시(vancomycin-resistant enterococci)[참조: D.J. Beidenbach et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Boucher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R. Patel et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); and P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)]에 대해 및 테트라사이클린 내성: 유출 및 리보솜 보호의 두 가지 주요 형태 중의 어느 하나를 수반하는 유기체[참조: C. Betriu et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata et. al. Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004); and P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)]에 대해 활성이다.
티게사이클린은 수많은 세균 감염, 예를 들면, 합병 복강내 감염(clAI), 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 사회 감염성 폐렴(CAP) 및 그램-음성 및 그램-양성 병원체에 의해 유발될 수 있는 병원 감염성 폐렴(HAP) 징후, 무산소성균 및 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA)의 치료에 사용할 수 있다. 따라서, 티게사이클린은 TetM 및 TetK 내성 결정 인자를 갖는 세균에 의해 유발되는 온혈동물에서 세균 감염을 치료하거나 조절하는 데 사용할 수 있다. 또한, 티게사이클린은 골 및 관절 감염, 카테터-관련 호중구감소증, 산과 및 부인과 감염을 치료하거나, 기타 내성 병원체, 예를 들면, VRE, ESBL, 장, 신속 성장 마이코박테리아 등을 치료하는 데 사용할 수 있다.
티게사이클린은 에피머화에 의해 분해될 수 있다는 점에서 몇 가지 결점을 갖는다. 에피머화는 일반적으로 분해율이 테트라사이클린에 따라 변할 수 있지만 테트라사이클린에서의 공지된 분해 경로이다. 비교적, 티게사이클린의 에피머화율은, 예를 들면, 약한 산성 조건하에 및/또는 약간 상승된 온도에서도 신속할 수 있다. 테트라사이클린 관련 문헌은 과학자들이 테트라사이클린에서 에피머 형성을 시도하고 최소화하는 데 사용한 몇 가지 방법을 보고한다. 몇 가지 방법에서, 테트라사이클린과 함께 칼슘, 마그네슘, 아연 또는 알루미늄 금속 염의 형성은 비-수용액 속에서 염기성 pH에서 수행되는 경우 에피머 형성을 제한한다[참조: Gordon, P.N, Stephens Jr, C.R., Noseworthy, M. M., Teare, F.W., U.K. Patent No. 901, 107]. 다른 방법에서[참조: 톱케스(Tobkes), 미국 특허 제4,038,315호], 금속 착체의 형성이 산성 pH에서 수행되고, 약물의 안정한 고체 형태가 후속적으로 제조된다.
티게사이클린은 단지 한 가지 점에서 이의 에피머로부터 구조적으로 상이하다.
Figure 112007093888467-PCT00003
티게사이클린에서, 4개의 탄소에서 N-디메틸 그룹은 화학식 I에서 위에서 나타낸 바와 같이 인접 수소에 대하여 시스인 반면, 화학식 II의 에피머(즉, C4-에피머)에서, 이는 언급한 방식으로 서로에 대해 트랜스이다. 티게사이클린 에피머가 무독성인 것으로 생각되지만, 특정 조건하에 이는 티게사이클린의 항균 효능이 부족할 수 있으며, 따라서 바람직하지 않은 분해 생성물일 수 있다. 게다가, 에피머화의 양은 대규모로 티게사이클린을 합성하는 경우 증가할 수 있다.
에피머 형성을 감소시키는 다른 방법은 처리 동안에 약 6.0보다 큰 pH를 유지시키고; 약산의 공액, 예를 들면, 포르메이트, 아세테이트, 포스페이트 또는 보로네이트와의 접촉을 피하고; 수성 용액을 포함하는 수분과의 접촉을 피함을 포함한다. 수분 보호에 관하여, 노즈워시(Noseworthy)와 스피겔(Spiegel)(미국 특허 제3,026,248호) 및 나시(Nash)와 헤거(Haeger)(미국 특허 제3,219,529호)는 약물 안정성을 개선시키기 위해 비수성 비히클에서 테트라사이클린 유사체를 제형화하는 것을 제안하였다. 그러나, 당해 문헌에 포함된 대부분의 비히클은 비경구 용도보다 국소 용도에 대해 더욱 적절하다. 테트라사이클린 에피머화는 또한 온도 의존성이어서 저온에서 테트라사이클린의 제조 및 저장은 또한 에피머 형성율을 감소시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다[참조: Yuen, P. H., Sokoloski, T.D., J. Pharm. Sci. 66: 1648-1650, 1977; Pawelczyk, E., Matlak, B, Pol. J. Pharmacol. Pharm. 34: 409-421, 1982]. 이러한 방법 중 몇 가지는 티게사이클린을 사용하여 시도해 왔으나, 명백히 어느 것도 추가의 분해제를 도입시키지 않으면서 에피머 형성 및 산화 분해를 모두 감소시키는 데에는 성공하지 못했다. 금속 착화는, 예를 들면, 일반적으로 염기성 pH에서 에피머 형성 또는 분해에 대해 덜 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다.
포스페이트, 아세테이트 및 시트레이트 완충제의 사용이 용액 상태 안정성을 개선시키지만, 이들은 동결건조 상태에서 티게사이클린의 분해를 촉진시키는 것 같다. 그러나, 완충제 없이도, 에피머화는 기타 테트라사이클린, 예를 들면, 미노사이클린을 사용하는 것보다 티게사이클린을 사용하는 것이 더욱 심각한 문제이다.
C4-에피머 외에도, 기타의 불순물은 산화 부산물을 포함한다. 이러한 부산물 중의 일부는 아미노페놀 분자의 D 환을 산화시킴으로써 수득된다. 화학식 3의 화합물(아래 반응식 1 참조)은 C-11 및 C-12a 위치에서 용이하게 산화될 수 있다. 비용매로 침전시킴에 의한 화학식 3의 화합물의 분리는 산화 부산물 및 금속 염이 매우 낮은 순도로 생성되는 생성물과 공침전되는 문제를 가질 수 있다. 화학식 3의 화합물의 핵의 산화 및 분해는 염기성 반응 조건하에 추가로 언급될 수 있으며 처리 시간이 전형적으로 보다 길고 당해 화합물이 오랜 시간 동안 염기와 접촉되어 있기 때문에 대규모 조작시에 더욱 그러하다.
게다가, 분해 생성물은 하나의 반응식의 각각의 상이한 합성 단계 동안에 수득될 수 있으며, 이러한 분해 생성물로부터 필수 화합물의 분리는 지루할 수 있다. 예를 들면, 종래의 정제 기술, 예를 들면, 실리카 겔 상 크로마토그라피 또는 예비적 HPLC는 이의 킬레이팅 특성 때문에 당해 화합물을 용이하게 정제하는 데 사용할 수 없다. 몇몇 테트라사이클린이 EDTA와 같은 봉쇄제를 함유하는 완충된 고정상으로 함침된 규조토로 제조된 컬럼을 사용하여 분배 크로마토그라피에 의해 정제될 수 있지만, 이러한 기술은 매우 낮은 용해성, 재생성 및 성능을 가질 수 있다.
이러한 결점은 대규모 합성을 방해할 수 있다. HPLC는 또한 정제에 대해 사용되지만, HPLC 컬럼에 대한 다양한 성분들의 적절한 용해는 이동상에서 이온쌍 시약이 존재할 것을 요한다. 이동상에서 봉쇄제와 이온쌍 시약으로부터 최종 생성물의 분리는 어려울 수 있다.
침전시켜 수득한 불순 화합물이 예비적 역상 HPLC에 의해 소규모로 정제될 수 있지만, 역상 액체 크로마토그라피에 의한 정제는 킬로그램 양의 물질을 처리하는 경우 비능률적이고 고가일 수 있다.
따라서, 이전에 성취된 것보다 더욱 정제된 형태로 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득할 필요가 있다. 또한, 신규 합성을 위해서는 정제용 크로마토그라피의 사용을 최소화할 것이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은 아래 반응식 I에서 포괄적으로 예시한 바와 같은 티게사이클린과 같은 테트라사이클린의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007093888467-PCT00004
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
화학식 2의 화합물은 또한 미노사이클린 또는 미노사이클린 유도체로서 공지되어 있다. 화학식 2의 화합물과 하나 이상의 질화제를 반응시켜 -NO2 치환체를 생성하여 화학식 3의 화합물을 형성한다. 화학식 3에서 -NO2 치환체는, 예를 들면, 수소화에 의해 아미노로 후속적으로 환원시켜 화학식 4의 화합물을 형성한다. 최종적으로, 화학식 4의 화합물을 아실화하여 화학식 1의 화합물을 수득한다.
본 발명은 화학식 1의 화합물을 제조하기 위한 반응, 예를 들면, 질화, 환원 및 아실화 반응을 수행하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화 합물의 정제방법에 관한 것이다.
본 발명에 기재된 방법은 에피머 형성, 출발 시약의 존재 및 산화 부산물과 같은 최종 생성물에 존재하는 하나 이상의 불순물의 양을 감소시키면서 목적하는 생성물을 형성할 수 있다. 불순물의 이러한 감소는 하나 이상의 합성 단계 동안에, 즉 질화, 환원 및 아실화 반응 중의 어느 하나의 반응 동안에 달성될 수 있다. 본 발명은 또한 최종 생성물의 적합한 순도로 대규모 합성을 촉진시킬 수 있다.
도 1은 티게사이클린을 제조하기 위한 예시적인 반응식을 도시한다.
도 2는 티게사이클린을 제조하기 위한 예시적인 반응식을 도시한다.
도 3은 티게사이클린을 제조하기 위한 예시적인 반응식을 도시한다.
정의
당해 명세서 및 첨부되는 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, 단일 형태 "a", "an" 및 "the"는 함량이 명백하게 달리 지시되지 않는 한 복수의 대상물을 포함함을 주지해야 한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 화합물"을 함유하는 조성물에 대한 언급은 둘 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다. 또한, 용어 "or"는 일반적으로 함량이 명백하게 달리 지시되지 않는 한 "및/또는"을 포함하는 의미로 사용됨을 주지해야 한다.
본원에서 사용되는 "티게사이클린"은 유리 염기 형태 및 염 형태, 예를 들 면, 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 에난티오머 및 에피머 형태의 티게사이클린을 포함한다. 본원에서 사용되는 티게사이클린은 당해 분야에서 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본원에서 사용되는 "화합물"은 중성 화합물(예를 들면, 유리 염기) 및 이의 염 형태(예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염)를 의미한다. 당해 화합물은 무수 형태로, 또는 수화물로서, 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 당해 화합물은 입체 이성체(예를 들면, 에난티오머 및 부분입체 이성체)로서 존재할 수 있고, 에난티오머, 라세미 혼합물, 부분입체 이성체 및 이들의 혼합물로서 분리될 수 있다. 고체 형태의 당해 화합물은 다양한 결정질 및 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는"은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 합리적인 위험/효과 비율과 균등한 기타의 문제 또는 합병증 없이 정상적 의료 판단의 범위내에서 환자의 조직과 접촉시에 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에서 사용되는 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 환 구성원을 갖는 포화 카보사이클릭 환 시스템을 의미한다.
본원에서 사용되는 "헤테로사이클"은 포화되고 달리 치환되지 않는 각각의 환에서 하나 이상의 질소 환 구성원을 함유하며 3 내지 6개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 헤테로사이클 그룹을 의미한다.
질화
한 가지 양태는 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 기재한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00005
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태는 질화 생성물이 분리되지 않은 질화 반응에 관한 것이다. 따라서, 한 가지 양태에 있어서, 당해 방법은
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계(a) 및
당해 중간체를 추가로 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계(b)를 포함한다.
Figure 112007093888467-PCT00006
한 가지 양태에 있어서, 중간체는 반응 혼합물로부터 분리되지 않는다.
하나 이상의 화학식 2의 화합물은 유리 염기 또는 염으로서 제공될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 2의 화합물은 염이다. 본원에서 사용되는 "염"은 유리 염기와 적합한 산을 반응시킴으로써 동일 반응계 내에서 또는 별도로 제조할 수 있다. 예시적인 염은 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 인산염, 질산염, 황산염, 아세트산염, 벤조산염, 시트르산염, 시스테인 염, 푸마르산염, 글리콜산염, 말레산염, 석신산염, 타르타르산염, 황산염 및 클로로벤젠설포네이트 염을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 또 다른 양태에 있어서, 염은 알킬설폰산 및 아릴설폰산 염으로부터 선택될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 2의 화합물은 염산염으로서, 또는 황산염으로서 제공된다.
본원에서 사용되는 "질화제"는 -NO2 치환체를 화합물에 첨가하거나, 존재하는 치환체를 -NO2 치환체로 변형시킬 수 있는 시약을 의미한다. 예시적인 질화제는 질산 및 질산염, 예를 들면, 알칼리 금속 염, 예를 들면, KNO3를 포함한다. 질화제가 질산인 경우, 질산은 80% 이상의 농도, 예를 들면, 85%, 88%, 90%, 95%, 99%, 또는 심지어는 100%의 농도를 가질 수 있다.
질화제는 당해 분야의 통상의 숙련가에게 적합한 것으로 생각되는 임의의 용 매 속에서 하나 이상의 화학식 2의 화합물과 반응시킬 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 반응은 황산 및/또는 황산염의 존재하에 수행된다. 한 가지 양태에 있어서, 사용되는 황산은 진한 황산, 예를 들면, 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 이상 또는 95% 이상의 농도이다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 질화제는 하나 이상의 화학식 2의 화합물에 대하여 몰 과량으로 제공된다. 적합한 몰 과량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있으며, 예를 들면, 1.05 이상의 값, 예를 들면, 1.05 내지 1.75당량 범위의 몰 과량, 예를 들면, 1.05 내지 1.5당량, 1.05 내지 1.25당량 또는 1.05 내지 1.1당량 범위의 몰 과량을 포함할 수 있지만, 이로써 제한되지는 않는다. 또 다른 양태에 있어서, 몰 과량은 1.05, 1.1 , 1.2, 1.3 또는 1.4당량이다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 질화제를 일정한 시간에 걸쳐서 하나 이상의 질화제를 첨가함으로써 하나 이상의 화학식 2의 화합물과 반응시킨다. 당해 분야의 숙련가는 질화제의 총량을 가하여 반응 조건을 최적화할 시간을 결정할 수 있다. 예를 들면, 질화제의 첨가는, 예를 들면, HPLC에 의해 모니터링하여 사용되는 하나 이상의 질화제의 양을 조절할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 질화제의 총량은 1시간 이상의 시간, 예를 들면, 2시간 이상, 3시간 이상, 5시간 이상, 10시간 이상, 24시간 이상의 시간, 또는 1시간 내지 1주, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 24시간 또는 1시간 내지 12시간의 시간에 걸쳐서 첨가된다.
하나 이상의 질화제는 연속해서 첨가될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 질화제는 0 내지 25℃의 온도, 예를 들면, 5 내지 15℃, 5 내지 10℃ 또는 10 내지 15℃의 온도에서 하나 이상의 화학식 2의 화합물과 반응시킬 수 있다.
본원에서 사용되는 "중간체"는 출발 물질과 최종 생성물 사이의 중간 생성물로서 형성되는 화합물을 의미한다. 한 가지 양태에 있어서, 중간체는 하나 이상의 화학식 2의 화합물의 질화 생성물이다. 예를 들면, 중간체는 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염일 수 있다.
Figure 112007093888467-PCT00007
중간체는 유리 염기 또는 염으로서, 예를 들면, 본원에서 언급한 염 중의 어느 하나로서 존재할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 중간체는 황산염이다.
한 가지 양태에 있어서, 중간체는 반응 혼합물로부터 분리되지 않는다. 본원에서 사용되는 "반응 혼합물"은 시약, 뿐만 아니라 부산물, 예를 들면, 불순물(목적하지 않은 입체 화학을 갖는 화합물 포함), 용매 및 임의의 잔류하는 시약, 예를 들면, 출발 물질 사이의 하나 이상의 화학적 반응 생성물을 포함하는 슬러리 또는 용액을 의미한다. 한 가지 양태에 있어서, 중간체는 질화 생성물이고 반응 혼합물에 존재하며, 이는 또한 출발 시약(예를 들면, 질화제 및/또는 하나 이상의 화학식 2의 화합물), 부산물(예를 들면, 화학식 2 또는 화학식 3의 C4-에피머)을 포함한다. 한 가지 양태에 있어서, 반응 혼합물은 슬러리이고, 여기서 슬러리는 하 나 이상의 고체와 하나 이상의 액체(예를 들면, 물, 산 또는 용매), 예를 들면, 고체의 분산액 또는 현탁액을 포함하는 조성물일 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 질화 반응은 중간체를 생성하며, 소량의 상응하는 C4-에피머를 생성한다. 예를 들면, 중간체가 하나 이상의 화학식 3의 화합물인 경우, 질화는 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 결정되는 바와 같이, 10% 미만의 양으로 화학식 3의 C4-에피머를 형성한다. 또 다른 양태에 있어서, C4-에피머는 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 양으로 존재한다.
각각의 단계, 즉 질화, 환원 및 아실화에 대한 HPLC 파라미터는 실시예 편에서 제공된다.
한 가지 양태에 있어서, 질화는 출발 물질, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 2의 화합물의 양이 적어지도록 수행한다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 2의 화합물은, HPLC에 의해 결정되는 바와 같이, 10% 미만의 양, 또는 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 양으로 질화 생성물에 존재한다.
한 가지 양태에 있어서, 질화는 대규모로 수행될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, "대규모"는 화학식 2에 따르는 화합물 1g 이상의 사용, 예를 들면, 2g 이상, 5g 이상, 10g 이상, 25g 이상, 50g 이상, 100g 이상, 500g 이상, 1kg 이상, 5kg 이상, 10kg 이상, 25kg 이상, 50kg 이상 또는 100kg 이상의 사용을 의미한다.
한 가지 양태에 있어서, 환원은 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 형성한다.
Figure 112007093888467-PCT00008
한 가지 양태에 있어서, 단계(b)에서 추가의 반응은 중간체를 환원시킴을 포함한다. 또 다른 양태에 있어서, 당해 방법은 환원된 중간체를 아실화함을 추가로 포함한다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계(a) 및
당해 중간체를 추가로 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00009
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00010
위의 화학식 1에서,
R1은 수소이고,
R2는 t-부틸이고,
R은 -NR3R4이고, 여기서 R3은 메틸이고, R4는 메틸이고,
n은 1이다.
한 가지 양태에 있어서, 중간체는 반응 혼합물로부터 분리되지 않는다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 티게사이클린이다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 슬러리를 제조하는 단계(a) 및
당해 슬러리를 추가로 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00011
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00012
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R은 -NR3R4이고, 여기서 R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 티게사이클린이다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는 하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 5 내지 15℃ 범위의 온도에서 반응시킴을 포함하는, 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이다.
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00013
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00014
위의 화학식 3에서,
R은 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 중간체를 포함하는 반응 혼합물을 제조하는 단계(a) 및
당해 중간체를 5 내지 15℃ 범위의 온도에서 추가로 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 형성하는 단계(b)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00015
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00016
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다.
환원
한 가지 양태는 하나 이상의 환원제와 반응 혼합물, 예를 들면, 하나 이상의 질화제와 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 사이의 반응으로부터 제조된 중간체를 포함하는 반응 혼합물 슬러리를 결합시킴을 포함하는, 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 제조방법을 기재한다.
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00017
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00018
위의 화학식 4에서,
R은 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 방법은 "원-포트" 공정을 기재하며, 여기서 질화 및 환원 단계는 질화 생성물을 질화 반응 혼합물로부터 분리시키지 않고 수행한다.
한 가지 양태에 있어서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다.
본원에서 사용되는 "환원제"는 수소를 화합물에 첨가하는 화학 제제를 의미한다. 한 가지 양태에 있어서, 환원제는 수소이다. 환원은 당해 분야의 숙련가에 의해 측정된 적합한 압력에서 수소 대기하에 수행할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 수소는 1 내지 75psi 범위의 압력, 예를 들면, 1 내지 50psi 범위의 압력 또는 1 내지 40psi 범위의 압력에서 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, 환원제는 하나 이상의 촉매의 존재하에 제공된다. 예시적인 촉매는 희토 금속 옥사이드, VIII족 금속-함유 촉매 및 이의 염을 포함하 지만, 이로써 제한되지는 않는다. VIII족 금속-함유 촉매의 예는 팔라듐, 예를 들면, 탄소상 팔라듐이다.
한 가지 양태에 있어서, 촉매가 탄소상 팔라듐인 경우, 촉매는 하나 이상의 질화제와 반응하기 전에 존재하는 하나 이상의 화학식 2의 화합물의 양에 대하여 0.1부 내지 1부 범위의 양으로 존재한다.
한 가지 양태에 있어서, 중간체는 하나 이상의 화학식 3의 화합물이다. 한 가지 양태에 있어서, 화학식 3의 화합물에서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다.
당해 분야의 숙련가는 환원 반응에 적합한 용매를 측정할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 결합하기 전에, 예를 들면, 환원 전에, 반응 혼합물을 하나 이상의 (C1-C8) 알코올을 포함하는 용매와 배합한다. 하나 이상의 (C1-C8) 알코올은, 예를 들면, 메탄올 및 에탄올로부터 선택될 수 있다.
당해 분야의 숙련가는 환원 반응에 적합한 온도를 측정할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 결합, 예를 들면, 환원은 0℃ 내지 50℃ 범위의 온도, 예를 들면, 20℃ 내지 40℃ 범위의 온도 또는 26℃ 내지 28℃ 범위의 온도에서 수행한다.
한 가지 양태에 있어서, 결합 후, 예를 들면, 환원 후, 생성된 반응 혼합물은 (C1-C8) 측쇄 알코올 및 (C1-C8) 탄화수소를 포함하는 용매 시스템에 가하거나 이와 결합한다. 한 가지 양태에 있어서, (C1-C8) 측쇄 알코올은 이소프로판올이다. 한 가지 양태에 있어서, (C1-C8) 탄화수소는 헥산, 헵탄 및 옥탄으로부터 선택된다.
한 가지 양태에 있어서, 결합 후, 예를 들면, 환원 후, 생성된 반응 혼합물은 O℃ 내지 5O℃ 범위의 온도, 예를 들면, O℃ 내지 1O℃ 범위의 온도에서 용매 시스템에 첨가한다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 방법은 고체로서 또는 고체 조성물로서 하나 이상의 화학식 4의 화합물을 분리시킴을 추가로 포함한다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 4의 화합물은 염, 예를 들면, 본원에 기재된 염 중의 어느 하나로서 분리되거나 침전된다.
한 가지 양태에 있어서, 고체 조성물은 화학식 4의 C4-에피머를 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 측정된 바와 같이 10% 미만의 양으로 포함한다. 또 다른 양태에 있어서, C4-에피머는 5% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만의 양으로 존재한다.
한 가지 양태에 있어서, 고체 조성물은 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 측정된 바와 같이 하나 이상의 화학식 2의 화합물을 2% 미만의 양, 예를 들면, 1% 미만, 또는 0.5% 미만의 양으로 포함한다.
한 가지 양태에 있어서, 환원은 대규모로 수행할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, "대규모"는 화학식 2에 따르는 화합물 1g 이상의 사용, 예를 들면, 2g 이상, 5g 이상, 10g 이상, 25g 이상, 50g 이상, 100g 이상, 500g 이상, 1kg 이상, 5kg 이상, 10kg 이상, 25kg 이상, 50kg 이상 또는 100kg 이상의 사용을 의미한다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 환원제를 반응 혼합물, 예를 들면, 하나 이상의 질화제와 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 사이의 반응으로부터 제조된 중간체를 포함하는 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 제2 중간체를 형성하는 단계(a) 및
반응 혼합물에서 제2 중간체를 추가로 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(b)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00019
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00020
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다.
한 가지 양태에 있어서, 중간체는 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염이고, 제2 중간체는 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염이다.
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00021
한 가지 양태에 있어서, 단계(b)에서 추가의 반응은 제2 중간체를 아실화함을 포함한다. 한 가지 양태에 있어서, 아실화 전에, 제2 중간체는 염으로서 분리되거나 침전될 수 있다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는 화학식 3의 중간체 또는 이의 염을 환원시킴을 포함하는, 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염의 제조방법이다.
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00022
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00023
위의 화학식 4에서,
R은 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
한 가지 양태에 있어서, 화학식 3의 중간체는 반응 혼합물 슬러리에 존재할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 환원은 하나 이상의 환원제를 반응 혼합물과 결합시킴을 포함한다.
본원에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 반응 혼합물을 제조하는 단계(a),
반응 혼합물로부터 임의의 고체를 침전시키거나 분리시키지 않고, 하나 이상의 환원제를 반응 혼합물과 배합하여 중간체를 제조하는 단계(b) 및
중간체로부터 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(c)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00024
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00025
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는
하나 이상의 VIII족 금속-함유 촉매를 수소의 존재하에 반응 혼합물, 예를 들면, 하나 이상의 질화제와 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염 사이의 반응으로부터 제조된 반응 혼합물 슬러리와 배합하는 단계(a)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00026
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00027
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 VIII족 금속-함유 촉매는 하나 이상의 질화제와 반응하기 전에 존재하는 하나 이상의 화학식 2의 화합물의 양에 대하여 0.1 내지 1부의 범위의 양으로 존재한다.
본 발명에 기재된 추가의 양태는 화학식 4의 C4-에피머가 고성능 액체 크로마토그라피에 의해 측정된 바와 같이 10% 미만의 양으로 존재하는, 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 조성물이다.
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00028
위의 화학식 4에서,
R은 -NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄 (C1-C4)알킬로부터 선택된다.
한 가지 양태에 있어서, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3은 메틸이고, R4는 메틸이고, n은 1이다.
아실화
본 발명의 한 가지 양태는 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응 매질 속에서 반응시킴을 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00029
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00030
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬, 예를 들면, (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클, 예를 들면, 5원 환을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, 반응 매질은 반응물 염기의 부재하에 수성 매질과 하나 이상의 염기성 용매로부터 선택될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물의 제조방법은 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법이다:
Figure 112007093888467-PCT00031
티게사이클린
한 가지 양태에 있어서, 변수 n은 1이고, R1은 수소이고, R2는 t-부틸이고, R3 및 R4는 각각 메틸이다. 또 다른 양태에 있어서, 변수 n은 1이고, R1과 R2는 N과 함께 피롤리디닐 그룹을 형성하고, R3 및 R4는 각각 메틸이다. 하나 이상의 화학식 4의 화합물의 염은 할로겐화 염, 예를 들면, 염산염이다.
반응 매질은 극성 비양성자성 용매 또는 이의 용매의 혼합물로부터 선택된 용매일 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 1,2-디메톡시에탄, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포르아미드, N,N'-디메틸에틸렌우레아, N,N'-디메틸프로필렌우레아, 메틸렌 클로라이드, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 또 다른 양태에 있어서, 극성 비양성자성 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, N,N'-디메틸프로필렌우레아, N-메틸피롤리디논, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물로부터 선택된다. 하나 이상의 염기성 용매는 아세토니트릴과 N,N'-디메틸프로필렌우레아와의 혼합물일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 염기성 용매는 물과 N,N'-디메틸프로필렌우레아와의 혼합물일 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 하나 이상의 염기성 용매는 N,N'-디메틸프로필렌우레아이다.
반응 매질은 수성 매질일 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 염기의 부재하에 하나 이상의 염기성 용매는 염기의 부재하에서의 물이다. 또 다른 양태에 있어서, 반응 매질은 반응물 염기의 부재하에서의 하나 이상의 염기성 용매이다. 염기성 용매는 양성자를 부분적으로 또는 완전히 수용할 수 있는 용매이다. 반응물 염기는 하나 이상의 화학식 4의 화합물 및 하나 이상의 아미노아실 화합물과 동시에 또 는 순차적으로 반응의 개시시에 첨가되며 양성자를 부분적으로 또는 완전히 수용할 수 있는 염기를 의미한다. 반응물 염기는 또한 반응 도중에 첨가되는 염기를 의미한다.
하나 이상의 아미노아실 화합물은 아미노아실 할라이드, 아미노아실 무수물 및 혼합된 아미노아실 무수물로부터 선택될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 아미노아실 화합물은 화학식 6의 하나 이상의 아미노아실 할라이드 또는 이의 염이다.
Figure 112007093888467-PCT00032
위의 화학식 6에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
n은 1 내지 4의 범위이고,
Q는 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드 및 요오다이드로부터 선택된 할로겐이다.
추가의 양태에서, Q는 클로라이드이다. 화학식 6의 화합물의 염은 할로겐화 염으로부터 선택될 수 있다. 할로겐화 염은 할로겐 음이온, 예를 들면, 염산염, 브롬산염 및 요오드화수소산 염과의 상호작용으로부터 형성된 임의의 염을 의미한다. 한 가지 양태에 있어서, 할로겐화 염은 염산염이다.
하나 이상의 화학식 6의 아미노아실 할라이드는
하나 이상의 화학식 7의 에스테르 또는 이의 염을 하나 이상의 아민(R1R2NH)과 반응시켜 하나 이상의 카복실산을 제조하는 단계(A) 및
하나 이상의 카복실산을 하나 이상의 염소화제와 반응시켜 하나 이상의 화학식 6의 아미노아실 화합물 또는 이의 염을 수득하는 단계(B)를 포함하는 방법으로 수득할 수 있다.
Figure 112007093888467-PCT00033
위의 화학식 7에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
X는 브로마이드, 클로라이드, 플루오라이드 및 요오다이드로부터 선택된 할로겐이고,
A는 -OR6(여기서, R6은 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬 및 아릴알킬, 예를 들면, 아릴(C1-C6)알킬로부터 선택되고, 아릴은 페닐이다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, R1 및 R6은 각각 t-부틸일 수 있다. 또 다른 양태 에 있어서, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클, 예를 들면, 피롤리딘을 형성할 수 있고, R6은 아릴알킬, 예를 들면, 벤질일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, n은 1이다. 추가의 양태에 있어서, X는 브로마이드이다.
또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 7의 에스테르는 염산염이다. 화학식 7의 에스테르에 비하여 아민 R1R2NH 과량은 하나 이상의 카복실산을 제조하기 위해 당해 반응에 존재할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 염소화제는 티오닐 클로라이드일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 카복실산과 하나 이상의 염소화제와의 반응은 디메틸포름아미드 촉매량의 첨가를 포함한다. 하나 이상의 카복실산에 대한 염소화제 과량은 하나 이상의 화학식 6의 아미노아실 화합물을 수득하기 위해 당해 반응에 존재할 수 있다. R6이 아릴알킬인 경우, 하나 이상의 화학식 7의 아릴알킬 화합물은 하나 이상의 아민과 반응한 후 수소화에 의해 분할하여 하나 이상의 카복실산을 수득할 수 있다.
하나 이상의 카복실산과 염소화제의 반응은 55℃ 내지 85℃ 범위의 온도, 예를 들면, 80℃ 내지 85℃ 및 추가로, 예를 들면, 55℃에서 수행할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 염소화제 추가량은, 예를 들면, 카복실산 4% 미만의 수준에 이르도록 완결시키기 위해 반응에 첨가할 수 있다. 하나 이상의 카복실산과 하나 이상의 염소화제를 반응시킨 후, 생성된 현탁액을 여과하여 염, 예를 들면, t-부틸아민 염산염을 제거할 수 있다. 화학식 6의 아미노아실 할라이드는 HCl 염으로서 분리되거나 무기산, 예를 들면, 염산으로 처리하여 아미노아실 할라이드 염을 제조할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 6의 하나 이상의 아미노아실 할라이드는 하나 이상의 화학식 8의 카복실산 또는 이의 염을 하나 이상의 염소화제와 반응시켜 하나 이상의 화학식 6의 아미노아실 할라이드 또는 이의 염을 수득함을 포함하는 방법으로 수득한다.
Figure 112007093888467-PCT00034
위의 화학식 8에서,
R5는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 8의 카복실산은 할로겐화 염, 예를 들면, 염산염이다. 하나 이상의 화학식 8의 화합물과 하나 이상의 염소화제와의 반응 시간은 1 내지 50시간, 예를 들면, 2 내지 45시간, 추가로, 예를 들면, 1 내지 3시간 범위일 수 있다. 하나 이상의 화학식 8의 카복실산은 150㎛ 미만, 예를 들면, 110㎛ 미만의 입자 크기를 가질 수 있고, 추가로, 예를 들면, 50 내지 100㎛ 범위의 입자 크기를 가질 수 있다. 소정의 입자 크기를 갖는 화학식 8의 화합물은 당해 화합물을 밀링함으로써 수득할 수 있다.
하나 이상의 화학식 4의 화합물과 하나 이상의 아미노아실 화합물과의 반응은 0℃ 내지 30℃, 예를 들면, 20℃ 내지 25℃, 예를 들면, 10℃ 내지 17℃, 예를 들면, 0℃ 내지 6℃, 추가로, 예를 들면, 2℃ 내지 8℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 1시간 내지 24시간, 예를 들면, 0.5시간 내지 4시간, 추가로, 예를 들면, 2시간 내지 8시간 범위일 수 있다. 화학식 4의 화합물의 양에 대한 아미노아실 화합물 과량은 당해 반응에서 사용할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 과량은 하나 이상의 화학식 4의 화합물 1당량에 대하여 아미노아실 화합물 3당량일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 4의 화합물에 대한 수성 매질의 비는 6:1중량/중량 또는 5:1용적일 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 아미노아실 화합물은 수성 매질에서 하나 이상의 화학식 4의 화합물의 용액에 첨가되거나 이와 결합된다.
한 가지 양태에 있어서, 반응 매질이 수성 매질인 경우, 수성 매질의 pH는 4 내지 9, 예를 들면, 5 내지 7.5, 예를 들면, 6.3 내지 6.7, 예를 들면, 7.0 내지 7.5 범위의 pH로 조절될 수 있고, 추가로, 예를 들면, 6.5, 추가로, 예를 들면, 7.2의 pH로 조절될 수 있다. 물은 pH를 조절하기 전에 첨가될 수 있다. pH의 조절은 염기의 첨가를 수반하며, 수산화암모늄을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는다. 수산화암모늄의 농도는 25% 내지 30%의 범위일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 산, 예를 들면, 염산은 pH를 조절하는 데 사용할 수 있다. pH 조절 동안의 반응 매질은 -5℃ 내지 25℃, 예를 들면, 5℃ 내지 8℃, 추가로, 예를 들면, 0℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 존재할 수 있다.
pH를 조절한 후, 하나 이상의 유기 용매 또는 용매의 혼합물은 수성 매질에 첨가될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 용매의 하나 이상의 유기 혼합물은 메탄 올과 메틸렌 클로라이드를 포함할 수 있다. 메탄올의 농도는 5% 내지 30%의 범위일 수 있고, 20% 및 30%를 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 유기 용매 또는 용매의 혼합물은 테트라하이드로푸란을 포함한다. 혼합물의 온도는 15℃ 내지 25℃의 범위일 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 수성 매질은 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 하나 이상의 극성 비양성자성 용매의 혼합물로 추출될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 메틸렌 클로라이드를 포함하며 하나 이상의 극성 양성자성 용매는 메탄올을 포함한다. 또 다른 양태에 있어서, 수성 매질은 하나 이상의 극성 비양성자성 용매, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드로 추출될 수 있다. 추출은 -5℃ 내지 25℃, 추가로, 예를 들면, 0℃ 내지 5℃의 온도에서 수행할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 수성 매질의 pH는 각각 추출 후 7.0 내지 7.5의 범위, 예를 들면, 7.2로 조절될 수 있다. 추출 공정은, 예를 들면, 10회 이하로 반복될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 배합한 유기 추출물은 건조제, 예를 들면, 황산나트륨으로 처리될 수 있다. 유기 추출물은 또한 목탄, 예를 들면, 노리트(Norit) CA-1로 처리될 수 있다. 고형물은 여과에 의해 제거하여 용액을 수득한다. 한 가지 양태에 있어서, 용액을 농축시켜 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
반응으로부터 수득한 화학식 1의 화합물은 하나 이상의 유기 용매 또는 용매의 혼합물에서 결정화될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 용매의 유기 혼합물은 메탄올과 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 결정화는, 예를 들면, -15℃ 내지 155 ℃, 예를 들면, 0℃ 내지 15℃, 추가로, 예를 들면, 2℃ 내지 5℃ 범위의 온도에서 발생할 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 추출 후, 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와의 생성된 유기 혼합물을 농축시켜 슬러리를 수득하고, 여과하여 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다. 농축 및 여과는, 예를 들면, 0℃ 내지 5℃에서 발생할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 제조방법은 화학식 4의 아민 5g 초과, 예를 들면, 10g 초과, 예를 들면, 50g 초과, 예를 들면, 100g 초과, 예를 들면, 500g 초과, 예를 들면, 1㎏ 초과, 추가로, 예를 들면, 10㎏ 초과를 사용하여 수행할 수 있다.
한 가지 양태는 본원에 기재된 방법 중의 어느 하나의 방법으로 제조된 화합물을 기재하며, 이는 화학식 1의 화합물, 화학식 4의 화합물, 화학식 6의 화합물, 화학식 7의 화합물, 화학식 8의 화합물 및 이들의 염을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 추가의 양태는 본원에 기재된 방법 중의 어느 하나의 방법으로 제조된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00035
위의 화학식 1에서,
n은 1이고,
R1과 R2는 N과 함께 t-부틸 그룹을 형성하고,
R3 및 R4는 각각 메틸이다.
또 다른 양태에 있어서, 당해 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 C4 에피머 0.5% 미만을 포함할 수 있다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00036
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
추가의 양태에서, 당해 조성물은 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 C4 에피머 0.5% 미 만을 포함할 수 있다.
Figure 112007093888467-PCT00037
한 가지 양태에 있어서, 본 발명에 기재한 방법 중의 어느 하나의 방법으로 제조한 화학식 1의 화합물은 고성능 액체 크로마토그라피로 측정한 불순물 10.0% 미만, 예를 들면, 불순물 5% 미만, 예를 들면, 불순물 2% 미만을 함유하며, 추가로, 예를 들면, 불순물 1 내지 1.4%를 함유한다. 추가의 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 고성능 액체 크로마토그라피로 측정한 1.0% 미만의 양의 C4-에피머를 포함하며, 예를 들면, C4-에피머 0.5% 미만을 함유하며, 추가로, 예를 들면, C4-에피머 0.2% 미만을 함유한다. 한 가지 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 고성능 액체 크로마토그라피로 측정한 미노사이클린 1% 미만, 예를 들면, 미노사이클린 0.6% 미만을 함유한다. 추가의 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물은 디클로로메탄 5% 미만, 예를 들면, 디클로로메탄 2 내지 3%를 함유한다.
본 발명의 한 가지 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물 슬러리를 제조하는 단계(A),
하나 이상의 환원제를 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(B) 및
하나 이상의 화학식 4의 화합물을 반응물 염기의 부재하에 하나 이상의 염기성 용매 및 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시키는 단계(C)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00038
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00039
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00040
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00041
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알 킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
당해 방법으로 제조한 화학식 I의 화합물은 티게사이클린일 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는
하나 이상의 환원제를 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(A) 및
하나 이상의 화학식 4의 화합물을 반응물 염기의 부재하에 하나 이상의 염기성 용매 및 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시키는 단계(B)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00042
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00043
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00044
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
또 다른 양태에 있어서, 상기의 방법으로 제조된 화학식 I의 화합물은 티게사이클린일 수 있다.
정제
본 발명의 한 가지 양태는
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(A),
제1 혼합물을 1회 이상의 소정 기간, 예를 들면, 15분 내지 2시간의 시간 동안 O℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계(B) 및
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(C)를 포함하는, 하나 이상 의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법을 제공한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00045
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "수득"은 유용한 수준의 순도에서 화합물을 분리시킴을 의미하며, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 및 99% 초과의 순도 수준을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 순도 수준은 고압 액체 크로마토그라피로 측정할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물의 정제방법은
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(A),
제1 혼합물을 소정 기간 동안 30℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단 계(B),
제1 혼합물을 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 당해 혼합물을 제2 기간 동안 혼합없이 정치시키는 단계(C),
제1 혼합물을 0℃ 내지 6℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 당해 혼합물을 제3 기간 동안 혼합없이 정치시키는 단계(D) 및
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(E)를 포함한다.
한 가지 양태에 있어서, 상기 방법은 n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함할 수 있다. 추가의 양태는 n이 1이고, R1 및 R2가, N과 함께 피롤리디닐 그룹을 형성하고, R3 및 R4가 각각 메틸인 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 포함한다. 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 결합되는 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 고형물, 슬러리, 현탁액 및 용액으로부터 선택된 형태로 제공될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 아세톤, 1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로부터 선택될 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매는 아세톤 및 메틸렌 클로라이드로부터 선택될 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 극성 양성자성 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올로부터 선택될 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 하나 이 상의 극성 양성자성 용매는 메탄올일 수 있다.
하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 하나 이상의 극성 양성자성 용매의 결합은 아세톤 및 메탄올을 포함할 수 있다. 추가의 양태는 하나 이상의 극성 비양성자성 용매, 메틸렌 클로라이드 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매, 즉 메탄올의 결합을 제공한다. 추가의 양태에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 하나 이상의 극성 양성자성 용매의 결합은 메틸 아세테이트와 메탄올을 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물은, 예를 들면, 등용적의 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매과 결합될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 제1 혼합물은, 예를 들면, 온도가 15℃ 내지 25℃ 범위인 경우 30분 내지 2시간 범위의 제1 기간 동안 혼합된 다음, 온도가 0℃ 내지 2℃ 범위인 경우 30분 내지 2시간 범위의 제2 기간 동안 혼합될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 제1 기간 및 제2 기간은 각각 1시간이다. 또 다른 양태에 있어서, 상기 방법은 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 30분 내지 2시간 범위의 제1 기간 동안 제1 혼합물을 혼합한 다음, 제1 혼합물을 여과하여 고형물을 수득함을 포함할 수 있다. 상기 방법은 고형물과 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매를, 예를 들면, 등용적에서 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 30분 내지 2시간 범위의 제1 기간 동안 결합시키고, 여과하여 제2 고형물을 수득함을 추가로 포함할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 이러한 결합 및 여과 단계는 2 내지 15회 반복할 수 있다.
화학식 1의 화합물의 정제방법은 제1 혼합물로부터 고형물을 수득하고, 당해 고형물을 하나 이상의 극성 양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 결합시켜 제2 혼합물을 수득함을 추가로 포함할 수 있다. 제2 혼합물은, 예를 들면, 메탄올과 메틸렌 클로라이드를 1:5 내지 1:15(메탄올:메틸렌 클로라이드)의 범위의 용적비로 포함할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 제2 혼합물은 30℃ 내지 36℃ 범위의 온도에서 혼합한 다음, 여과하여 용액을 수득할 수 있다. 추가의 양태에 있어서, 용액 속에서 극성 양성자성 용매의 농도는 5% 이하의 수준으로 감소될 수 있고, 당해 용액은 여과 전에, 예를 들면, 30분 내지 2시간 범위의 기간 동안, 예를 들면, 0℃ 내지 6℃ 범위의 온도에서 혼합될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 제1 혼합물의 혼합은 10 내지 20분의 범위의 기간 동안, 예를 들면, 15분 동안 발생할 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 제1 혼합물을 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각시키고 당해 혼합물을 혼합없이 정치시키는 것은 30분 내지 3시간, 예를 들면, 1시간 내지 2시간 범위의 제2 기간 동안 발생할 수 있다. 제1 혼합물을 0℃ 내지 6℃ 범위의 온도로 추가로 냉각시키고, 30분 내지 2시간 범위의 제3 기간 동안, 예를 들면, 1시간 동안 혼합없이 정치시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물의 수득은 여과기를 환원시키고 이를 정화시키는 발열원으로부터 선택된 하나 이상의 여과기를 통해 본원에 기재된 임의의 혼합물의 여과를 포함할 수 있다.
본원에서 언급한 바와 같이, 혼합은 기계적인 혼합 장치, 예를 들면, 교반기 또는 진탕기를 사용하여 수행할 수 있다. 혼합은 또한 용매 시스템 속에서 화학식 1의 화합물의 용해도에 의해 수행될 수 있다. 온도가 증가하면 용해도가 증가할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물이 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 결합되는 경우, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용할 수 있다. 하나 이상의 화학식 1의 화합물이 본 발명의 방법의 생성물로서 수득되는 경우, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 회수될 수 있다.
또 다른 양태에 있어서, 화학식 1의 화합물이 본 발명에 따르는 방법으로 수득되는 경우, 당해 화합물은 산의 첨가에 의해 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 [4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(t-부틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센-카복스아미드, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, HCl 염일 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 [4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(피롤리디닐)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센-카복스아미드, 예를 들면, 약제학적으로 허용되는 염, 예를 들면, HCl 염일 수 있다.
하나 이상의 화학식 1의 화합물의 정제방법은
티게사이클린을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(A),
제1 혼합물을 1회 이상의 소정 기간 동안, 예를 들면, 15분 내지 2시간 동안 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계(B) 및
티게사이클린을 수득하는 단계(C)를 포함하는, 티게사이클린의 정제방법일 수 있다.
하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 결합되는 티게사이클린은 고형물, 슬러리, 현탁액 및 용액으로부터 선택된 형태로 제공될 수 있다. 한 가지 양태에 있어서, 당해 방법으로부터 수득되는 티게사이클린은 고압 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 측정되는 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 C4 에피머 1% 미만을 함유할 수 있다.
당해 방법으로부터 수득되는 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 HPLC에 의해 측정되는 불순물 3.0% 미만, 예를 들면, 불순물 1.0% 미만, 예를 들면, 불순물 0.7% 미만을 함유할 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 하나 이상의 화학식 1의 화합물은 HPLC에 의해 측정되는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 C4 에피머 2% 미만, 예를 들면, C4 에피머 1% 미만, 예를 들면, C4 에피머 0.5% 미만을 함유할 수 있다.
당해 방법은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 5g 초과, 예를 들면, 50g 초과, 예를 들면, 100g 초과, 예를 들면, 500g 초과, 예를 들면, 1㎏ 초과 및 추가로, 예를 들면, 10㎏ 초과로 수행할 수 있다.
한 가지 양태는 본원에 기재된 방법 중의 어느 하나의 벙법으로 제조된 화합물을 기재하며, 화학식 1의 화합물 및 티게사이클린을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 추가의 양태는 본원에 기재된 방법 중의 어느 하나의 방법으로 제조된 화합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 당해 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 당해 조성물은 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00046
위의 화학식 1에서,
n은 1이고,
R1은 수소이고,
R2는 t-부틸이고,
R3 및 R4는 각각 메틸이다.
본 발명의 한 가지 양태는
하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응 시켜 중간체, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 3의 화합물을 포함하는 반응 혼합물, 예를 들면, 반응 혼합물 슬러리를 제조하는 단계(A),
하나 이상의 환원제를 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 제2 중간체, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(B) 및
제2 중간체를 반응 매질 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계(C)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00047
화학식 2
Figure 112007093888467-PCT00048
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00049
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00050
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, 반응 매질은 반응물 염기의 부재하에 수성 매질 및 하나 이상의 염기성 용매로부터 선택된다. 추가의 단계는, 예를 들면,
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(D),
제1 혼합물을, 예를 들면, 15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 소정 기간 동안, 예를 들면, O℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계(E) 및
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(F) 중의 하나 이상의 단계를 포함할 수 있다.
한 가지 양태에 있어서, 기재된 방법의 중간체 중의 어느 하나는 분리되거나 침전될 수 있다. 또 다른 양태에 있어서, 기재된 방법 중의 어느 한 방법의 둘 이 상의 단계는 "원-포트" 방법이다.
본 발명의 추가의 양태는
하나 이상의 환원제를 반응 혼합물, 예를 들면, 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 하나 이상의 중간체, 예를 들면, 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(A) 및
중간체를 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(B)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00051
화학식 3
Figure 112007093888467-PCT00052
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00053
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
한 가지 양태에 있어서, 반응 매질은 반응물 염기의 부재하에 하나 이상의 염기성 용매로부터 선택될 수 있다. 추가의 단계는, 예를 들면,
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(C),
제1 혼합물을, 예를 들면, 15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안, 예를 들면, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계(D) 및
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(E) 중의 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가의 양태는
하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 반응물 염기의 부재하에, 예를 들면, 하나 이상의 염기성 용매 및 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(A)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 1
Figure 112007093888467-PCT00054
화학식 4
Figure 112007093888467-PCT00055
위의 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
n은 1 내지 4의 범위이다.
추가의 단계는
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(B),
제1 혼합물을, 예를 들면, 15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안, 예를 들면, 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계(C) 및
하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(D) 중의 하나 이상의 단계 를 포함할 수 있다.
화학식 1의 화합물을 제조하기 위해 기재된 당해 방법들 중의 어느 하나는 n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3과 R4가 각각 메틸인 화학식 1의 화합물의 제조방법일 수 있다.
약제학적 조성물
본원에서 사용되는 "약제학적 조성물"은 의약 조성물을 의미한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 당해 분야의 숙련가에게 특별한 투여 형태에 적합한 것으로 공지된 임의의 이러한 담체를 포함하는 본원에서 제공되는 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 담체 또는 비히클을 의미한다. 예를 들면, 비경구, 피내, 피하 또는 국소 용도에 사용되는 용액 또는 현탁액은 멸균 희석제(예를 들면, 주사용수, 식염수, 고정유 등); 자연 발생 식물성 오일 (예를 들면, 참깨유, 코코넛 오일, 땅콩유, 면실유 등); 합성 지방 비히클(예를 들면, 에틸 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등, 기타 합성 용매 포함); 항균제(예를 들면, 벤질 알코올, 메틸 파라벤 등); 산화방지제(예를 들면, 아스코르브산, 중아황산나트륨 등); 킬레이트제(예를 들면, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등); 완충제(예를 들면, 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 등); 및/또는 독성 조절제(예를 들면, 나트륨 클로라이드, 덱스트로즈 등); 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 추가의 예로는, 정맥내 투여되는 경우, 적합 한 캐리어는 생리 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS) 및 증점제 및 가용화제, 예를 들면, 글루코즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등 및 이들의 혼합물을 함유하는 용액을 포함한다.
비제한적인 예로서, 티게사이클린은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 결합될 수 있고, 정제, 캡슐제, 분산성 산제, 과립제, 또는 예를 들면, 침강방지제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 현탁제, 예를 들면, 당 약 10 내지 50%를 함유하는 시럽제 및 예를 들면, 에탄올 약 20 내지 50%를 함유하는 엘릭서제(elixirs) 등과 같은 형태로 구강으로 투여하거나, 등장성 매질에서 침강방지제 약 0.05 내지 5%를 함유하는 현탁제 또는 멸균 주사 용액의 형태로 비경구로 투여할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들면, 담체와 배합된 형태의 활성 성분 약 25 내지 약 90중량%, 보다 통상적으로 약 5중량% 내지 60중량%를 함유할 수 있다. 기타 제형은 본원에 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,494,903호 및 제5,529,990호에 기재되어 있다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 발명에서 화합물의 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 활성을 유지하는 임의의 염이며 투여되는 배경 및 투여되는 환자에게 임의의 해로운 또는 바람직하지 않은 효과를 주지 않는다. 약제학적으로 허용되는 염은 금속 착체 및 무기산 및 유기산 모두의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 금속 염, 예를 들면, 알루미늄, 칼슘, 철, 마그네슘, 망간 및 착체 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 산 염, 예를 들면, 아세트산, 아스파트산, 알킬설폰산, 아릴설폰산, 악세틸, 벤젠설폰산, 벤조산, 중탄산, 중황산, 중타르타르산, 부티르산, 칼슘 에데테이트, 캄실산, 탄산, 클로로벤조산, 실렉세틸, 시트르산, 에데트산, 에디실산, 에스톨산, 에실산, 에실산, 포름산, 푸마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴아자닐산, 헥삼산, 헥실레조르신산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이제티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 메틸질산, 메틸황산, 무크산, 무콘산, 납실산, 질산, 옥살산, p-니트로메탄설폰산, 팜산, 판토텐산, 인산, 인산일수소, 인산이수소, 프탈산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 석신산, 설팜산, 설파닐산, 설폰산, 황산, 타닌산, 타르타르산, 테오실산, 톨루엔설폰산 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 아미노산으로부터 유도될 수 있으며, 시스테인을 포함하지만, 이로써 제한되지는 않는다. 기타 허용되는 염은, 예를 들면, 문헌[참조: Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 1st edition (June 15, 2002)]에 기재되어 있다.
예와는 별개로, 달리 언급하는 경우, 명세서 및 청구의 범위에서 사용되는 모든 수는 용어 "약"으로 모든 예에서 수정된 바와 같이 이해된다. 따라서, 달리 언급하지 않는 한, 당해 명세서 및 첨부된 청구의 범위에 기재된 수 파라미터는 본 명세서에 의해 수득하고자 하는 바람직한 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 아무튼, 청구의 범위와 등가물의 이론의 적용을 제한하고자 하는 것은 아니지만, 각각의 수 파라미터는 현저한 디지트(digit) 및 통상의 라운딩 접근의 수의 면에서 구성되어야 한다.
본 명세서의 넓은 범위를 설명하는 수 범위 및 파라미터가 근사치임에도 불구하고, 특정 예에서 언급한 수 값은 가능한 한 정확하게 기록된다. 그러나, 모든 수 값은 본질적으로 각각의 시험 측정시에 밝혀진 표준 편차로부터 필수적으로 생기는 특정 오차를 포함한다.
다음 실시예 본 발명을 비제한적인 방식으로 설명하고자 하는 것이다.
질화
미노사이클린을 미국 특허 제3,226,436호에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
HPLC 분석을 하기 조건하에 수행하였다.
컬럼 이너트실(Inertsil) ODS3 5㎛, 25 ×0.46cm
이동상 80% A + 20% B, 이 때, A = 90%(0.05M KH2PO4 + 5mL 트리에틸아민/L 포스페이트 + H3PO4, pH 6으로 조절)/H3PO4로 pH 3.0으로 조절된 10% 아세토니트릴, B = 아세토니트릴
유속 1.0mL/분
검출 250nm
비교 실시예 1: 9- 니트로미노사이클린의 제조
당해 실시예는 질화 생성물이 분리되는 미노사이클린의 질화 반응을 설명한다.
미노사이클린 p-클로로벤젠설포네이트(즉, [4S-(4알파,12a알파)]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카복스아미드 p-클로로벤젠설포네이트) 13.44g을 교반하에 농축된 황산 50mL에 천천히 가하였다. 용액을 0 내지 15℃로 냉각시켰다. 질산(90%, 0.6mL)을 천천히 가하고, 반응 완료가 HPLC로 측정될 때까지 용액을 1 내지 2시간 동안 0 내지 15℃에서 교반하였다. 중간체 9-니트로미노사이클린 설페이트(즉, [4S-(4알파,12a알파)-9-니트로]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카복스아미드 설페이트)를 함유하는 용액을 교반하에 20분 동안 얼음 및 물 300g에 옮겼다. 온도를 0 내지 8℃로 유지하면서, 28% 수성 수산화암모늄으로 급냉 pH를 5.0 내지 5.5로 조절하였다. 침전물을 여과하고, 물(2 ×10mL)로 세척하였다. 고체를 진공 및 질소 스트림하에 건조시켜 조악한 9-니트로미노사이클린 설페이트 9g을 수득하였다.
HPLC 분석(면적%)은 순도 90% 및 C4-에피머 농도 1.5%를 나타내었다. MS(FAB): m/z 503(M+H), 502(M+). 생성물을 등전위점에서 수용액으로부터 침전으로 분리하였다. 조악한 설페이트의 몰 수율은 45%이었다.
하기 표 1은 기타 질화 과정의 데이타를 나타낸다.
Figure 112007093888467-PCT00056
9-니트로미노사이클린의 분리는 다량의 불순물을 수득하는 것으로 보여진다.
비교 실시예 2: 9- 니트로미노사이클린의 제조
당해 실시예는 질화 생성물이 분리되는 미노사이클린의 질화 반응을 설명한다.
2L들이 다경 유리 플라스크에 기계적 교반기, 열전쌍, 액체 첨가 튜브, 질소선 및 30중량% 부식 스크러버(scrubber)에 대한 기체 출구를 설치하였다. 플라스크에 황산 66°Be(1,507g, 819mL, 15moles)을 채웠다. 용액을 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 미노사이클린 HCl(92.7% 역가, 311g, 0.58moles)을 0.7시간 동안 0 내지 14℃에서 교반하에 황산에 가하였다. 첨가 후, 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 혼합물을 0 내지 2℃로 유지시키면서 질산(95.9% 질산염 농도, 48g, 32mL, 0.73moles, 1.25몰당량)을 3시간 동안 가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.3시간 동안 교반하였다(암적색/흑색 용액). HPLC 분석(면적%) 결과: 미노사이클린 0%, 9-니트로미노사이클린 75.6%, 가장 넓은 단일 불순도(LSI) 8.2%; 미노사이클린에 대한 상대적인 체류 시간(RRT) = 2.08.
22L들이 다경 유리 플라스크에 기계적 교반기, 열전쌍 및 질소 보호 콘덴서를 장착하였다. 플라스크를 이소프로판올(IPA) 6,704g(8,540mL) 및 헵탄 1,026g(1,500mL)으로 채웠다. 그 다음, 용액을 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 9-니트로미노사이클린 반응 혼합물을 2시간 동안 0 내지 39℃에서 22L들이 플라스크에 옮겨 황색 슬러리를 수득하였다. 슬러리 온도를 34 내지 39℃로 2시간 동안 유지한 다음, 20 내지 34℃로 냉각시키고, 20 내지 34℃에서 14.6시간 동안 교반하였다.
이소프로판올 3,028g(3,857mL) 및 헵탄 660g(965mL) 용액을 제조하고, 20 내지 25℃로 유지하였다(4:1, IPA:헵탄 용적비). 슬러리를 #1 왓트만 여과지를 사용하여 진공 및 질소 보호하에 30cm 직경의 부흐너(Buchner) 깔대기 상에서 여과하였다. 수득된 습윤 케이크를 기계적 교반기 및 질소 보호기가 장착된 4L들이 유리 삼각 플라스크에 옮겼다. 제조된 IPA/헵탄 용액 1,608mL를 0.5시간 동안 23 내지 26℃에서 가해 케이크를 슬러리시켰다.
슬러리를 상기 기재된 바와 같이 다시 여과하였다. 습윤 케이크를 상기와 같이 2회 이상 다시 슬러리시켰다(총 3회 재슬러리). 최종 여과 후, 케이크를 진공 및 질소 보호하에 0.2시간 동안 유지시켰다. 생성물을 40℃에서 23 내지 11mmHg의 진공하에 48시간 동안 1.54의 건조 손실(LOD, 80℃, 1시간, > 49 mmHg 진공) 수치로 건조시켰다. 수득된 9-니트로미노사이클린 설페이트의 중량은 380.10g이었다. HPLC 강도 = 76.3%(디설페이트 염으로서), 총 불순물 = 34.6%, 가장 넓은 단일 불순도(LSI) 9.46%(RRT = 0.94). 미노사이클린 HCl로부터의 수율 = 86%. 생성물 농도 및 출발 물질로부터 교정된 수율 = 71%.
9-니트로미노사이클린 화합물의 분리는 높은 퍼센트의 불순도를 갖는 생성물을 수득하는 것으로 보여진다.
실시예 1
하기 표 2는 비교 실시예 2의 방법을 사용하여 수행한 질화 실험이고, 다음 변수가 변형되었다. 질산 첨가 시간; 반응 온도; 질산의 몰당량(미노사이클린 HCl에 대한 상대량) 및 진탕 속도. 본원에 기재된 방법에 따라, 이들 반응물 중 어느 것도 급냉되거나 후처리되어 생성물로 분리되지 않는다. 사용된 단독 분석 도구는 HPLC 분석이다.
Figure 112007093888467-PCT00057
다양한 조건을 시도했음에도 불구하고, 출발 미노사이클린의 양은 10% 이하의 양으로 존재하고, 특정한 조건하에 실질적으로 제거되었다.
실시예 2
실험을 또한 질화 반응, 반응 급냉 및 질화 반응의 후처리를 변형하여 수행하였다. 실험은 비교 실시예 2의 방법을 사용하여 수행하였고, 다음의 변수가 변형되었다: 질산 첨가 시간; 반응 온도; 질산의 몰당량(미노사이클린 HCl에 대한 상대량), 급냉 온도; 급냉 용액의 조성; 급냉 용액에 대한 반응 혼합물의 첨가 시간 및 분리된 케이크의 세척 방법. 데이타를 하기 표 3에 나타내었다. 사용된 단독 분석 도구는 HPLC 분석이다.
HNO3 첨가 시간 (hrs.) 반응 온도 (℃)1 몰 당량 HNO3 농도 (디H2SO4 염, %) 총 불순도 (%) LSI (%) 급냉 조성2 급냉 온도 (℃) 급냉 첨가 시간 (hrs.) 세척 방법3 수율 (보정됨, %)4
4.6 5 1.67 62.7 40.1 21.6 IPA/hep 0 0.1 1 60
4.6 5 1.67 61.0 39.7 18.8 IPA/hep 34 0.1 1 55
5.1 5 1.75 55.8 36.2 18.3 IPA 0 0.2 1 56
5.1 5 1.75 56.0 38.9 18.2 IPA 34 0.2 1 52
3 5 1.63 75.4 29.5 19.1 IPA/hep 0 1 1 70
3 5 1.63 74.8 27.8 18.9 IPA/hep 34 1 1 79
3 5 1.51 83.6 22.2 13.0 IPA 0 1 1 64
3 5 1.51 84.8 22.4 12.9 IPA 34 1 1 102
3.5 -5 1.38 84.3 7.7 7.2 IPA/hep 05 2 1 96
3.5 -5 1.38 101.8 11.4 8.3 IPA/hep 05 2 2 104
1 용기 크기 때문에 이들 반응에서 오직 욕 온도만을 모니터링하였다.
2 IPA를 급냉으로서 사용하는 경우, 헵탄을 가해 본래 급냉 혼합물의 조성물 수득하였다.
3 세척 방법 1: 습윤 케이크를 4:1 IPA:hep(용적)으로 필터 상에 세척하였다. 세척 방법 2: 습윤 케이크를 4:1 IPA:hep(용적)으로 3회 슬러리시켰다. 세척 방법 #2는 방법 #1 보다 세척 용액을 20% 더 사용하였다.
4 수율은 생성물 농도 및 출발 물질로부터 교정하였다.
5 급냉은 0℃에서 시작한 다음, 34℃로 가열하고, 34℃에서 급냉 잔여물을 위해 정치시켰다.
표 3의 데이타로부터 수율은 50% 이상으로 보여진다.
실시예 3
당해 실시예는 질화 단계에서 필요한 질산의 양(당량)을 다양화한 결과를 나타낸다. 질산은 89.5%에서 적정하고 사용량을 따라서 교정하였다.
3가지 실험을 수행하였다. 실험 1은 질산 1.25당량을 사용하고, 실험 2는 질산 1.09당량을 사용하고, 실험 3은 질산 1.00당량을 사용하였다.
실험 1의 HPLC 완료 시험은 미노사이클린 신호가 없음을 나타내고, 실험 2에 대한 완료 시험은 2.5%의 미반응 출발 물질을 나타내었다. 두 반응 모두 수소화시킨 다음, SLP 과정을 사용하여 아미노미노사이클린 염산염으로 전환시켰다.
수소화된 생성물 1(실험 1)은 미노사이클린 농도 0.37%; 강도 83.0%, 총 불순도 3.20%; 단일 불순도 0.52%; 에피머 농도 1.1%를 나타내었다.
수소화된 생성물 2(실험 2)는 미노사이클린 농도 1.6%; 강도 84.2%; 총 불순도 4.00%; 단일 불순도 0.35%; 에피머 농도 1.0%를 나타내었다.
실험 3은 강도 83.0%; 총 불순도 5.0%; 단일 불순도 2.7%; 에피머 농도 1.1%를 나타내었다.
환원
HPLC 분석을 하기 조건하에 수행하였다.
컬럼 이너트실 ODS3 5㎛, 25 ×0.46cm
이동상 80% A + 20% B, 이 때, A = 90%(0.05M KH2PO4 + 5mL 트리에틸아민/L 포스페이트 + H3PO4, pH 6으로 조절)/H3PO4로 pH 3.0으로 조절된 10% 아세토니트릴, B = 아세토니트릴
유속 1.0mL/분
검출 250nm
실시예 1
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되지 않는 수소화 반응을 설명한다.
미노사이클린 p-클로로벤젠설포네이트 10.1g을 교반하에 농축된 황산 27mL에 천천히 가하였다. 용액을 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 질산(0.6mL, 90%)을 천천히 가하고, 반응 완료가 HPLC로 측정될 때까지 용액을 0 내지 2℃에서 1 내지 2시간 동안 교반하였다. 질화가 완료된 다음, 중간체 9-니트로미노사이클린 설페이트를 함유하는 용액을 온도를 10 내지 15℃ 이하로 유지하면서 교반하에 이소프로판올 150mL 및 메탄올 1200mL에 옮겼다. 용액을 26 내지 28℃ 및 40psi에서 3시간 동안 50% 습윤된 탄소 상 10% Pd 촉매의 존재하에 수소화시켰다. 수소화가 완료된 다음, 촉매를 여과시키고, 용액을 0 내지 5℃에서 교반하에 이소프로판올 250mL에 천천히 부었다. 고체(3.4g)를 여과시켰다. HPLC(면적%)에 의한 조악한 순도는 90%이었다. C4-에피머는 0.9%의 양으로 존재하였다. MS(FAB): m/z 473(M+H), 472(M+).
실시예 2
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되지 않는 수소화 반응을 설명한다.
미노사이클린 p-클로로벤젠설포네이트 84.3g을 교반하에 농축된 황산 368g에 천천히 가하였다. 용액을 10 내지 15℃로 냉각시켰다. 질산(6.0mL, 증기)을 천천히 가하였다. 용액을 10 내지 15℃에서 1 내지 2시간 동안 HPLC로 반응 완료가 측정될 때까지 교반하였다. 질화가 완료된 다음, 중간체 9-니트로미노사이클린 설페이트를 함유하는 용액을 교반하에 온도를 10 내지 15℃ 이하로 유지하면서 메탄올 0.3Kg에 옮겼다. 용액을 26 내지 28℃ 및 50psi에서 2 내지 3시간 동안 50% 습윤된 탄소 상 10% Pd 촉매의 존재하에 수소화시켰다. 수소화가 완료된 다음, 촉매를 여과시키고, 용액을 0 내지 5℃에서 교반하에 이소프로판올 0.6kg 및 n-헵탄 0.3Kg에 천천히 부었다. 고체를 여과시켰다.
습윤 고체를 0 내지 5℃에서 물 100g에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, 유기상을 분리하고 제거하였다. 수성상에 농축된 HCl 14.4g을 가하였다. 용액의 pH를 수산화암모늄으로 4.0 ± 0.2으로 조절하였다. 아황산나트륨 100mg을 가하고, 용액에 9-아미노미노사이클린 100mg을 접종하였다. 혼합물을 4시간 동안 0 내지 5℃에서 교반하고, 생성물을 여과시키고, 건조시켜 고체 28.5g을 수득하였다. HPLC(면적%)에 의한 순도는 96.5%이고, C4-에피머는 0.9%이었다. MS(FAB): m/z 473(M+H), 472(M+). 수율: 54.2%.
비교 실시예 1
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되는 수소화를 설명한다.
미노사이클린 HCl(92.4% 역가) 52.0kg를 300갤론 용기 중에 4.8부(251kg) 황산 66°Be에 0 내지 15℃에 충전하고, 교반하여 HCl를 효과적으로 제거하였다. 질산, 증기 100%(95.9% 질산염 농도, 1.26당량) 7.48kg을 3시간 20분 동안 충전하였다.
HPLC 분석은 1% 이상의의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈다. 따라서, 질산, 증기 100%(95.5% 질산염 농도, 0.05당량) 0.31kg을 가하였다. HPLC 분석은 여전히 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈다. 추가의 질산, 증기 100%(95.5% 질산염 농도, 0.12당량) 0.74kg을 가하였다. 1회 다시 실시한 HPLC 시험이 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈기 때문에, 추가의 질산, 증기 100%(95.5% 질산염 농도, 0.19당량) 1.11kg을 가하고, 이 후 1% 이하의 미노사이클린이 남아있었다.
질화 반응 혼합물을 0 내지 36℃에서 21.5부 IPA/3.3부 헵탄(1120kg IPA/171kg 헵탄) 용액에 옮겼다. 슬러리를 여과하고(장기간 여과), IPA/헵탄 4:1으로 세척하고, NMT 40℃에서 NMT 6%의 LOD로 건조시켜, 환원 반응에 사용할 설페이트 염 70.9kg(97% 조악한 수율)을 수득하였다.
실시예 3
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되지 않는 수소화 반응을 설명한다.
미노사이클린 HCl(94.4% 역가) 25.0kg을 100갤론 용기 중에서 황산 66°Be 7.3부(183kg)에 5 내지 15℃에서 충전하고, 교반하여 HCl를 효과적으로 제거하였다. 질산, 85%(86.6% 질산염 농도, 1.25농도) 2.5015kg을 78분 동안 9 내지 15℃에서 용기에 가하였다.
HPLC 분석은 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈다. 추가의 질산, 85%(86.6% 질산염 농도, 0.13농도) 0.261kg을 가하였다. HPLC가 다시 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈기 때문에, 추가의 질산, 85%(86.6% 질산염 농도, 0.13농도) 0.261kg을 가하였다. HPLC가 여전히 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈기 때문에, 추가의 질산, 85%(86.6% 질산염 농도, 0.09농도) 0.174kg을 가한 다음, 반응은 1.7%의 미노사이클린 출발 물질에서 평탄면에 도달하였다.
질화 반응 혼합물을 -20 내지 10℃에서 메탄올 4.2부(106kg)로 옮겼다. 급냉된 뱃치를 4 내지 10℃로 조절하고, 환원 반응에 그대로 사용하였다.
비교 실시예 2
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되는 수소화 반응을 설명한다.
미노사이클린 HCl(90.3% 역가) 104kg을 0 내지 10℃에서 300갤론 용기에서 황산 66°Be 4.8부(502kg)에 충전하고, HCl를 효과적으로 제거하였다. 증기 질산(100.4%, 1.25농도) 15.2kg을 3시간 동안 0 내지 6℃에서 100rpm으로 충전하였다. HPLC 시험이 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈기 때문에, 추가의 증기 질산(100.4%, 0.06농도) 0.69kg을 가하였고, 이 후, 미노사이클린 <1%이 남아있었다. 질화 혼합물을 21.5부 IPA/3.3부 헵탄 용액에 0 내지 36℃에서 가하였다.
슬러리를 여과하고(장기간), IPA/헵탄 4:1로 세척하고, NMT 40℃에서 NMT 6%의 LOD로 건조시켜 환원 반응에 사용할 설페이트 염(95% 조악한 수율) 140kg을 수득하였다.
실시예 4
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되지 않는 수소화 반응을 설명한다.
미노사이클린 HCl(90% 역가) 104kg을 황산 66°Be 7.3부(763kg)에 5 내지 15℃에서 충전하고, 교반하여 HCl를 효과적으로 제거하였다. 증기 질산(100%, 1.25농도) 14.9kg을 1시간 동안 5 내지 15℃에서 120rpm으로 충전하였다. HPLC 분석이 1% 이상의 미노사이클린이 남아있음을 나타냈기 때문에, 추가의 증기 질산(100%, 0.06농도) 0.69kg을 가하고, 이 후 1% 미만의 미노사이클린이 존재하였다.
질화 혼합물을 -10 내지 -20℃에서 메탄올 4.2부(440kg)에 옮겼다. 급냉된 뱃치를 4 내지 10℃로 조절하고, 환원 반응에 그대로 사용하였다.
비교 실시예 3
당해 실시예는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되는 수소화 반응을 설명한다. 용매/시약의 비율은 질화 반응 전 미노사이클린의 초기 충전과 비례한다.
비교 실시예 4의 9-니트로미노사이클린 설페이트 반응 혼합물을 뱃치 온도를 0 내지 36℃로 유지하면서 이소프로판올 2240kg(21.5부) 및 헵탄 342kg(3.3부)으로 1시간 동안 급냉시켰다. 수득된 슬러리를 30 내지 36℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 19 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 슬러리의 1/2을 여과시키고, IPA/헵탄(4:1) v/v 205kg으로 3회 세척하고, NMT 40℃에서 NMT 6%의 LOD로 건조시켰다. 16일 동안 여과 및 건조를 수행하고(이 중 7일은 습윤 케이크를 계획된 공장 휴업 동안 질소 하에 그대로 두었다), 설페이트 염 58kg을 수득하였다. 슬러리의 나머지 반을 넣고, 필터가 이용가능할 때까지 냉장시켰다. 잉를 12일 동안 냉장시킨 다음, 다시 용기에 충전시키고, 0 내지 6℃에서 2일 동안 교반한 다음, 19 내지 25℃로 조절하고, 여과시키고, IPA/헵탄(4:1) v/v 205kg으로 3회 세척하고, NMT 40℃에서 NMT 6%의 LOD로 건조시켰다. 여과 및 건조를 6일 동안 수행하고, 설페이트 염 82kg을 수득하였다.
두 몫의 9-니트로미노사이클린 설페이트를 19 내지 25℃에서 메탄올 672kg(6.5부) 및 주입용수 USP 8.4kg(0.08부) 중에 용해시키고, 70psig 수소 기체 및 탄소 상 팔라듐 습윤 10%(w/w) 2.74kg(0.026부)를 사용하여 9-아미노미노사이클린 설페이트로 환원시켰다. 수소화 반응을 10.5시간 동안 수행하고, 출발 물질은 검출되지 않았다.
9-아미노미노사이클린 설페이트 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고, IPA 1660kg(16부)/헵탄 710(6.8부) 용액으로 0 내지 27℃에서 1시간 동안 급냉시켰다. 수득된 혼합물을 19 내지 25℃로 조절하고, 1시간 동안 교반하였다.
9-아미노미노사이클린 설페이트 슬러리를 너체(Nutsche) 필터로 여과하고, IPA/헵탄(4:1) v/v 162kg(각 1.5부)로 2회 세척하고, 40℃에서 4% 이하의 LOD로 건조시켰다. 여과, 세척 및 건조를 10일 동안 수행하여 9-아미노미노사이클린 설페이트 94.0kg을 수득하였다. 여과시킨 다음, 고체를 모액 중에 관찰하였다. 이를 여과시키고, IPA /헵탄(4:1) v/v 113kg으로 세척하고, 40℃에서 4% 이하의 LOD으로 건조시켰다. 24.1kg을 재수득하고, 분리된 몫으로 유지하였다. 미노사이클린으로부터 9-아미노미노사이클린 설페이트의 총 조악한 수율은 84%이었다.
건조된 9-아미노미노사이클린 설페이트의 제1 산출량(crop) 94.0kg 및 아황산나트륨 0.084kg(0.0008부)을 주입용수 USP 538kg(5.17부)에 용해시키고, 0 내지 6℃로 냉각시켰다. 초기 pH가 1.16이기 때문에 염산 20°Be 0kg이 9-아미노미노사이클린 설페이트 용액의 pH를 1.1 ±0.1로 조절하는데 필요하였다. 염산 48.3kg(0.46부) 시약을 9-아미노미노사이클린 용액에 가하여 9-아미노미노사이클린 HCl을 수득하였다. 28% 수산화암모늄 56kg(0.54부) 및 염산 4.0kg(0.039부) 시약을 용액에 가하여 pH 4.0 ± 0.2의 뱃치를 수득하였다.
그 다음, 뱃치를 90분 동안 0 내지 6℃에서 교반하고, pH가 4.0 ± 0.2인지 확인하였다. 최종 pH는 4.05 pH 단위였다. 뱃치를 나체 필터 상에서 여과하고, 2 내지 8℃로 예비 냉각된 주입용수(pH 4.0) 33kg(각 0.3부)으로 2회 세척한 다음, 아세톤(2 내지 8℃로 예비 냉각됨) 26.1kg(0.25부)으로 2회 세척하고, NMT 40℃에서 NMT 7.0%의 함수율로 건조시켰다. 9-아미노미노사이클린 HCl 43.2kg을 분리하고, 미노사이클린 HCl로부터 40% 수율이었다.
건조된 9-아미노미노사이클린 설페이트의 제2 산출량 24.1kg의 염 변화를 통한 공정은 비례하는 시약의 양을 사용하여 상기 네 단락에 기재된 공정과 유사하다. 추가의 9.2% 수율 증분을 나타내는 추가의 9-아미노미노사이클린 HCl 9.9kg을 회수하였다. 두 산출량을 포함하는 총 뱃치 수율은 53.1%이다.
실시예 5
당해 실시예에는 9-니트로미노사이클린 중간체가 분리되지 않은 수소화 반응이 기재되어 있다. 용매/시약의 비율은 질화 반응 전에 미노사이클린의 초기 충전에 상대적이다.
뱃치 온도를 -20℃ 내지 -10℃에서 유지시키고 교반 속도를 130rpm에서 유지시키면서 실시예 7로부터의 9-니트로미노사이클린 설페이트 반응 혼합물을 메탄올 440kg(4.2부)에 90분에 걸쳐 이동시켰다.
퀀칭된 뱃치를 4℃ 내지 10℃로 조정하고 50psig의 수소 가스 및 52kg(0.5부)의 습윤 10%(w/w), 탄소상 팔라듐을 사용하여 9-아미노미노사이클린 설페이트로 환원시켰다. 수소화 반응은 5시간이 걸리고 검출 가능한 출발 물질을 생성시키지 않았다. 9-아미노미노사이클린 설페이트 반응 혼합물을 여과시켜 촉매를 제거하고 17℃ 내지 23℃에서 30분에 걸쳐 1,241kg(12부) IPA/537kg(5.2부) 헵탄 용액으로 퀀칭하였다. 이어서, 수득된 혼합물을 -18℃ 내지 -12℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다.
수득된 9-아미노미노사이클린 설페이트 슬러리를 2분액으로 너체 필터에서 여과시키고 0℃ 내지 6℃로 예비 냉각된 총 3.6부 IPA/헵탄(2:1)v/v 및 506kg(4.9부) 차가운 헵탄으로 세척하였다. 여과 및 세척은 분획 둘 다(필터의 크기 제한으로 인해 2개의 분획으로 여과된다)에 대해 99시간 걸렸다. 9-아미노미노사이클린 설페이트 습윤 케이크를 0℃ 내지 6℃에서 주사용수(USP) 150kg(1.4부) 속에 용해시키고 상부 유기 층을 폐기물로서 분리시켰다.
염산, 20°Be 25.7kg(0.3부)을 9-아미노미노사이클린 HCl로의 전환을 위해 0℃ 내지 6℃에서 9-아미노미노사이클린 설페이트 용액에 첨가하였다. 28% 수산화암모늄을 반응 혼합물에 첨가하여 4.0 ±0.2의 뱃치 pH를 수득한다. 이는 49.5kg(0.48부)이 소요된다. 아황산나트륨(0.0014부) 0.15kg을 반응 혼합물에 첨가하였다.
뱃치를 9-아미노미노사이클린 HCl 5g으로 단결정시키고 28% 수산화암모늄(0.05부 소요)를 사용하여 pH를 4.0 ±0.2에서 유지시키면서 3시간 동안 교반하였다. 뱃치를 너체 필터에서 여과시키고, 2℃ 내지 8℃로 예비 냉각된 1부 주사용수(pH가 4.0이다), 이어서 (2℃ 내지 8℃로 예비 냉각된) 0.2부 이소프로판올로 세척하고 NMT 50℃에서 NMT 10.0%의 LOD 및 NMT 8.0%의 수분 함량으로 건조시켰다.
9-아미노미노사이클린 HCl 63.1kg을 미노사이클린 HCl로부터 59% 수율로 분리시켰다.
표 4에는 비교 데이타가 기재되어 있다.
뱃치 규모(kg 미노사이클린 HCl) 농도 농도 보정된 수율 총 불순물 단일 최대 불순물 에피머 사이클 시간1
(실시예 3) 30kg 84.1% 40.3% 4.49% 2.76% 2.76% 8일
(비교 실시예 1) 52kg 90.4% 37.0% 6.45% 0.84% 1.75% 24일
52kg 87.9% 27.2% 9.72% 3.73% 3.88% 25일
(비교 실시예 2 또는 3) 104kg 86.4% 48%2 10.79% 0.63% 3.18% 33일3
87.8% 9.31% 0.57% 2.46%
(실시예 4 또는 5) 104kg 87.7% 57% 3.5% 1.2% 0.72% 14일
1 사이클 시간은 미노사이클린 HCl로부터 9-아미노미노사이클린 HCl로이다
2 1차 산출량과 2차 산출량과의 합한 수율
3 공정 동안 발생한 7일 공장 폐쇄는 포함하지 않음, 공정 2차 산출량에의 시간 포함.
표 4는 분리없이 반응 혼합물의 수소화가 소량의 불순물 및 C4-에피머를 갖는 생성물을 생성시킨다는 것을 보여준다.
아실화
HPLC 분석을 하기 조건하에 수행한다:
컬럼 루나 C8 5㎛, 15 ×0.46㎝
이동상 80%(0.05M KH2PO4 + 10mL 트리에틸아민/L 포스페이트 + H3PO4 내지 pH 6.2)/20% 아세토니트릴 + 0.5g NaEDTA
유동 속도 1.0mL/min
검출 250㎚
실시예 1
N-t- 부틸글리신 하이드로클로라이드
45℃ 내지 50℃에서 t-부틸 아민(1.57L)과 톨루엔(1.35L)과의 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트(420mL)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃ 내지 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 온도를 1시간에 걸쳐 75℃로 증가시켰다. 75℃에서 2시간 후, 혼합물을 -12 ±3℃로 냉각시키고 1시간 동안 정치시켰다. 고형분을 여과로 수집하고, 여액을 증류(30℃ 내지 40℃, 25mmHg 내지 35mmHg)로 용적 825mL로 농축시켰다. 수득된 농축물을 20℃ 내지 25℃로 냉각시키고 6N HCl(1.45kg)을 첨가하였다. 3시간 후, 상을 분리시키고 수성 상을 증류(30℃ 내지 40℃, 25mmHg 내지 35mmHg)로 용적 590mL고 농축시켰다. 이소프로판올(2.4L)을 첨가하고 혼합물을 증류(15℃ 내지 20℃, 10mmHg 내지 20mmHg)로 용적 990mL로 농축시켰다. 수득된 슬러리를 30분에 걸쳐 -12 ±3℃로 냉각시키고 1시간 동안 정치시켰다. 고형분을 여과로 수집하고, i-PrOH로 세척하고, 24시간 동안 건조(45 ±3℃, 10mmHg)시켜 목적하는 생성물(407.9g, 86%)을 제공하였다.
실시예 2
N-t- 부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드
분쇄된 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드(250.0g), 톨루엔(1.14L)과 DMF(7.1g)와의 혼합물에 티오닐 클로라이드(143mL)를 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 80℃ 내지 85℃로 만들고 교반하면서 3시간 동안 가열하였다. 20℃로 냉각시킨 후, 고형분을 N2하에 여과로 수집하고, 톨루엔으로 세척하고, 16시간 건조(40℃, 10mmHg)시켜 목적하는 생성물(260.4g, 93.8%)을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.12%
실시예 3
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(140.0g)과 차가운(0℃ 내지 4℃) 물(840mL)과의 혼합물에 교반하면서 15분 동안 N-t-부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드(154.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 4℃에서 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 수산화암모늄(126g, 30%)을 첨가하여 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지시키면서 pH를 7.2로 만들었다. 메탄올(930mL) 및 CH2Cl2(840mL)를 첨가하고 수산화암모늄(13.5g, 30%)의 첨가로 pH를 7.2에서 유지시키면서 혼합물을 20℃ 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상을 분리시키고, 고형분을 유기 층과 합하였다. 수성 층을 CH2Cl2(1 ×840mL, 3 ×420mL)로 추출하고 혼합물의 pH를 각각의 추출 동안 7.2로 조정하였다. 합한 유기 층에 메탄올(200mL)을 첨가하여 용액을 제공하였다. 용액을 물(2 ×140mL)로 세척한 후, 30분 동안 교반하면서 황산나트륨(140g)으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증류(20℃, 15mmHg 내지 25mmHg)로 용적 425mL로 농축시켰다. 당해 혼합물에 CH2Cl2(1.4L)를 첨가하고 증류를 2회 반복하였다. 수득된 현탁액을 0℃ 내지 2℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과로 수집하고, 0℃ 내지 5℃ CH2Cl2(2 ×150mL)로 세척하고, 24시간 동안 건조(65℃ 내지 70℃, 10mmHg)시켜 목적하는 생성물(120.0g, 75%)을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.9% 및 C-4 에피머 0.12%.
실시예 3A
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(100.0g)과 차가운(0℃ 내지 4℃) 물(600mL)과의 혼합물에 교반하면서 50분에 걸쳐 N-t-부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드(110.0g)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃ 내지 4℃에서 1.5시간 동안 잘 교반하였다. 수산화암모늄(112g, 28%)을 첨가하여 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지시키면서 pH를 7.2로 만들었다. 메틸렌 클로라이드(600mL), 이어서 메탄올(440mL)을 첨가하고 수산화암모늄(10.0g, 28%)의 첨가로 pH를 7.2에서 유지시키면서 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 15분에 걸쳐 20℃ 내지 25℃로 가온시켰다. 메탄올(244mL)을 첨가하고 상을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(1 ×600mL, 3 ×300mL)로 추출하고 각각의 추출 동안 혼합물의 pH를 7.2로 조정하였다. 합한 유기 층에 메탄올(144mL)을 첨가하여 용액을 제공하였다. 용액을 물(2 ×100mL)로 세척한 후, 30분 동안 교반하면서 황산나트륨(100g)으로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증류(20℃, 80mmHg 내지 120mmHg)로 용적 400mL로 농축시켰다. 당해 혼합물에 CH2Cl2(1.0L)를 첨가하고 증류를 2회 반복하였다. 수득된 현탁액을 0℃ 내지 2℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과로 수집하고, 0℃ 내지 5℃ CH2Cl2(2 ×110mL)로 세척하고, 건조(65℃ 내지 70℃, 20mmHg 18시간 동안, 이어서 3mmHg 내지 5mmHg 16시간 동안)시켜 목적하는 생성물(82.4g, 71.7%)을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.5% 및 C-4 에피머 0.28%.
실시예 4
N-t- 부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드
t-부틸아민(88g)을 톨루엔 300mL 속에 용해시켰다. 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고 온도를 50℃ 내지 60℃에서 유지시키면서 t-부틸브로모아세테이트 117.5g을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 75℃로 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12℃ 내지 15℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과 제거하고 차가운 톨루엔으로 세척하였다. t-부틸아민 하이드로브로마이드인 고형분을 버린다. 여액을 10℃ 내지 12℃로 냉각시키고 HCl 가스를 0.5시간 동안 버블링시켰다. 혼합물을 10℃ 내지 12℃에서 3시간 동안 교반한 후, 생성물을 여과로 수집하고 차가운 톨루엔으로 세척하였다. 생성물을 진공하에 40℃ 내지 50℃에서 건조시켜 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드 107g을 제공하였다. MS: m/z 187 (M+)
상기 기재된 바대로 제조된 물질로부터의 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드(7g)를 톨루엔 35mL에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(11.6mL)를 첨가하고 슬러리를 75℃ 내지 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 고형분을 여과로 수집하고 톨루엔(2 ×15mL)으로 세척하였다. 수득된 고형분을 진공하에 40℃에서 건조시켜 생성물 4.4g(65% 수율)을 제공하고, 이는 습기로부터 보호되고 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
실시예 5
티게사이클린
9-아미노미노사이클린(10.00g)을 물 60mL에 0℃ 내지 5℃에서 분액으로 첨가하였다. t-부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드(10.98g)를 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지시키면서 분액으로 첨가하였다. 40분 내지 60분 동안 교반 후, 온도를 0℃ 내지 5℃에서 유지시키면서 30% 수산화암모늄을 반응 혼합물에 적가하여 pH를 7.2로 조정하였다. 용액에 메탄올 83mL, 이어서 메틸렌 클로라이드 60mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반 후, 상을 분리시켰다. 각각의 추출 전에 pH를 7.2로 조정하면서 수성 상을 메틸렌 클로라이드 4 ×40mL로 추출하였다. 합한 유기물에 메탄올 10mL를 첨가하고, 용액을 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 용액을 농축시켜 현탁액(전체 중량 51g)을 제공하였다. 현탁액을 5℃ 내지 10℃에서 1시간 동안 교반한 후, 여과시켰다. 고형분을 차가운 메틸렌 클로라이드(2 ×10mL)로 세척한 후, 건조시켜 생성물(76.8% 수율) 8.80g을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.4% 및 C-4 에피머 0.1%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585(M+).
실시예 6
N-t- 부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드
t-부틸아민(1.5kg)을 톨루엔 1.35L 속에 용해시켰다. 혼합물을 45℃ 내지 50℃로 가열하고, 온도를 50℃ 내지 60℃에서 유지시키면서 t-부틸브로모아세테이트 548g을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12℃ 내지 15℃로 냉각시키고 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과 제거하고 차가운 톨루엔으로 세척하였다. t-부틸아민 하이드로브로마이드인 고형분을 버렸다. 용매를 증류시키면서 여액을 약 800mL로 농축시켰다. 농축물을 25℃로 냉각시키고 6N HCl 900mL를 혼합물에 첨가하였다. 20 내지 25℃에서 3시간 동안 교반한 후, 상을 분리시켰다. 유기 상을 버리고 수성 상을 용적 600mL로 농축시켰다. 이소프로판올(2.4L)을 농축물에 첨가하였다. 슬러리를 -12 내지 -9℃로 냉각시키고 0.5시간 동안 유지시켰다. 생성물을 여과로 수집하고, 차가운 이소프로판올로 세척한 후, 진공하에 40℃ 내지 50℃에서 건조시켜 고형분 408g을 제공하였다. 순도(NMR) > 95%. MS: m/z 187(M+).
상기 기재된 바대로 제조된 물질로부터의 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드(250g)를 톨루엔 1.3L 및 DMF 7.5mL에 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(143mL)를 첨가하고 슬러리를 80℃ 내지 85℃에서 3시간 내지 4시간 동안 가열하였다. 현탁액을 20℃로 냉각시키고 고형분을 여과로 수집하고 톨루엔(2 ×250mL)으로 세척하였다. 고형분을 진공하에 40℃에서 건조시켜 생성물 260g(82% 수율)을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.2%
실시예 7
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(140.0g)을 0℃ 내지 4℃에서 물 840mL에 분액으로 첨가하였다. 온도를 0℃ 내지 4℃에서 유지시키면서 잘 교반하면서 t-부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드(154g)를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 1 내지 3시간 동안 교반하였다. 온도를 0℃ 내지 10℃에서 유지시키면서 혼합물의 pH를 30% 수산화암모늄으로 7.2 ±0.2로 조정하였다. 메탄올(930mL) 및 메틸렌 클로라이드 840mL를 용액에 첨가하고, 이를 1시간 동안 20℃ 내지 25℃에서 교반하였다. 상을 분리시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(3 ×600mL)로 추출하고, 유기 상을 합하고, 건조시키고 용적 대략 500mL로 농축시켰다. 수득된 현탁액을 0℃ 내지 2℃로 1시간 동안 냉각시켰다. 고형분을 여과시키고 건조시켜 생성물(75% 수율) 120g을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98%, C-4 에피머 0.1%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585(M+).
실시예 8
피롤리디닐아세트산 하이드로클로라이드
피롤리딘(14.2g)을 메틸 t-부틸 에테르 40mL 속에 용해시켰다. 용액을 0 내지 ℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 벤질 브로모아세테이트(22.9g)를 교반하면서 적가하였다. 두꺼운 백색의 슬러리를 0℃ 내지 5℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과 제거하고 메틸 t-부틸 에테르로 세척하였다. 여액을 농축시켜 피롤리디닐벤질 아세테이트 21.3g을 제공하였다. 벤질 에스테르(21.0g)를 메탄올 200mL 속에 용해시키고 10% Pd/C 촉매(50% 습윤) 4.0g을 첨가하였다. 용액을 40psi에서 6시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축시켜 피롤리디닐 아세트산 11.8g을 무색의 오일로서 제공하였다. 피롤리디닐 아세트산 15.8g을 메틸-t-부틸 에테르 15mL 속에서 슬러리화시켰다. 아세토니트릴(15mL)을 첨가하고 현탁액을 0℃ 내지 5℃로 냉각시켰다. 에테르성 HCl(120mL, 1.0M)을 교반하면서 첨가하였다. 수득된 백색의 침전물을 여과시키고, 메틸 t-부틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 피롤리디닐 아세트산 하이드로클로라이드 15g을 제공하였다. 순도(GC/MS 면적%): 98%.M:M/z 129(M+).
실시예 9
[4S-(4α,12aα)]-4,7- 비스 (디메틸아미노)-9-[( 피롤리디닐 )아세틸]-아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a- 테트라하이드록시 -1,11- 디옥소 -2- 나프타센 - 카복스아미드
피롤리디닐아세트산(7.7g)을 아세토니트릴 7mL 속에 현탁시켰다. 0℃ 내지 5℃로 냉각시킨 후, 티오닐 클로라이드 5.3mL를 천천히 교반하면서 첨가하였다. 현탁액을 55℃로 가열하였다. 어두운 용액을 55℃에서 0.5시간 동안 유지시킨 후, 실온으로 냉각시켜 피롤리디닐아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드를 제공하였다. 상기 실시예 4에 기재된 바대로 제조된 9-아미노미노사이클린 하이드로클로라이드(5.0g)를 물 5.0mL 속에 현탁시켰다. 현탁액을 ℃ 내지 15℃로 냉각시켰다. 온도를 22℃ 이하로 유지시키면서 당해 현탁액에 상기 기재된 바대로 제조된 피롤리디닐아세틸 클로라이드 하이드로클로라이드의 용액을 적가하였다. 어두운 반응 혼합물을 22℃ 내지 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물(2mL)을 혼합물에 첨가하고, pH를 30% 수산화암모늄으로 6.5 ±0.2로 조정하였다. 용액을 CH2Cl2(6 ×15mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 모집하고 40℃에서 농축시켰다. 무수 에탄올(10mL)을 농축물에 첨가하고, 슬러리를 5℃ 내지 7℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과시키고 진공하에 40℃에서 건조시켜 생성물 3.5g을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 98.7%, C-4 에피머 0.4%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585(M+).
실시예 10
티게사이클린
9-아미노미노사이클린(4.0g)을 10℃ 내지 15℃에서 아세토니트릴 10mL 및 DMPU 5mL에 분액으로 첨가하였다. 온도를 10℃ 내지 15℃에서 유지시키면서 t-부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드(4.4g)를 분액으로 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 온도를 10℃ 내지 17℃로 유지시키면서 MeOH 10mL 및 물 17mL를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 온도를 5℃ 내지 8℃에서 유지시키면서 수산화암모늄(30%)을 반응 혼합물에 적가하여 pH를 7.2로 조정하였다. 용액에 메틸렌 클로라이드 15mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 상을 분리시켰다. 수성 상을 메틸렌 클로라이드(2 ×20mL)로 추출하고, 각각의 추출 전에 pH를 7.2로 조정하였다. 합한 유기물에 노리트 CA-1(챠콜) 700㎎ 및 황산나트륨 10g을 첨가한 후, 혼합물을 여과시켰다. 케이크를 메틸렌 클로라이드(2 ×20mL)로 세척하였다. 용액을 농축시키고 수득된 현탁액을 5℃ 내지 8℃에서 16시간 동안 교반하였다. 여과 후, 고형분을 차가운 메틸렌 클로라이드(2 ×10mL)로 세척한 후, 건조시켜 생성물(50% 수율) 2.3g을 제공하였다. 순도(HPLC 면적%): 95.2%, C-4 에피머: 0.5%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585(M+).
실시예 11 내지 실시예 19
티게사이클린
실시예 11 내지 실시예 19는 하기 기재된 바대로 용매 변경없이 실시예 10의 절차를 따른다.
실시예 용매 수율 결과
11 DMPU 50% 순도: 95.2%, C-4 에피머: 0.5%, sm: 3.35%
12 DMPU-H2O(1:1) 48% 순도: 98.1%, C-4 에피머: 0.5%, sm: 0.7%
13 DMPU-MeCN 60 내지 72% 수율, 6g 규모 비싼 후처리 필요
14 THF -- 반응 "완전하게 가지 않음"
15 MeCN -- "불안전한 반응"
16 CH2Cl2 -- "불안전한 반응"
17 THF:H2O(6:1) -- 반응 성공적이지 않음
18 NMP -- 반응 "작은 규모에서 잘 작동", "완전한 반응 유도"
19 DMF2 58% 미지의 불순물: 1.5%
1 순도는 HPLC 면적으로 평가하였다. sm = 출발 물질 9-아미노미노사이클린.
2 반응 혼합물은 이소프로판올-에틸 아세테이트로 퀀칭한 후, 물과 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 생성물의 분리 전에 톨루엔으로 희석하였다.
실시예 20
N-t- 부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드
기계적 교반기, 열전쌍, 30중량% 탈수탑으로의 질소선을 갖는 콘덴서 및 250mL 압력 평형 첨가 깔때기를 갖는 5L 다경 플라스크에 분쇄된 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드(436g, 2.60mol, d(0.5) = 103㎛), 톨루엔(1,958g, 2,263mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(13.6g, 14.4mL, 0.19mol)를 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(405g, 248mL, 3.40mol)를 250mL 첨가 깔때기를 사용하여 33분에 걸쳐 20℃ 내지 23℃에서 미백색의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 80℃에서 1시간에 걸쳐 천천히 가열한 후, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 3시간 후, 반응을 박층 크로마토그래피(< 2% 출발 물질)로 완료시켰다. 황색 내지 오렌지색의 현탁액을 20℃로 32분에 걸쳐 냉각시킨 후, 15℃ 내지 20℃에서 32분 동안 교반하였다. 고형분을 진공 여과로 15㎝ 뷔히너 깔때기에서 #42 왓트만 페이퍼를 사용하여 수집하였다. 케이크를 톨루엔(272g, 314mL 각각의 세척액) 3분액으로 20℃ 내지 25℃에서 세척하였다. 습윤 케이크를 20분 동안 질소 보호하에 석션으로 건조시켰다. 이어서, 생성물을 오븐에서 진공 23mmHg로 38℃에서 21.2시간 동안 건조시켜 건조감량 1.23%을 생성시켰다. 수득된 t-부틸아미노아세틸 클로라이드 HCl의 중량 = 462g, GC 농도 = 91.0%, IR 분별 = 양성. t-부틸아미노아세트산 HCl로부터의 수율 = 96%. 생성물 및 출발 물질의 농도에 대한 수율 보정 = 87%.
실시예 21
N-t- 부틸글리신 산 클로라이드 하이드로클로라이드
기계적 교반기, 열전쌍, 30중량% 탈수탑으로의 질소선을 갖는 콘덴서 및 250mL 압력 평형 첨가 깔때기를 갖는 5L 다경 플라스크에 분쇄된 N-t-부틸글리신 하이드로클로라이드(450g, 2.68mol, d(0.5) = 664㎛), 톨루엔(2,863g, 3,310mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(15g, 15mL, 0.21mol)를 첨가하였다. 티오닐 클로라이드(422g, 259mL, 3.54mol)를 250mL 첨가 깔때기를 사용하여 19분에 걸쳐 19℃ 내지 22℃에서 백색의 슬러리에 첨가하였다. 슬러리를 79℃로 7.1시간에 걸쳐 천천히 가열한 후, 79℃ 내지 82℃에서 44시간 동안 교반하였다. 반응물을 3시간에 확인하고 박층 크로마토그래피(TLC)로 완전하지 않은 것으로 밝혀졌다. 티오닐 클로라이드 26mL(42g, 0.35mol)를 추가로 첨가하였다. 총 27시간 후, 반응물은 여전히 TLC로 불완전하고 티오닐 클로라이드 26mL(42g, 0.35mol)를 추가로 첨가하였다. 총 44시간 후, 79℃ 내지 82℃에서 반응물은 TLC(< 4% 출발 t-부틸아미노아세트산 HCl)로 완전하였다. 어두운 갈색의 현탁액을 25℃로 17분에 걸쳐 냉각시킨 후, 21℃ 내지 25℃에서 37분 동안 교반하였다. 고형분을 진공 여과로 2L 거친 유리 소결 깔때기에 수집하였다. 케이크를 톨루엔(282g, 325mL 각각의 세척액) 6분액으로 20℃ 내지 25℃에서 세척하였다. 습윤 케이크를 질소 보호하에 16분 동안 석션으로 건조시켰다. 이어서, 생성물을 오븐에서 진공 23㎜Hg로 38℃에서 26.1시간 동안 건조시켜 건조감량 0.75%를 생성시켰다. 수득된 t-부틸아미노아세틸 클로라이드 HCl의 중량 = 395g, GC 농도 = 89.5%, IR 분별 = 양성. t-부틸아미노아세트산 HCl로부터의 수율 = 79%. 생성물 및 출발 물질의 농도에 대해 보정된 수율 = 71%.
실시예 22
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(43.0kg)을 0℃ 내지 6℃에서 주사용수 258kg(6.0부) 속에 용해시켰다. 뱃치 온도를 0℃ 내지 6℃에서 유지시키면서 N-t-부틸글리신 산 클로라이드 HCl(47.3kg, 1.1부, 3.01당량)를 뱃치 용액에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 0.2% 출발 물질(추가의 N-t-부틸글리신 산 클로라이드 HCl이 필요하지 않다)을 갖는 것으로 측정하였다. 이어서, GAR-936 반응 혼합물을 28% 수산화암모늄 32kg(0.7부) 및 시약 염산[오버슈트(overshoot)에 대해 재조정] 2kg을 사용하여 pH 7.2 ±0.2로 만들었다. 초기 pH는 0.42에 해당하고 최종 pH는 7.34에 해당한다. 메틸렌 클로라이드(342kg, 8부) 및 메탄올 148kg(3.4부)를 반응 혼합물에 0 내지 7℃에서 첨가하였다. pH가 7.09이므로, 조정은 필요하지 않다. 뱃치를 19 내지 25℃로 가온시켰다. 메탄올(83kg, 1.9부)을 첨가하고 하부 유기 상을 분열시켰다. 이어서, 메틸렌 클로라이드 1 ×342kg(8부) 및 3 ×172kg(4부)를 사용하여 pH를 7.2 ±0.2에서 28% 수산화암모늄으로 유지시키면서 수성 상에 잔류하는 생성물을 유기 상으로 추출하였다. 메탄올(49kg, 1.14부)을 수득된 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액에 첨가하고, 43kg(1부) 황산나트륨으로 건조시키기 전에 이를 주사용수(2 ×43kg)(1부)로 세척하였다. 이어서, 3번의 진공 증류를 수행하여 제2 및 제3 증류 전에 첨가된 메틸렌 클로라이드 568kg(13.2부)의 추적으로 메탄올을 제거하였다. 모액 속에 메탄올의 잔류하는 수준은 0.21%이다. 뱃치를 여과시키고, 예비 냉각(0℃ 내지 6℃)된 메틸렌 클로라이드 2 ×60kg(1.4부)으로 세척하였다. 수득된 조악한 물질은 건조되지 않지만, 습윤 케이크(72.5kg, 건조감량으로부터 계산된 바대로 건조 중량 38.2kg)로서 분리시켜 9-아미노미노사이클린 HCl로부터의 수율 77%를 생성시켰다. 습윤 케이크 분석용 결과: 미노사이클린 = 1.26%, 단일 최대 불순물 = 0.37%, C-4 에피머 = 0.50%.
실시예 23
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(61.0kg)을 0 내지 6℃에서 주입용수 258kg(6.0부 물)에 용해시켰다. N-3급-부틸글리신산 클로라이드 HCl(67.1kg, 1.1부, 3.01당량)을 뱃치 온도를 0 내지 6℃로 유지시키면서 뱃치 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 0.13% 출발 물질(추가의 N-3급-부틸글리신산 클로라이드 HCl은 필요하지 않음)을 가짐을 측정했다. 이어서, 반응 혼합물을 45kg(0.7부)의 28% 수산화암모늄을 사용하여 pH 7.2±0.2로 조정했다. 초기 pH는 0.82였고 최종 pH는 7.07이었다. 메틸렌 클로라이드(485kg, 8부) 및 210kg(3.4부)의 메탄올을 0 내지 6℃에서 반응 혼합물에 첨가했다. pH가 여전히 범위내(pH 7.4)에 존재했기 때문에, 조정이 전혀 필요하지 않았다. 뱃치를 19 내지 25℃로 가온시켰다. 메탄올(118kg, 1.9부)을 첨가하고, 하부 유기 상을 분리시켰다. 이어서, 수성 상 중에 잔류하는 생성물을 28% 수산화암모늄을 사용하여 pH 7.2±0.2로 조정하면서 1 ×485kg(8부) 및 3 ×244kg(4부) 메틸렌 클로라이드를 사용하여 유기 상으로 추출시켰다. 메탄올(70kg, 1.14부)을 생성되는 메틸렌 클로라이드/메탄올 용액 중에 첨가하고, 이를 이어서 2 ×61kg(1부)의 주입용수로 세척한 다음, 61kg(1부)의 황산나트륨으로 건조시켰다. 이어서, 3회의 진공 증류를 실행하여 2회 및 3회 증류 전에 첨가된 805kg(13.2부)의 메틸렌 클로라이드 체이스로 메탄올을 제거했다. 모액 중의 메탄올의 잔류 수준은 0.05%였다 뱃치를 여과하고 2 ×85kg(1.4부)의 예비 냉각(0 내지 6℃)된 메틸렌 클로라이드로 세척했다. 생성되는 조악한 물질은 건조시키지 않고 습식 케이크(103kg, 건조시 손실량으로부터 계산된 무수 중량: 53.4kg )으로서 단리시켜 9-아미노미노사이클린 HCl로부터 76% 수율을 수득했다.
비교 실시예 24
티게사이클린 모노하이드로클로라이드
실시예 24A: 9-클로로아세트아미도미노사이클린
메틸렌 클로라이드(1.3L)를 기계적 교반기, 온도계 및 1L 적가판넬이 장착된 3L 환저 플라스크에서 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 재결정화된 9-아미노미노사이클린 하이드로클로라이드(400g)를 교반하면서 적가했다. 트리에틸아민(428ml)을 10분 동안 교반하면서 온도를 0 내지 2℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후, -22℃로 냉각시켰다. 이어서, 540ml의 메틸렌 클로라이드 중의 280g의 클로로아세트산 무수물 용액을 온도가 5℃ 이상으로 상승되지 않는 속도로 첨가했다. 추가의 132ml의 메틸렌 클로라이드를 사용하여 적가 판넬을 세정했다. 무수물을 첨가한지 15분 후에 반응 혼합물을 HPLC로 분석했다. 존재하는 출발 물질의 양이 2% 미만일 때, 반응물을 680ml의 0.05M 중탄산나트륨 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후, 5L 분리 판넬로 옮겼다. 상을 분리시켰다. 메틸렌 클로라이드 상을 분리하고 추가의 680ml의 0.05M 중탄산나트륨 용액으로 세척했다. 세척된 메틸렌 클로라이드 용액을 n-헵탄과 이소프로판올의 10:1 혼합물 17L(15.4L의 n-헵탄과 1.54L의 이소프로판올)에 적가했다. 슬러리를 5분 동안 교반시킨 다음 10분 동안 침강시켰다. 상청액을 경사 제거하고, 침전물을 조악한 다공도의 프릿화된 판넬을 통해 여과시켰다. 고체를 2L의 10:1 n-헵탄:이소프로판올로 세척시켰다. 고체를 진공하에 40℃에서 건조시켜 550g의 조악한 생성물을 수득했다.
실시예 24B: 티게사이클린
조악한 9-클로로아세트아미도미노사이클린(100g)을 실온에서 효율적으로 교반하면서 교반기 및 온도계가 장착된 1L들이 2구 환저 플라스크 중의 500ml의 3급-부닐아민에 서서히 첨가했다. 요오드화나트륨(10g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 7.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응은 HPLC로 모니터했고, 출발 물질 2% 미만이 잔류할 때, 100ml의 메탄올을 첨가하고, 용매를 40℃ 회전 증발기 상에서 제거했다. 잔사에 420ml의 메탄올 및 680ml의 물을 첨가했다. 용액을 0 내지 20℃로 냉각시키고, 진한 HCl(91ml)을 사용하여 pH 7.2로 조정하여 1300mL의 반응 혼합물 용적을 수득했다. 물을 사용하여 6.5L로 희석시키고, 진한 HCl(12ml)을 사용하여 pH 4.0 내지 4.2로 조정했다. 세척된 엠버크롬(Amberchrom®)(CG161cd)(860g)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반시켜 pH를 4.0 내지 4.2로 조정했다. 수지를 여과시키고, 소비된 수용액을 생성물에 대해 HPLC로 분석하고 4 내지 8℃에서 저장했다. 수지를 수 중의 20% 메탄올 4.8L(4L 메탄올 + 16L 물) 중에 슬러리화시켰다. 현탁액을 15분 동안 교반시켜 pH 4.0 내지 4.2로 조정했다. 수지를 여과시키고, 여액을 생성물에 대하 분석했다. 수지의 추출을 수 중의 20% 메탄올 4.8L로 3회 반복했다. 상기로부터의 모든 수지 추출물 및 소비 수용액을 풀링하고, 30% 수산화암모늄을 사용하여 pH를 7.0 내지 7.2로 조정했다. 수용액을 6 ×2.8L의 메틸렌 클로라이드로 추출시켜 추출 사이에 pH를 7.0 내지 7.2로 조정했다. 풀링된 메틸렌 클로라이드 추출물을 250g의 무수 황산나트륨을 통해 여과시키고, 500mL로 농축시키고, 0 내지 3℃로 냉각시켰다. 생성물을 결정화시킨 후, 슬러리를 0 내지 3℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 2 ×50ml의 차거운 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 진공하에 40℃에서 건조시켜 26g의 고체를 수득했다.
실시예 24C: 티게사이클린 모노하이드로클로라이드
티게사이클린(49g, 0.084mol)을 교반하면서 500ml의 주입용수에 부분방식으로 용해시켰다. 용액을 중간 다공도 판넬을 통해 여과시키고, 420ml의 주입용수로 세척했다. 용액을 0 내지 2℃로 냉각시키고, 5.6ml의 진한 HCl을 온도를 0 내지 2℃로 유지시키면서 적가했다. 초기 pH는 8.0이었고, 최종 pH는 6.0이었다. 용액을 샘플을 -30℃에서 결빙시키고 -15℃에서 동결건조시켜 동결건조시켰다. 선반 온도를 2시간 동안 21℃로 승온시켰다. 생성되는 고체(49.6g)를 분쇄하고, 4 내지 5℃에서 저장했다. 원소 분석: C(이론치 52.92%, 실측치 51.75%); H(이론치 6.73%, 실측치 6.75%); N(이론치 10.65%, 실측치 10.32%); Cl(이론치 5.4%, 실측치 5.5%).
비교 실시예 25
티게사이클린 모노하이드로클로라이드
실시예 25A: 9-클로로아세트아미도미노사이클린
메틸렌 클로라이드(325ml)를 -5 내지 -℃로 냉각시키고, 9-아미노미노사이클린 하이드로클로라이드(100g)를 10분 동안 적가했다. 트리에틸아민(77.6g)을 첨가하면서 온도는 -10 내지 -5℃로 유지시켰다. 메틸렌 클로라이드(133ml) 중의 97% 클로로아세트산 무수물(70g)의 용액을 20 내지 25℃에서 교반하여 제조하고, 45분 동안 반응 혼합물에 가하면서 반응 혼합물을 -10 내지 -2℃로 유지시켰다. 클로로아세트산 무수물 용액을 함유하는 플라스크를 31ml의 메틸렌 클로라이드로 세정하고, 세정물을 반응 혼합물에 첨가했다. 30분 동안 교반한 후, 반응을 HPLC로 분석하여 반응이 완료되었는지를 측정한다. 수성 중탄산나트륨(185ml, 0.05M)을 30분 동안 첨가하면서 반응 혼합물 온도를 0 내지 5℃로 유지시켰다. 10분 동안 교반한 후, 층을 분리하고, 황산나트륨(15g)을 유기 층에 첨가했다. 혼합물을 0 내지 5℃ 에서 15분 동안 교반시키고, 여과시켰다. 생성되는 케이크를 메틸렌 클로라이드(2 ×38ml)로 세정하고, 합한 여액을 20분 동안 4.19L의 10:1 헵탄:이소프로판올로 옮긴 후 여액 플라스크의 15ml의 메틸렌 클로라이드 세정물로 옮겼다. 생성되는 현탁액을 20 내지 25℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 여과시켰다. 케이크를 680ml의 10:1 헵탄:이소프로판올로 세정하고, 37 내지 40℃(5 내지 10mmHg)에서 24시간 동안 건조시켰다. HPLC 면적% 순도: 78.1.
실시예 25B: 티게사이클린
9-클로로아세트아미도미노사이클린(100g)을 격렬하게 교반하면서 교반기, 온도계 및 응축기가 장착된 2L들이 다경 환저 플라스크 중에서 0 내지 10℃에서 483ml의 3급-부틸아민에 첨가했다. 요오드화나트륨(16g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 33 내지 38℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 완료를 위해 HPLC로 분석한 후, 5 내지 10℃로 냉각시켰다. 메탄올(300ml)을 10분 동안 첨가한 후, 반응 용액을 350ml로 증류 농축시켰다(10 내지 17℃, 68mmHg). 제2 분량의 메탄올(600ml)를 농축물에 첨가하고, 혼합물을 350ml로 증발 농축시켰다. 메탄올(46ml) 및 냉수(565ml)를 첨가하면서 반응 온도를 30℃ 이하로 유지시켰다. 용액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, pH를 100ml의 HCl 20°Be를 사용하여 4.0으로 조정했다. 용액을 500mL 수 세정물을 사용하여 5L들이 다경 플라스크에 옮긴 다음, 1L의 물로 희석시켰다. 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 세척된 엠버크롬(CG161) 수지[여기서, 세척된 엠버크롬(AmberchromR)(CG161M) 수지는 여과되고 균질화된 180g의 엠버크롬(CG161M) 수지를 340ml의 5:1 물:메탄올 용액에 첨가함으로써 제조되었다. 22 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과시켜 흡인 여과되는 습식 케이크를 수득하였다. 습식 케이크를 20℃에서 1시간 동안 340mL의 5:1 물:메탄올 용액 중에서 교반시킨 후, 여과시켰다. 당해 공정을 1회 더 반복하여 세척된 수지를 수득했다]을 첨가하고, 생성되는 현탁액을 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과시키고, 생성되는 습식 케이크를 340ml의 5:1 물:메탄올 용액에 첨가했다. 여액을 보관했다. 20 내지 25℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 생성되는 습식 케이크를 제2의 340ml 분량의 5:1 물:메탄올 용액에 첨가했다. 이러한 제2 여액을 보관했다. 이 현탁액을 여과시키고, 생성되는 습식 케이크를 제3의 340ml 분량의 5:1 물:메탄올 용액에 첨가했다. 여과시킨 후, 제3의 여액을 제1 및 제2 여액과 합하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 28% 수산화나트륨 11ml를 사용하여 pH 7.0으로 조정했다. 용액을 0 내지 5℃에서 16시간 동안 교반하여 필요에 따라 pH 7.0로 조정하고, 22 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시켜 필요에 따라 pH 7.0으로 조정했다. 수용액을 메틸렌 클로라이드(5 ×980ml)로 추출하여 각각 추출에 대해 pH 7.0으로 조정했다. 합한 유기 상을 분리 판넬로 옮기고, 수성 층을 분리했다. 유기 층을 100g이 황산나트륨과 합하고, 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 케이크를 250ml의 메틸렌 클로라이드로 세정했다. 여액을 150mL로 증발 농축시킨(-5 내지 5℃, 150mmHg) 후, 1시간 동안 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성되는 현탁액을 여과시키고, 케이크를 0 내지 5℃ 메틸렌 클로라이드(2 ×30ml)로 세척시켰다. 습식 케이크를 26 내지 32℃에서 용액이 수득될 때까지 메틸렌 클로라이드(335ml) 및 메탄올(37ml) 중에서 교반시켰다. 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 셀라이트를 메틸렌 클로라이드(2 ×15ml)로 세정하고, 54ml로 증발 농축시켰다(-5 내지 5℃, 150mmHg). 먼저, 335mL의 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 용적을 55 내지 70ml로 감소시킨 후, 254ml의 메틸렌 클로라이드를 첨가하고 용적을 90 내지 105ml로 감소시켜 농축 절차를 2회 반복하였다. 생성되는 현탁액을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 여과시키고 -10℃ 메틸렌 클로라이드(2 ×25ml)로 세척시켰다. 고체를 35 내지 40℃에서 16시간 동안, 이어서 45 내지 50℃에서 27시간 동안 건조시켰다. HPLC 면적%에 의한 순도: 97.7 %, C-4 에피머 1.23%.
정제
실시예 1
티게사이클린
조악한 티게사이클린(110.0g) 및 메틸렌 아세테이트(1.65L)의 혼합물을 교반시키고, 30 내지 35℃로 가열시키고, 메탄올(550ml)을 15분 동안 가했다. 30 내지 35℃에서 유지시킨 후, 가온된 용액을 규조토(36g)로 여과시키고, 케이크를 메틸 아세테이트(2 ×106g)로 세척했다. 여액을 550ml로 증발 농축시켰다(20℃, 150mmHg). 메틸 아세테이트(1.1L)를 첨가하고, 생성되는 현탁액을 550mL로 증발 농축시켰다(20℃, 150mmHg). 이 단계를 반복한 다음, 농축물을 0 내지 4℃에서 1시간 동안 냉각시켰다. 생성되는 고체를 여과 수집하고, 0 내지 5℃ 메틸 아세테이트(2 ×150ml)로 세척했다. 고체를 진공하(65 내지 70℃, 10mmHg)에 100시간 동안 건조시켜 목적하는 생성물 98.0g(수율: 89.1%)을 수득하였다. HPLC 면적%에 의한 순도: 98.8% 및 C-4 에피머 0.55%.
실시예 2
티게사이클린
9-아미노미노사이클린 HCl(140.0g)을 0 내지 4℃에서 840ml의 물에 적가했다. 3급-부틸글리신산 클로라이드 하이드로클로라이드(154g)를 양호하게 교반하면서 15분 동안 첨가하면서 온도를 0 내지 4℃로 유지시켰다. 용액을 1 내지 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물의 pH를 30% 수산화암모늄을 사용하여 7.2±0.2로 조정하고, 이때 온도를 0 내지 10℃에서 유지시킨다. 메탄올(930ml) 및 840ml의 메틸렌 클로라이드를 당해 용액에 첨가하고, 이를 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상을 분리시켰다. 수성 상을 3 ×600ml의 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 유기 상을 합하고, 건조시키고, 약 500mL 용적으로 농축시켰다. 생성되는 현탁액을 1시간 동안 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 고체를 여과시키고, 건조시켜 생성물 120g(수율: 75%)을 수득했다. HPLC 면적%에 의한 순도: 98%, C-4 에피머 0.1%. MS(FAB): m/z 586(M+H); 585(M+).
실시예 3
티게사이클린
실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 티게사이클린(15.00g)을 113ml의 아세톤 및 113ml의 메탄올에 첨가했다. 현탁액을 20 내지 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 0 내지 2℃로 냉각시켰다. 1시간 동안 교반시킨 후, 현탁액을 여과시키고, 세척하여 12.55g의 생성물(수율: 83.7%)을 수득했다. HPLC 면적%에 의한 순도: >99%, C-4 에피머 0.4%.
실시예 4
티게사이클린
실시예 2에서 기술된 바와 같이 제조된 티게사이클린(105g)을 800ml의 아세톤 및 800ml의 메탄올에 첨가했다. 현탁액을 30 내지 35℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 20 내지 25℃로 냉각시켰다. 20 내지 25℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 현탁액을 0 내지 4℃로 냉각시키고, 1시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과시키고, 세척하여 83g의 생성물(수율: 79%)을 수득했다. HPLC 면적%에 의한 순도: >99%, C-4 에피머: 0.4%.
실시예 5
티게사이클린
기계적 교반기 및 질소 보호가 장착된 1L들이 다경 플라스크에 94.3g의 습식 조악한 티게사이클린(이 조악한 티게사이클린은 공급원 인터켐(Interchem)으로부터 수득된 미노사이클린 HCl로부터 제조되었다), 메탄올(305g, 386ml) 및 아세톤(291g, 368ml)을 첨가했다. 혼합물을 16 내지 23℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 9cm 뷔흐너(Buchner) 판넬 상에서 #1 와트만지(Whatman paper)를 사용하여 여과시켰다. 습식 케이크를 20 내지 25℃에서 메탄올(87g, 110ml)로 세척시켰다. 습식 케이크를 흡인 및 질소 보호로 0.1시간 건조시켰다. 습식 케이크(75.3g)를 1L들이 다경 플라스크로 반환시키고, 메탄올(233g, 295ml) 및 아세톤(244g, 309ml)의 용액을 첨가했다. 슬러리를 15 내지 20℃에서 5.5시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 9cm 뷔흐너 판넬 상에서 #1 와트만지를 사용하여 여과시켰다. 습식 케이크를 18 내지 24℃에서 메탄올(70g, 88ml)로 세척시켰다. 습식 케이크를 0.1시간 동안 흡인 및 질소 보호로 건조시켰다. 습식 케이크(59.0g)를 1L들이 다경 플라스크로 반환시키고, 메탄올(195g, 247ml) 및 아세톤(187g, 236ml)의 용액을 첨가했다. 슬러리를 18 내지 24℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 슬러리를 9cm 뷔흐너 판넬 상에서 #1 와트만지를 사용하여 여과시켰다. 습식 케이크를 20 내지 25℃에서 메탄올(55g, 70ml)로 세척시켰다. 습식 케이크를 0.1시간 동안 흡인 및 질소 보호로 건조시켰다. 습식 케이크(48.9g)를 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 위해 샘플링했다(총 불순물 = 0.62%, 미노사이클린 = 0.17%, C-4 에피머 = 0.35%, 가장 큰 기타 단일 불순물 = 0.05%).
습식 케이크(48.9g)를 진공 증발 착수로 2L들이 다경 플라스크에 옮겼다. 습식 케이크에 메탄올(90g, 114ml)과 디클로로메탄(1,023g, 772ml)의 예비혼합된 용액을 첨가했다. 슬러리를 15 내지 20℃에서 교반시켜 적색 용액을 수득했다. 당해 용액을 13 내지 17℃에서 0.8시간 동안 330mmHg의 진공으로 160mL로 증발시켜 오렌지색 슬러리를 수득했다. 2L 플라스크에 디클로로메탄(818g, 617ml)을 첨가하고, 슬러리를 6 내지 13℃에서 0.7시간 동안 817mmHg의 진공으로 183ml로 재증발시켰다. 디클로로메탄(635g, 479ml)을 첨가하고, 슬러리를 6 내지 7℃에서 0.6시간 동안 817mmHg의 진공으로 183ml로 재증발시켰다. 생성되는 오렌지색 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반하면서 유지시켰다. 슬러리를 7cm 뷔흐너 판넬 상에서 #1 와트만지를 사용하여 여과시켰다. 습식 케이크를 0℃에서 2개의 69g(52ml) 분량의 디클로로메탄으로 세척했다. 습식 케이크를 질소 보호하에 5분 동안 흡인 건조시켰다. 습식 케이크 샘플(48.7g)을 HPLC 분석을 위해 제공했다(총 불순물 = 0.49%, 미노사이클린 = 0.12%, C-4 에피머 = 0.32%, 기타 불순물 = 0%). 이어서, 습식 케이크를 25℃에서 < 10mmHg으로 진공으로 57.5시간 동안 2.2%의 디클로로메탄 수준으로 건조시켜 32.3g의 티게사이클린(수율: 34.2%)을 수득했다.
이 절차는 공급원 호비온(Hovione) 및 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku)로부터 수득된 미노사이클린 HCl로부터 제조된 조악한 티게사이클린을 사용하여 따른다. 미노사이클린 HCl 출발 물질의 각 공급원을 사용하여 상기로부터 수득된 티게사이클린 중에 존재하는 불순물의 비교를 표 1 및 2에 제시했다. 이들 표는 당해 공정이 불순물 수준이 낮은 티게사이클린을 우수한 수율로 제공한다는 것을 보여준다.
표 1
Figure 112007093888467-PCT00058
표 2
Figure 112007093888467-PCT00059
1. 무수 기준, 용매 부재. 2. 에피머 제외. 3. C-4 에피머 및 미노사이클린을 제외한 가장 큰 단일 불순물(LSI). GAR-936에 대한 상대적 체류 시간(RRT). 4. brl: 기록 한계 이하, HPLC에 대해 0.05%. 5. 0.0005%의 brl. 6. 0.0003%의 brl. 7. 0.0030%(단일 샘플)의 brl. 8. 2ppm의 brl. 9. 63ppm의 brl. 10. 출발 물질 및 생성물의 농도 교정.
실시예 6
티게사이클린
조악한 티게사이클린 습식 케이크(72.5kg, 무수 중량 38.2kg(여기서 무수 중량은 건조 손실량으로부터 계산된 데이터))를 교반시키고, 191kg(5부) 아세톤 및 191kg(5부) 메탄올 중에서 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 30 내지 36℃로 가온시키고, 바로 19 내지 25℃로 냉각시키고, 19 내지 25℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 이어서, 슬러리를 0 내지 6℃로 냉각시키고, 0 내지 6℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 여과시키고 2 ×34kg(0.9부) 아세톤/메탄올(1:1)로 세척한 후, 습식 케이크를 미노사이클린(0.23%), 9-아미노미노사이클린(0%) 및 C-4 에피머(0.09%) 이외의 가장 큰 단일 불순물에 대해 시험했다. C-4 에피머 함량 1.12%였다. 분석 데이터를 기초로 하여, 추가의 재슬러리를 실행하지 않았다. 습식 케이크에 440kg(11.5부)의 메틸렌 클로라이드 및 39.3kg(1.0부) 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 30 내지 36℃로 가열하여 용해시켰다. 뱃치 용액을 0.3㎛ 발열원 환원 필터 및 0.2㎛ 정제 필터를 통해 여과시켰다. 이어서, 3회 진공 증류를 제2 및 제3 증류 전에 메틸렌 클로라이드 상(각각 440kg 및 339kg)을 사용하여 수행하여 메탄올을 제거시켰다. 잔류성 메탄올 수준은 0.3%였다. 뱃치를 0 내지 6℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 뱃치를 여과시키고, 2 ×42.1kg(1.1부)의 예비 냉각(-13 내지 -7℃)된 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 60℃ 이하에서 건조시 손실량 <2.5%로 건조시켰다. 물질을 분쇄하여 22.3kg의 티게사이클린(수율: 58%)을 수득했다. HPLC 면적%에 의한 순도: 98.2%, C-4 에피머: 1.55%, 미노사이클린 0.1%, 9-아미노미노사이클린 0%, 단일 최대 기타 불순물 = 0.08%.
실시예 7
티게사이클린
조악한 티게사이클린 습식 케이크(103.5kg, 53.4kg 무수 중량(여기서, 무수 중량은 건조시 손실량으로부터 계산된 데이터))를 교반시키고, 191kg(5.1부) 아세톤 및 191kg(5.1부) 메탄올에 슬러리화시켰다. 이어서, 슬러리를 30 내지 36℃로 가온시키고, 바로 19 내지 25℃로 냉각시키고, 19 내지 25℃에서 2시간 동안 정치시켰다. 이어서, 슬러리를 0 내지 6℃로 냉각시키고, 0 내지 6℃에서 1시간 동안 정치시켰다. 여과시키고 2 ×34kg(0.9부) 아세톤/메탄올(1:1)로 세척한 후, 습식 케이크를 미노사이클린(0.12%), 9-아미노미노사이클린(0%) 및 C-4 에피머(0.13%) 이외의 가장 큰 단일 불순물에 대해 시험했다. C-4 에피머 함량 0.37%였다. 분석 데이터를 기초로 하여, 추가의 재슬러리를 실행하지 않았다. 습식 케이크에 440kg(11.7부)의 메틸렌 클로라이드 및 55.7kg(1.0부) 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 30 내지 36℃로 가열하여 용해시켰다. 뱃치 용액을 0.3㎛ 발열원 환원 필터 및 0.2㎛ 정제 필터를 통해 여과시켰다. 이어서, 3회 진공 증류를 제2 및 제3 증류 전에 메틸렌 클로라이드 상(각각 624kg 및 481kg)을 사용하여 수행하여 메탄올을 제거시켰다. 잔류성 메탄올 수준은 1.07%였다. 뱃치를 0 내지 6℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 뱃치를 여과시키고, 3 ×59.7kg(각각 1.1부)의 예비 냉각(-13 내지 -7℃)된 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 60℃ 이하에서 건조시 손실량 <2.5%로 건조시켰다. 물질을 분쇄하여 31.7kg의 티게사이클린을 제1 산출량으로서 수득했다. 결정화기 중의 잔류성 생성물로 이루어진 제2 산출량을 추가 2.5kg 제공했다. 두 산출량은 조악한 티게사이클린으로부터 64% 수율을 나타낸다.
본 발명은 본 발명의 양태 및 이의 비제한적 실시예의 논의로 기술되었고, 당해 기술 분야의 숙련가들은 명세서 및 청구범위의 숙지시, 본 발명의 의도된 범위내에 또한 속하는 기타 양태 및 변형을 예상할 수 있고, 따라서 본 발명의 범위는 단지 첨부된 청구의 범위에 의해 파악되고 규정된다.

Claims (50)

  1. 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(A),
    15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안 O℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(B) 및
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(C)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00060
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
    n은 1 내지 4의 범위이다.
  2. 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하 나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(A),
    소정 기간 동안 30℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(B),
    제1 혼합물을 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 당해 혼합물을 제2 기간 동안 혼합없이 정치시키는 단계(C),
    제1 혼합물을 0℃ 내지 6℃ 범위의 온도로 냉각시키고, 당해 혼합물을 제3 기간 동안 혼합없이 정치시키는 단계(D) 및
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(E)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00061
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
    n은 1 내지 4의 범위이다.
  3. 제1항에 있어서, n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  4. 제1항에 있어서, n이 1이고, R1과 R2가 N과 함께 피롤리디닐 그룹을 형성하고, R3 및 R4가 각각 메틸인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  5. 제1항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합되는 하나 이상의 화학식 1의 화합물이 고형분, 슬러리, 현탁액 및 용액으로부터 선택된 형태로 제공되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  6. 제1항, 제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 당해 방법으로부터 수득된 하나 이상의 화학식 1의 화합물이 화학식 1의 화합물의 C-4 에피머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1% 미만으로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  7. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성 자성 용매가 아세톤, 1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  8. 제7항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 아세톤 및 메틸렌 클로라이드로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  9. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  10. 제9항에 있어서, 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  11. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 아세톤을 포함하고 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올을 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  12. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 메틸렌 클로라이드를 포함하고 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올을 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  13. 제1항, 제3항, 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 메틸 아세테이트를 포함하고 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올을 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  14. 제1항 및 제3항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 등용적의 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  15. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 제1 혼합물이 30분 내지 2시간 범위의 제1 기간 동안 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서, 이어서 30분 내지 2시간 범위의 제2 기간 동안 0℃ 내지 2℃ 범위의 온도에서 혼합되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  16. 제15항에 있어서, 제1 기간 및 제2 기간이 각각 1시간인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  17. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 1회 이상의 기간이 30분 내지 2시간 범위이고, 온도가 15℃ 내지 25℃ 범위이고, 혼합 후 제1 혼합물을 여과시켜 고형분을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  18. 제17항에 있어서,
    고형분을 30분 내지 2시간 범위의 제1 기간 동안 15℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 등용적의 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(A) 및
    여과시켜 제2 고형분을 수득하는 단계(B)를 추가로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  19. 제18항에 있어서, 단계(A) 및 단계(B)를 2회 내지 15회 반복하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  20. 제1항 및 제3항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 고형분을 제1 혼합 물로부터 수득하고, 고형분을 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 하나 이상의 극성 비양성자성 용매와 배합하여 배합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  21. 제20항에 있어서, 배합물이 메탄올 및 메틸렌 클로라이드를 1:5 내지 1:15(메탄올:메틸렌 클로라이드)의 용적비로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  22. 제20항에 있어서, 제2 혼합물을 30℃ 내지 36℃ 범위의 온도에서 혼합한 후, 여과시켜 용액을 수득하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  23. 제22항에 있어서, 용액 속의 극성 양성자성 용매의 농도를 5% 미만의 수준으로 감소시키고, 여과 전에 30분 내지 2시간의 기간 동안 0℃ 내지 6℃ 범위의 온도에서 혼합하는 단계를 추가로 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  24. 제2항에 있어서, 기간이 10 내지 20분인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  25. 제24항에 있어서, 기간이 15분인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  26. 제2항, 제24항 또는 제25항에 있어서, 제2 기간이 30분 내지 3시간인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  27. 제26항에 있어서, 제2 기간이 1시간 내지 2시간인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  28. 제2항 및 제24항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, 제3 기간이 30분 내지 2시간인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  29. 제28항에 있어서, 제3 기간이 1시간인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  30. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 [4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(t-부틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센-카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으 로 허용되는 염의 정제방법.
  31. 제1항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 [4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(피롤리디닐)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센-카복스아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  32. 티게사이클린과 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매를 배합하는 단계(A),
    15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안 O℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(B) 및
    티게사이클린을 수득하는 단계(C)를 포함하는, 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
    Figure 112007093888467-PCT00062
    티게사이클린
  33. 제32항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합되는 티게사이클린이 고형분, 슬러리, 현탁액 및 용액으로부 터 선택된 형태로 제공되는, 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 당해 방법으로부터 수득된 티게사이클린이 화학식 1의 화합물의 C-4 에피머 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 1% 미만으로 포함하는, 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  35. 제32항, 제33항 또는 제34항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 아세톤을 포함하고 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올을 포함하는, 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  36. 제32항, 제33항 또는 제34항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 메틸렌 클로라이드를 포함하고 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올을 포함하는, 티게사이클린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  37. 제1항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  38. 하나 이상의 제1항의 화합물을 포함하는 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함하 는, 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 하나 이상의 제1항의 화합물이 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 조성물.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00063
    위의 화학식 1에서,
    n은 1이고,
    R1은 수소이고,
    R2는 t-부틸이고,
    R3 및 R4는 각각 메틸이다.
  41. 하나 이상의 질화제를 하나 이상의 화학식 2의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물 슬러리를 제조하는 단계(A),
    하나 이상의 환원제를 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(B),
    하나 이상의 화학식 4의 화합물을 시약 염기의 부재하에 수성 매질로부터 선 택된 반응 매질 및 하나 이상의 염기성 용매 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(C),
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(D),
    15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하여 제1 혼합물을 수득하는 단계(E) 및
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(F)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00064
    화학식 2
    Figure 112007093888467-PCT00065
    화학식 3
    Figure 112007093888467-PCT00066
    화학식 4
    Figure 112007093888467-PCT00067
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
    n은 1 내지 4의 범위이다.
  42. 하나 이상의 환원제를 하나 이상의 화학식 3의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 반응 혼합물 슬러리와 배합하여 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 단계(A),
    하나 이상의 화학식 4의 화합물을 시약 염기의 부재하에 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 및 하나 이상의 염기성 용매 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(B),
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(C),
    15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에 서 혼합하여 제1 혼합물을 제공하는 단계(D) 및
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(E)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00068
    화학식 3
    Figure 112007093888467-PCT00069
    화학식 4
    Figure 112007093888467-PCT00070
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
    n은 1 내지 4의 범위이다.
  43. 하나 이상의 화학식 4의 화합물 또는 이의 염을 시약 염기의 부재하에 수성 매질로부터 선택된 반응 매질 및 하나 이상의 염기성 용매 속에서 하나 이상의 아미노아실 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(A),
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 하나 이상의 극성 비양성자성 용매 및 하나 이상의 극성 양성자성 용매와 배합하는 단계(B),
    15분 내지 2시간 범위의 1회 이상의 기간 동안 0℃ 내지 40℃ 범위의 온도에서 혼합하여 제1 혼합물을 제공하는 단계(C) 및
    하나 이상의 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계(D)를 포함하는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 1
    Figure 112007093888467-PCT00071
    화학식 4
    Figure 112007093888467-PCT00072
    위의 화학식 1에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 직쇄 및 측쇄 (C1-C6)알킬 및 사이클로알킬로부터 선택되거나, R1과 R2는 N과 함께 헤테로사이클을 형성하고,
    R은 -NR3R4(여기서, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 및 직쇄 및 측쇄(C1-C4)알킬로부터 선택된다)이고,
    n은 1 내지 4의 범위이다.
  44. 제41항에 있어서, n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  45. 제42항에 있어서, n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  46. 제43항에 있어서, n이 1이고, R1이 수소이고, R2가 t-부틸이고, R3 및 R4가 각각 메틸인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  47. 제30항에 있어서, 화학식 1의 화합물이 [4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(t-부틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센-카복스아미드 하이드로클로 라이드인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  48. 제32항에 있어서, 티게사이클린이 티게사이클린 하이드로클로라이드인, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  49. 제2항 및 제24항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 극성 비양성자성 용매가 아세톤, 1,2-디클로로에탄, 메틸 아세테이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸렌 클로라이드 및 에틸 아세테이트로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
  50. 제2항, 제24항 내지 제29항 및 제49항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 극성 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 t-부탄올로부터 선택되는, 하나 이상의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 정제방법.
KR1020077030569A 2005-05-27 2006-05-25 티게사이클린의 정제방법 KR20080016892A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US68562605P 2005-05-27 2005-05-27
US60/685,626 2005-05-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080016892A true KR20080016892A (ko) 2008-02-22

Family

ID=36997702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020077030569A KR20080016892A (ko) 2005-05-27 2006-05-25 티게사이클린의 정제방법

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20070049561A1 (ko)
EP (1) EP1890997A1 (ko)
JP (1) JP2008545702A (ko)
KR (1) KR20080016892A (ko)
CN (1) CN101228114A (ko)
AR (1) AR057034A1 (ko)
AU (1) AU2006252796A1 (ko)
BR (1) BRPI0610057A2 (ko)
CA (1) CA2609307A1 (ko)
CR (1) CR9542A (ko)
EC (1) ECSP078050A (ko)
GT (1) GT200600224A (ko)
IL (1) IL187361A0 (ko)
MX (1) MX2007014717A (ko)
NI (1) NI200700302A (ko)
NO (1) NO20075997L (ko)
PA (1) PA8676401A1 (ko)
PE (1) PE20070318A1 (ko)
RU (1) RU2007143158A (ko)
TW (1) TW200716516A (ko)
WO (1) WO2006130431A1 (ko)
ZA (1) ZA200710174B (ko)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101354093B1 (ko) 2005-03-14 2014-01-24 와이어쓰 엘엘씨 티게사이클린 조성물 및 이의 제조방법
AR057649A1 (es) * 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR055336A1 (es) 2005-06-16 2007-08-22 Wyeth Corp Proeso de elaboracion para la produccion de tigeciclina como un polvo reconstituible, polvo de tigeciclina liofilizado y producto hecho mediante el proceso
CA2649221A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Evgeny Tsiperman Isolation of tetracycline derivatives
PL2016045T3 (pl) 2006-04-24 2015-04-30 Teva Pharma Krystaliczna postać tygecykliny i sposoby jej otrzymywania
US8198470B2 (en) 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
US8198469B2 (en) 2006-11-29 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2084126A1 (en) * 2006-11-30 2009-08-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines
US20080214869A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Sergei Fine Processes for purification of tigecycline
EP2144870A2 (en) * 2007-04-27 2010-01-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
US20100160264A1 (en) * 2007-06-21 2010-06-24 Josef Wieser Crystalline solid forms
WO2009052152A2 (en) * 2007-10-16 2009-04-23 Wyeth Tigecycline and methods of preparing intermediates
CN101861300B (zh) 2007-11-14 2014-07-09 桑多斯股份公司 盐酸替吉环素的晶型
CN101450916B (zh) * 2007-11-30 2012-11-21 上海来益生物药物研究开发中心有限责任公司 替加环素的合成方法
US20110124893A1 (en) * 2008-01-23 2011-05-26 Sandoz Ag Antibiotic compounds
CA2746585C (en) 2008-12-18 2017-08-29 Sandoz Ag Crystalline form c of tigecycline dihydrochloride and methods for its preparation
EP2406213A1 (en) 2009-03-12 2012-01-18 Wyeth LLC Nitration of tetracyclines
PL2327676T3 (pl) * 2009-11-26 2014-08-29 Sandoz Ag Reakcja związków organicznych z małymi ilościami wodoru
CN102898325B (zh) * 2011-07-29 2015-07-08 江苏奥赛康药业股份有限公司 替加环素晶体及其制备方法
CN102952035A (zh) * 2011-09-15 2013-03-06 北京海步国际医药科技发展有限公司 替加环素新晶型及其制备方法
CN103091424B (zh) * 2013-01-31 2014-11-19 成都百裕科技制药有限公司 替加环素中杂质的检测方法
CN104515820B (zh) * 2013-10-06 2018-08-14 山东新时代药业有限公司 一种替加环素中间体的分析检测方法
US20160143925A1 (en) 2013-11-12 2016-05-26 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
PT108223B (pt) * 2015-02-13 2018-05-08 Hovione Farm S A Novas formas polimórficas de minociclina base e processos para a sua preparação
CN105085311A (zh) * 2015-08-13 2015-11-25 江苏豪森药业股份有限公司 替加环素或其盐的高效纯化方法
CN107304173A (zh) * 2016-04-25 2017-10-31 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 一种替加环素的晶型及其制备方法
CN111978196A (zh) * 2020-08-03 2020-11-24 河北圣雪大成制药有限责任公司 一种替加环素的纯化方法

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4038315A (en) * 1972-05-11 1977-07-26 American Cyanamid Company Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5141960A (en) * 1991-06-25 1992-08-25 G. D. Searle & Co. Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5834450A (en) * 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5843925A (en) * 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US6818635B2 (en) * 2000-07-07 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CN101228114A (zh) 2008-07-23
GT200600224A (es) 2007-01-12
IL187361A0 (en) 2008-04-13
BRPI0610057A2 (pt) 2010-05-25
NI200700302A (es) 2008-07-24
CA2609307A1 (en) 2006-12-07
US20070049561A1 (en) 2007-03-01
CR9542A (es) 2008-02-20
ECSP078050A (es) 2008-01-23
TW200716516A (en) 2007-05-01
PA8676401A1 (es) 2009-03-31
PE20070318A1 (es) 2007-04-11
WO2006130431A1 (en) 2006-12-07
MX2007014717A (es) 2008-02-15
JP2008545702A (ja) 2008-12-18
ZA200710174B (en) 2009-08-26
RU2007143158A (ru) 2009-07-10
EP1890997A1 (en) 2008-02-27
NO20075997L (no) 2008-02-19
AR057034A1 (es) 2007-11-14
AU2006252796A1 (en) 2006-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080016892A (ko) 티게사이클린의 정제방법
KR20080015470A (ko) 티게사이클린 및 이의 제조방법
KR20080016893A (ko) 티게사이클린 및 9-니트로미노사이클린의 제조방법
KR20080016894A (ko) 티게사이클린 및 9-아미노미노사이클린의 제조방법
US20090099376A1 (en) Tigecycline and methods of preparing intermediates
US20130012481A1 (en) Crystalline forms of tigecycline hydrochloride
WO2010114680A1 (en) Nitration of tetracyclines
US20100256402A1 (en) Novel solvate

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid