CN111978196A - 一种替加环素的纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了药物化学技术领域的一种替加环素的纯化方法，该替加环素的纯化方法的具体步骤如下：S1：添加9‑氨基米诺环素盐酸盐和N‑叔丁基甘氨酰氯盐酸盐搅拌反应；S2：反应完全后添加保护剂，14～20％的氨水调节反应液pH至7.0～7.4；S3：层析；S4：收集纯化解析液，干燥，过滤除去干燥剂，减压干燥得到替加环素成品。本发明具有产率高、除杂效果好、有机溶剂使用量少且可回收、工艺简单易于控制的优点，尤其适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种替加环素的纯化方法。
背景技术
替加环素又称9-叔丁基甘氨酰胺基米诺环素或丁甘米诺环素，是美国惠氏开发的一种新型广谱活性的静脉注射用抗生素，是首个获准上市的甘氨酰环素类抗生素。其结构式如下：
替加环素稳定性较差，USP和EP标准对各个杂质的要求也比较高，因此替加环素的纯化工作是替加环素在生产中的难点。目前已报道的替加环素纯化方法有：1.替加环素粗品与至少两种极性质子溶剂进行混合搅拌数小时，过滤，可以得到替加环素产品。此方法使用大量混合质子溶剂造成溶剂回收困难，且成本较高；2.美国惠氏在中国的专利CN101228113A和中国其他文献资料中公开的方法：将替加环素粗品用乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醇等溶剂进行洗涤，得替加环素产品。这些方法同样需要大量有机溶剂处理，且得到的成品单杂小于0.5％，不能满足现行质量标准的要求；同时产品中溶剂极易去除不彻底，导致溶剂残留超标。为此，我们提出了一种替加环素的纯化方法投入使用，以解决上述问题
发明内容
本发明为了解决上述现有技术中存在的问题，提供了一种替加环素的纯化方法，工艺步骤简单、易于控制，适合工业化生产。
本发明采用的具体技术方案是：
一种替加环素的纯化方法，关键是：包括以下步骤：
S1：将10～20g 9-氨基米诺环素盐酸盐加至75～150mL去离子水中，在氮气保护下缓慢加入16～32gN-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐，0～5℃搅拌反应1～3h；
S2：反应完全后反应液中添加10～20g保护剂，14～20％的氨水调节pH至7.0～7.4，过大孔吸附树脂柱；
S3：有机溶剂解析，收集解析液；
S4：解析液加入干燥剂干燥30min，过滤除去干燥剂；
S5：减压干燥后得到替加环素成品。
优选的，所述步骤S2中，大孔吸附树脂为：HP-20、XAD-3、X-5、S-8、ADS-17中的一种或至少两种。
优选的，所述步骤S2中，保护剂为：硫酸羟胺、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中一种或至少两种。
优选的，所述步骤S3中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷和石油醚中一种或至少两种。
优选的，所述步骤S4中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、五氧化二磷之中一种或至少两种。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用层析法去除反应液中的杂质，提高了替加环素的纯度，降低了产品中的杂质含量；同时减少了替加环素纯化过程中的有机溶剂使用量，且有机溶剂可回收。纯化解析液仅需通过干燥剂去除水分，减压蒸馏，即可得到替加环素成品，质量达到EP10.0标准。此方法具有产率高、除杂效果好、有机溶剂使用量少且可回收、工艺简单易于控制的优点，纯化解析液经过简单的干燥、减压蒸馏就可得到符合EP10.0质量标准的替加环素产品。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明：
实施例一
将9-氨基米诺环素盐酸盐10g，加至0～5℃，75ml的去离子水中，并且在氮气保护下缓慢加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐16g，搅拌反应1h，反应完全后添加硫酸羟胺10g，14％的氨水调节pH至7.2，过HP-20层析树脂柱，甲醇过柱解析，收集解析液，无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，50～55℃减压干燥后得到替加环素成品。成品进行检测，最终检测结果如表1：
实施例二
将9-氨基米诺环素盐酸盐12g，加至0～5℃，100ml的去离子水中，并且在氮气保护下缓慢加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐20g，搅拌反应1.5h，反应完全后添加硫酸羟胺12g，16％的氨水调节pH至7.1，过HP-20层析树脂柱，甲醇过柱解析，收集解析液，无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，55～60℃减压干燥后得到替加环素成品。进行检测，最终检测结果如表2：
实施例三
将9-氨基米诺环素盐酸盐14g，加至0～5℃，100ml的去离子水中，并且在氮气保护下缓慢加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐23g，搅拌反应2h，反应完全后添加硫酸羟胺14g，20％的氨水调节pH至7.1，过HP-20层析树脂柱，甲醇过柱解析，收集解析液，无水硫酸钠干燥30min后过滤，滤饼用甲醇洗涤，合并滤液和洗液，55～60℃减压干燥后得到替加环素成品。进行检测，最终检测结果如表3：
其中，又以大孔吸附树脂为：HP-20，保护剂为：硫酸羟胺，有机溶剂为甲醇，干燥剂为无水硫酸钠时，效果最好。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明采用层析法去除反应液中的杂质，提高了替加环素的纯度，降低了产品中的杂质含量；同时减少了替加环素纯化过程中的有机溶剂使用量，且有机溶剂可回收。纯化解析液仅需通过干燥剂去除水分，减压蒸馏，即可得到替加环素成品，质量达到EP10.0标准。此方法具有产率高、除杂效果好、有机溶剂使用量少且可回收、工艺简单易于控制的优点，纯化解析液经过简单的干燥、减压蒸馏就可得到符合EP10.0质量标准的替加环素产品。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (7)
1.一种替加环素的纯化方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1：将10～20g 9-氨基米诺环素盐酸盐加至75～150mL去离子水中，在氮气保护下缓慢加入16～32gN-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐，0～5℃搅拌反应1～3h；
S2：反应完全后反应液中添加10～20g保护剂，14～20％的氨水调节pH至7.0～7.4，过大孔吸附树脂柱；
S3：有机溶剂解析，收集解析液；
S4：解析液加入干燥剂干燥30min，过滤除去干燥剂；
S5：减压干燥后得到替加环素成品。
2.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：所述步骤S2中，大孔吸附树脂为：HP-20、XAD-3、X-5、S-8、ADS-17中的一种或至少两种。
3.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：所述步骤S2中，保护剂为：硫酸羟胺、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠中一种或至少两种。
4.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：所述步骤S3中，有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正庚烷和石油醚中一种或至少两种。
5.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：所述步骤S4中，干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、五氧化二磷之中一种或至少两种。
6.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：所述步骤S5中，减压干燥温度为30～70℃，干燥时间为24～48h。
7.根据权利要求1所述的一种替加环素的纯化方法，其特征在于：取9-氨基米诺环素盐酸盐10～20g，溶于75～150mL水中，氮气保护下缓慢加入N-叔丁基甘氨酰氯盐酸盐16～32g，搅拌反应1～3h，反应液中加入硫酸羟胺，滴加氨水调节反应液pH至7.0～7.4，过HP-20树脂柱，甲醇解析，收集解析液，以无水硫酸钠干燥30min，过滤除去干燥剂，于30～70℃减压蒸馏，得到替加环素成品。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20201124 |