KR20080010200A - 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 항혈전용조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 항혈전용 조성물에 관한 것으로, 황백, 천궁, 부자, 및 남성으로 구성되며, 혈소판 응집 억제율이 우수하여 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸중, 및 뇌경색과 같은 혈전 형성을 수반하는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
항혈전제

Description

혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 항혈전용 조성물{Anti-thrombus agent comprising extract of herbal mixture}
본 발명은 혼합 생약재 추출물을 유효성분으로 함유하는 항혈전용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 황백 18 ~ 22 중량부, 천궁 8 ~ 12 중량부, 부자 4 ~ 8 중량부, 및 남성 3 ~ 7 중량부를 포함하는 것을 특징으로 한다.
최근 선진국뿐 아니라 우리 나라에서도 동맥경화증, 뇌출혈, 고혈압, 심장병, 뇌졸중, 뇌경색 등 순환기 질환이 사망원인 1, 2위를 차지하게 되었다. 이러한 성인병은 현대사회로 발전하면서 식생활 양식의 변화 및 내, 외부적인 환경 스트레스로 인해 중, 장년층에서 빈번하게 발생하고 있다. 다양한 원인에 의해 혈관이 막혀 상기 질병들이 발생할 수 있는데, 심장 혈관이 막힐 경우 심근 경색증이 일어날 수 있고, 뇌의 혈관이 막혔을 때 뇌경색이 발병된다. 뇌경색의 경우 질병이 계속 진행되어 뇌졸중 증세가 나타나 목숨을 잃게 될 수 있다. 미국의 경우 뇌졸중이 성인의 사망 원인 중 3번째로 높은 순위를 차지하고 있으며 운동성이 무력 하게 되는 가장 큰 요인으로 알려져 있다. 이들 질환의 주요 발병원인으로는 혈전(thrombus)으로 알려져 있는데, 혈전이란 과잉 혈소판 응집에 의해 매개 되는 병리현상으로 인식되고 있다.
지혈은 원래의 형태가 파괴된 혈관으로부터 출혈을 막기 위한 기전으로 혈소판의 활성화 과정, 혈소판과 혈관성분과의 부착, 그에 수반된 혈액응고인자들의 복잡한 상호작용을 거쳐 이루어지며 손상된 혈관을 복원하고 남은 혈관은 섬유소 분해 과정을 거쳐 제거된다(Harlan and Harker, Med . Clin . North . Am., 65:855, 1981).
한편, 혈소판은 혈관 손상시 콜라겐(collagen), 아라키도닉산(arachidonic acid), 및 ADP(adenosine diphosphate) 등과 같은 각종 응집유도체(agonist)의 자극에 의해 활성화되어 접착 반응(adhesion), 방출 반응(secretion) 및 응집 반응(aggregation)을 일으킨다. 이러한 반응들은 지혈(haemostasis)에 관련되어 있으며, 혈전증(thrombosis) 등을 포함하는 순환계 질환의 발병에도 중요한 역할을 한다.
혈소판은 휴지기(resting) 상태에서 특징적인 원형(discoid) 형태를 가지지만 활성화되면 고유의 모양을 상실하고 허족을 가진 불규칙한 모양을 띄는 모양 변형을 거치게 되며, 세포골격(cytoskeleton)류의 중합(polymerization), 포스포릴레이션(phosphorylation) 및 이에 따른 상호작용의 결과를 나타낸다(Nachmias et al., Nature, 313:70, 1985). 지금까지 개발된 항혈소판제로는 데오필린(theopylline), 몰시도민(molsidomin), 베라파밀(verapamil), 니페디 핀(nifedipine) 등이 있다. 이들은 cAMP와 cGMP의 생성을 촉진하여 Ca2 +의 동원을 억제하는 것으로 알려져 있다. 또한, 아스피린, 이미다졸, 인도메타신 등의 비스테로이드계 화합물들은 트롬복산 A2의 생성을 저해함으로써 항혈소판 작용을 가지는 약물들로 알려져 있다. 그러나 상기 약물들은 화학 물질로 의약품이긴 하지만 인체에 지혈 과다 억제, 불임, 소화기 장애 등의 여러 부작용을 야기하는 문제점이 있다.
이에 따라, 부작용이 적은 천연물 또는 한방처방으로부터 항혈전 작용을 하는 물질에 대한 탐색연구가 많이 진행되고 있다. 항혈전 효능을 갖는 한약재 조성물인 심적환은 혈관 확장, 진정, 진통 작용을 가지는 단삼과 관상동맥 혈류량 증가, 지혈 및 소염작용을 가진 삼칠과 중추신경 흥분 및 항균 작용을 가진 용뇌로 이루어져 있으며, 특히 단삼은 "신농본초경(神農本草經)"에 수록되어 수 천년 간 관상동맥경화증을 예방하고 치료하는 약재로 사용되어 왔다.
한편, 한의학에서 황백(黃柏)은 황경피 나무의 수건피로 성질이 차고, 독이 없으며, 맛이 쓰다. 해독, 살균, 소염 이뇨제로 부종, 신장염, 방광염, 요도염 등에 사용된다. 천궁(川芎)은 성질이 따뜻하고 독이 없으며, 맛은 맵고 쓰다. 흥분성 화혈 조경제로 신경쇠약, 혈행 장애, 두통, 어지러움 등의 효과가 있다. 부자(附子)는 바곳의 구근으로 강심이뇨, 흥분작용이 있어 제질환에 수족이 차고, 만성 관절 질환, 각기 등에 사용된다. 남성(南星)은 천남성과의 근경으로 거담 작용과 뭉쳐진 혈맥을 풀어주는 작용이 있어, 두현, 두통, 오십견 등에 사용된다.
이에 본 발명자들은 생약재를 이용한 항혈전제를 연구하던 중 황백, 천궁, 부자, 및 남성으로 이루어진 조성물이 혈소판 응집 억제 효능이 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 황백, 천궁, 부자 및 남성의 혼합 생약 조성물을 유효성분으로 함유하는 항혈전용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 황백 18 ~ 22 중량부, 천궁 8 ~ 12 중량부, 부자 4 ~ 8 중량부, 및 남성 3 ~ 7 중량부를 포함하는 항혈전용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 황백 20 중량부, 천궁 10 중량부, 부자 6 중량부, 및 남성 5 중량부를 포함하는 항혈전용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 뇌경색 예방 및 치료제를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 건강식품을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 혼합 생약 조성물은 황백, 천궁, 부자 및 남성이 5 내지 20 중량부로 구성되는 항혈전 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 생약 조성물의 추출방법은 하기와 같다.
상기 생약 조성물의 조성비는, 황백 18 ~ 22 중량부, 천궁 8 ~ 12 중량부, 부자 4 ~ 8 중량부, 남궁 3 ~ 7 중량부로 제조하는 것이 바람직하며, 황백 20 중량부, 천궁 10 중량부, 부자 6 중량부, 남궁 5 중량부로 제조하는 것이 가장 바람직하다. 상기와 같은 중량부로 정량한 다음, 분쇄 혼합시료 10 g을 증류수 150 ㎖에 넣어 30분간 환류 추출한 후 실온에서 방치하고 여지로 여과하고, 여액을 10,000 rpm에서 15분간 원심분리를 한 후, 상층액을 취하여 여과한 후 -70℃에서 동결 건조시켜 가루상태의 생약 조성물의 추출물을 얻었다. 본 발명의 효과와 비교하기 위하여 건조된 황백, 천궁, 부자 및 남성을 각각 표 3과 같이 정량한 다음 상기 방법과 같이 제조하였다.
본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 혈소판 응집 억제율은 시험관 내에서 콜라겐과 ADP 및 아라키도닉산 같은 응집유도체를 사람의 혈액에 처리했을 때, 황백, 천궁, 부자 및 남성 각각의 억제율보다 뛰어날 뿐 아니라, 심적환의 억제율보다 뛰어났다(표 4, 표 5 및 표 6 참조).
혈소판이 활성화되면, 인지질 막(Phospholipid membrane)으로부터 아라키도닉산(arachidonic acid)을 기질로 싸이클로옥시게네이즈(cyclooxygenase)에 의해 생성되는 PGH2(Prostaglandin H2)로부터 트롬복산 A2(TxA2)가 만들어진다. 상기 트롬복산 A2는 불안정한 물질로서 반감기가 짧기 때문에, 안정한 대사체인 트롬복산 B2를 정량함으로써 간접적으로 측정하는데, 생약 조성물의 추출물을 트롬복산 생성억제 확인 결과 유의성 있게 억제됨이 확인되었다. 따라서, 생약 조성물의 추출물의 트롬복산 생성 억제 효과는 음성대조군에 대해서 유의성 있게 나타난다(표 7 참조).
또한, 급성 혈전 동물모델의 생체 내에서 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 항혈전률은 672.9 mg/kg을 투여하였을 때 55%를 나타낸다(표 8 참조). 따라서, 본 발명의 조성물은 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 뇌경색과 같은 혈전형성을 수반하는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 혈전 형성을 수반하는 질환의 예방 및 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 생약 조성물 추출물의 일일 투여량은 100 ~ 150 mg/kg이며, 바람직하게는 130 ~ 135 mg/kg이고, 하루 1회 내지 3회에 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명은 항혈전 조성물을 포함하는 항혈전용 건강 식품을 제공한다.
본 발명의 항혈전용 조성물은 항혈전으로 인한 질병 개선을 목적으로 하는 건강식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 혼합 생약 재를 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 혼합 생약 재를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 혼합 생약 재는 원료에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안정성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸컬릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에르트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 중량부 당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 중량부, 바람직하게는 0.02 ~ 0.03 중량부이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일 주스, 과일 주스 음 료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예, 실험예 및 제제예에 의해 보다 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제제예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> 생약 조성물의 추출물의 제조
생약 조성물의 제조 단계는 하기와 같다.
1) 하기 표 1에 명시되어 있는 것과 같은 중량부 즉, 황백 20 g, 천궁 10 g, 부자 6 g, 남성 5 g을 백제당 한약(대전, 대한민국)에서 구입하여 한국한의학연구원에서 외부 형태를 비교검사 확인한 후 실시예에 사용하였다; 2) 단계 1)의 한약재를 표 1과 같이 일정량 정량한 다음 가정용 믹서(mixer)를 이용하여 가루로 만들어 혼합 제조하였다; 3) 혼합시료 10 g을 증류수 150 ㎖에 넣어 30분간 환류 추출한 후 실온에서 방치하고 여지로 여과하였다; 4) 여액을 10,000 rpm에서 15분간 원심분리하여 상층액을 취하여 여과한 후 -70℃에서 동결 건조시켜 가루상태(수율 14.7%, 0.489 g)로 만들어 실험에 사용할 때까지 냉 암소에 보관하였다.
조성(g)
성분 함량
황백 20
천궁 10
부자 6
남성 5
< 실시예 2 내지 실시예 5> 조성비가 다른 추출물 제조
하기의 표 2와 같은 구성비로 이루어진 추출물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다.
추출물의 원료 조성(g)
성분 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
황백 20 20 15 10
천궁 5 5 10 10
부자 6 11 11 6
남성 10 5 5 10
< 비교예 1 내지 5> 단일 성분만을 포함하는 추출물 제조
하기의 표 3과 같은 구성물로 이루어진 추출물을 실시예 1과 같은 방법으로 제조하였다. 대조군으로 사용한 심적환[단삼(약전) :17.5 ㎎, 삼칠(생규) 3.4 ㎎, 용외(생규) 0.2 ㎎]은 삼천당 제약(대한민국)에서 구입하여 사용하였다.
비교예의 원료 조성(g)
성분 비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
황백 41 0 0 0 0
천궁 0 41 0 0 0
부자 0 0 41 0 0
남성 0 0 0 41 0
심적환 0 0 0 0 41
< 실험예 1> 전혈 혈소판 응집 억제 효과( In vitro )
본 발명의 상기 추출물의 전혈 혈소판 응집 억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험예를 수행하였다.
20 ~ 30대 사이의 성인여자 13명을 무작위로 선정하고, 채혈하기 일주일 전부터 아스피린이나 비스테로이드 항염증 약을 복용시키지 않았다. 일정한 시간에 혈액을 5 ㎖ 용량의 1회용 플라스틱 주사기로 채혈한 후, 응고가 일어나지 않도록 3.2%의 소듐 시트레이트 항혈액응고제가 포함되어 있는 베큐테이너(vaccutainer)(BD, USA)에 분주하였다. 이후 전혈 혈소판 응집분석기(aggregometer)(Chrono Log, USA)를 이용하여 혈소판 응집 억제활성을 측정하였다. 혈소판 수가 4×108 cell/㎖이 되도록 생리식염수로 희석한 후 37℃에서 10분간 배양하고 여기에 시료현탁액 50 ㎕(50 ㎎/㎖ 시료 농도)를 가하여 5분간 반응시켰다. 혈소판 응집 유도제를 첨가하고 1,000 rpm으로 저으면서 37℃에서 반응을 시켜 임피던스(impedance) 변화로서 혈소판 응집 정도를 판정하였다. 시료는 정량한 후 생리식염수에 현탁하여 준비하였으며 혈소판 응집 유도제는 콜라젠 2 ㎕(collagen)(1 mg/㎖, Chrono Log, USA), ADP 15 ㎕(1 mM, Chrono Log, USA) 및 아라키도닉산 10 ㎕(Arachidonic acid)(50 mM, Chrono Log, USA)을 사용하였다.
실험예 결과의 통계 처리는 SPSS 패키지를 이용하였으며, 모든 측정값은 평균±표준편차로 표시하였고, 분석 수치에 대한 유의성 검증은 독립표본 T-TEST를 실시하여, 분석결과에 대한 p<0.05 수준에서 평균치에 대한 유의성을 분석하였다.
콜라겐을 혈소판 응집 유도제로 사용한 경우 결과는 표 4와 같다.
콜라겐에 의해 유도된 인체 전혈에서 본 발명 추출물의 혈소판 응집 억제 효과
시료 농도(mg/㎖) 임피던스(Ω)
음성 대조군 (생리식염수) 13.3 ±2.8**
실시예 1 2.5 2.0 ±2.8***
실시예 2 2.5 3.3 ±2.1**
실시예 3 2.5 4.3 ±1.6**
실시예 4 2.5 5.5 ±1.9**
실시예 5 2.5 5.1 ±3.1**
비교예 1 2.5 9.7 ±3.3**
비교예 2 2.5 8.9 ±2.5*
비교예 3 2.5 10.1 ±4.1*
비교예 4 2.5 7.2 ±2.5*
비교예 5 5 14.8 ±3.6*
P *<0.05, P **<0.01, P ***<0.001
상기와 같이 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 인체 전혈 혈소판 응집 억제율은, 실시예 1 내지 실시예 5가 음성대조군보다 뛰어나며, 실시예 1의 농도가 2.5 mg/㎖에서 2.0±2.8 Ω을 나타내었고, p값이 0.00으로 가장 뛰어난 효과를 보였다. 또한 황백, 천궁, 부자 및 남성 단일 추출물(비교예 1 내지 4)보다 전혈 혈소판 응집 억제율이 뛰어나며, 대조군인 심적환(비교예 5)의 경우 5 mg/㎖에서 14.8±3.6 Ω보다 높았다.
ADP를 혈소판 응집 유도제로 사용한 경우 결과는 표 5와 같다.
ADP 에 의해 유도된 인체 전혈에서 본 발명 추출물의 혈소판 응집 억제 효과
시료 농도(mg/㎖) 임피던스(Ω)
음성 대조군 (생리식염수) 10.7 ±2.6*
실시예 1 2.5 5.25 ±5.0*
실시예 2 2.5 6.1 ±2.2*
실시예 3 2.5 7.1 ±2.6*
실시예 4 2.5 *6.3 ±1.3*
실시예 5 2.5 6.7 ±3.3*
비교예 1 2.5 8.1 ±3.6*
비교예 2 2.5 7.5 ±2.7*
비교예 3 2.5 7.9 ±1.9*
비교예 4 2.5 8.3 ±3.4*
비교예 5 5 9.0 ±2.8*
P *<0.05, P **<0.01, P ***<0.001
상기와 같이 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 인체 전혈 혈소판 응집 억제율은, 실시예 1 내지 실시예 5가 음성대조군보다 뛰어나며, 그 중 실시예 1의 농도가 2.5 mg/㎖에서 5.25±5.0 Ω을 나타내었고, p값이 0.012으로 가장 뛰어난 효과를 보였다. 또한 황백, 천궁, 부자 및 남성 단일 추출물(비교예 1 내지 4)보다 전혈 혈소판 응집 억제율이 뛰어나며, 대조군인 심적환(비교예 5)의 경우 5 mg/㎖에서 9.0±2.8 Ω보다 높았다.
아라키도닉산을 혈소판 응집 유도제로 사용한 경우 결과는 표 6과 같다.
아라키도닉산에 의해 유도된 인체 전혈에서 본 발명 추출물의 혈소판 응집 억제 효과
시료 농도(mg/㎖) 임피던스(Ω)
음성 대조군 (생리식염수) 13.4 ±3.1 *
실시예 1 2.5 9.0 ±3.6 *
실시예 2 2.5 9.9 ±3.4 *
실시예 3 2.5 9.8 ±2.9 *
실시예 4 2.5 10.3 ±3.8 *
실시예 5 2.5 10.5 ±1.6 *
비교예 1 2.5 10.8 ±2.2 *
비교예 2 2.5 11.7 ±3.9 *
비교예 3 2.5 12.5 ±5.6 *
비교예 4 2.5 13.0 ±2.9 *
비교예 5 5 13.5 ±3.7 *
p * < 0.05, p **< 0.01, p ***< 0.001
상기와 같이 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 인체 전혈 혈소판 응집 억제율은, 실시예 1 내지 실시예 5가 음성대조군보다 뛰어나며, 그 중 실시예 1의 농도가 2.5 mg/㎖에서 9.0±3.6 Ω을 나타내었고, p값이 0.046으로 가장 뛰어난 효과를 보였다. 또한 황백, 천궁, 부자 및 남성 단일 추출물(비교예 1 내지 4)보다 전혈 혈소판 응집 억제율이 뛰어나며, 대조군인 심적환(비교예 5)의 경우 5 mg/㎖에서 13.5±3.7 Ω보다 높았다.
< 실험예 2> 트롬복산 B 2 생성 억제 효과
본 발명의 추출물의 트롬복산 B2 생성 억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
오전 8 ~ 9시 사이에 지원자 혈액을 vaccutainer 채혈 주사기로 채혈한 후 혈소판수가 4×108 cell/㎖이 되도록 생리식염수로 적당히 희석한 후 혈소판 응집분석기(aggregometer)(Chrono Log, USA)를 이용하여 37℃에서 10분간 배양하고 여기에 시료현탁액 50 ㎕를 가하여 5분간 반응시켰다. 혈소판 응집 유도제인 콜라젠을 넣고 저어주지 않는 상태에서 37℃에서 반응시킨 후에 2000×g에서 15분간 4℃에서 원심분리한 후 상층액을 얻어 -20℃에 즉시 보관하여 시료로 사용하였다. Thromboxane B2 Immunoassay(R&D systems, Inc. USA) 방법에 따라서 ELISA reader(Molecular Devices, USA)를 이용하여 405 nm에서 측정하여 트롬복산 B2 농도를 pg/㎖로 수치화하였다.
상기 실험예 결과는 표 7에 나타내었다.
콜라겐에 의해 유도된 인체 전혈에서 본 발명의 추출물의 트롬복산 B 2 생산 억제 효과
시료 농도(mg/㎖) pg/㎖
음성 대조군 (생리식염수) 436.9 ±20.2**
실시예 1 2.5 337.6 ±30.1***
실시예 2 2.5 354.9 ±25.9**
실시예 3 2.5 378.7 ±18.1**
실시예 4 2.5 361.3 ±9.0**
실시예 5 2.5 359.7 ±10.6**
비교예 1 2.5 389.8 ±12.9**
비교예 2 2.5 391.5 ±11.8 *
비교예 3 2.5 396.3 ±14.6 *
비교예 4 2.5 400.1 ± 32.5 *
비교예 5 5 407.6 ±2.0 *
p * < 0.05, p **< 0.01, p ***< 0.001
상기와 같이 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물의 트롬복산 생체 억제율은, 실시예 1 내지 실시예 5가 음성대조군보다 뛰어나며, 그중 실시예 1의 농도가 2.5 mg/㎖에서 337.6±30.1 pg/㎖을 나타내었고, p값이 0.000으로 가장 뛰어난 효과를 보였다. 이는 추출물 중 황백, 천궁, 부자 및 남성 각각 추출물(비교예 1 내지 4)의 트롬복산 생산 억제율보다 뛰어나며, 대조군인 심적환(비교예 5)의 경우 5 mg/㎖에서 407.6±2.0 pg/㎖ 보다 높았다.
< 실험예 3> 생체내 항혈전 효과
상기 실험예 1과 실험예 2에서 혈소판 응집 및 혈소판 활성 억제 효과가 우수한 본 발명의 추출물의 항혈전 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험예를 수행하였다.
급성 혈전동물모델인 20 ~ 25 g의 웅성 ICR 마우스(오리엔트, 대한민국)에 약재 현탁액 또는 생리 식염수를 체중에 비례하여 경구 투여하였다. 콜라겐(1,200 ㎍/㎏)과 에피네프린(120 ㎍/㎏)을 생리식염수 100 ㎕에 넣은 혼합용액을, 약 1시간 후 꼬리정맥에 주사하고 15분간 마비의 지속, 사망 또는 마비로부터의 회복 여부를 관찰하여 시료의 항혈전 효과를 판정하였다. 음성대조군으로는 생리식염수를 사용하였다.
본 실험예 결과는 표 8로 나타내었다.
생체내 항혈전 효과
시료 투여량(mg/kg) 사망수/실험한 수 회복률(%)
음성 대조군 (생리식염수) 14/19 26.3
실시예 1 672.9 9/20 55.0
실시예 2 672.9 12/20 40.0
실시예 3 672.9 10/20 50.0
실시예 4 672.9 10/20 50.0
실시예 5 672.9 11/20 45.0
비교예 1 672.9 13/20 35.0
비교예 2 672.9 13/20 35.0
비교예 3 672.9 12/20 40.0
비교예 4 672.9 12/20 40.0
비교예 5 62.5 4/6 33.3
상기와 같이 본 발명에 따른 생약 조성물의 추출물인 실시예 1 내지 5 모두 음성대조군보다 높은 회복률을 보였고, 실시예 1의 경우 급성혈전 동물모델의 생체내에서 55% 회복률로 가장 뛰어난 효과를 보였다. 이는 추출물 중 황백, 천궁, 부자 및 남성 각각의 회복률(비교예 1 내지 4)보다 뛰어나며, 대조군인 심적환(비교예 5)의 경우 62.5 mg/kg에서의 33.3%의 회복률보다 높았다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 환의 제조
본 발명의 조성물 70 중량부
벌꿀 20 중량부
전분 1 중량부
상기 조성 및 함량으로 통상적인 방법을 사용하여 환을 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 조성물 100 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상시의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 조성물 100 mg
옥수수 전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
< 제제예 2> 음료의 제조
1. 탄산음료의 제조
설탕 5 ~ 10 중량부, 구연산 0.05 ~ 0.3 중량부, 카라멜 0.005 ~ 0.02 중량부, 비타민 C 0.1 ~ 1 중량부의 첨가물을 혼합하고, 여기에 본 발명의 조성물 79 ~ 94 중량부를 섞어서 시럽을 만들고, 상기 시럽을 85 ~ 98℃에서 20 ~ 180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5 ~ 0.82 중량부를 주입하여 본 발명의 조성물을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강 음료의 제조
액상과당(0.5 중량부), 올리고당(2 중량부), 설탕(2 중량부), 식염(0.5 중량부), 물(75 중량부)과 같은 부재료와 본 발명의 조성물 79 ~ 90 중량부를 균일하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강 음료를 제조하였다.
3. 야채 쥬스의 제조
본 발명의 조성물 5 g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일 쥬스의 제조
본 발명의 조성물 1 g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
본 발명의 추출물은 콜라젠에 의해 유도된 사람의 전혈 혈소판응집 억제뿐만 아니라 다양한 응집 유도제에 의한 인체 전혈 혈소판응집 억제율이 우수하고, 트롬복산 B2의 생성억제 효과가 우수하며, 급성 혈전동물 모델의 생체 내에서도 항혈전 활성이 측정되므로, 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 뇌경색과 같은 혈전 형성을 수반하는 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 황백 18 ~ 22 중량부, 천궁 8 ~ 12 중량부, 부자 4 ~ 8 중량부, 및 남성 3 ~ 7 중량부를 포함하는 항혈전용 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 황백 20 중량부, 천궁 10 중량부, 부자 6 중량부, 및 남성 5 중량부를 포함하는 항혈전용 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항 중 어느 한 항의 조성물을 유효성분으로 함유하는 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 뇌경색 예방 및 치료제.
  4. 제 1항 또는 2항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 항혈전용 건강식품.
  5. 제 1항 또는 2항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 동맥경화증, 뇌출혈, 뇌졸중 또는 뇌경색 예방용 건강식품.
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