KR20070121843A - 항-ｅｇｆｒ 치료법에 속발된 피부 발진의 예방 및 치료를위한 비타민 ｋ - Google Patents

항-ｅｇｆｒ 치료법에 속발된 피부 발진의 예방 및 치료를위한 비타민 ｋ Download PDF

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Abstract

본 발명은 비타민 K 유사체 또는 포스파타제 억제제를 피부에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 및 예방하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.
비타민 K 유사체, 포스파타제 억제제, 항-표피성장인자 수용체, 피부 발진, 세툭시마브, 제피티니브, 에를로티니브.

Description

항-ＥＧＦＲ 치료법에 속발된 피부 발진의 예방 및 치료를 위한 비타민 Ｋ {VITAMIN K FOR PREVENTION AND TREATMENT OF SKIN RASH SECONDARY TO ANTI-EGFR THERAPY}
관련된 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 그의 내용이 온전히 본 출원의 명세서에 참고로 포함되어 있는 2005년 4월 15일자 미국 가특허출원 제 60/671,563 호를 우선권으로 주장한다.
정부지원의 선언
본 명세서에 기술된 발명은 국립보건 연구소 (National Institute of Health) 허가번호 CA 84119 및 91784에 따른 미국 정부지원에 의해서 이루어졌다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대하여 일정한 권리를 갖는다.
본 출원 전체에 걸쳐서 다양한 문헌들이 괄호 안에 언급되어 있다. 이들 문헌에 대한 완전한 인용은 특허청구범위의 바로 앞의 명세서 말미에서 볼 수 있다. 이들 문헌의 기술내용은 본 발명이 속하는 기술분야를 더 상세히 기술하기 위해서 본 출원에 온전히 참고로 포함된 것이다.
표피성장인자 수용체 (epidermal growth factor receptor; EGFR)는 모든 상피 표면에서 발현되는 막횡단 단백질 (transmembrane protein)이다. 이것은 상피 수복 및 재생에 중요한 생리학적 역할을 한다. 표피성장인자 (EGF)는 EGFR의 세포 외 영역에서 특정의 구역에 결합하는, 타액선 및 상피 표면과 결합된 다른 선 (gland)에 의해서 분비된 펩타이드이다. 결합하면 이것은 세포의 내부로 전파되는 신호를 발생시킨다. EGF 결합의 결과로서 첫 번째 세포내 이벤트는 아데노신 5'-트리포스페이트 (ATP)가 타이로신 잔기를 함유하는 포켓 (pocket)인 소위 타이로신 키나제 (TK) 영역 내로 들어가서 타이로신 잔기에 포스페이트 기를 제공하도록 허용하는, EGFR의 세포내 영역의 배좌 변화이다. 포스포릴화된 타이로신을 보유하는 세포내 EGFR은 다른 세포내 단백질과 결합할 수 있게 되며, 매우 복잡한 네트워크 (network)를 통해서 하류로 전파되는 일련의 생화학적 반응을 개시시킨다. 이 네트워크의 가장 잘 알려진 가지 (arm)는 활성화되면 종양세포 분열을 야기하는 미토젠-활성화된 단백질 키나제 (MAPK) 경로, 및 활성화되면 증진된 세포 생존을 제공하는 AKT 경로이다. 따라서, EGFR 활성화의 결과는 증가된 세포 증식, 및 상이한 상해에 대한 증진된 세포성 내성 (cellular tolerance)이다.
대부분의 종양은 인접한 정상조직, 또는 이들의 기원이 되는 상피 표면에 비해서 EGFR을 과발현하거나, 내재적으로 활성화되거나 활성화에 대해서 증진된 감수성을 갖는 EGFR의 돌연변이된 버전 (version)을 갖는다. 이러한 과발현은 종양세포가 악성 표현형의 주요 특징인 성장 이점을 획득하는 다수의 기전 중의 하나인 것으로 생각된다. 따라서, EGFR 신호화 (signaling) 경로를 차단하는 것은 다수의 인간 악성종양을 치료하는 합리적인 전략인 것으로 생각된다. 여기에는 기본적으로 EGFR 신호화 경로의 상류를 억제하는 두 가지 방법이 있다: 1) 특이적 모노클로날 항체를 사용함으로써 EGF 및 그 밖의 다른 천연 펩타이드가 세포외 EGFR 영역에 결합하는 것을 방지하고, 2) 포켓 내에 구조적으로 매우 잘 부합하는 소분자를 사용함으로써 ATP 및 다른 포스페이트 공여체가 세포내 EGFR 영역의 TK 포킷에 들어가는 것을 방지한다 (소위 EGFR TK 억제제).
수년 동안의 발견 노력 및 임상적 평가 후에, 최근에 EGFR 억제제는 결장직장암, 비-소세포 폐암, 두경부암 및 악성 신경교종을 포함한 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 다양한 고형 종양에 대한 활성 항종양제인 것으로 나타났다 (Conen et al., 2003; Lage et al., 2003; Lorusso, 2003; Vanhoefer et al., 2004). 증상의 완화 또는 생존의 연장으로 정의되는 임상적 이점은 지금까지 항-EGFR 항체인 세툭시마브 (cetuximab; 에르비툭스 (Erbitux®)), 및 EGFR 타이로신 키나제 (TK) 억제제인 제피티니브 (gefitinib; 이레사 (Iressa®)) 및 에를로티니브 (erlotinib; 타르세바 (Tarceva®))에 의해서 입증되어 왔다. 이 부류에 속하는 다수의 추가의 약제들이 개발되고 있다. 현재, FDA 승인된 적응증에는 화학요법 저항성 (chemorefractory) 결장직장암 및 비-소세포 폐암, 두경부암 및 췌장암이 포함된다. 다양한 다른 악성 질환을 갖는 치료저항성이거나 화학요법을 사용한 경험이 없는 환자에 대해서 이들 약제를 단독으로 또는 배합물로 사용한 다수의 임상시험이 진행되고 있다. 미국에서는 200,000 명 정도의 많은 환자가 가까운 장래에 매해 이들 약제를 복용할 것으로 예상된다.
비록 이들 약제가 생명에 치명적인 독성을 야기하지는 않지만, 주된 부작용은 환자의 60-70%에서 나타나며, 대부분 얼굴과 체간(trunk)에서 일어나고, 대부분의 경우에 불편함 및 바람직하지 않은 미용적 변화를 야기하는 피부 발진이다. 피 부 발진에 의해서 야기되는 주된 증상은 소양증, 건조 및 이차적인 감염이다. 발진의 발생 및 강도는 명백하게 용량-관련되며, 발생의 중앙시간(median time)은 치료법을 개시한 후의 10일이다. 약 10%의 환자는 피부 독성으로 인하여 치료를 중단한다.
대부분의 임상시험은 항-EGFR 치료법의 결과로 피부 발진을 발현한 대부분의 환자들이 더 장기간 생존하는 경향이 있음을 나타내었다. 피부 발진의 발생은 피부에서의 효과적인 EGFR 억제, 및 적절한 면역반응을 가지고 이러한 억제에 의해서 야기된 조직 상해에 대해 응답할 수 있는 적격 면역시스템 둘 다를 필요로 하는 것으로 생각된다. 피부 발진이 항종양 효능 및 임상적 이점의 대리 지표 (surrogate indicator)라는 증거가 증가하고 있기 때문에 (Cohen et al., 2003), 피부 발진을 야기하는 항-EGFR 약제의 용량을 증가시키는 것이 통상적인 관행이 될 수 있다. 이것이 사실이라면, 피부 발진의 치료도 또한 중요성이 증가하게 될 것이다. 그 결과로, 피부 발진의 치료도 또한 중요성이 증가하고 있다. 이러한 형태의 피부 발진을 치료하기 위해서 이용할 수 있는 합리적이고 과학적으로 입증되었으며, 임상적으로 효과적인 방법은 없다. 국소적 또는 전신적 항체, 소염제, 레티노이드, 국소용 윤활제, 및 그 밖의 다른 유형의 의약이 열등하거나 일관성이 없는 결과를 가지고 경험적 방식으로 사용이 시도되어 왔다. 현재, 매우 가까운 장래에 매해 미국에서 약 150,000 명의 개인에게 침범하는 것으로 예상되는 상태인 이러한 새로운 피부 질환에 대한 정립된 치료법이나 예방법은 없다.
비타민 K가 피부의 혈관 장애의 치료, 미용적 피부 치료, 및 레이저 처리 이 후의 피부 치료에 사용되어 왔다 (미국 특허 제 5,510,391 호; 미국 특허출원 공개 제 US 2003/0170187 호; PCT 국제공개 제 WO 97/39746, WO 02/13780, WO 03/101415, WO 2004/019923 호; Lou et al., 1999; Shah et al., 2002). 그러나, 비타민 K3의 국소 투여는 피부염 (Page et al., 1942) 및 피부의 소포형성 (Ulbrich, 1961)을 야기할 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 비타민 K 유사체를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한, 비타민 K 유사체를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 비타민 K 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 화합물이 EGFR, Akt, 및 STAT-3 (전사 신호 전달과 활성화; Signal Transducer and Activator of Transcription-3) 중의 임의 것을 활성화 (여기에서, 화합물에 의한 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 활성화는 화합물이 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 효과적임을 나타낸다)시키는지 여부를 측정하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 및/또 는 예방하는데 유용할 수 있는 화합물을 확인하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 포스파타제 억제제를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 포스파타제 억제제를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 비타민 K 유사체 (여기에서, 비타민 K 유사체는 EGFR을 활성화시킨다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하여, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제 (여기에서, 포스파타제 억제제는 EGFR의 탈포스포릴화를 억제한다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하여, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법을 제공한다.
도 1A-1C는 인간 A431 외음부암 (vulvar carcinoma) 세포에서 EGFR (A), AKT (B) 및 Stat-3 (C)의 포스포릴화에 대한 비타민 K1, K2 및 K3 (VK1, VK2, VK3)의 효과를 나타낸 것이다. A431 세포 (1×106 세포/웰)를 6-웰 플레이트에 플레이팅 (plating)하고, 10% 혈청을 첨가한 RPMI-1640 배지 중에서 밤새 배양하였다. 세포를 지시된 농도의 VK1, VK2, 및 VK3에 대해 2 시간 동안 노출시켰다. 노출시킨 후에, 세포를 포스페이트 완충된 식염수 (PBS) 냉용액으로 2 회 세척하고, 50 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 등량의 용해물 (30 ㎍의 단백질)을 7.5% 또는 12% SDS-PAGE에 적용하였다. EGFR, phos-EGFR, AKT, phos-AKT, Stat-3 및 phos-Stat-3은 상응하는 항체를 사용한 면역블럿팅 분석 (immunoblotting analysis)에 의해서 검출되었다. 비타민 K3는 EGFR, Akt 및 Stat-3을 자극하였다. 비타민 K1은 또한 EGFR을 활성화시킨 반면에, 비타민 K2는 거의 또는 전혀 효과가 없었다.
도 2는 비타민 K3 (메나디온)가 A431 세포에서 EGFR 타이로신 키나제 억제제인 에를로티니브에 의해서 야기된 EGFR의 포스포릴화의 억제를 방지함을 나타내는 것이다. A431 세포 (1×106 세포/웰)를 6-웰 플레이트에 플레이팅하고, 소태자혈청 (fetal bovine serum)을 첨가한 RPMI-1640 배지 중에서 24 시간 동안 배양하였다. 단식시킨 후에, 세포를 다양한 농도의 비타민 K3 단독 (0.01-0.5 mM)에, 또는 2 μM의 에를로티니브와의 배합물에 2 시간 동안 노출시키거나, 100 ng/㎖의 EGF로 5 분 동안 자극하였다. 노출시킨 후에, 세포를 PBS 냉용액으로 2 회 세척하고, 50 ㎕의 용해 완충액으로 용해시켰다. 등량의 용해물 (30 ㎍의 단백질)을 7.5% SDS-PAGE에 적용하였다. EGFR 및 포스포릴화된 EGFR은 상응하는 항체를 사용한 면역블럿팅 분석에 의해서 검출되었다.
도 3은 A431 세포에서 에를로티니브-유도된 세포성장 억제에 대한 VK3 (메나디온)의 효과를 나타낸 것이다. 세포를 96-웰 플레이트에서 밤새 평판배양하였다. 세포를 다양한 농도의 에를로티니브 단독에, 또는 50 μM 또는 100 μM VK3 (메나디온)와의 배합물에 72 시간 동안 노출시켰다. 노출시킨 후에, 세포를 트립신 처리하여 수확하고, 세포 생존도는 혈구계수기 (hemacytometer)를 사용하여 세포 계수함으로써 평가하였다. 각각의 포인트 (point)는 두 개의 독립적인 실험의 평균을 나타낸다.
도 4A-4B는 EGFR의 VK3-유도된 포스포릴화가 A431 세포에서 가역적임을 나타내는 것이다. 세포는 0.1 mM VK3에 1 시간 동안 노출시켰다. 노출시킨 후에, 세포를 차가운 배지로 3 회 세척한 다음에, 지시된 시간 동안 10% 소태자혈청이 첨가되고 VK3를 함유하지 않는 신선한 배지에서 재배양하였다. 세포를 수확하고, 용해 완충액으로 용해시켰다. 등량의 세포 용해물을 7.5% SDS-PAGE에 적용하였다 (A). 총 EGFR 및 포스포릴화된 EGFR (p-EGFR)은 상응하는 항체를 사용한 면역블럿팅 분석에 의해서 검출되었다. 대조군 (Con)은 세포를 VK3에 노출시키지 않은 것을 의미한다. 상대적 p-EGFR은 하나로서의 대조군의 경우와 비교된 것으로서 레이저 밀도측정 (laser densitometry)에 의해서 측정된 각 시점에서의 p-EGFR 밴드의 강도로 표현되었다 (B).
도 5는 비타민 K3가 포스파타제 활성을 억제하는 것을 나타낸다. A431 세포는 0.1 mM VK3에 1 시간 동안 노출시켰다. 노출시킨 후에, 세포를 차가운 배지로 3 회 세척한 다음에, 지시된 시간 동안 10% 소태자혈청이 첨가되고 VK3를 함유하지 않는 신선한 배지에서 재배양하였다. 세포를 수확하고, 기질로서 pNPP (4-니트로페닐 포스페이트 디나트륨)를 사용한 포스파타제 활성의 시험을 위해서 세포 추출물을 제조하였다. 대조군 (Con)은 VK3에 대한 노출이 없는 세포 내에서의 포스파타제 활성을 의미한다. 상대적 포스파타제 활성은 하나로서의 대조군의 경우와 비교하여 표현되었다. VK3-유도된 포스파타제 억제는 VK3를 제거한 후에 가역적이다.
도 6은 마우스 피부에서 EGFR 포스포릴화의 에를로티니브-유도된 억제에 대한 비타민 K3 (메나디온)의 효과를 나타낸 것이다. 비타민 K3는 마우스 피부 조직에서 EGFR 포스포릴화의 에를로티니브-유도된 억제를 방지한다. 마우스에게 50 ㎎/㎏의 에를로티니브를 매일 P.O.로 투여하였으며; 마우스 피부는 VK3 15 mM 에탄올 용액을 사용해서 도포하였다. 처리한 후에, 마우스를 희생시키고, 피부 조직을 취하였다. 100 ㎎의 피부 조직이 조직 추출물의 제조를 위해서 사용되었다. 등량의 피부 조직 추출물 (80 ㎍의 단백질)을 7.5% SDS-PAGE에 적용하였다. 총 EGFR 및 p-EGFR은 면역블럿팅 분석에 의해서 검출되었다.
도 7은 마우스 피부 조직에서 EGFR 포스포릴화에 대한 VK3, 크림 B 및 크림 VK의 효과를 나타낸 것이다. 마우스를 30 mM 또는 100 mM VK3 (에탄올 중에서)으로, 또는 동용량의 크림 B 또는 크림 K로 도포하였다. 처리한 후에, 마우스를 희생시키고, 조직 추출물의 제조를 위해서 피부 조직을 취하였다. 등량의 조직 추출물 (80 ㎍의 단백질)을 7.5% SDS-PAGE에 적용하였다. 총 EGFR 및 p-EGFR은 폴리클로날 항-EGFR 및 p-EGFR 항체를 사용한 면역블럿팅 분석에 의해서 검출되었다. 크 림 B는 그의 라벨에 따라서 비타민 K3를 함유하는 비-처방용 (over the counter) 제품 (Baby Cakes)이며; 농도는 명시되지 않는다. 크림 VK는 처방이 없이 이용할 수 있는 5% 비타민 K 크림이다. 30 mM 또는 100 mM VK3와는 반대로, 시판용 크림은 효과를 나타내지 않는다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 비타민 K 유사체를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 항-EGFR 치료법에 속발된 피부 발진을 "치료"한다는 것은 피부 발진을 감소 또는 제거하고/하거나, 대상체의 피부에서 피부 발진이 증가 또는 확산하는 것을 감소 또는 제거하는 것을 의미한다.
항-EGFR 치료법을 받는 대상체에는 세툭시마브와 같은 항-EGFR 항체 및/또는 제피티니브 또는 에를로티니브와 같은 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 의한 치료를 받는 환자가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 것으로, "비타민 K 유사체"는 비타민 K1 (2-메틸-3-피틸-1,4-나프토퀴논), 비타민 K2 (2-메틸-3-헥사프레닐-1,4-나프토퀴논; 메나퀴논), 비타민 K3 (2-메틸-1,4-나프토퀴논; 메나디온), 비타민 K4 (1,4-디아세톡시-2-메틸나프탈렌), 비타민 K5 (4-아미노-2-메틸-1-나프탈레놀), 비타민 K6, 비타민 K7 (3-메틸-4-아미노-1-나프톨 하이드로클로라이드), 메나디온 디포스페이트, 메나디온 나트륨 비설파이트, 및 하기 화학식을 갖는 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 화 합물이다:
Figure 112007081682028-PCT00001
상기 식에서, R은 H 또는 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소이고; R1 및 R2는 H 또는 CH3이다.
비타민 K3 및 비타민 K1이 바람직한 비타민 K 유사체이다. 비타민 K3가 가장 바람직하다. 비타민 K3는 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007081682028-PCT00002
비타민 K1은 하기 화학식을 갖는다:
Figure 112007081682028-PCT00003
비타민 K1의 바람직한 형태는 비타민 K1의 트랜스 이성체 또는 트랜스 및 시스 이성체의 혼합물인데, 이는 시스 이성체가 거의 또는 전혀 생물학적 활성을 갖 지 않기 때문이다 (Matschiner et al., 1972).
비타민 K1 및 K2는 천연적으로 존재한다. 비타민 K3, K4, K5, K6 및 K7은 합성 유사체이다. 비타민 K 유사체를 제조하는 방법은 예를 들어, 미국 특허 제 4,374,775, 4,906,411, 5,412,124, 5,637,741, 5,770,774 및 6,579,994 호 및 문헌 (Sah (1949-50))에 기술되어 있다. 비타민 K1, K2 및 K3는 예를 들어, 시그마-앨드리히 (Sigma-Aldrich)로부터 이용할 수 있다.
비타민 K 유사체는 EGFR, Akt 및/또는 Stat-3을 활성화시킬 수 있다. 비타민 K 유사체는 본 출원에 기술된 방법을 사용하여 EGFR, Akt 및/또는 Stat-3을 활성화시키는 것을 확인하기 위하여 스크리닝할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, EGFR, Akt 및/또는 Stat-3을 "활성화"시키는 것은 EGFR, Akt 및/또는 Stat-3의 포스포릴화된 형태를 증가시키는 것을 의미한다.
피부 발진을 치료하기 위해서 사용된 것으로서, 비타민 K 유사체는 피부에 국소적으로 적용된다. 비타민 K 화합물은 에틸 알콜 및 유기 용매에 쉽게 용해할 수 있으며, 원하는 농도로 국소적 사용을 위한 제제로 제조될 수 있다. 비타민 K 유사체는 예를 들어, 크림, 겔, 에멀젼, 로숀, 액체 및/또는 리포좀을 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 제제는 비타민 K 유사체의 지속-방출을 제공하는 제제일 수 있다. 국소용 피부 제제에는 예를 들어, 다음의 화합물들 중의 임의 것을 포함하는 (단, 이들로 제한되지는 않는다) 성분을 포함할 수 있다: 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 벤질 알콜, 세틸 알콜, 스테아릴 알콜, 레시틴 과립, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스티네이트, 프로필 파라벤, 메틸 파라벤, 계면활성제 (예를 들어, 플루로닉 (Pluronic) F-127 NF), 다위실 (Dowicil) 200, 광유, 천연 오일, 실리콘 오일, 파라핀, 글리세린, 스테아르산 디에스테르, 글리세롤 스테아레이트, 사이클로덱스트린과 같은 안정화제, 및 자외선 (UV) 필터.
비타민 K 유사체는 대상체에 따라서 달라질 수 있으며, 치료에 사용되는 특정의 비타민 K 유사체에 따라서 좌우되는 최대내약용량 (maximum tolerated dose)까지 피부에 적용될 수 있다. 최대내약용량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 위해서 쉽게 결정될 수 있다. 바람직하게는, 비타민 K 유사체는 적어도 10 μM 또는 적어도 15 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용된다. 바람직하게는, 비타민 K3는 50 ㎍/㎖ 내지 200 ㎍/㎖, 더욱 바람직하게는 75 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖의 농도로 적용된다. 바람직하게는, 비타민 K1은 적어도 450 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용된다.
비타민 K 유사체에 의한 치료는 예를 들어, 항-EGFR 약제에 의한 치료법의 개시일에, 또는 피부 발진이 일어나자마자, 또는 다른 식으로는 의사에 의해서 처방되는 바와 같이 시작할 수 있다. 비타민 K 유사체는 항-EGFR 약제에 의한 치료법의 과정 중에 주기적으로 투여된다. 투여의 빈도는 제제에 따라서, 예를 들어, 1일 2 회, 매일 또는 격일로, 또는 다른 식으로는 의사에 의해서 처방되는 바와 같이 달라질 수 있다. 지속 방출 제제는 비타민 K 유사체의 지속적이거나 느린 방출을 제공하지 않는 제제보다 덜 빈번한 투여를 필요로 할 수 있다.
본 발명은 추가로, 본 명세서에서 피부 발진의 치료에 대해서 기술한 바와 같이, 비타민 K 유사체를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 비타민 K 유사체는 피부 발진이 일반적으로 항-EGFR 치료법에 대해서 이차적으로 나타나는 안면 및 체간과 같은 신체의 영역에, 또는 대상체가 이전의 항-EGFR 치료법 중에 피부 발진을 겪었던 신체의 영역에 적용된다. 피부 발진을 예방하기 위해서, 비타민 K 유사체는 예를 들어, 항-EGFR 약제에 의한 치료법의 개시일에, 또는 다른 식으로는 의사에 의해서 처방되는 바와 같이 시작하여 피부에 적용될 수 있다.
본 발명은 또한, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 효과적인 양의, 본 명세서에 기술된 비타민 K 유사체 중의 임의 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 것으로, 용어 "담체"는 에틸 알콜 및 유기용매와 같은 표준 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다. 비타민 K 유사체는 지속 방출 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한, 화합물이 EGFR, Akt, 및 STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3) 중의 임의 것을 활성화 (여기에서, 화합물에 의한 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 활성화는 화합물이 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 효과적임을 나타낸다)시키는지 여부를 측정하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있는 화합물을 확인하는 방법을 제공한다. EGFR, Akt 또는 Stat-3의 활성화는 예를 들어, EGFR, Akt 또는 Stat-3의 포스포릴화된 (활성화된) 형태에 대해서 특이적 인 항체를 사용함으로써 측정될 수 있다. 화합물은 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 탈포스포릴화를 억제할 수 있다. 이 화합물은 포스파타제 억제제일 수 있다.
본 발명은 또한, 포스파타제 억제제를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 포스파타제 억제제를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하여, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 포스파타제 억제제는 EGFR의 탈포스포릴화를 억제한다. 다양한 포스파타제 억제제는 문헌에 기술되어 있다 (예를 들어, Bae et al., 2004, Gerling et al., 2004, Lee and Burke 2003, Liem et al., 2004, 미국 특허 제 5,155,031 및 6,428,949 B1 호, 미국 특허출원공개 제 US 2004/0138218 A1 호). 포스파타제 억제제는 예를 들어, 크림, 겔, 에멀젼, 로숀, 액체 및/또는 리포좀을 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 제제는 포스파타제 억제제의 지속-방출을 제공하는 제제일 수 있다. 포스파타제 억제제는 대상체에 따라서 달라질 수 있으며, 치료에 사용되는 특정의 포스파타제 억제체에 따라서 좌우되는 최대내약용량까지 피부에 적용될 수 있다. 최대내약용량은 본 기술분야에서 숙련된 전문가에 위해서 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명은 또한, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 포스파타제 억제제는 EGFR의 탈포스포릴화를 억제한다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제제화된다. 포스파타제 억제제는 지속 방출 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명은 또한, 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 비타민 K 유사체 (여기에서, 비타민 K 유사체는 EGFR을 활성화시킨다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하여, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명은 추가로, 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제 (여기에서, 포스파타제 억제제는 EGFR의 탈포스포릴화를 억제한다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하여, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법을 제공한다. 피부 및 점막 궤양성 상태에는 예를 들어, 화학요법 및/또는 방사선요법에 의해서 유도될 수 있는 궤양성 대장염 및 구강 점막염이 포함되나, 이들로 제한되지는 않는다. 궤양성 대장염의 경우에, 비타민 K 유사체 또는 포스파타제 억제제는 예를 들어, 관장 투여 (enema administration)에 의해서 투여될 수 있다. 스테로이드 및 그 밖의 다른 소염제로 관장하는 국소적 치료법이 현재 궤양성 대장염에 대한 표준 관리방법이다. 구강 점막염의 경우에는 비타민 K 유사체 또는 포스파타제 억제제를 함유하는 접착성 겔 또는 구강세정제 (mouth wash)가 사용될 수 있다.
본 발명은 이하의 실험적 설명으로부터 더 잘 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 논의된 구체적인 방법 및 결과가 이하의 특허청구의 범위에 기술된 본 발명을 단순히 설명하는 것임을 쉽게 인식할 것이다.
실험적 설명
재료 및 방법
비-돌연변이된 EGFR을 과발현하는 두 가지의 인간 세포주, 즉 A431 외음부암 및 HN5 두경부암이 사용되었다. 세포를 3 가지의 EGFR 억제제인 항-EGFR 모노클로날 항체 세툭시마브 (에르비툭스 (Erbitux®)) 및 EGFR 타이로신 키나제 억제제 (TKIs)인 에를로티니브 (타르세바 (Tarceva®)) 및 제피티니브 (이레사 (Iressa®)) 중의 하나의 존재 하에서 다양한 비타민 K 유사체의 다양한 농도에 노출시켰다. 세포독성은 세포 계수에 의해서 평가하였다. 세포를 용해시키고, EGFR, Akt, 및 STAT-3 (Signal Transducer and Activator of Transcription-3)의 활성화에 대한 다양한 비타민 K 유사체의 효과를 EGFR, Akt, 및 Stat-3의 포스포릴화된 (활성화된) 형태에 대한 항체를 사용한 웨스턴 블럿 분석에 의해서 평가하였다. 항-EGFR, 항-phos-EGFR (Tyr1068), 항-AKT, 항-phos-AKT (Ser473),항-Stat-3 및 항-phos-Stat-3 (Tyr705)의 폴리클로날 항체는 셀 신호화 (Cell Signaling, Beverly, MA)으로부터 구입하였다. 비타민 K1, K2, 및 K3는 시그마-앨드리히 (Sigma-Aldrich, St Louis, MO)로부터 구입하였다. EGFR, Akt, 및 Stat-3의 활성화는 세포의 항-EGFR 처리의 존재 및 부재 하에서 평가되었다. 비타민 K 유사체에 의한 EGFR의 활성화는 또한, 비타민 K 유사체에 의한 처리 후에 균질화 및 용해시킨 구강 피부를 사용하여 평가되었다. 포스파타제 활성은 기질로서 pNPP (4-니트로페닐 포스페이트 디나트륨)를 사용하여 측정되었다.
결과
용해된 A431 세포로부터 수득된 EGFR, Akt, 및 Stat-3를 활성화 (포스포릴화)시키는데 대한 비타민 K1, K2 및 K3의 효과는 도 1A-1C에 나타내었다. 비타민 K3는 EGFR 및 하류 세포내 신호화 성분 Akt 및 Stat-3을 활성화시켰다. 효과는 100 μM 또는 약 17 ㎍/㎖의 비타민 K3 농도에서 명백하게 나타났다. 비타민 K1은 단지 사용된 최고 농도 (1000 μM 또는 약 450 ㎍/㎖)에서 EGFR 및 Akt를 활성화시키는데 효과적이었다. 비타민 K2는 사용된 농도 (1000 μM까지)에서 거의 또는 전혀 효과가 없었다. 따라서, 비타민 K3는 비타민 K1 또는 비타민 K2보다 EGFR, Akt, 및 Stat-3의 훨씬 더 강력한 자극제이다. 정상적인 마우스 피부에 대한 비타민 K3의 적용도 또한 EGFR을 활성화시켰다.
EGFR, Stat-3 및 Akt의 비타민 K3 활성화를 항-EGFR 처리의 존재 하에서 시험하였다. 혈청-부재 배지 내에서 저장한 A431 세포 또는 HN5 세포를 EGFR 타이로신 키나제 억제제 에를로티니브 (2 μM) 및 비타민 K3 (0.01-0.5 mM)로 처리하였다. 비타민 K3는 에를로티니브의 존재 하에서 EGFR (도 2) 및 Stat-3 (0.1 및 0.5 mM 비타민 K3의 농도에서), 및 Akt (0.5 mM 비타민 K3의 농도에서)를 활성화시켰다. 마찬가지로, 비타민 K3 (0.1 및 0.5 mM)는 또한 항-EGFR 모노클로날 항체 세툭시마브의 존재 하에서 EGFR, Stat-3 및 Akt를 활성화시켰다. 비타민 K3는 또한, 도 6에 나타낸 바와 같이 마우스 피부 조직에서 EGFR 포스포릴화의 에를로티니브-유도된 억제를 해소시킨다.
세포를 과량의 EGF로 처리하여 EGF가 다양한 항-EGFR 처리에 의한 EGFR 억제 를 방지할 수 있는지 여부를 측정하였다. EGF는 EGFR의 세포외 부분에서 작용하는 항-EGFR 모노클로날 항체 세툭시마브에 의한 EGFR 억제를 방지하는데 효과적이었다. 이와는 대조적으로, EGF (2 ㎍/㎖)에 의한 세포의 처리는 EGFR의 세포내 부분에서 작용하는 EGFR 타이로신 키나제 억제제 에를로티니브에 의한 EGFR 억제를 방지한다 (도 2).
EGFR 타이로신 키나제 억제제 에를로티니브에 대한 인간 A431 외음부암 세포의 노출은 세포 사멸을 야기한다. 비타민 K3 (50-100 μM)와 세포의 공동-배양은 EGFR 억제제의 세포독성을 4-6 배까지 감소시켰다. 도 3은 에를로티니브로 처리된 세포를 구제하는데 있어서 비타민 K3의 두 가지 상이한 농도에 의해서 수득된 결과를 나타낸 것이다. 비타민 K3의 효과는 가역적이다. 도 4A-4B는 EGFR의 비타민 K3 유도된 포스포릴화가 A431 세포에서 가역적임을 나타내는 것이다.
비타민 K3는 도 5에 나타낸 바와 같이, 적어도 부분적으로는 포스파타제 활성을 억제함으로써 작용한다. 효과는 비타민 K3를 제거한 지 2-3 시간 후에 가역적이다.
비타민 K3의 효과는 EGFR TK 억제제 에를로티니브 100 ㎎/㎏×10일 (1-10일)를 투여하는 동물의 피부에서 검사하였다. 에를로티니브를 투여하지 않는 마우스의 대조 피부와 비교하여, 에를로티니브를 투여한 동물에서 비타민 K3 처리된 피부는 상당한 p-EGFR 발현을 나타낸 반면에, 동일한 동물에서 비타민 K3로 처리하지 않은 피부는 p-EGFR의 하향조절을 나타내었다 (도 6). 마우스의 피부는 에탄올 중에서 비타민 K3 (5 내지 10일에 15 mM BID×5일)로 도포하였다. 비타민 K3의 효과 를 두 가지 비-처방용 피부 크림제의 효과와 비교하였다. 크림 B (Baby Cakes)는 그의 라벨에 따라서 비타민 K3를 함유하는 비-처방용 제품이며; 농도는 명시되지 않는다. 크림 VK는 처방이 없이 이용할 수 있는 5% 비타민 K 크림이다. 마우스 피부 조직에서 EGFR 포스포릴화에 대한 VK3, 크림 B 및 크림 VK의 효과는 도 7에 나타내었다. 마우스는 매 12 시간 마다 비타민 K3 (에탄올 중) 30 mM 또는 100 mM×3 용량으로, 또는 동일 용량의 크림 B 또는 크림 VK로 도포하였다. EGFR을 활성화시키는 30 mM 또는 100 mM VK3와는 대조적으로, 시판 크림제는 효과를 나타내지 않는다.
고찰
본 출원은 비타민 K3가 EGFR을 과발현하는 상피 기원의 종양 세포주에서 항-EGFR 치료법의 EGFR 억제성 효과를 예방할 수 있음을 개시하고 있다. 이들 세포에서 EGFR 축은 피부 각질세포 내의 EGFR 축의 대표적인 것이다. 비타민 K3는 EGFR 세포내 신호화 경로에 대한 자극효과를 가졌으며, 이것은 항-EGFR 치료법의 존재 하에서도 효과적이었다. 비타민 K3는 또한 정상적인 포유동물 (마우스) 피부로부터의 EGFR을 활성화시켰다. EGFR에 대한 더 약한 자극효과는 비타민 K1에 의해서는 관찰되었으나, 비타민 K2에 의해서는 관찰되지 않았다. 이 결과는 항-EGFR 치료법에 대해 대항하는데 있어서의, 비타민 K1 또는 K2, 또는 두 가지의 비-처방용 비타민 K 피부 크림제에 비해 비타민 K3의 예기치 않은 유효성을 입증하는 것이다. 본 출원에 기술된 바와 같이 피부 발진의 치료 및 예방을 위한 비타민 K3의 용도는 비타민 K3의 국소 투여가 피부염 (Page et al., 1942) 및 피부의 소포형성 (Ulbrich, 1961)을 야기한다는 이전의 보고의 관점에서 직관에 반하는 것이다. 비타민 K3는 또한 세포의 포스파타제 활성을 억제하는 것으로 나타났으며, 따라서 피부 발진 및 관련된 피부 또는 점막 장애의 치료 및 예방을 위한 포스파타제 억제제의 용도를 제공한다.
참고문헌
Figure 112007081682028-PCT00004
Figure 112007081682028-PCT00005
Figure 112007081682028-PCT00006

Claims (71)

  1. 비타민 K 유사체를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하는, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 항-EGFR 항체에 의한 치료인 치료 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시마브인 치료 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 의한 치료인 치료 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, EGFR 타이로신 키나제 억제제가 제피티니브 또는 에를로티니브인 치료 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 EGFR을 활성화시키는 것인 치료 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K3인 치료 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K1인 치료 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 비타민 K3가 적어도 15 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 치료 방법.
  10. 제 7 항에 있어서, 비타민 K3가 75 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 치료 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 비타민 K1이 적어도 450 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 치료 방법.
  12. 제 1 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 국소 투여에 적합한 약제학적 제제로 제제화된 것인 치료 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 치료 방법.
  14. 비타민 K 유사체를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하는, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 안면 또는 체간(trunk)에 적용되는 예방 방법.
  16. 제 14 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 항-EGFR 항체에 의한 치료인 예방 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시마브인 예방 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 의한 치료인 예방 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, EGFR 타이로신 키나제 억제제가 제피티니브 또는 에를로티니브인 예방 방법.
  20. 제 14 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 EGFR을 활성화시키는 예방 방법.
  21. 제 14 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K3인 예방 방법.
  22. 제 14 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K1인 예방 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 비타민 K3가 적어도 15 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 예방 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 비타민 K3가 75 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 예방 방법.
  25. 제 22 항에 있어서, 비타민 K1이 적어도 450 ㎍/㎖의 농도로 피부에 적용되는 예방 방법.
  26. 제 14 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 국소 투여에 적합한 약제학적 제제로 제제화된 것인 예방 방법.
  27. 제 26 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 예방 방법.
  28. 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 비타민 K 유사체를 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제 28 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 EGFR을 활성화시키는 것인 약제학적 조성물.
  30. 제 28 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K3인 약제학적 조성물.
  31. 제 28 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K1인 약제학적 조성물.
  32. 제 30 항에 있어서, 비타민 K3의 농도가 적어도 15 ㎍/㎖인 약제학적 조성물.
  33. 제 30 항에 있어서, 비타민 K3의 농도가 75 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖인 약제학적 조성물.
  34. 제 31 항에 있어서, 비타민 K1의 농도가 적어도 450 ㎍/㎖인 약제학적 조성물.
  35. 제 28 항에 있어서, 국소 투여용으로 제제화된 약제학적 조성물.
  36. 제 25 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 약제학적 조성물.
  37. 화합물이 EGFR, Akt, 및 STAT-3 (전사 신호 전달과 활성화; Signal Transducer and Activator of Transcription-3) 중의 임의 것을 활성화 (여기에서, 화합물에 의한 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 활성화는 화합물이 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 효과적임을 나타낸다)시키는지 여부를 측정하는 것을 포함하는, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 및/또는 예방하는데 유용할 수 있는 화합물을 확인하는 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, EGFR, Akt 또는 Stat-3의 활성화를 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 포스포릴화된 형태에 대해서 특이적인 항체를 사용하여 측정하는 확인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 화합물이 비타민 K 유사체인 확인 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 화합물이 EGFR, Akt 또는 Stat-3의 탈포스포릴화를 억제하는 확인 방법.
  41. 제 37 항에 있어서, 화합물이 포스파타제 억제제인 확인 방법.
  42. 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 비타민 K 유사체 (여기에 서, 비타민 K 유사체는 EGFR을 활성화시킨다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법.
  43. 제 42 항에 있어서, 피부 또는 점막 궤양이 궤양성 대장염, 화학요법-유도된 구강 점막염, 또는 방사선요법-유도된 구강 점막염인 치료 방법.
  44. 제 42 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K3인 치료 방법.
  45. 제 42 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 비타민 K1인 치료 방법.
  46. 제 44 항에 있어서, 비타민 K3가 적어도 15 ㎍/㎖의 농도로 피부 또는 점막 궤양에 적용되는 치료 방법.
  47. 제 44 항에 있어서, 비타민 K3가 75 ㎍/㎖ 내지 100 ㎍/㎖의 농도로 피부 또는 점막 궤양에 적용되는 치료 방법.
  48. 제 45 항에 있어서, 비타민 K1이 적어도 450 ㎍/㎖의 농도로 피부 또는 점막 궤양에 적용되는 치료 방법.
  49. 포스파타제 억제제를 피부 발진을 치료하는데 효과적인 양으로 피부 발진에 적용하는 것을 포함하는, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 치료하는 방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 EGFR의 탈포스포릴화를 억제하는 치료 방법.
  51. 제 49 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 항-EGFR 항체에 의한 치료인 치료 방법.
  52. 제 51 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시마브인 치료 방법.
  53. 제 49 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 의한 치료인 치료 방법.
  54. 제 53 항에 있어서, EGFR 타이로신 키나제 억제제가 제피티니브 또는 에를로티니브인 치료 방법.
  55. 제 49 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 국소 투여에 적합한 약제학적 제제로 제제화된 것인 치료 방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 치료 방법.
  57. 포스파타제 억제제를 피부 발진을 예방하는데 효과적인 양으로 피부에 적용하는 것을 포함하는, 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법을 받는 대상체에서 이 치료법에 속발된 피부 발진을 예방하는 방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 안면 또는 체간에 적용되는 예방 방법.
  59. 제 57 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 EGFR의 탈포스포릴화를 억제하는 예방 방법.
  60. 제 57 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 항-EGFR 항체에 의한 치료인 예방 방법.
  61. 제 60 항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시마브인 예방 방법.
  62. 제 57 항에 있어서, 항-EGFR 치료법이 EGFR 타이로신 키나제 억제제에 의한 치료인 예방 방법.
  63. 제 62 항에 있어서, EGFR 타이로신 키나제 억제제가 제피티니브 또는 에를로티니브인 예방 방법.
  64. 제 57 항에 있어서, 비타민 K 유사체가 국소 투여에 적합한 약제학적 제제로 제제화된 것인 예방 방법.
  65. 제 64 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 예방 방법.
  66. 항-표피성장인자 수용체 (EGFR) 치료법에 속발된 피부 발진을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.
  67. 제 66 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 EGFR의 탈포스포릴화를 억제하는 것인 약제학적 조성물.
  68. 제 66 항에 있어서, 국소 투여를 위해서 제제화된 약제학적 조성물.
  69. 제 68 항에 있어서, 포스파타제 억제제가 지속 방출 제제로 제제화된 것인 약제학적 조성물.
  70. 피부 또는 점막 궤양을 치료하는데 효과적인 양의 포스파타제 억제제 (여기에서, 포스파타제 억제제는 EGFR의 탈포스포릴화를 억제한다)를 피부 또는 점막 궤양에 적용하는 것을 포함하는, 대상체에서 피부 또는 점막 궤양을 치료하는 방법.
  71. 제 70 항에 있어서, 피부 또는 점막 궤양이 궤양성 대장염, 화학요법-유도된 구강 점막염, 또는 방사선요법-유도된 구강 점막염인 방법.
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