KR20070115881A - 아이아르티에이-2 항체 및 그의 용도 - Google Patents
아이아르티에이-2 항체 및 그의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070115881A KR20070115881A KR1020077018188A KR20077018188A KR20070115881A KR 20070115881 A KR20070115881 A KR 20070115881A KR 1020077018188 A KR1020077018188 A KR 1020077018188A KR 20077018188 A KR20077018188 A KR 20077018188A KR 20070115881 A KR20070115881 A KR 20070115881A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- antibody
- irta
- seq
- ser
- human
- Prior art date
Links
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 288
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 140
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 73
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims abstract description 18
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 189
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 158
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 103
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 99
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 95
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 95
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 55
- 101000846908 Homo sapiens Fc receptor-like protein 5 Proteins 0.000 claims description 49
- 102000044694 human FCRL5 Human genes 0.000 claims description 49
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 26
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 claims description 11
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 5
- 101150000931 L6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 10
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 abstract 1
- 102100035360 Cerebellar degeneration-related antigen 1 Human genes 0.000 description 85
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 83
- 102100035361 Cerebellar degeneration-related protein 2 Human genes 0.000 description 56
- 101000737796 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related protein 2 Proteins 0.000 description 56
- 101000737793 Homo sapiens Cerebellar degeneration-related antigen 1 Proteins 0.000 description 53
- 101100112922 Candida albicans CDR3 gene Proteins 0.000 description 52
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 37
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 33
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 32
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 28
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 28
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 28
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 24
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 24
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 24
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 23
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 18
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 18
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 17
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 17
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 16
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 16
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 15
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 15
- -1 FR3 Proteins 0.000 description 14
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 14
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 13
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 13
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 12
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 12
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 12
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 12
- RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N Ala-Ala-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O RLMISHABBKUNFO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 11
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 11
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 11
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 11
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 11
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 241000894007 species Species 0.000 description 10
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 9
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 9
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 9
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 8
- ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N His-Ser-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZHHLTWUOWXHVQJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 8
- PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N Ile-Leu-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PWUMCBLVWPCKNO-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 8
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 8
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 8
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 8
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 8
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 7
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000306 component Substances 0.000 description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 7
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 7
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 7
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YUZPQIQWXLRFBW-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N Gln-Arg-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)CN=C(N)N JESJDAAGXULQOP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 6
- GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N Gly-Ala-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GZUKEVBTYNNUQF-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 6
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N Ser-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O NRCJWSGXMAPYQX-LPEHRKFASA-N 0.000 description 6
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 6
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 6
- COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N Thr-Thr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O COYHRQWNJDJCNA-NUJDXYNKSA-N 0.000 description 6
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 6
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 6
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 6
- 108700004896 tripeptide FEG Proteins 0.000 description 6
- BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BYXHQQCXAJARLQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 5
- HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HYQYLOSCICEYTR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 5
- 102000017420 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Human genes 0.000 description 5
- 108050005493 CD3 protein, epsilon/gamma/delta subunit Proteins 0.000 description 5
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 5
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 5
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 5
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 5
- SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N His-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDTPKSOWFXBACN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 5
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 5
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N Leu-Ser-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N SBANPBVRHYIMRR-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 5
- MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N Ser-His-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MLSQXWSRHURDMF-GARJFASQSA-N 0.000 description 5
- FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FQPQPTHMHZKGFM-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 5
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 5
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 5
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 5
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 5
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 5
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 5
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 4
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 4
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N Arg-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QLSRIZIDQXDQHK-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N Asn-Leu-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DJIMLSXHXKWADV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DPWDPEVGACCWTC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N Asp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O UJGRZQYSNYTCAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N Asp-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVGRHIRJLWBWGJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- 101100505161 Caenorhabditis elegans mel-32 gene Proteins 0.000 description 4
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-His Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NWOUBJNMZDDGDT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 4
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 4
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 4
- CYHWWHKRCKHYGQ-GUBZILKMSA-N His-Cys-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N CYHWWHKRCKHYGQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 4
- 238000012450 HuMAb Mouse Methods 0.000 description 4
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 4
- IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IITVUURPOYGCTD-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 4
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 4
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N Leu-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HXWALXSAVBLTPK-NUTKFTJISA-N 0.000 description 4
- KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N Leu-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O KSZCCRIGNVSHFH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N Leu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QVFGXCVIXXBFHO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N Met-Leu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SODXFJOPSCXOHE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N Nalpha-L-Leucyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BQVUABVGYYSDCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 4
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N Ser-Leu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QYSFWUIXDFJUDW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Pro Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DINQYZRMXGWWTG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010042987 T-cell type acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- NECCMBOBBANRIT-RNXOBYDBSA-N Trp-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NECCMBOBBANRIT-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 4
- GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N Tyr-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 GAYLGYUVTDMLKC-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 4
- QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N Tyr-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QOIKZODVIPOPDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QSPOLEBZTMESFY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 4
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 4
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 4
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 4
- 229940051022 radioimmunoconjugate Drugs 0.000 description 4
- 231100000336 radiotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000001690 radiotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N (2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanoyl]amino]-6-aminohexanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJLXVWOMRRWCIB-MERZOTPQSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BUDNAJYVCUHLSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N Ala-Ser-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PEEYDECOOVQKRZ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N Ala-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O WNHNMKOFKCHKKD-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 3
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 3
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 3
- 102100021266 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N Arg-Cys-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QIWYWCYNUMJBTC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N Arg-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O ICRHGPYYXMWHIE-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N Asn-Asn-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O PCKRJVZAQZWNKM-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N Asn-Gly-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JQSWHKKUZMTOIH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 3
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005024 Castleman disease Diseases 0.000 description 3
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 3
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 3
- MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N Glu-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MWTGQXBHVRTCOR-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 3
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 3
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 3
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 3
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O CQGSYZCULZMEDE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N Leu-Ile-Cys Chemical compound SC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C ORWTWZXGDBYVCP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 3
- QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O QNBVTHNJGCOVFA-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 3
- VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VEGLGAOVLFODGC-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 3
- UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N Phe-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O UNBFGVQVQGXXCK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 3
- 208000009052 Precursor T-Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000017414 Precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O UUHXBJHVTVGSKM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N Ser-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YPUSXTWURJANKF-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIPXCLNLUUAMJU-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 3
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZIFYDQAFEMIZII-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZWNCEBQZXELEZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 3
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 3
- QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QFXVAFIHVWXXBJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N Val-Arg-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Gly Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CCCN=C(N)N COYSIHFOCOMGCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OTJMMKPMLUNTQT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N Val-Ser-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N AJNUKMZFHXUBMK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N Val-Ser-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O UGFMVXRXULGLNO-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 3
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 3
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 3
- 108010076324 alanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 3
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 3
- 238000011091 antibody purification Methods 0.000 description 3
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 3
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 3
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 3
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 108010078144 glutaminyl-glycine Proteins 0.000 description 3
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 3
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 3
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 3
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 3
- 108010053037 kyotorphin Proteins 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 3
- 208000014761 nasopharyngeal type undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012409 standard PCR amplification Methods 0.000 description 3
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- 208000017807 undifferentiated carcinoma of nasopharynx Diseases 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N (2s)-1-[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 COEXAQSTZUWMRI-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2,5-dioxopyrrol-3-yl)phenyl]pyrrole-2,5-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)C=2C(NC(=O)C=2)=O)=C1 VXPSQDAMFATNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N Ala-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CCCN=C(N)N JBGSZRYCXBPWGX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GSCLWXDNIMNIJE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N Ala-Gln-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O IFTVANMRTIHKML-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N Ala-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N GSHKMNKPMLXSQW-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N Ala-Leu-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YHKANGMVQWRMAP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N ADSGHMXEAZJJNF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N Ala-Val-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NLYYHIKRBRMAJV-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 2
- GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Gln Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GXCSUJQOECMKPV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N Arg-Ala-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VKKYFICVTYKFIO-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N Arg-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N HJVGMOYJDDXLMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N Arg-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NXDXECQFKHXHAM-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N AQPVUEJJARLJHB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N Arg-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N GNYUVVJYGJFKHN-RVMXOQNASA-N 0.000 description 2
- RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N Arg-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RYQSYXFGFOTJDJ-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N Arg-Tyr Natural products NC(CCNC(=N)N)C(=O)NC(Cc1ccc(O)cc1)C(=O)O UVTGNSWSRSCPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N Arg-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O SUMJNGAMIQSNGX-TUAOUCFPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O UGXYFDQFLVCDFC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNYCNNPOFYBCEK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N Asn-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O ANRZCQXIXGDXLR-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 2
- LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N Asn-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O LRCIOEVFVGXZKB-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N Asn-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XOQYDFCQPWAMSA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O NJIKKGUVGUBICV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asn-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)C(=O)O KNMRXHIAVXHCLW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 2
- ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N Cys-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZEXHDOQQYZKOIB-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N Cys-Glu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O BDWIZLQVVWQMTB-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 2
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N Cys-Thr-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O NRVQLLDIJJEIIZ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- JSYULGSPLTZDHM-NRPADANISA-N Gln-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSYULGSPLTZDHM-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N Gln-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O PGPJSRSLQNXBDT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N Gln-Gly-Glu Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFJAPSYJQJCQDN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N Gln-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N ZBKUIQNCRIYVGH-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 2
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N Gln-Phe-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZVQZXPADLZIQFF-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WZZSKAJIHTUUSG-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(O)=O AVZHGSCDKIQZPQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N Glu-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SBCYJMOOHUDWDA-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N Glu-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WATXSTJXNBOHKD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGNJZUXUTPQVBR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N Glu-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O INGJLBQKTRJLFO-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ILWHFUZZCFYSKT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N Glu-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ITVBKCZZLJUUHI-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 2
- RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N Glu-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RFTVTKBHDXCEEX-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N Glu-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O TWYSSILQABLLME-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N Glu-Val-Arg Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O MLILEEIVMRUYBX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 2
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JBRBACJPBZNFMF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N Gly-Arg-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N RJIVPOXLQFJRTG-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N Gly-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCNC(N)=N KFMBRBPXHVMDFN-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N Gly-Asp-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FZQLXNIMCPJVJE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N Gly-Ile-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O AAHSHTLISQUZJL-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N Gly-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN PTIIBFKSLCYQBO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N Gly-Pro-Gln Chemical compound [H]NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJARVELKOSZUEW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N Gly-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)C(=O)O ABPRMMYHROQBLY-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 2
- TXLQHACKRLWYCM-DCAQKATOSA-N His-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O TXLQHACKRLWYCM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N UOYGZBIPZYKGSH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 101000819490 Homo sapiens Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N Ile-Gln-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DVRDRICMWUSCBN-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 2
- YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N YGDWPQCLFJNMOL-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N Ile-Leu-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N PHRWFSFCNJPWRO-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N MLSUZXHSNRBDCI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 2
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N JJQQGCMKLOEGAV-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N Leu-Ala-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BQSLGJHIAGOZCD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UCOCBWDBHCUPQP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N Leu-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O JRJLGNFWYFSJHB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KUIDCYNIEJBZBU-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- KTOIECMYZZGVSI-BZSNNMDCSA-N Leu-Phe-His Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KTOIECMYZZGVSI-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IZPVWNSAVUQBGP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SVBJIZVVYJYGLA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N Lys-Gly-Glu Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC([O-])=O LCMWVZLBCUVDAZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N Lys-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OJDFAABAHBPVTH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 2
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N Phe-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O IDUCUXTUHHIQIP-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 2
- OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N Phe-Phe-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OXKJSGGTHFMGDT-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- NHHZWPNMYQUNEH-ACRUOGEOSA-N Phe-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)N NHHZWPNMYQUNEH-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N Pro-Asn-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FUVBEZJCRMHWEM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N Pro-Glu-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NXEYSLRNNPWCRN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RTQKBZIRDWZLDF-BZSNNMDCSA-N Pro-Pro-Trp Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)O)CCN1C(=O)[C@@H]1CCCN1 RTQKBZIRDWZLDF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 108010073443 Ribi adjuvant Proteins 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N Ser-Asn-Arg Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)CN=C(N)N OBXVZEAMXFSGPU-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N Ser-Gln-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O XWCYBVBLJRWOFR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BPMRXBZYPGYPJN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O PMCMLDNPAZUYGI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O NUEHQDHDLDXCRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N NVNPWELENFJOHH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N Ser-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O JCLAFVNDBJMLBC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PMTWIUBUQRGCSB-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N Thr-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O SHOMROOOQBDGRL-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 2
- XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N Thr-Gly-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XPNSAQMEAVSQRD-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 2
- KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N Thr-Gly-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KBBRNEDOYWMIJP-KYNKHSRBSA-N 0.000 description 2
- JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N Thr-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JQAWYCUUFIMTHE-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 2
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 2
- VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VBMOVTMNHWPZJR-SUSMZKCASA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADECJAKCRKPSOR-ULQDDVLXSA-N Tyr-His-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O ADECJAKCRKPSOR-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O KWKJGBHDYJOVCR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N Tyr-Tyr-Gly Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WYOBRXPIZVKNMF-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 2
- IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N Val-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N IZFVRRYRMQFVGX-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N Val-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SCBITHMBEJNRHC-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N Val-Phe-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N YLRAFVVWZRSZQC-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N Val-Trp-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N SVLAAUGFIHSJPK-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000012086 alpha-L-Fucosidase Human genes 0.000 description 2
- 108010061314 alpha-L-Fucosidase Proteins 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 2
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 2
- WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N azocan-1-yl-(3,4,5-trimethoxyphenyl)methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)N2CCCCCCC2)=C1 WZSDNEJJUSYNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 2
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 239000012893 effector ligand Substances 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002446 fucosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O1)C)* 0.000 description 2
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 2
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077435 glycyl-phenylalanyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 108010044056 leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 2
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056582 methionylglutamic acid Proteins 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010020432 prolyl-prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 231100001258 radiotoxin Toxicity 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001082 somatic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N (2e)-3-ethyl-2-[(z)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound S\1C2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N(CC)C/1=N/N=C1/SC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C2N1CC ZTOJFFHGPLIVKC-YAFCTCPESA-N 0.000 description 1
- XHCGTVHIQUXPRM-SSIREWOPSA-N (2s)-n-[(2r,4s,7r)-7-acetamido-2-amino-4-[[(2s)-2-amino-6-[(5-amino-1h-1,2,4-triazol-3-yl)amino]hexanoyl]-[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-6-[(5-amino-1h-1,2,4-triazol-3-yl)amino]hexanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]carbamoyl]-1-(4-chlorophenyl)-8-naphthalen-2-yl-3,6- Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N(C(=O)[C@@H](N)CCCCNC=1N=C(N)NN=1)C(=O)[C@@](CC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)(N(C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=NC=CC=1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCCNC(C)C)C(=O)[C@H](N)CC=1C=CC(Cl)=CC=1)CCCNC1=NNC(N)=N1 XHCGTVHIQUXPRM-SSIREWOPSA-N 0.000 description 1
- QEIFSLUFHRCVQL-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-4-chloro-1h-indol-3-yl) hydrogen phosphate;(4-methylphenyl)azanium Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1.C1=C(Br)C(Cl)=C2C(OP(O)(=O)O)=CNC2=C1 QEIFSLUFHRCVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- MUVQKFGNPGZBII-UHFFFAOYSA-N 1-anthrol Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(O)=CC=CC3=CC2=C1 MUVQKFGNPGZBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- JMXNBIDTNISOTA-UHFFFAOYSA-N 12e-Hydroxy-alpha-isospartein Natural products C1N2CCCCC2C2CN3CCCC(O)C3C1C2 JMXNBIDTNISOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010036211 5-HT-moduline Proteins 0.000 description 1
- SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N Ala Ala Gly Ala Chemical compound CC(N)C(=O)NC(C)C(=O)NCC(=O)NC(C)C(O)=O SBGXWWCLHIOABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AAQGRPOPTAUUBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Glu Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O YLTKNGYYPIWKHZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N Ala-Ala-Phe Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PIPTUBPKYFRLCP-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SDMAQFGBPOJFOM-GUBZILKMSA-N Ala-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SDMAQFGBPOJFOM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N Ala-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JAMAWBXXKFGFGX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N Ala-Asn-Arg Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N XEXJJJRVTFGWIC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- YBPLKDWJFYCZSV-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YBPLKDWJFYCZSV-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N Ala-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STACJSVFHSEZJV-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FXKNPWNXPQZLES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N Ala-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GORKKVHIBWAQHM-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N Ala-Gln-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O AWAXZRDKUHOPBO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N Ala-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O HXNNRBHASOSVPG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N Ala-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XYTNPQNAZREREP-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N Ala-Gly-Arg Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N WGDNWOMKBUXFHR-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N Ala-Gly-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O VGPWRRFOPXVGOH-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N Ala-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N Ala-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CBCCCLMNOBLBSC-XVYDVKMFSA-N 0.000 description 1
- VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N Ala-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNYMOTCMNHJGTG-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O CCDFBRZVTDDJNM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N Ala-Leu-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N DPNZTBKGAUAZQU-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N Ala-Leu-Tyr Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RGQCNKIDEQJEBT-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 1
- XIWKVCDQMCNKOZ-UVBJJODRSA-N Ala-Met-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N XIWKVCDQMCNKOZ-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N Ala-Phe-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CC=CC=C1 BFMIRJBURUXDRG-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N Ala-Pro-Lys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O BTRULDJUUVGRNE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N Ala-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N YHBDGLZYNIARKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N Ala-Ser-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N NZGRHTKZFSVPAN-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N Ala-Thr-Met Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ISCYZXFOCXWUJU-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N Ala-Tyr-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)N)CC1=CC=C(O)C=C1 XKXAZPSREVUCRT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N Ala-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O REWSWYIDQIELBE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N Ala-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OMSKGWFGWCQFBD-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- 101710146120 Alpha-(1,6)-fucosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N Arg-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N YFWTXMRJJDNTLM-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N Arg-Arg-Ser Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UISQLSIBJKEJSS-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N Arg-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DPXDVGDLWJYZBH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N Arg-Asp-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O KMSHNDWHPWXPEC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N Arg-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O OTCJMMRQBVDQRK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N Arg-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)C(=O)O MFAMTAVAFBPXDC-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FEZJJKXNPSEYEV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Ser Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N)CN=C(N)N BEXGZLUHRXTZCC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HPKSHFSEXICTLI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N Arg-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RKRSYHCNPFGMTA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O YVTHEZNOKSAWRW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N Arg-Lys-Phe Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XUGATJVGQUGQKY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N Arg-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RIQBRKVTFBWEDY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N Arg-Phe-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 INXWADWANGLMPJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- MNBHKGYCLBUIBC-UFYCRDLUSA-N Arg-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MNBHKGYCLBUIBC-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O VENMDXUVHSKEIN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- AMIQZQAAYGYKOP-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O AMIQZQAAYGYKOP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VRTWYUYCJGNFES-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KMFPQTITXUKJOV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N Arg-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N JOTRDIXZHNQYGP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WCZXPVPHUMYLMS-VEVYYDQMSA-N Arg-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WCZXPVPHUMYLMS-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N Arg-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O ISVACHFCVRKIDG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N LLQIAIUAKGNOSE-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N Arg-Val-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ULBHWNVWSCJLCO-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N Arg-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CPTXATAOUQJQRO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N Asn-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VDCIPFYVCICPEC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N Asn-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VKCOHFFSTKCXEQ-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asp-Asn Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)C(=O)N PIWWUBYJNONVTJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N Asn-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O BKDDABUWNKGZCK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N Asn-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CTQIOCMSIJATNX-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N Asn-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N KMCRKVOLRCOMBG-DJFWLOJKSA-N 0.000 description 1
- GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N Asn-Ile-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GQRDIVQPSMPQME-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N Asn-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SEKBHZJLARBNPB-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KHCNTVRVAYCPQE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N Asn-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FBODFHMLALOPHP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZVUMKOMKQCANOM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N Asn-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RAUPFUCUDBQYHE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N Asn-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N RVHGJNGNKGDCPX-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FTNRWCPWDWRPAV-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N Asn-Pro-Arg Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O QXOPPIDJKPEKCW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JTXVXGXTRXMOFJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N Asn-Pro-Gln Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O XMHFCUKJRCQXGI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N Asn-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O GKKUBLFXKRDMFC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N Asn-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VHQSGALUSWIYOD-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N Asn-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O FMNBYVSGRCXWEK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N Asn-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AMGQTNHANMRPOE-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N Asn-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N DAYDURRBMDCCFL-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N Asn-Tyr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O QIRJQYQOIKBPBZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N Asn-Tyr-Glu Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O NSTBNYOKCZKOMI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N Asn-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GHWWTICYPDKPTE-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WSWYMRLTJVKRCE-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N Asp-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XEDQMTWEYFBOIK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N Asp-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O HPNDBHLITCHRSO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N Asp-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O GWTLRDMPMJCNMH-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FRSGNOZCTWDVFZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N Asp-Asp-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O WCFCYFDBMNFSPA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N Asp-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXHVOUSPVAWEMX-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N Asp-Glu-Lys Chemical compound N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O KHBLRHKVXICFMY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N Asp-Glu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O YDJVIBMKAMQPPP-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N Asp-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QCVXMEHGFUMKCO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N Asp-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CYCKJEFVFNRWEZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 1
- KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KQBVNNAPIURMPD-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N Asp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RTXQQDVBACBSCW-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N HSGOFISJLFDMBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N Asp-Pro-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ZKAOJVJQGVUIIU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HJZLUGQGJWXJCJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XXAMCEGRCZQGEM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N Asp-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JDDYEZGPYBBPBN-JRQIVUDYSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CPMKYMGGYUFOHS-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N Asp-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QPDUWAUSSWGJSB-NGZCFLSTSA-N 0.000 description 1
- GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N Asp-Val-Trp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N GYNUXDMCDILYIQ-QRTARXTBSA-N 0.000 description 1
- ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N Asp-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ZUNMTUPRQMWMHX-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 1
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000759568 Corixa Species 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 241000252210 Cyprinidae Species 0.000 description 1
- BMHBJCVEXUBGFI-BIIVOSGPSA-N Cys-Cys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O BMHBJCVEXUBGFI-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- SBORMUFGKSCGEN-XHNCKOQMSA-N Cys-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O SBORMUFGKSCGEN-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N Cys-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N VIRYODQIWJNWNU-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N Cys-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VCIIDXDOPGHMDQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- ANPADMNVVOOYKW-DCAQKATOSA-N Cys-His-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ANPADMNVVOOYKW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N Cys-Ile-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZMWOJVAXTOUHAP-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- UCSXXFRXHGUXCQ-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N UCSXXFRXHGUXCQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N Cys-Ser-Glu Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LKHMGNHQULEPFY-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- IZJLAQMWJHCHTN-BPUTZDHNSA-N Cys-Trp-Arg Chemical compound N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)O IZJLAQMWJHCHTN-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N Cys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FCXJJTRGVAZDER-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 101100012887 Drosophila melanogaster btl gene Proteins 0.000 description 1
- 101100012878 Drosophila melanogaster htl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 101150074355 GS gene Proteins 0.000 description 1
- XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N Gln-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O XXLBHPPXDUWYAG-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- MWLYSLMKFXWZPW-ZPFDUUQYSA-N Gln-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O MWLYSLMKFXWZPW-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N Gln-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DXMPMSWUZVNBSG-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N Gln-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N VNCLJDOTEPPBBD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N Gln-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NKCZYEDZTKOFBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LVNILKSSFHCSJZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N Gln-Gln-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O IVCOYUURLWQDJQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CGVWDTRDPLOMHZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N Gln-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PNENQZWRFMUZOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N Gln-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O VOLVNCMGXWDDQY-LPEHRKFASA-N 0.000 description 1
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N Gln-Gly-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IKFZXRLDMYWNBU-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N Gln-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O GNMQDOGFWYWPNM-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GXMBDEGTXHQBAO-NKIYYHGXSA-N Gln-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O GXMBDEGTXHQBAO-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N Gln-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O PSERKXGRRADTKA-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- SHAUZYVSXAMYAZ-JYJNAYRXSA-N Gln-Leu-Phe Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SHAUZYVSXAMYAZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N Gln-Met-Gln Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N NMYFPKCIGUJMIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N Gln-Phe-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HHRAEXBUNGTOGZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KFHASAPTUOASQN-JYJNAYRXSA-N Gln-Phe-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KFHASAPTUOASQN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N Gln-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HMIXCETWRYDVMO-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N Gln-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O)C(O)=O YPFFHGRJCUBXPX-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LPIKVBWNNVFHCQ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N Gln-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N KPNWAJMEMRCLAL-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N Gln-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OKQLXOYFUPVEHI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N Gln-Tyr-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HPBKQFJXDUVNQV-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N Gln-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O HNAUFGBKJLTWQE-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- SZXSSXUNOALWCH-ACZMJKKPSA-N Glu-Ala-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SZXSSXUNOALWCH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N Glu-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O ITYRYNUZHPNCIK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Asp Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YKLNMGJYMNPBCP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N Glu-Asn-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MLCPTRRNICEKIS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N Glu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O CKRUHITYRFNUKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N Glu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RDDSZZJOKDVPAE-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Asp Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O JPHYJQHPILOKHC-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N HJIFPJUEOGZWRI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ser Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JRCUFCXYZLPSDZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N Glu-Cys-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LSTFYPOGBGFIPP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N Glu-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O MUSGDMDGNGXULI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IQACOVZVOMVILH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N Glu-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WRNAXCVRSBBKGS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N Glu-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HPJLZFTUUJKWAJ-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N Glu-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HILMIYALTUQTRC-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N Glu-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WVTIBGWZUMJBFY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N Glu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WVYJNPCWJYBHJG-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O QXDXIXFSFHUYAX-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N Glu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DNPCBMNFQVTHMA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N Glu-Leu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O WNRZUESNGGDCJX-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N Glu-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O HRBYTAIBKPNZKQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ZKONLKQGTNVAPR-DCAQKATOSA-N Glu-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZKONLKQGTNVAPR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N Glu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BIYNPVYAZOUVFQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N Glu-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SWDNPSMMEWRNOH-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N Glu-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VNCNWQPIQYAMAK-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N Glu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGGKGJHCVMYGCD-UKJIMTQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N Gly-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN VSVZIEVNUYDAFR-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N Gly-Arg-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JXYMPBCYRKWJEE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N Gly-Arg-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OGCIHJPYKVSMTE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N Gly-Asn-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N DWUKOTKSTDWGAE-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 1
- XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XQHSBNVACKQWAV-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N Gly-Asp-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LCNXZQROPKFGQK-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N Gly-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CN)C(O)=O QPDUVFSVVAOUHE-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MOJKRXIRAZPZLW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Asn Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HDNXXTBKOJKWNN-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N Gly-Glu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QSVCIFZPGLOZGH-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N Gly-Glu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CUYLIWAAAYJKJH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N Gly-Gly-Glu Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O GDOZQTNZPCUARW-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YWAQATDNEKZFFK-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N Gly-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)CN ALOBJFDJTMQQPW-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O PAWIVEIWWYGBAM-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N Gly-Leu-Glu Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ULZCYBYDTUMHNF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CN UHPAZODVFFYEEL-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Phe Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 TVUWMSBGMVAHSJ-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N Gly-Leu-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NNCSJUBVFBDDLC-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N Gly-Leu-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LHYJCVCQPWRMKZ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N Gly-Leu-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AFWYPMDMDYCKMD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N Gly-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LOEANKRDMMVOGZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Proteins 0.000 description 1
- WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Asp Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WDXLKVQATNEAJQ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N Gly-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN BMWFDYIYBAFROD-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N Gly-Ser-Arg Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N YOBGUCWZPXJHTN-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N Gly-Thr-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCC(O)=O JQFILXICXLDTRR-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 1
- RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N Gly-Thr-His Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 RHRLHXQWHCNJKR-PMVVWTBXSA-N 0.000 description 1
- XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N Gly-Thr-Lys Chemical compound NCC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN XHVONGZZVUUORG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N Gly-Trp-Met Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RJVZMGQMJOQIAX-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N Gly-Tyr-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 UIQGJYUEQDOODF-KWQFWETISA-N 0.000 description 1
- GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N Gly-Tyr-Arg Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O GWNIGUKSRJBIHX-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NGBGZCUWFVVJKC-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N Gly-Val-Ala Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GWCJMBNBFYBQCV-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N Gly-Val-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O RYAOJUMWLWUGNW-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N Gly-Val-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O ZVXMEWXHFBYJPI-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 102100021519 Hemoglobin subunit beta Human genes 0.000 description 1
- 108091005904 Hemoglobin subunit beta Proteins 0.000 description 1
- DCRODRAURLJOFY-XPUUQOCRSA-N His-Ala-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O DCRODRAURLJOFY-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N His-Arg-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YPLYIXGKCRQZGW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N His-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TTZAWSKKNCEINZ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N His-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N MDBYBTWRMOAJAY-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N His-Gln-Glu Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SWSVTNGMKBDTBM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NWGXCPUKPVISSJ-AVGNSLFASA-N His-Gln-Lys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NWGXCPUKPVISSJ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N His-Leu-Asp Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N VFBZWZXKCVBTJR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QEYUCKCWTMIERU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CKRJBQJIGOEKMC-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CKRJBQJIGOEKMC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BZAQOPHNBFOOJS-DCAQKATOSA-N His-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O BZAQOPHNBFOOJS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N His-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O PGXZHYYGOPKYKM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 STGQSBKUYSPPIG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- DGLAHESNTJWGDO-SRVKXCTJSA-N His-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N DGLAHESNTJWGDO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N His-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PZAJPILZRFPYJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N His-Tyr-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CNC=N1 MUENHEQLLUDKSC-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N His-Val-Gln Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N WSXNWASHQNSMRX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 101000934346 Homo sapiens T-cell surface antigen CD2 Proteins 0.000 description 1
- 101000716102 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD4 Proteins 0.000 description 1
- 101000946843 Homo sapiens T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 1
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N TZCGZYWNIDZZMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Ala Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CCCN=C(N)N TZCGZYWNIDZZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N Ile-Arg-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N YOTNPRLPIPHQSB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N Ile-Arg-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N DMHGKBGOUAJRHU-RVMXOQNASA-N 0.000 description 1
- DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N Ile-Arg-Pro Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O DMHGKBGOUAJRHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N Ile-Arg-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N AZEYWPUCOYXFOE-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N Ile-Cys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N DURWCDDDAWVPOP-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N Ile-Gln-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HOLOYAZCIHDQNS-YVNDNENWSA-N 0.000 description 1
- MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N Ile-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O MTFVYKQRLXYAQN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N Ile-Gly-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N NHJKZMDIMMTVCK-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N Ile-His-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N APDIECQNNDGFPD-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N Ile-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N RIVKTKFVWXRNSJ-GRLWGSQLSA-N 0.000 description 1
- CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N Ile-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N CSQNHSGHAPRGPQ-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 1
- DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N Ile-Ile-Phe Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DMSVBUWGDLYNLC-IAVJCBSLSA-N 0.000 description 1
- HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N Ile-Leu-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N HUORUFRRJHELPD-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- FCWFBHMAJZGWRY-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Met Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N FCWFBHMAJZGWRY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N Ile-Leu-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSDPLOODKXISDT-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N Ile-Lys-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N GVNNAHIRSDRIII-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- SAVXZJYTTQQQDD-QEWYBTABSA-N Ile-Phe-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N SAVXZJYTTQQQDD-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Leu Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XLXPYSDGMXTTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N Ile-Pro-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N BATWGBRIZANGPN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N YKZAMJXNJUWFIK-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N Ile-Thr-Ala Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CNMOKANDJMLAIF-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N Ile-Thr-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N YCKPUHHMCFSUMD-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N Ile-Thr-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N COWHUQXTSYTKQC-RWRJDSDZSA-N 0.000 description 1
- YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N Ile-Thr-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)O)N YBKKLDBBPFIXBQ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 1
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N Ile-Trp-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)NCC(=O)O)N WKSHBPRUIRGWRZ-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 1
- ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N Ile-Tyr-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZUWSVOYKBCHLRR-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N Ile-Tyr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N ZGKVPOSSTGHJAF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N L-leucine-L-tyrosine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LHSGPCFBGJHPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N L-leucyl-L-arginine Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N SENJXOPIZNYLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N Leu-Ala-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O CQQGCWPXDHTTNF-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N Leu-Ala-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XIRYQRLFHWWWTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N Leu-Arg-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O HBJZFCIVFIBNSV-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JKGHDYGZRDWHGA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N Leu-Asn-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N POJPZSMTTMLSTG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N Leu-Asn-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MDVZJYGNAGLPGJ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N Leu-Asn-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O WGNOPSQMIQERPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N Leu-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PNUCWVAGVNLUMW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N Leu-Gln-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O RSFGIMMPWAXNML-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N Leu-Gln-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O GLBNEGIOFRVRHO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YVKSMSDXKMSIRX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N Leu-Glu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O HPBCTWSUJOGJSH-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OXRLYTYUXAQTHP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Asp Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O LAPSXOAUPNOINL-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N Leu-Gly-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O KGCLIYGPQXUNLO-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N Leu-His-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 XBCWOTOCBXXJDG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N Leu-His-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N SGIIOQQGLUUMDQ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N Leu-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AUBMZAMQCOYSIC-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N Leu-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 KYIIALJHAOIAHF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RXGLHDWAZQECBI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N Leu-Leu-Tyr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UCNNZELZXFXXJQ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N DCGXHWINSHEPIR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N Leu-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FKQPWMZLIIATBA-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N Leu-Lys-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O KPYAOIVPJKPIOU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N Leu-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LZHJZLHSRGWBBE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GCXGCIYIHXSKAY-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N YESNGRDJQWDYLH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N Leu-Phe-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N UHNQRAFSEBGZFZ-YESZJQIVSA-N 0.000 description 1
- PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N Leu-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PTRKPHUGYULXPU-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FYPWFNKQVVEELI-ULQDDVLXSA-N Leu-Phe-Val Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FYPWFNKQVVEELI-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N Leu-Pro-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DPURXCQCHSQPAN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N Leu-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CHJKEDSZNSONPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N Leu-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PPGBXYKMUMHFBF-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N Leu-Thr-Ala Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZJZNLRVCZWUONM-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Glu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O LFSQWRSVPNKJGP-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N Leu-Thr-Phe Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ODRREERHVHMIPT-OEAJRASXSA-N 0.000 description 1
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N Leu-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZRABTMNWJXFMH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O AIQWYVFNBNNOLU-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N Leu-Trp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LSLUTXRANSUGFY-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Cys Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O SXOFUVGLPHCPRQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Cys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O TUIOUEWKFFVNLH-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N Leu-Val-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FMFNIDICDKEMOE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N MPOHDJKRBLVGCT-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N Lys-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNPYKQFJGRFYJE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N Lys-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KNKHAVVBVXKOGX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 1
- SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SJNZALDHDUYDBU-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 108010062166 Lys-Asn-Asp Proteins 0.000 description 1
- AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N Lys-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AAORVPFVUIHEAB-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N Lys-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GKFNXYMAMKJSKD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N Lys-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N RZHLIPMZXOEJTL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O LLSUNJYOSCOOEB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N Lys-Glu-Gly Chemical compound [NH3+]CCCC[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C(=O)NCC([O-])=O GCMWRRQAKQXDED-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O GPJGFSFYBJGYRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PBLLTSKBTAHDNA-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N Lys-Gly-Ser Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FHIAJWBDZVHLAH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- KZJQUYFDSCFSCO-DLOVCJGASA-N Lys-His-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KZJQUYFDSCFSCO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- DAOSYIZXRCOKII-SRVKXCTJSA-N Lys-His-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O DAOSYIZXRCOKII-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N Lys-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN PRSBSVAVOQOAMI-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N Lys-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NCZIQZYZPUPMKY-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N Lys-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WVJNGSFKBKOKRV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N Lys-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YDDDRTIPNTWGIG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- KVNLHIXLLZBAFQ-RWMBFGLXSA-N Lys-Met-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N KVNLHIXLLZBAFQ-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N Lys-Phe-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N PIXVFCBYEGPZPA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UIJVKVHLCQSPOJ-XIRDDKMYSA-N Lys-Ser-Trp Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O UIJVKVHLCQSPOJ-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N Lys-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O UWHCKWNPWKTMBM-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N Lys-Tyr-Thr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PPNCMJARTHYNEC-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O VWPJQIHBBOJWDN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN XABXVVSWUVCZST-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- BVXXDMUMHMXFER-BPNCWPANSA-N Met-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVXXDMUMHMXFER-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N Met-Glu-Glu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GPAHWYRSHCKICP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YORIKIDJCPKBON-YUMQZZPRSA-N Met-Glu-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O YORIKIDJCPKBON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N Met-Gly-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SXWQMBGNFXAGAT-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- ULLIQRYQNMAAHC-RWMBFGLXSA-N Met-His-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N ULLIQRYQNMAAHC-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- AWGBEIYZPAXXSX-RWMBFGLXSA-N Met-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N AWGBEIYZPAXXSX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N Met-Leu-Val Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O USBFEVBHEQBWDD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N Met-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MNGBICITWAPGAS-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N Met-Thr-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GMMLGMFBYCFCCX-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N Met-Thr-Arg Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KSIPKXNIQOWMIC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- SQPZCTBSLIIMBL-BPUTZDHNSA-N Met-Trp-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N SQPZCTBSLIIMBL-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- VVWQHJUYBPJCNS-UMPQAUOISA-N Met-Trp-Thr Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)=CNC2=C1 VVWQHJUYBPJCNS-UMPQAUOISA-N 0.000 description 1
- QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N Met-Val-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QAVZUKIPOMBLMC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N Met-Val-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IIHMNTBFPMRJCN-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N N-L-methionyl-L-tyrosine Natural products CSCCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PESQCPHRXOFIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241001045988 Neogene Species 0.000 description 1
- 208000005289 Neoplastic Cell Transformation Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N Phe-Arg-Ala Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 DPUOLKQSMYLRDR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VHWOBXIWBDWZHK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N Phe-Asp-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSOBEJVGGVWGD-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N Phe-Cys-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N HPECNYCQLSVCHH-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N Phe-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WFDAEEUZPZSMOG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N Phe-Glu-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FIRWJEJVFFGXSH-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- ZKSLXIGKRJMALF-MGHWNKPDSA-N Phe-His-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N ZKSLXIGKRJMALF-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N Phe-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RSPUIENXSJYZQO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N METZZBCMDXHFMK-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N Phe-Leu-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KZRQONDKKJCAOL-DKIMLUQUSA-N 0.000 description 1
- HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N Phe-Leu-Trp Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HQPWNHXERZCIHP-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N Phe-Lys-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 PEFJUUYFEGBXFA-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N Phe-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O QSWKNJAPHQDAAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N Phe-Thr-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O LTAWNJXSRUCFAN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNRMAQSIROFNMI-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- APMXLWHMIVWLLR-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Ser Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 APMXLWHMIVWLLR-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N Phe-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O IPVPGAADZXRZSH-RNXOBYDBSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O AJLVKXCNXIJHDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N Pro-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O FZHBZMDRDASUHN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ONPFOYPPPOHMNH-UVBJJODRSA-N Pro-Ala-Trp Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 ONPFOYPPPOHMNH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N Pro-Ala-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOLOTUZJUBOMAX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHDVNAKDACFHPX-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N Pro-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNBBNGZZKQUWCD-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N Pro-Arg-Pro Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 ICTZKEXYDDZZFP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N Pro-Arg-Trp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O NUZHSNLQJDYSRW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CJZTUKSFZUSNCC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N Pro-Asp-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZCXQTRXYZOSGJR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N Pro-Gln-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O LANQLYHLMYDWJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(O)=O LHALYDBUDCWMDY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N Pro-Glu-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PULPZRAHVFBVTO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 JMVQDLDPDBXAAX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N Pro-Gly-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 VYWNORHENYEQDW-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N Pro-Gly-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 HAAQQNHQZBOWFO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N Pro-His-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C([O-])=O)NC(=O)[C@H]1[NH2+]CCC1)C1=CN=CN1 PEYNRYREGPAOAK-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N Pro-His-Ser Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O AQSMZTIEJMZQEC-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N Pro-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O BODDREDDDRZUCF-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Gln Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BWCZJGJKOFUUCN-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N Pro-Ile-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O VZKBJNBZMZHKRC-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- RYJRPPUATSKNAY-STECZYCISA-N Pro-Ile-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 RYJRPPUATSKNAY-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N Pro-Leu-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YXHYJEPDKSYPSQ-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RUDOLGWDSKQQFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N Pro-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 MCWHYUWXVNRXFV-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 1
- SRBFGSGDNNQABI-FHWLQOOXSA-N Pro-Leu-Trp Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 SRBFGSGDNNQABI-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- ZZCJYPLMOPTZFC-SRVKXCTJSA-N Pro-Met-Met Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O ZZCJYPLMOPTZFC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N Pro-Pro-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 LEIKGVHQTKHOLM-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N Pro-Ser-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BGWKULMLUIUPKY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N Pro-Ser-Lys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O SXJOPONICMGFCR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N Pro-Thr-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IURWWZYKYPEANQ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N Pro-Thr-Tyr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VVAWNPIOYXAMAL-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N Pro-Trp-Thr Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCCN1 VBZXFFYOBDLLFE-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XDKKMRPRRCOELJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N Pro-Val-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 WWXNZNWZNZPDIF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N Pro-Val-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OQSGBXGNAFQGGS-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N Pro-Val-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H]1CCCN1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(O)=O VDHGTOHMHHQSKG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032859 Protein AMBP Human genes 0.000 description 1
- 101000762949 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) Exotoxin A Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- KJKWXYLYSOFPNP-UHFFFAOYSA-N Retamine Natural products OC1CCCN2CC3CC(CC4NCCCC34)C12 KJKWXYLYSOFPNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N Ser-Ala-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SRTCFKGBYBZRHA-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N Ser-Ala-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WTWGOQRNRFHFQD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N Ser-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O JPIDMRXXNMIVKY-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N Ser-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HBZBPFLJNDXRAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N Ser-Arg-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O KYKKKSWGEPFUMR-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N Ser-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O DKKGAAJTDKHWOD-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KNZQGAUEYZJUSQ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N Ser-Asp-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLIJLNWFEQEFDM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asp-Ser Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O MMAPOBOTRUVNKJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N Ser-Asp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BTPAWKABYQMKKN-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N Ser-Gly-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N CXBFHZLODKPIJY-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- SFTZTYBXIXLRGQ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SFTZTYBXIXLRGQ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N Ser-Ile-Cys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O DLPXTCTVNDTYGJ-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N Ser-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZOPISOXXPQNOCO-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Lys Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O UBRMZSHOOIVJPW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VZQRNAYURWAEFE-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N Ser-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JWOBLHJRDADHLN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- VXYQOFXBIXKPCX-BQBZGAKWSA-N Ser-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N VXYQOFXBIXKPCX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N Ser-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O RWDVVSKYZBNDCO-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BSXKBOUZDAZXHE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Lys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O NMZXJDSKEGFDLJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N Ser-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FLONGDPORFIVQW-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WLJPJRGQRNCIQS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPCZVWHJWJFTFN-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 1
- OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N Ser-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OLKICIBQRVSQMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N Ser-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O ZSDXEKUKQAKZFE-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 1
- OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N Ser-Thr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O OJFFAQFRCVPHNN-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- XTWXRUWACCXBMU-XIRDDKMYSA-N Ser-Trp-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CN=CN3)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N XTWXRUWACCXBMU-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N Ser-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CO)N ATEQEHCGZKBEMU-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N Ser-Tyr-Asp Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O GSCVDSBEYVGMJQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N Ser-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O BIWBTRRBHIEVAH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N Ser-Val-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O JZRYFUGREMECBH-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N Ser-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025237 T-cell surface antigen CD2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036011 T-cell surface glycoprotein CD4 Human genes 0.000 description 1
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 101150006914 TRP1 gene Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N Thr-Ala-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IGROJMCBGRFRGI-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 1
- KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N Thr-Ala-Phe Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEGBFULVYKYJRD-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 1
- DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N Thr-Ala-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 DGDCHPCRMWEOJR-FQPOAREZSA-N 0.000 description 1
- XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N Thr-Ala-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XSLXHSYIVPGEER-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N Thr-Arg-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)CCCN=C(N)N CAGTXGDOIFXLPC-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N Thr-Arg-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O JMZKMSTYXHFYAK-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N Thr-Arg-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O TWLMXDWFVNEFFK-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N Thr-Asn-Ala Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)O)N)O SWIKDOUVROTZCW-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 1
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N Thr-Gly-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SLUWOCTZVGMURC-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 1
- VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N Thr-Gly-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O VYEHBMMAJFVTOI-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 1
- QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N Thr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O QQWNRERCGGZOKG-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N Thr-Gly-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DJDSEDOKJTZBAR-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- KLCCPYZXGXHAGS-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)N)O KLCCPYZXGXHAGS-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N Thr-His-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O YUOCMLNTUZAGNF-KLHWPWHYSA-N 0.000 description 1
- KRGDDWVBBDLPSJ-CUJWVEQBSA-N Thr-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KRGDDWVBBDLPSJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N Thr-Leu-His Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XIULAFZYEKSGAJ-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 1
- IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N Thr-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IJVNLNRVDUTWDD-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- QFCQNHITJPRQTB-IEGACIPQSA-N Thr-Lys-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O QFCQNHITJPRQTB-IEGACIPQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N Thr-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O UJQVSMNQMQHVRY-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N Thr-Phe-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O NZRUWPIYECBYRK-HTUGSXCWSA-N 0.000 description 1
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N Thr-Phe-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 VEIKMWOMUYMMMK-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 1
- NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N Thr-Pro-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NDXSOKGYKCGYKT-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N Thr-Ser-Ile Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O NQQMWWVVGIXUOX-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IQPWNQRRAJHOKV-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N Thr-Thr-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFMGPEKYBXFIRF-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 1
- CSZFFQBUTMGHAH-UAXMHLISSA-N Thr-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N)O CSZFFQBUTMGHAH-UAXMHLISSA-N 0.000 description 1
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Arg Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N XGFYGMKZKFRGAI-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O PWONLXBUSVIZPH-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N Thr-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O SPIFGZFZMVLPHN-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 1
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N Thr-Val-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BTAJAOWZCWOHBU-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 1
- VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N Thr-Val-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VYVBSMCZNHOZGD-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N Trp-Ala-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 AVYVKJMBNLPWRX-WFBYXXMGSA-N 0.000 description 1
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- WQYPAGQDXAJNED-AAEUAGOBSA-N Trp-Cys-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)O)N WQYPAGQDXAJNED-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N Trp-Gly-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEZASNVQLJQBHW-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N Trp-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O CCZXBOFIBYQLEV-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)=CNC2=C1 RWAYYYOZMHMEGD-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N Trp-Met-Gly Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N RERRMBXDSFMBQE-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N Trp-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N KCZGSXPFPNKGLE-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- UMIACFRBELJMGT-GQGQLFGLSA-N Trp-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N UMIACFRBELJMGT-GQGQLFGLSA-N 0.000 description 1
- BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N Trp-Ser-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 BOBZBMOTRORUPT-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N Trp-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ARKBYVBCEOWRNR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N Trp-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)[C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 YXSSXUIBUJGHJY-SFJXLCSZSA-N 0.000 description 1
- SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CN=CN4)C(=O)O)N SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 1
- SWSUXOKZKQRADK-FDARSICLSA-N Trp-Val-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N SWSUXOKZKQRADK-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- NIHNMOSRSAYZIT-BPNCWPANSA-N Tyr-Ala-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NIHNMOSRSAYZIT-BPNCWPANSA-N 0.000 description 1
- XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N Tyr-Ala-Gln Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XLMDWQNAOKLKCP-XDTLVQLUSA-N 0.000 description 1
- SEFNTZYRPGBDCY-IHRRRGAJSA-N Tyr-Arg-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O SEFNTZYRPGBDCY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N Tyr-Cys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SMLCYZYQFRTLCO-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N Tyr-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LOOCQRRBKZTPKO-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N Tyr-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCPFDGNYAMKZQP-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- OHNXAUCZVWGTLL-KKUMJFAQSA-N Tyr-His-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O OHNXAUCZVWGTLL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N Tyr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O BXPOOVDVGWEXDU-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 1
- MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N Tyr-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O MVFQLSPDMMFCMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N Tyr-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O DWAMXBFJNZIHMC-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- VTCKHZJKWQENKX-KBPBESRZSA-N Tyr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O VTCKHZJKWQENKX-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SOAUMCDLIUGXJJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N Tyr-Ser-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O IEWKKXZRJLTIOV-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- DTWMJYGOUWNWEC-IHPCNDPISA-N Tyr-Trp-Cys Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 DTWMJYGOUWNWEC-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 1
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N Val-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ZLFHAAGHGQBQQN-AEJSXWLSSA-N 0.000 description 1
- AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N Val-Ala-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AZSHAZJLOZQYAY-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- JOQSQZFKFYJKKJ-GUBZILKMSA-N Val-Arg-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JOQSQZFKFYJKKJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N Val-Arg-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N KKHRWGYHBZORMQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N Val-Asn-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LIQJSDDOULTANC-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N Val-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N DBOXBUDEAJVKRE-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 1
- COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N Val-Asp-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 COSLEEOIYRPTHD-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N Val-Gln-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QHFQQRKNGCXTHL-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 1
- ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N Val-Glu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N ROLGIBMFNMZANA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N Val-Gly-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LAYSXAOGWHKNED-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N Val-His-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HQYVQDRYODWONX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N Val-His-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N XBRMBDFYOFARST-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N Val-Ile-Leu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O FTKXYXACXYOHND-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N Val-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N OVBMCNDKCWAXMZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N Val-Ile-Tyr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 BZWUSZGQOILYEU-STECZYCISA-N 0.000 description 1
- UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N Val-Leu-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O UMPVMAYCLYMYGA-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N Val-Leu-Ser Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O BTWMICVCQLKKNR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N Val-Leu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RFKJNTRMXGCKFE-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Cys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N JQTYTBPCSOAZHI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O USXYVSTVPHELAF-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N Val-Tyr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 ZNGPROMGGGFOAA-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 108010008685 alanyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010045023 alanyl-prolyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 101150087698 alpha gene Proteins 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010038633 aspartylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 1
- 108700022499 azaline Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N boldenone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 238000012410 cDNA cloning technique Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000002458 cell surface marker Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008711 chromosomal rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010069495 cysteinyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N dehydrotestosterone Natural products O=C1C=CC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 RSIHSRDYCUFFLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010054812 diprotin A Proteins 0.000 description 1
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000001174 endocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010079547 glutamylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000045442 glycosyltransferase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700014210 glycosyltransferase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010026364 glycyl-glycyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010010096 glycyl-glycyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010028188 glycyl-histidyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010008671 glycyl-tryptophyl-methionine Proteins 0.000 description 1
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010084760 glycyl-tyrosyl-glycyl-aspartate Proteins 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 108010040030 histidinoalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010036413 histidylglycine Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098197 human immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 108010076756 leucyl-alanyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010083708 leucyl-aspartyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010051673 leucyl-glycyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 108010030617 leucyl-phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 108010000761 leucylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012058 leucyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N lutetium-177 Chemical compound [177Lu] OHSVLFRHMCKCQY-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 210000005004 lymphoid follicle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 108010025153 lysyl-alanyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010054155 lysyllysine Proteins 0.000 description 1
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008146 mannosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 108010016686 methionyl-alanyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 238000001471 micro-filtration Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 101150091879 neo gene Proteins 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 108010072637 phenylalanyl-arginyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010018625 phenylalanylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010012581 phenylalanylglutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010073025 phenylalanylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051242 phenylalanylserine Proteins 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000009465 prokaryotic expression Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010025826 prolyl-leucyl-arginine Proteins 0.000 description 1
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- JMXNBIDTNISOTA-AICCOOGYSA-N retamine Chemical compound C1N2CCCC[C@H]2[C@@H]2CN3CCC[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]1C2 JMXNBIDTNISOTA-AICCOOGYSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000006152 selective media Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 108010033090 surfactant protein A receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000012451 transgenic animal system Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010035534 tyrosyl-leucyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N urinastatin Chemical compound C1C=CCCC11COC(C=2OC=CC=2)OC1 ODVKSTFPQDVPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000009777 vacuum freeze-drying Methods 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N valinyl-arginine Natural products CC(C)C(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N IBIDRSSEHFLGSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/283—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against Fc-receptors, e.g. CD16, CD32, CD64
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
본 발명은 IRTA-2에 높은 친화성을 갖고 특이적으로 결합하는 분리된 모노클론 항체, 특히 인간 모노클론 항체를 제공한다. 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자, 발현 벡터, 숙주세포 및 본 발명의 항체를 발현하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항체를 포함하는 면역접합체, 이중특이성 분자 및 제약학적 조성물들도 제공한다. 본 발명은 또한 IRTA-2를 검출하는 방법뿐만 아니라 비-호지킨 림프종을 포함하는 B 세포 악성종양을 치료하는 방법도 제공한다.
모노클론성 항체, IRTA-2 특이적 결합, B 세포 악성화 질환
Description
본 발명은 아이아르티에이-2 항체 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 특허출원은 2005.01.12.자 미국 가특허출원 제 60/643,689호 및 2005.03.25.자 미국 가특허출원 제 60/665,319호의 우선권을 주장하며, 그 내용은 여기에 전부 포함시킨다.
면역 수용체 전좌(轉座) 관련(IRTA) 유전자/단백질은 Fc 수용체 동종(FcRH) 유전자로도 알려져 있으며, 면역글로불린-유사 세포 표면 수용체들의 5개의 요소 집합체로 구성되어 있다(밀러 등, (2002) Blood, 99:2662; 다비스 등, (2002) Immunological Review, 190:123). IRTA들은 처음에 1q21 염색체 재배열체를 포함하는 다발성 골수종 세포주의 파열점을 분석함으로 발견되었다(해치바실로우 등, (2001) Immunity, 14:277). 각각의 IRTA 글리코단백질은 3-9의 세포외 Ig-유사 영역들을 포함한다(밀러, 2002, 상기 참조). IRTA들은 또한 특정 모티프 내에 포함된 3-5의 티로신 잔기를 포함하는 세포질 영역을 갖는 것으로 특징지워지며 이는 면역티로신 억제 모티프(ITIM) 및 면역티로신 활성-유사(ITAM-유사) 모티프의 존재를 암시한다(밀러, 2002, 상기 참조: 해치바실로우, 2001, 상기 참조).
IRTA들은 림프절, 편도선, 휴지 말초 B 세포 및 정상의 종자 중심 B 세포를 포함하는 말초 림프성 조직에서 전형적으로 발현된다(다비스 등, (2001) PNAS, 98:9772). IRTA-2,-3,-4, 및-5는 모두 비장에서 높은 수준으로 발현되는 반면에 IRTA 1은 비장에서 낮은 수준으로 검출되었다. IRTA 발현은 인간 편도선 조직의 B 세포 구간 내에서 분석되었다. IRTA-1은 가장자리 지역 패턴내 및 상피내 림프구내의 림프성 여포의 외부에서 발현되었다. IRTA-2 및-3은 종자 중심내에서 발현되고 중심세포가 풍부한 옅은 지역 내에서는 높게 발현되었다. IRTA-4 및-5는 외투막 지역에서 가장 높게 발현되었고 이는 천연 B 세포내에서 발현된다는 것을 나타낸다(밀러, 2002, 상기 참조).
IRTA 유전자는 B 세포 비-호지킨(non-Hodgkin's) 림프종, 만성 림프구 백혈병, 여포 림프종, B 계통의 미만성대세포 림프종 및 다발성 골수종 내에서 높게 발현되는 것으로 나타났다(다비스, 2001, 상기 참조).
발명의 요약
본 발명은 IRTA-2에 결합하고 다수의 바람직한 성질을 나타내는 분리된 모노클론 항체, 특히 인간 모노클론 항체를 제공한다. 이들 성질에는 인간 IRTA-2에는 높은 친화성을 가지고 결합하지만 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 상호 반응성이 없는 것이 포함된다. 더 나아가, 본 발명의 항체는 B 세포 종양 세포주에 결합하는 것으로 나타났다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 인간 IRTA-2는 SEQ ID NO: 25[겐뱅크 Acc. No. NP112571]에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하고; 인간 IRTA-1은 SEQ ID NO: 26[겐뱅크 Acc. No. NP_112572]에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴 리펩티드를 포함하고; 인간 IRTA-3은 SEQ ID NO: 27[겐뱅크 Acc. No. AAL59390]에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하고; 인간 IRTA-4는 SEQ ID NO: 28[겐뱅크 Acc. No. AAL60249]에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함하고/하거나; 인간 IRTA-5는 SEQ ID NO: 29[겐뱅크 Acc. No. AAL-60250]에 주어진 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다.
일면으로, 본 발명은 :항체가
(a) 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;
(b) IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합하고;
(c) 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;
(d) 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다.
바람직하게는 본 항체는 인간 항체이고, 대체적인 구체예에서, 본 항체는 쥐의 항체, 불명의 항체 또는 인간화된 항체일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 항체는 인간 IRTA-2에 5x10-8M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 2x10-8M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 1x10-8M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 5x10-9M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 4x10-9M의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 3x10-9M 이하의 KD로 결합하거나, 인간 IRTA-2에 2.1x10-9M 이하의 KD로 결합한다.
다른 구체예에서, 본 발명은, 항체가 IRTA-2와의 결합에 대해
(a) SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하는, 참고 항체와 상호-경쟁하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
여러 구체예에서, 참고 항체가
(a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역; 을 포함하거나,
또는 참고 항체가
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역; 을 포함한다.
또 다른 일면으로, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하며, 인간 VH 3-23 유전자로부터 유도된 또는 그의 생산물인 중 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원-결합 부분에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하며, 인간 VH 1-8 유전자로부터 유도된 또는 그의 생산물인 중 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 제공한다. 본 발명은 더 나아가 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하며, 인간 VK L6 유전자로부터 유도된 또는 그의 생산물인 경 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 제공한다. 본 발명은 더 나아가 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하며, 인간 VK L18 유전자로부터 유도된 또는 그의 생산물인 경 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하며,
(a) 인간 VH 3-23, 또는 1-8 유전자의 중 사슬 가변 지역; 및
(b) 인간 VK L6 또는 VK L18의 경 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체, 또는 그의 항원-결합 부분을 제공한다.
바람직한 구체예에서, 항체는 인간 VH 3-23 유전자의 중 사슬 가변 지역 및 인간 VK L6 유전자의 경 사슬 가변 지역을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 항체는 인간 VH 1-8 유전자의 중 사슬 가변 지역 및 인간 VK L18 유전자의 경 사슬 가 변 지역을 포함한다.
다른 일면으로, 본 발명은 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역과 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서
(a) 중 사슬 가변 지역 CDR3 서열이 SEQ ID NOs: 5 및 6의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경 사슬 가변 지역 CDR3 서열이 SEQ ID NOs: 11, 및 12의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 항체가 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;
(d) IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합하고;
(e) 항체가 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;
(f) 항체가 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
바람직하게는, 중 사슬 가변 지역 CDR2 서열은 SEQ ID NOs: 3 및 4의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경 사슬 가변 지역 CDR2 서열은 SEQ ID NOs: 9, 및 10의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 중 사슬 가변 지역 CDR1 서열은 SEQ ID NOs: 1, 및 2의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경 사슬 가변 지역 CDR1 서열은 SEQ ID NOs: 7, 및 8의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
다른 일면으로, 본 발명은 중 사슬 가변 지역과 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서
(a) 중 사슬 가변 지역은 SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 적어도 80%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경 사슬 가변 지역은 SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열에 적어도 80%가 동일한 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 항체가 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;
(d) IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합하고;
(e) 항체가 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;
(f) 항체가 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은
(a) SEQ ID NOs: 1, 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NOs: 3, 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NOs: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NOs: 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NOs: 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NOs: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함하고;
항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 바람직한 조합은
(a) SEQ ID NO: 1을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NO: 3를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NO: 5을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NO: 7을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NO: 9을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NO: 11을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함한다.
다른 바람직한 조합은
(a) SEQ ID NO: 2를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NO: 4를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NO: 6을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NO: 8을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NO: 10을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NO: 12를 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함한다.
본 발명의 다른 바람직한 항체 또는 그의 항원 결합 부분은
(a) SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하고, 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합한다.
한 바람직한 조합은
(a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함한다.
다른 바람직한 조합은
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함한다.
본 발명의 다른 일면으로, 임의의 상기 언급한 항체와 IRTA-2에 결합하는 것을 경쟁하는 항체 또는 그의 항원-결합 부분이 제공된다.
본 발명의 항체는 예를 들면, IgG1 또는 IgG4 아이소타입의 예를 들면, 전-길이 항체일 수 있다. 대안으로, 항체는 단일 사슬 항체 또는 Fab 또는 Fab'2 단편과 같은 항체 단편일 수 있다.
본 발명은 또한 세포독소 또는 방사성 동위원소와 같은 치료제에 결합된, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체를 제공한다. 본 발명은 또한 항체 또는 그의 항원 결합 부분과는 다른 결합 특성을 갖는 제2의 기능성 부분에 결합된, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 이중특이성 분자를 제공한다.
항체 또는 그의 항원-결합 부분, 또는 본 발명의 면역접합체 또는 이중특이성 분자 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물도 제공된다.
본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 암호화하는 핵산 분자뿐만 아니라 그러한 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터 및 그러한 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포도 또한 본 발명에 포함된다. 더욱이 본 발명은 본 발명의 항체를 발현하는 인간 면역글로불린 중 및 경 사슬 이식유전자를 포함하는 유전자 이식 쥐뿐만 아니라 그러한 쥐로부터 제조된 본 발명의 항체를 생산하는 하이브리도마를 제공한다.
또 다른 일면으로, 본 발명은 환자의 B 세포 암을 치료하기 위해, 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 부분을 환자에 투여하는 것을 포함하는, 치료할 필요가 있는 환자의 B 세포 암을 치료하는 방법을 제공한다. 그 질병은 예를들면, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병, 여포 림프종, B 계통의 미만성대세포 림프종 및 다발성 골수종일 수 있다.
본 발명은 또한 항-IRTA-2 항체의 서열을 기본으로 하는 “2 세대” 항-IRTA-2 항체를 제조하는 방법을 본 명세서에 제공하였다. 예를 들면, 본 발명은
(a) (ⅰ) SEQ ID NOs: 1, 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR1 서열, SEQ ID NOs: 3, 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR2 서열, 및/또는 SEQ ID NOs: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 항체 서열; 및/또는 (ⅱ) SEQ ID NOs: 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR1 서열, SEQ ID NOs: 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR2 서열, 및/또는 SEQ ID NOs: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR3 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 항체 서열을 제공하고;
(b) 적어도 하나의 변경된 항체 서열을 생성하기 위해서 중 사슬 가변 지역 항체 서열 및/또한 경 사슬 가변 지역 항체 서열 내에서 적어도 하나의 아미노산 잔기를 변경시키고;
(c) 변경된 항체 서열을 단백질로 발현시키는 것을 포함하는:
항- IRTA-2 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 특징 및 장점들이 제한되는 것으로 해석되지 않는 다음의 상 세한 설명과 실시예로 분명해질 것이다. 본 출원에 인용된 모든 참고자료, 겐뱅크 기재들, 특허 및 공개된 특허 출원의 내용은 참고로 여기에 분명히 포함시킨다.
본 발명은 높은 친화성으로 IRTA-2에 특이적으로 결합하는 분리된 모노클론 항체, 특히 인간 모노클론 항체에 관한 것이다. 어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 특정 중 및 경 사슬 생식계열 서열로부터 유도되고/거나 특정 아미노산 서열을 포함하는 CDR 지역과 같은 특정 구조적 특징을 포함한다. 본 발명은 분리된 항체, 그러한 항체를 만드는 방법, 그러한 항체를 포함하는 면역접합체 및 이중특이성 분자 및 본 발명의 항체, 면역접합체 또는 이중특이성 분자를 포함하는 제약학적 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 예를 들면 IRTA-2를 검출하는 것뿐만 아니라 IRTA-2를 발현하는 B 세포 암과 같은 IRTA-2의 발현과 관련된 질병을 치료하는 것에 항체를 사용하는 방법에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 예를 들면, 비-호지킨 림프종, 만성 림프구 백혈병, 여포 림프종, B 계통의 미만성대세포 림프종 및 다발성 골수종의 치료에 있어서, B 세포 암을 치료하기 위하여 본 발명의 IRTA-2 항체를 사용하는 방법도 제공한다.
본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위해서 어떤 용어들을 먼저 정의하였다. 부가적인 정의는 상세한 설명을 통해 주어질 것이다.
“면역글로불린 초집합체(superfamily) 수용체 전좌 관련 유전자 2” 및 “IRTA-2”라는 용어는 서로 교환가능하게 사용되었으며, 인간 IRTA-2의 변이체, 동형체 및 종 동종체를 포함한다. 따라서 본 발명의 인간 항체는, 어떤 경우에, 인간이 아닌 다른 종으로부터의 IRTA-2와 상호-반응할 수 있다. 다른 경우에, 본 항체는 인간 IRTA-2에 완전히 특이적일 수 있고 상호-반응성을 갖는 다른 형 또는 종을 나타내지 않을 수 있다. 인간 IRTA-2의 완전한 아미노산 서열은 겐뱅크 기탁 번호 NP_112571(SEQ ID NO:25)을 갖는다.
“IRTA-1” “IRTA-3” “IRTA-4” 및 “IRTA-5”라는 용어는 인간 “IRTA-1” “IRTA-3” “IRTA-4” 및 “IRTA-5” 각각의 변이체, 동형체 및 종 동종체를 포함한다. 인간 IRTA-1의 완전한 아미노산 서열은 겐뱅크 기탁 번호 NP_112572(SEQ ID NO:26)를 갖는다. 인간 IRTA-3의 완전한 아미노산 서열은 겐뱅크 기탁 번호 AAL59390(SEQ ID NO:27)을 갖는다. 인간 IRTA-4의 완전한 아미노산 서열은 겐뱅크 기탁 번호 AAL60249(SEQ ID NO:28)를 갖는다. 인간 IRTA-5의 완전한 아미노산 서열은 겐뱅크 기탁 번호 AAL60250(SEQ ID NO:29)을 갖는다.
“면역 반응”이란 용어는 병원체가 침입한 인체, 병원체로 감염된 세포 또는 조직, 암세포, 또는 자기면역 또는 병적 염증의 정상적인 인간 세포 또는 조직의 경우에, 선택적인 손상, 파괴 또는 제거를 초래하는, 예를 들면 림프톨, 항원 제공 세포, 식세포, 과립성 백혈구 및 상기 세포나 간으로부터 생성된 용해성 거대분자(항체, 시토킨 및 보체를 포함하는)의 작용을 말한다.
“신호 형질도입 통로”는 세포의 한 부분에서 세포의 다른 부분으로 신호를 전달하는 역할을 하는 여러 가지 신호 형질도입 분자사이의 생화학적 관계를 말한다. 여기서 사용된 세포 표면 수용체는 예를 들면 신호를 받고 세포의 원형질막사이로 그러한 신호를 전달할 수 있는 분자 및 분자의 복합체를 포함한다. 본 발명의 세포 표면 수용체의 예에는 IRTA-2 수용체가 있다.
여기서 언급된 “항체”라는 용어는 전체 항체 및 임의의 항원 결합 단편(즉, 항원-결합 부분) 또는 그의 단일 사슬을 포함한다. "항체"는 디설파이드 결합에 의해 상호-연결된 적어도 두 개의 중(H) 사슬 및 두 개의 경(L) 사슬을 포함하는 글리코단백질을 말한다. 각각의 중 사슬은 중 사슬 가변 지역(여기에서는 VH로 약함)과 중 사슬 일정 지역으로 구성되어 있다. 중 사슬 일정 지역은 세 개의 영역, CH1, CH2 및 CH3으로 구성되어 있다. 각각의 경 사슬은 경 사슬 가변 지역(여기에서는 VL로 약함)과 경 사슬 일정 지역으로 구성되어 있다. 경 사슬 일정 지역은 하나의 영역, CL로 구성되어 있다. VH 및 VL 지역은 고가변성의 지역, 상보성 결정 지역(CDR), 더욱 보존되는 군데군데 끼워 넣어진 지역, 골격 지역(FR)으로 더욱 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL는 다음 순서로: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 아미노-말단에서부터 카르복시-말단으로 배열된 세 개의 CDR 및 네 개의 FR로 구성되어 있다. 중 및 경 사슬의 가변 지역은 항원과 작용하는 결합 지역을 포함한다. 항체의 일정 지역은, 면역계의 여러 가지 세포(예를 들면, 효과기세포) 및 고전적인 보체계의 첫 번째 성분(C1q)을 포함하며, 숙주 조직 또는 인자에 면역글로불린이 결합하는 것을 매개할 수 있다.
여기서 사용된 항체의 “항원-결합 부분”(또는 간단히 “항체 부분”)이라는 용어는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 갖는 항체(예를 들면, IRTA-2)의 하나 이상의 단편을 말한다. 항체의 항원-결합 기능은 전-길이 항체에 의해 수행될 수 있음이 나타났다. 항체의 항원-결합 부분이라는 용어 내에 포함된 결합 단편의 예에는 (ⅰ) VL ,, VH ,, CL 및 CH 영역들로 구성된 1가 단편, Fab 단편; (ⅱ) 이음 지역에서 디설파이드 다리로 결합된 두 개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편, F(ab‘)2 단편; (ⅲ) VH 및 CH1 영역들로 구성된 Fd 단편; (ⅳ) 항체의 단일 팔의 VL 및 VH 영역들로 구성된 Fv 단편, (ⅴ) VH 영역으로 구성된 dAb 단편(왈드 등, (1989) Nature 341:544-546); 및 (ⅵ) 분리된 상보성 결정 지역(CDR)이 포함된다. 더 나아가 Fv 단편의 두 영역, VL 및 VH는 별개의 유전자에 의해 암호화된다 하더라도, 이들은 1가 분자를 형성하기 위해 VL 및 VH 지역이 쌍을 이루는 단일한 단백질 사슬로 만들어 질 수 있도록 하는 합성 연결자에 의해, 재조합법을 사용하여 결합될 수 있다.(단일 사슬 Fv(scFv)로 알려짐; 예를 들면, 버드 등 (1988) Science 242:423-426; 및 휴스톤 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883 참조). 그러한 단일 사슬 항체는 또한 항체의 항원-결합 부분에 포함되는 것으로 의도된다. 이들 항체 단편들은 당업자에 잘 알려진 통상적인 기술을 사용하여 얻어지며, 이 단편들은 온전한 항체와 동일한 방법으로 사용하기 위해 선별한다.
여기서 사용된 “분리된 항체”는 서로 다른 항원 특이성을 갖는 다른 항체가 실질적으로 없는 항체를 언급하는 것으로 의도된다(예를 들면, IRTA-2에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 IRTA-2 이외의 항원과 특이적으로 결합하는 항체가 실질적으로 없다). 그러나 IRTA-2에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 IRTA-2 분자와 같은 다른 항원에 상호-반응성을 갖는다. 더욱이, 분리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학제가 없다.
여기서 사용된 “모노클론 항체” 또는 “모노클론 항체 조성물”이란 용어는 단일 분자 조성물의 항체 분자의 제조물을 언급한다. 모노클론 항체 조성물은 특정 에피토프에 단일 결합 특이성과 친화성을 나타낸다.
여기서 사용된 “인간 항체”라는 용어는 골격 및 CDR 지역 둘 다가 인간 생식계열 면역 글로불린 서열로부터 유도된 가변 지역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 더욱이 항체가 일정 지역을 포함한다면, 일정 지역은 또한 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열에 의해 암호화되지 않는 아미노산 잔기를 포함할 수 있다(예를 들면, 시험관내에서의 임의의 또는 자리-특이적 돌연변이 유발에 의해 또는 생체 내에서의 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이). 그러나 여기서 사용된 “인간 항체”라는 용어는 쥐와 같은 다른 포유류 종의 생식계열로부터 유도된 CDR 서열이 인간 골격 서열에 이식된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
“인간 모노클론 항체”라는 용어는 골격 및 CDR 지역 둘 다가 인간 생식계열 면역 글로불린 서열로부터 유도된 가변 지역을 갖는 단일 결합 특이성을 나타내는 항체를 말한다. 한 구체예에서 인간 모노클론 항체는 인간 중 사슬 이식 유전자와 죽지 않은 세포에 접합된 경 사슬 이식 유전자를 포함하는 유전자 이식 비인간 동물, 예를 들면 유전자 이식 쥐로부터 얻어진 B 세포를 포함하는 하이브리도마에 의해 생성된다.
여기서 사용된 “재조합 인간 항체”라는 용어는 (a)인간 면역 글로불린 유전자의 유전자 이식 또는 염색체 이식 또는 그로부터 제조된 하이브리도마인 동물(예를 들면, 쥐)로부터 분리된 항체(아래에 더 기술됨), (b)인간 항체를 발현하기 위해서 형질전환된 숙주 세포 예를 들면, 트란스펙토마로부터 분리된 항체, (c)재조합, 결합 인간 항체 라이브러리로부터 분리된 항체, 및 (d)인간 면역 글로불린 유전자 서열을 다른 DNA 서열에 짜깁기하는 것을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조된, 발현된, 만들어진 또는 분리된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조된, 발현된, 만들어진 또는 분리된 모든 인간 항체를 포함한다. 그러한 재조합 인간 항체는 골격 및 CDR 지역이 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유도된 가변 지역을 갖는다. 그러나 어떤 구체예에서, 그러한 재조합 인간 항체는 시험관내에서 돌연변이가 유발될 수 있으며(또는 인간 Ig 서열의 동물 유전자 이식이 사용될 때, 생체 내에서의 체세포 돌연변이 유발) 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 지역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유도되고 이에 관련된 것이며, 이는 생체 내에서 인간 항체 생식계열 목록 내에는 자연적으로 존재하지 않는 서열이다.
여기서 사용된 “아이소타입”은 중 사슬 일정 지역 유전자에 의해 암호화되는 항체 클래스(예를 들면, IgM 또는 IgG1)를 말한다.
“항원 인식 항체” 및 “항원에 특이적인 항체”라는 용어는 본 명세서에서 “항원에 특이적으로 결합하는 항체”라는 용어로 여기서 서로 교환가능하게 사용하였다.
"인간 항체 유도체" 라는 용어는 인간 항체의 임의의 개조된 형태, 예를 들면, 항체와 다른 시약 또는 항체의 접합체를 말한다.
"인간화된 항체" 라는 용어는 다른 포유류 종, 예컨대 쥐로부터 유도된 CDR 서열들이 인간 골격 서열에 이식된 항체를 언급하는 것으로 의도되었다. 부가적인 골격 지역 변형들은 인간 골격 서열내에 행해질 수 있다.
"불명의 항체" 라는 용어는 가변 지역 서열들이 한 종으로부터 유도되고, 일정 지역 서열들이 다른 종으로부터 유도된 항체, 예컨대 가변 지역 서열이 쥐로부터 유도되고 일정 지역 서열이 인간 항체로부터 유도된 항체를 언급하는 것으로 의도되었다.
여기서 사용된 “인간 IRTA-2에 특이적으로 결합하는” 항체는 1x10-7M 이하, 더욱 바람직하게는 5x10-8M 이하, 더욱 바람직하게는 3x10-8M 이하, 더욱 바람직하게는 1x10-8M 이하, 더더욱 바람직하게는 5x10-9M 이하의 KD로 인간 IRTA-2에 결합하는 항체를 언급하는 것으로 의도되었다.
여기서 사용된, “Kassoc” 또는 “Ka” 는 특정 항체-항원 상호작용의 결합율을 말하는 것으로 의도되는 한편, 여기서 사용된, “Kdis” 또는 “Kd” 는 특정 항체-항원 상호작용의 분리율을 말하는 것으로 의도된다. 여기서 사용된, “KD”는 Ka 에 대한 Kd 의 비율(즉, Kd/Ka )로 얻어지는 분리상수로 모랄 농도(M)로 나타내는 것으로 의도된다. 항체의 KD 값은 이 기술 분야에 잘 알려진 방법으로 결정할 수 있다. 항체의 KD를 결정하는 바람직한 방법은 표면 세포질 유전자 공명을 사용하는, 바람직하게는 비아코어(Biacore) 시스템과 같은 바이오센서 시스템을 사용하는 것이다.
여기서 사용된, IgG 항체의 “높은 친화성”이란 용어는 표적 항원에 대해 1x10-7M 이하, 더욱 바람직하게는 5x10-8M 이하, 더더욱 바람직하게는 5x10-9M 이하의 KD 를 갖는 항체를 말한다. 그러나 “높은 친화성” 결합은 다른 항체 아이소타입에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, IgG 아이소타입에 대한 “높은 친화성” 결합은 10-6M 이하, 더욱 바람직하게는 10-7M 이하, 더더욱 바람직하게는 10-8M 이하의 KD를 갖는 항체를 말한다.
여기서 사용된, “환자”라는 용어는 임의의 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. “인간이 아닌 동물”이란 용어는 인간이 아닌 영장류, 양, 개, 고양이, 말, 소, 닭, 양서류, 파충류 등과 같은, 예를 들면, 포유류 및 비-포유류의 모든 척추동물을 포함한다.
본 발명의 여러 가지 면들은 다음의 하부항목에서 더욱 상세히 기술한다.
항-
IRTA
-2 항체
본 발명의 항체는 항체의 특별한 기능적 특성 또는 성질에 의해 특징 지워진다. 예를 들면, 본 항체는 인간 IRTA-2에 특이적으로 결합한다. 바람직하게는, 본 발명의 항체는 예를 들면 1x10-7M 이하의 KD 로, 높은 친화성을 가지면서 IRTA-2에 결합한다. 본 발명의 항-IRTA-2 항체는 바람직하게는 하나 또는 그 이상의 다음의 특성들을 나타낸다:
(a) 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합한다;
(b) IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합한다;
(c) 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않는다; 및/또는
(d) 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는다.
바람직하게는, 본 항체는 인간 IRTA-2에 5x10-8M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 2x10-8M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 5x10-9M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 4x10-9M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 3x10-9M 이하의 KD로 결합하고, 인간 IRTA-2에 2.1x10-9M이하의 KD로 결합한다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
예를 들면, ELISAs, 웨스턴 블롯(western blots), RIAs 및 흐름 세포측정 분석을 포함하는 IRTA-2에 대한 항체의 결합 능력을 평가하기 위한 표준 분석은 이 기술분야에 알려져 있다. 적절한 분석은 실시예에 상세히 기술되어 있다. 항체의 결합 동력학(예를 들면, 결합 친화성)도 또한 비아코어 분석과 같은 이 기술분야에 알려진 표준 분석에 의해 평가될 수 있다.
모노클론
항체 9D12 및 8A1
본 발명의 바람직한 항체는 실시예 1 및 2에 기술된 바와 같이 분리되고 특징 지워진 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이다. 9D12 및 8A1의 VH 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NOs: 13 및 14에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 VL 아미노산 서열은 각각 SEQ ID NOs: 15 및 16에 나타냈다.
각각의 이들 항체가 IRTA-2에 결합할 수 있게 되면, VH 및 VL 서열들은 “혼합되고 연결되어” 본 발명의 다른 항-IRTA-2 결합 분자들을 만들 수 있다. 그러한 “혼합되고 연결된” 항체들의 IRTA-2 결합은 실시예에서와( 예를 들면, ELISAs) 상기에 기술된 결합 평가를 사용하여 시험할 수 있다. 바람직하게는, VH 및 VL 서열들이 혼합되고 연결되면, 특정 VH / VL 쌍으로부터 VH 서열이 구조적으로 유사한 VH 서열로 대치된다. 유사하게, 바람직하게는 특정 VH /VL 쌍으로부터 VL 서열이 구조적으로 유사한 VL 서열로 대치된다.
따라서, 일면으로 본 발명은
(a) SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및
(b) SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하고: 여기서
항체가 IRTA-2, 바람직하게는 인간 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
바람직한 중 및 경 사슬 조합에는:
(a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및 (b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역; 또는
(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및 (b) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;이 포함된다.
다른 일면으로, 본 발명은 9D12 및 8A1의 중 사슬 및 경 사슬 CDR1들, CDR2들, 및 CDR3들 또는 그의 조합물을 포함하는 항체를 제공한다. 9D12 및 8A1의 VH CDR1들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 1, 및 2에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 VH CDR2들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 3, 및 4에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 VH CDR3들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 5, 및 6에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 Vk CDR1들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 7, 및 8에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 Vk CDR2들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 9, 및 10에 나타냈다. 9D12 및 8A1의 Vk CDR3들의 아미노산 서열은 SEQ ID NOs: 11, 및 12에 나타냈다. CDR 지역은 카뱉 시스템을 사용하여 나타냈다(카뱉. E. A., 등(1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242)
각각의 이들 항체가 IRTA-2에 결합할 수 있고, 항원-결합 특이성이 CDR1, CDR2 및 CDR3 지역에 의해 일차적으로 제공되면, VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열과 Vk CDR1, 2 및 3서열이 혼합되고 연결되어(즉, 각각의 항체가 VH CDR1, CDR2 및 CDR3과 Vk CDR1, CDR2 및 CDR3을 함유해야함에도 불구하고, 서로 다른 항체로부터의 CDRs가 혼합되고 연결될 수 있다) 본 발명의 다른 항-IRTA-2 분자를 생성할 수 있다. 그러한 "혼합되고 연결된" 항체의 IRTA-2 결합은 실시예에 기술된(예를 들면, ELISA들, 및/또는 비아코어 분석) 결합 분석를 사용하여 시험할 수 있다. 바람직하게는 VH CDR 서열들이 혼합되고 연결될 때, 특정 VH 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열이 구조적으로 유사한 CDR 서열들로 대치될 수 있다. 유사하게, Vk CDR 서열들이 혼합되고 연결될 때, 특정 Vk 서열로부터의 CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 서열이 바람직하게는 구조적으로 유사한 CDR 서열들로 대치될 수 있다. 모노클론 항체 9D12 및 8A1에 대해 여기에 나타낸 CDR 서열과 구조적으로 유사한 서열로 하나 또는 그 이상의 VH 및/또는 VL CDR 지역 서열이 치환됨으로 신규의 VH 및 VL 서열이 생성될 수 있음이 당업자에게는 자명하다.
따라서, 다른 일면으로, 본 발명은
(a) SEQ ID NOs: 1, 및 2으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NOs: 3 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NOs: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NOs: 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NOs: 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NOs: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함하고;
항체가 IRTA-2, 바람직하게는 인간 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 바람직한 구체예에서, 항체는
(a) SEQ ID NO: 1을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NO: 3을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NO: 5를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NO: 7을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NO: 9를 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NO: 11을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 항체는
(a) SEQ ID NO: 2를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;
(b) SEQ ID NO: 4를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;
(c) SEQ ID NO: 6을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;
(d) SEQ ID NO: 8을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;
(e) SEQ ID NO: 10을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및
(f) SEQ ID NO: 12를 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함한다.
특정 생식계열 서열을 갖는 항체
어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 특정 생식계열 중 사슬 면역글로불린 유전자로부터의 중 사슬 가변 지역 및/또는 특정 생식계열 경 사슬 면역글로불린 유전자로부터의 경 시슬 가변 지역을 포함한다.
예를 들면, 한 바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 인간 VH 3-23 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 중 사슬 가변 지역을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의-항원-결합 부분을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 인간 VH 1-18 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 중 사슬 가변 지역을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의-항원-결합 부분을 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 인간 Vk L6 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 경 사슬 가변 지역을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의-항원-결합 부분을 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 인간 Vk L18 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 경 사슬 가변 지역을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의-항원-결합 부분을 제공한다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명은 항체가
(a) 인간 VH 3-23, 또는 1-8 유전자(각각 SEQ ID NO:21, 및 22에 주어진 아미노산 서열을 암호화하는)로부터 유도된 또는 그의 생성물인 중 사슬 가변 지역을 포함하고;
(b) 인간 Vk L6 또는 Vk L18 유전자(각각 SEQ ID NO:23 및 24에 주어진 아미노산 서열을 암호화하는)로부터 유도된 또는 그의 생성물인 경 사슬 가변 지역을 포함하고;
(c) IRTA-2, 바람직하게는 인간 IRTA-2에 특이적으로 결합하는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
각각 VH 3-23 및 Vk L6의 VH 및 Vk 를 갖는 항체의 예에는 9D12가 포함된다. 각각 VH 1-8 및 Vk L18의 VH 및 Vk 를 갖는 항체의 예는 8A1이다.
여기서 사용된, 인간 항체는 항체의 가변 지역이 인간 생식계열 면역글로불린 유전자를 사용하는 시스템으로부터 얻은 것이라면, 특정 생식계열 서열의 “생성물”인 또는 “그로부터 유도된” 중 또는 경 사슬 가변 지역을 포함한다. 그러한 시스템은 관심 있는 항원으로 인간 면역글로불린 유전자를 옮기는 유전자 이식 쥐를 면역시키거나 또는 관심 있는 항원으로 파아지에 전시한 인간 면역글로불린 유전자를 스크린하는 것을 포함한다. 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 “생성물”인 또는 “그로부터 유도된” 인간 항체는 인간 항체의 아미노산 서열을 인간 생식계열 면역글로불린의 아미노산 서열에 비교하고 인간 항체의 서열에 근접한(즉, 가장 큰 %의 동일성) 인간 생식계열 면역글로불린 서열을 선택함으로 확인할 수 있다. 특정 인간 생식계열 면역글로불린 서열의 “생성물”인 또는 “그로부터 유도된” 인간 항체는, 예를 들면, 자연적으로-발생하는 체세포 돌연변이 또는 위치-지적 돌연변이의 의도된 도입에 의해, 생식계열 서열에 비교하여 다른 아미노산을 포함할 수 있다. 그러나 선택된 인간 항체는 전형적으로 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 90% 동일하고 다른 종의 생식계열 면역글로불린 아미노산 서열(예를 들면, 쥐의 생식계열 서열)에 비교할 때 인간으로 인간 항체와 동일한 아미노산 잔기를 포함한다. 어떤 경우에, 인간 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 아미노산 서열이 적어도 95% 또는 적어도 96%, 97%, 98% 또는 99%까지도 동일하다. 전형적으로, 특정 인간 생식계열 서열로부터 유도된 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 다른 아미노산이 10개에 지나지 않는다. 어떤 경우에, 인간 항체는 생식계열 면역글로불린 유전자에 의해 암호화되는 아미노산 서열과 다른 아미노산이 5개 또는 4, 3, 2 또는 1개에 지나지 않는다.
동종의 항체
다른 구체예에서, 본 발명의 항체는 여기에 기술된 바람직한 항체의 아미노산 서열과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중 및 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서 항체는 본 발명의 항-IRTA-2 항체의 바람직한 기능적 성질을 유지한다.
예를 들면, 본 발명은 중 사슬 가변 지역과 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서
(a) 중 사슬 가변 지역은 SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80%가 일치하는 아미노산 서열을 포함하고;
(b) 경 사슬 가변 지역은 SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열에 적어도 80%가 일치하는 아미노산 서열을 포함하고;
(c) 항체가 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;
(d) 항체가 IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합하고;
(e) 항체가 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;
(f) 항체가 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
여러 구체예에서, 항체는 예를 들면, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 불명의 항체일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
다른 구체예에서, VH 및/또는 VL 아미노산 서열이 상기에 주어진 서열과 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 일치할 수 있다. 상기 주어진 서열들의 VH 및 VL 지역에 높은(즉, 80% 이상) 일치성을 갖는 VH 및 VL 지역을 갖는 항체는 SEQ ID NOs: 17, 18, 19 및 20을 암호화하는 핵산 분자를 돌연변이시키고(예를 들면, 위치-지적 또는 PCR-매개 돌연변이 유발), 이어서 여기에 기술된 기능 분석을 사용하여 유지된 기능(즉, 상기 (c) 내지 (f)에 주어진 기능들)을 암호화된 변경 항체를 시험하여 얻어질 수 있다.
여기서 사용된 아미노산 서열들 사이의 일치성 퍼센트는 두 서열들 사이의 동일성 퍼센트와 등가이다. 두 서열들 사이의 동일성 퍼센트는 두 서열의 최적의 배열을 위해 도입되어야 할, 각각의 간격의 길이와 간격들의 수를 계산하여, 서열에 의해 공유된 동일한 위치의 수의 함수이다(즉, 일치성%=동일한 위치의 #/위치의 총# x100). 서열들의 비교와 두 서열사이의 동일성 퍼센트의 결정은 아래의 제한되지 않은 실시예에서 기술된 바와 같이, 수학적 연산을 사용하여 얻을 수 있다.
두 아미노산 서열 사이의 동일성 퍼센트는 PAM120 가중치 유수표, 간격 길이 페널티 12 및 간격 페널티 4를 사용하는, ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 포함시킨 E. 메이어 및 W. 밀러(Comput. Appl. Biosci.,4:11-17(1988))의 연산을 사용하여 결정할 수 있다. 부가하면, 두 아미노산 서열사이의 동일성 퍼센트는 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4의 간격 가중치 및 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 길이 가중치을 사용하는, GCG 소프트웨어 패키지의 GAP프로그램(http://www.gcg.com 에서 이용가능한)에 포함된 니들만과 운쉬의 연산(J. Mol. Biol. 48:444-453(1970))을 사용하여 결정할 수 있다.
부가적으로 또는 대체적으로, 본 발명의 단백질 서열은 예를 들면, 동일성 관련 서열들에 대해 공개적 데이터베이스에 대한 탐색을 수행하는데, “의문 서열”로 더욱 사용할 수 있다. 그러한 탐색은 알트슐 등의 (1990)J. Mol. Biol. 215:403-10의 XBLAST 프로그램(버젼 2.0)을 사용하여 수행할 수 있다. BLAST 단백질 탐색은 본 발명의 항체 분자와 일치하는 아미노산 서열을 얻기 위해서 XBLAST 프로그램, 스코어(score)=50, 워드렝쓰(word length)=3으로 행할 수 있다. 비교를 목적으로 하는 간격이 있는 배열을 얻기 위해, 알트슐 등의 (1997)Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402에 기술된 바와 같이 간격이 있는 BLAST를 사용할 수 있다. BLAST 및 간격이 있는 BLAST 프로그램을 사용할 때, 각각의 프로그램의(예를 들면, XBLAST 및 NBLAST) 애초의 매개변수를 사용할 수 있다. http://www.ncbi.nlm.nih.gov. 참조.
보존성 변형물을 갖는 항체
어떤 구체예에서, 본 발명의 항체는 CDR1, CDR2, 및 CDR3서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역과 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서 하나 또는 그 이상의 CDR 서열은 여기에 기술된 바람직한 항체(예를 들면, 9D12, 또는 8A1)를 기본으로 하는 특정의 아미노산 서열 또는 그의 보존성 변형물을 포함하고, 항체가 본 발명의 항-IRTA-2 항체의 바람직한 기능적 성질을 보유한다. 따라서, 본 발명은 CDR1, CDR2, 및 CDR3서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역과 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역을 포함하며, 여기서
(a) 중 사슬 가변 지역 CDR3 서열이 SEQ ID NO: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물을 포함하고;
(b) 경 사슬 가변 지역 CDR3 서열이 SEQ ID NO: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 그의 보존성 변형물을 포함하고;
(c) 항체가 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;
(d) 항체가 IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합하고;
(e) 항체가 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;
(f) 항체가 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는:
분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
한 바람직한 구체예에서, 중 사슬 가변 지역 CDR2 서열은 SEQ ID NO: 3, 및 4의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경 사슬 가변 지역 CDR2 서열은 SEQ ID NO: 9, 및 10의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 구체예에서 중 사슬 가변 지역 CDR1 서열은 SEQ ID NO: 1, 및 2의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고; 경 사슬 가변 지역 CDR1 서열은 SEQ ID NO: 7, 및 8의 아미노산 서열 및 그의 보존성 변형물로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함한다.
여러 구체예에서, 항체는 예를 들면, 인간 항체, 인간화된 항체 또는 불명의 항체일 수 있다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
여기서 사용된 “보존성 서열 변형물”이란 용어는 아미노산 서열을 포함하는 항체의 결합 특성에 중대하게 영향을 미치지 않거나 변경하지 않은 아미노산 변형물을 말한다. 그러한 보존성 변형물은 아미노산 치환, 첨가 및 삭제를 포함한다. 자리-지적 돌연변이 유발 및 PCR-매개 돌연변이 유발과 같은 이 기술 분야에 알려진 표준 기술로 본 발명의 항체에 변형을 도입할 수 있다. 보존성 아미노산 치환물은 아미노산 잔기가 유사한 측면 사슬을 갖는 아미노산 잔기로 대치된 것 들이다. 유사한 측면 사슬을 갖는 아미노산 잔기의 집단은 이 기술 분야에 규정되어 있다. 이 집단에는 염기성 측면 사슬(예를 들면, 리신, 알기닌, 히스티딘), 산성 측면 사슬(예를 들면, 아스파르트산, 글루타민산), 비전하 극성 측면 사슬(예를 들면, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인, 트립토판), 비극성 측면 사슬(예를 들면, 알라닌, 발린, 로이신, 이소로이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌), 베타-가지 측면 사슬(예를 들면, 트레오닌, 발린, 이소로이신) 및 방향족 측면 사슬(예를 들면, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 갖는 아미노산이 있다. 따라서, 본 발명의 항체의 CDR 지역내의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기는 동일한 측면 사슬 집단으로부터의 다른 아미노산 잔기로 대치될 수 있고, 변경된 항체는 여기에 기술된 기능 분석을 사용하여 보유 기능(즉, 상기 (c) 내지 (f)에 주어진 기능들)을 시험할 수 있다.
본 발명의 항-
IRTA
-2 항체와 동일한
에피토프에
결합하는 항체
다른 구체예에서, 본 발명은 인간 IRTA-2 상의 본 발명의 어떤 IRTA-2 모노클론 항체(즉, 본 발명의 임의의 모노클론 항체와 IRTA-2와의 결합에 대해 상호-경쟁하는 능력을 가진 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항체를 제공한다. 바람직한 구체예에서, 상호-경쟁 연구의 참고 항체는 모노클론 항체 9D12(각각 SEQ ID NOs: 13 및 15에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 갖는), 또는 모노클론 항체 8A1(각각 SEQ ID NOs: 14 및 16에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 갖는)일 수 있다. 그러한 상호-경쟁 항체는 표준 IRTA-2 결합 분석에서 9D12 또는 8A1과 경쟁하는 그들의 능력을 기초로 하여 규정지을 수 있다. 예를 들면, 비아코어 분석, ELISA 분석 또는 흐름 세포측정을 사용하여 본 발명의 항체와의 상호-경쟁을 설명할 수 있다. 인간 IRTA-2에 대한, 예를 들면, 9D12 또는 8A1의 결합을 저해하는 시험 항체의 능력은 시험 항체가 인간 IRTA-2에 결합하는 것에 대해 9D12 또는 8A1과 경쟁할 수 있으며, 따라서 인간 IRTA-2 상의 9D12 또는 8A1과 동일한 에피토프에 결합하는 것을 설명한다. 한 바람직한 구체예에서, 인간 IRTA-2 상의 9D12 또는 8A1과 동일한 에피토프에 결합하는 항체는 인간 모노클론 항체이다. 그러한 인간 모노클론 항체는 실시예에서 기술된 바와 같이 제조되고 분리될 수 있다.
제조되고 변형된 항체
본 발명의 항체는 변형된 항체가 출발 항체에 대해 변경된 성질을 갖는, 변형된 항체를 제조하기 위해, 출발 물질로서, 여기에 기술된 하나 또는 그 이상의 VH 및/또는 VL 서열을 갖는 항체를 사용하여 제조할 수 있다. 항체는 하나 또는 둘의 가변 지역 내에서(즉 VH 및/또는 VL ) 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 CDR 지역 내에서 및/또는 하나 또는 그 이상의 골격 지역 내에서 하나 또는 그 이상의 잔기를 변형시킴으로 제조될 수 있다. 부가적으로 또는 대체적으로 항체는 예를 들면, 항체의 효과기 기능을 변경하기 위해서, 일정 지역 내에서 잔기를 변형함으로 제조될 수 있다.
수행할 수 있는 가변 지역 제조의 한 유형은 CDR 이식이다. 항체는 6개의 중 및 경 사슬 상보성 결정 지역(CDR)내에 위치한 아미노산 잔기를 통해 표적 항원과 우세하게 상호작용한다. 이 이유로 인해, CDR 내의 아미노산 서열은 CDR의 바깥쪽 서열보다 개개의 항체사이에서 더욱 다양하다. CDR 서열이 대부분의 항체-항원 상호작용에 기여하므로 상이한 성질을 갖는 상이한 항체로부터의 골격 서열에 이식된 특정의 자연적으로 발생하는 항체로부터의 CDR 서열을 포함하는 발현 벡터를 조립함으로 특정의 자연적으로 발생하는 항체의 성질을 모방하는 재조합 항체를 발현시킬 수 있다.(예를 들면, 리치만, L. 등 (1998) Nature 332:323-327; 존스, P. 등 (1986) Nature 321:522-525; 퀸, C. 등 (1989) Proc. Natl. Acad. See. U.S.A. 86:10029-10033; 윈터의 미국특허번호 5,225,539, 및 퀸 등의 미국특허번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 참조).
따라서, 본 발명의 다른 구체예는 각각 SEQ ID NO: 1, 및 2, SEQ ID NO:3, 및 4 및 SEQ ID NO:5 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역과 각각 SEQ ID NO:7 및 8, SEQ ID NO:9 및 10 및 SEQ ID NO:11 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 CDR1, CDR2, 및 CDR3 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분에 관한 것이다. 따라서, 그러한 항체는 모노클론 항체 9D12 또는 8A1의 VH 및 VL CDR 서열을 포함하고, 이들 항체로부터의 서로 다른 골격 서열도 포함할 수 있다.
그러한 골격 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 포함하는 출판된 참고문헌 또는 공개 DNA 데이터베이스로부터 얻을 수 있다. 예를 들면, 인간 중 및 경 사슬 가변 지역 유전자의 생식계열 DNA 서열은 “V베이스” 인간 생식계열 서열 데이터베이스(인터넷상에서 www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase에서 얻을 수 있음), 뿐만 아니라 카뱉, E. A., 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Education, U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication No. 91-3242; 톰린슨, I. M., 등 (1992) “The Repertoire of Human Germline VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; 및 콕스, J. P. L. 등 (1994) "A Directory of Human Germ-line VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836;에서 발견할 수 있고, 그 각각의 내용은 참고로 여기에 특별히 포함시킨다. 다른 예로, 인간 중 및 경 사슬 가변 지역 유전자의 생식계열 DNA 서열은 겐뱅크 데이타베이스에서 발견할 수 있다. 예를 들면, HCo7 HuMAb 쥐에서 발견되는 다음의 중 사슬 생식계열 서열은 겐뱅크 기탁 번호들: 1-69(NG_0010109, NT_024637 및 BC070333), 3-33(NG_0010109, 및 NT_024637) 및 3-7(NG_0010109, 및 NT_024637)로 얻을 수 있다. 다른 예로, HCo12 HuMAb 쥐에서 발견되는 다음의 중 사슬 생식계열 서열은 겐뱅크 기탁 번호들: 1-69(NG_0010109, NT_024637 및 BC070333), 5-51(NG_0010109, 및 NT_024637), 4-34(NG_0010109, 및 NT_024637), 3-30.3(?) 및 3-23(AJ406678)로 얻을 수 있다.
본 발명의 항체에 사용되는 바람직한 골격 서열은 본 발명의 선택된 항체에 사용되는 골격 서열과 구조적으로 유사한 것들, 예를 들면, 본 발명의 바람직한 모노클론 항체에 사용되는 VH 3-23 골격서열(SEQ ID NO: 21), 및/또는 VH 1-8 골격서열(SEQ ID NO: 22), 및/또는 Vk L6 골격서열(SEQ ID NO: 23) 및/또는 Vk L18 골격서열(SEQ ID NO: 24)이 있다. VH CDR1, CDR2 및 CDR3 서열 및 Vk CDR1, CDR2 및 CDR3 서열은 골격 서열이 유도된 생식계열 면역글로불린 유전자에서 발견된 것과 동일한 서열을 갖는 골격 지역에 이식될 수 있거나, 또는 CDR 서열이 생식계열과 비교할 때 하나 또는 그 이상의 돌연변이를 포함하는 골격 지역에 이식될 수 있다. 예를 들면, 몇몇 경우에 항체의 항원 결합 능력을 유지하거나 증진시키기 위해 골격 지역 내에서 잔기를 돌연변이시키는 것이 이롭다는 것이 발견되었다(예를 들면, 퀸 등의 미국 특허 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 참조).
가변 지역 변형의 다른 유형은 VH 및/또는 Vk CDR1, CDR2 및/또는 CDR3 지역 내의 아미노산 잔기를 돌연변이 시켜서, 이로써 관심있는 항체의 하나 또는 그 이상의 결합 성질(예를 들면, 친화성)을 개선한다. 자리-지적 돌연변이 유발 또는 PCR-매개 돌연변이 유발로 돌연변이가 도입되고 항체 결합상 효과 또는 관심있는 다른 기능적 성질이 실시예에 제공되고 여기에 기술된 시험관내 또는 생체 내 분석으로 평가될 수 있다. 바람직하게는 보존성 변형물(상기한 것)이 도입된다. 돌연변이는 아미노산 치환, 첨가, 또는 삭제이나, 바람직하게는 치환이다. 더욱이 전형적으로 기껏해야 CDR 지역내의 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 잔기가 변경된다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은 (a) SEQ ID NOs: 1, 및 2으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 1, 및 2에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR1 지역;
(b) SEQ ID NOs: 3, 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 3 및 4에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR2 지역;
(c) SEQ ID NOs: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 5 및 6에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 VH CDR3 지역;
(d) SEQ ID NOs: 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 7 및 8에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 Vk CDR1 지역;
(e) SEQ ID NOs: 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 9 및 10에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 Vk CDR2 지역; 및
(f) SEQ ID NOs: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 또는 SEQ ID NOs: 11 및 12에 비하여 하나, 둘, 셋, 넷 또는 다섯 개의 아미노산 치환, 삭제 또는 첨가를 갖는 아미노산 서열을 포함하는 Vk CDR3 지역을 포함하는; 중 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 항-IRTA-2 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분을 제공한다.
본 발명의 제조된 항체에는 예를 들면, 항체의 성질을 개선하기 위해서, VH 및/또는Vk 내의 골격 잔기에 변형이 행해진 것들이 포함된다. 전형적으로 그러한 골격 변형은 항체의 면역원성을 감소시킨다. 예를 들면, 한 접근법은 하나 또는 그 이상의 골격 잔기를 상응하는 생식계열 서열로 복귀돌연변이 시키는 것이다. 더욱 특히 체세포 돌연변이를 수행한 항체는 항체가 유도된 생식계열 서열과 다른 골격 잔기를 포함할 수 있다. 그러한 잔기는 항체가 유도된 생식계열 서열에 항체 골격 서열을 비교함으로 밝힐 수 있다. 예를 들면, 9D12에서, VH의 아미노산 잔기 #88(FR3내에서)는 발린인 반면, 상응하는 VH 3-23 생식계열 서열내의 이 잔기는 알라닌이다. 골격 지역 서열을 이들의 생식계열 배열로 되돌리기 위해서, 체세포 돌연변이를 예를 들면 자리-지적 돌연변이 유발 또는 PCR-매개 돌연변이유발에 의해 생식계열 서열로“복귀 돌연변이” 시킬 수 있다(예를 들면, 9D12의 VH의 잔기 #88(FR3의 잔기 #22)을 발린에서 알라닌으로 “복귀돌연변이”시킬 수 있다).
다른 예로서, 9D12에서, VH의 아미노산 잔기 #91(FR3내에서)은 알라닌인 반면, 상응하는 VH 3-23 생식계열 서열내의 이 잔기는 트레오닌이다. 골격 지역 서열을 이들의 생식계열 배열로 되돌리기 위해서, 예를 들면, 9D12의 VH의 잔기 #91(FR3의 잔기 #25)을 알라닌에서 트레오닌으로“복귀돌연변이”시킬 수 있다. 그러한 “복귀돌연변이된”항체는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
또 다른 예로서, 9D12에서, VH의 아미노산 잔기 #93(FR3내에서)은 로이신인 반면, 상응하는 VH 3-23 생식계열 서열내의 이 잔기는 발린이다. 골격 지역 서열을 이들의 생식계열 배열로 되돌리기 위해서, 예를 들면, 9D12의 VH의 잔기 #93(FR3의 잔기 #27)을 로이신에서 발린으로“복귀돌연변이”시킬 수 있다. 그러한“복귀돌연변이된”항체는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
또 다른 예로서, 8A1에서, VH의 아미노산 잔기 #2(FR1내에서)은 메티오닌인 반면, 상응하는 VH 1-8 생식계열 서열내의 이 잔기는 발린이다. 골격 지역 서열을 이들의 생식계열 배열로 되돌리기 위해서, 예를 들면, 8A1의 VH의 FR1내의 잔기 #2를 메티오닌에서 발린으로“복귀돌연변이”시킬 수 있다. 그러한“복귀돌연변이된”항체는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
또 다른 예로서, 8A1에서, VH의 아미노산 잔기 #30(FR1내에서)은 이소로이신인 반면, 상응하는 VH 1-8 생식계열 서열내의 이 잔기는 트레오닌이다. 골격 지역 서열을 이들의 생식계열 배열로 되돌리기 위해서, 예를 들면, 8A1의 VH의 FR1내의 잔기 #30을 이소로이신에서 트레오닌으로“복귀돌연변이”시킬 수 있다. 그러한“복귀돌연변이된”항체는 또한 본 발명에 포함되는 것으로 한다.
골격 변형의 또 다른 유형은 항체의 잠재적 면역원성을 감소시키기 위해서 T 세포 에피토프를 제거하려고, 골격 지역 내에서 또는 하나 또는 그이상의 CDR 지역 내에서 하나 또는 그 이상의 잔기를 돌연변이시키는 것을 포함한다. 이 접근은 또한 탈면역화로도 언급되며, 카르 등의 미국 특허 공개 번호 20030153043에 상세히 기술되어 있다.
골격 또는 CDR 지역 내에 행한 변형에 부가 또는 대체하여, 본 발명의 항체는, 혈장 반감기, 보체 고정, Fc 수용체 결합 및/또는 항원-의존 세포독성과 같은 항체의 하나 또는 그 이상의 기능적 성질을 전형적으로 고치기 위해서 Fc 지역 내에 변형을 하도록 제조될 수 있다. 더욱이 본 발명의 항체는 화학적으로 변형 시키거나(예를 들면, 하나 또는 그 이상의 화학성분을 항체에 부착시킬 수 있다) 또는 그의 글리코실화를 변경시키기 위해서 변형하여 다시 항체의 하나 또는 그 이상의 기능적 성질을 변경할 수 있다. 각각의 이들 구체예는 아래에 더욱 상세히 기술되어 있다. Fc 지역 내의 잔기 번호는 카뱉의 EU 인덱스의 것이다.
한 구체예에서, CH1의 이음 지역이 이음 지역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되게 예를 들면 증가하거나 감소하게 변형될 수 있다. 이 접근은 보드머 등의 미국 특허 번호 5,677,425에 더욱 기술되어 있다. CH1의 이음 지역 내의 시스테인 잔기의 수가 변경되어 예를 들면 경 및 중 사슬의 조립을 용이하게 하거나 항체의 안정성을 증가 또는 감소시킬 수 있다.
또 다른 구체예에서, 항체의 Fc 이음 지역이 돌연변이되어 항체의 생물학적 반감기가 감소된다. 더욱 특히 항체가 자연 Fc-이음 영역 SpA 결합에 대해 손상된 스타필로코실 단백질 A (SpA)를 갖도록 Fc-이음 단편의 CH2-CH3 영역 계면 지역에 하나 또는 그 이상의 아미노산 돌연변이가 도입된다. 이 접근은 와르드 등의 미국 특허 번호 6,165,745에 더욱 상세히 기술되어 있다.
또 다른 구체예에서, 항체는 그의 생물학적 반감기를 증가시키도록 변형된다. 예를 들면, 와르드의 미국 특허 번호 6,277,375에 기술된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 다음의 돌연변이가 도입된다: T252L, T254S, T256F, 대체적으로, 생물학적 반감기를 증가시키기 위해서, 항체를 프레스타 등의 미국 특허 번호 5,869,046 및 6,121,022에 기술된 바와 같이, IgG의 Fc 지역의 CH2 영역의 두 개의 루프로부터 취한 구제 수용체 결합 에피토프를 포함시키도록 CH1 또는 CL 지역 내에서 변경시킬 수 있다.
다른 구체예에서, Fc 지역은 항체의 효과기 기능을 변경시키기 위해서 적어도 하나의 아미노산 잔기를 다른 아미노산 잔기로 대치함으로 변경될 수 있다. 예를 들면, 항체가 효과기 리간드에 대해 변경된 친화성을 갖지만 모 항체의 항원-결합 능력을 유지하도록, 아미노산 잔기 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 및 322로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산을 다른 아미노산 잔기로 대치할 수 있다. 친화성이 변경된 효과기 리간드는 예를 들면, Fc 수용체 또는 보체의 C1 성분일 수 있다. 이 접근은 윈터 등의 미국 특허 번호 5,624,821 및 5,648,260에 더욱 상세히 기술되어 있다.
다른 실시예에서, 아미노산 잔기 329, 331 및 322으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 아미노산을 항체가 변경된 C1q 결합 및/또는 감소 또는 폐지 보체 의존 세포 독성(CDC)을 갖도록 다른 아미노산 잔기로 대치될 수 있다. 이 접근은 이드소지 등의 미국 특허 번호 6,194,551에 더욱 상세히 기술되어 있다.
다른 실시예에서, 아미노산 위치 231 및 239 내의 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기를 변경하여 이로서 보체를 고정시키는 항체의 능력을 변경할 수 있다. 이 접근은 보드머 등의 PCT 공개 WO 94/29351에 더욱 상세히 기술되어 있다.
또 다른 실시예에서, 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438, 또는 439의 위치에서 하나 또는 그 이상의 아미노산을 변형시킴으로 Fcγ 수용체에 대한 항체의 친화성을 증가시키고/거나 항체 의존 세포 독성(ADCC)을 매개하는 항체의 능력을 증가시키도록 Fc 지역을 변형한다. 이 접근은 프레스타의 PCT 공개 WO 00/42072에 더욱 기술되어 있다. 더욱이 FcγRⅠ, FcγRⅡ, FcγRⅢ 및 FcRn의 인간 IgG 상의 결합 자리는 지도가 그려졌고, 결합이 증진된 변이도 기술되었다(쉴드, R.L. 등(2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604 참조). 위치 256, 290, 298, 333, 334 및 339상의 특정 돌연변이는 FcγRⅢ 에 대한 결합을 증진시키는 것으로 나타났다. 부가하여, 다음의 조합 돌연변이들은 FcγRⅢ 결합을 증진시키는 것으로 나타났다: T256A/S298A, S298A/E333A, S298A/K224A 및 S298A/E333A/K334A.
또 다른 구체예에서, 항체의 글리코실화를 변형하였다. 예를 들면, 항글리코실화된 항체를 만들 수 있다(즉, 항체가 글리코실화가 결여된다). 글리코실화가 변경되어 예를 들면, 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 그러한 카보하이드레이트 변형은 예를 들면 항체 서열내의 글리코실화의 하나 또는 그 이상의 자리를 변경함으로 성취할 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 가변 지역 골격 글리코실화 자리를 제거하는 결과를 초래하게 되는 하나 또는 그 이상의 아미노산 치환이 행해져서 이로서 그 자리에서의 글리코실화를 제거할 수 있다. 그러한 항글리코실화는 항원에 대한 항체의 친화성을 증가시킬 수 있다. 그러한 접근은 코 등의 미국 특허 번호 5,714,350 및 6,350,861에 더욱 상세히 기술되어 있다.
부가하여 또는 대체적으로, 감소된 양의 푸코실 잔기를 갖는 하이포푸코실화 항체 또는 증가된 이분 GlcNac 구조를 갖는 항체와 같은 글리코실화의 변경된 유형을 갖는 항체를 만들 수 있다. 그러한 변경된 글리코실화 패턴은 항체의 ADCC 능력을 증진시키는 것으로 나타났다. 그러한 카보하이드레이트 변형은, 예를 들면, 변경된 글리코실화 기구를 갖는 숙주 세포에서 항체를 발현시킴으로 성취할 수 있다. 변경된 글리코실화 기구를 갖는 세포는 이 기술 분야에 기술되어 있으며, 본 발명의 재조합 항체를 발현시켜서 이로서 변경된 글리코실화를 갖는 항체를 생산하기 위해 숙주 세포로 사용될 수 있다. 예를 들면, 세포주 Ms704, Ms705, 및 Ms709는 푸코실전이효소 유전자, FUT8(알파 (1,6)푸코실전이효소)가 없어서, Ms704, Ms705, 및 Ms709 세포주내에서 발현된 항체가 그들의 탄화수소상에 푸코오스가 없다. Ms704, Ms705, 및 Ms709 FUT8 세포주는 두 개의 대치 벡터를 사용하여 CHO/DG44 세포내에서 FUT8 유전자를 표적으로하여 찢어냄으로 만든다(야만 등의 미국 특허 공개 번호 20040110704 및 야만-오누키 등 (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22참조). 다른 예로, 하나이 등의 EP 1,176,195에는 세포주가 푸코실 전이효소를 암호화하는, FUT8 유전자가 기능상 찢겨져서, 그러한 세포주가 내에서 발현된 항체가 알파 1,6 결합-관련 효소를 감소시키거나 제거함으로 하이포푸코실화를 나타내는 것이 기술되어 있다. 하나이 등은 또 항체의 Fc 지역에 결합하여 N-아세틸글루코사민에 푸코오스가 첨가되는 것에 대해 낮은 효소 활성을 갖거나 효소 활성을 갖지 않는, 예를 들면, 쥐의 골수종 세포주 YB2/0 (ATCC CRL 1662)을 기술하였다. 프레스타의 PCT 공개 WO 03/035835에는 Asn(297)-연결 카보하이드레이트에 푸코오스를 부착시키는 능력이 감소되어, 숙주 세포에서 발현된 항체의 하이포푸코실화를 초래하는 변이 CHO 세포주, Lec 13 세포가 기술되어 있다.(또한 쉴드, R.L. 등, (2002) J. Biol. Chem. 277: 26733-26740 참조) 우마나 등의 PCT 공개 WO 99/54342에는 제조된 세포주에서 발현된 항체가 항체의 ADCC 활성을 증가시키는 증가된 이분 GlcNac 구조를 나타내도록 글리코프로테인-변형 글리코실 전이효소(예를 들면, 베타(1,4)-N-아세틸글루코사미닐 전이효소 Ⅲ(GnTⅢ))를 발현시키도록 제조된 세포주가 기술되어 있다.(또한 우마나 등 (1999) Nat. Biotech. 17:176-180 참조). 대안으로 항체의 푸코오스 잔기는 푸코시다제 효소를 사용하여 절단할 수 있다. 예를 들면, 푸코시다제 알파-L-푸코시다제는 항체로부터 푸코실 잔기를 제거한다.(타렌티노, A.L. 등 (1975) Biochem. 14:5516-23)
본 발명에 의해 고려된 본 명세서의 항체의 다른 변형은 페그화(pegylation)이다. 항체를 예를 들면, 항체의 생물학적(예를 들면, 혈장) 반감기를 증가시키기 위해서 페그화할 수 있다. 항체를 페그화하기 위해서, 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 기가 항체 또는 항체 단편에 부착하는 조건하에서 PEG의 알데히드 유도체 또는 반응성 에스테르와 같은 PEG와 항체 또는 그 단편을 전형적으로 반응시킨다. 바람직하게는 페그화는 반응성 PEG 분자(유사 반응성 수용성 중합체)의 알킬화 반응 또는 아실화 반응을 통해 수행한다. 여기에서 사용된 “폴리에틸렌 글리콜”이란 용어는 모노(C1-C10)알콕시-또는 아릴옥시-폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜-말레이미드와 같은 다른 단백질을 유도하기 위해 사용할 수 있는 임의의 PEG 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 어떤 구체예에서, 페그화된 항체는 항글리코실화된 항체이다. 단백질을 페그화하는 방법은 이 기술 분야에 잘 알려져 있으며 본 발명의 항체에 적용할 수 있다. 예를 들면 니시무라 등의 EP 0 154 316 및 이시카와 등의 EP 0 401 384를 참조한다.
항체를 제조하는 방법
상기한 바와 같이, 여기서 기술된 VH 및 Vk 서열을 갖는 항-IRTA-2 항체를 사용하여 VH 및/또는 Vk 서열 또는 그에 부착된 일정 지역을 변형함으로 새로운 항-IRTA-2 항체를 만들 수 있다. 따라서, 본 발명의 다른 일면에서, 본 발명의 항-IRTA-2 항체 예를 들면, 9D12 또는 8A1의 구조적 특징을 이용하여 인간 IRTA-2에 결합하는 것과 같은 본 발명의 항체의 기능적 성질 적어도 하나를 보유하는 구조적으로 연관된 항-IRTA-2 항체를 만들 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 그 이상의 9D12 또는 8A1의 CDR 지역 또는 그의 돌연변이를 알려진 골격 지역 및/또는 다른 CDR과 재조합으로 결합시켜서 상기한 바와 같은 본 발명의 부가적인, 재조합-제조된, 항-IRTA-2 항체를 만들 수 있다. 변형의 다른 유형에는 앞의 부분에서 기술된 것들이 포함된다. 제조하는 방법의 출발 물질은 여기에 제공된 하나 또는 그 이상의 VH 및/또는 Vk 서열 또는 하나 또는 그 이상의 그의 CDR 지역이다. 제조된 항체를 만들기 위해서, 여기에 제공된 하나 또는 그 이상의 VH 및/또는 Vk 서열 또는 하나 또는 그 이상의 그의 CDR 지역을 갖는 항체를 실제로 제조하는 것(즉, 단백질을 발현시키는 것)은 필요하지 않다. 오히려, 서열 내에 포함된 정보가 출발 물질로 사용되어 원래의 서열로부터 유도된 “제 2세대”의 서열을 만들고 다음에 “제 2세대”의 서열이 제조되고 단백질로 발현된다.
따라서, 다른 구체예에서, 본 발명은
(a) (ⅰ)SEQ ID NOs: 1, 및 2로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR1; SEQ ID NOs: 3, 및 4로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR2; 및/또는 SEQ ID NOs: 5, 및 6으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR3를 포함하는 중 사슬 가변 지역 항체 서열; 및/또는 (ⅱ) SEQ ID NOs: 7 및 8로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR1; SEQ ID NOs: 9, 및 10으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR2; 및/또는 SEQ ID NOs: 11, 및 12로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열 CDR3을 포함하는 경 사슬 가변 지역 항체 서열을 제공하고;
(b) 적어도 하나의 변경된 항체 서열을 만들기 위해서 중 사슬 가변 지역 항체 서열 및/또는 경 사슬 가변 지역 항체 서열내의 아미노산 잔기 적어도 하나를 변경하고;
(c) 변경된 항체 서열을 단백질로 발현하는 것을: 포함하는 항-IRTA-2 항체를 제조하는 방법을 제공한다.
표준 분자 생물학 기술을 사용하여 변경된 항체 서열을 제조하고 발현시킨다.
바람직하게는, 변경된 항체 서열에 의해 암호화된 항체는 기능적 성질이 다음의 것에 제한되지는 않으나 이를 포함하는, 본 명세서에 기술된 항-IRTA-2 항체의 기능적 성질 하나, 몇몇 또는 전부를 보유하는 것이다:
(ⅰ) 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합한다;
(ⅱ) IRTA-2로 트란스펙트된 인간 CHO 세포에 결합한다;
(ⅲ) 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않는다; 및/또는
(ⅳ) 그란타(Granta) 519 종양 세포주에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포주에는 실질적으로 결합하지 않는다.
한 바람직한 구체예에서, 본 항체는 다우디(Daudi), IM-9, 카르파스(Karpas)1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포들에 실질적으로 결합하지 않는다.
변경된 항체의 기능적 성질은 실시예에 주어진 것(예를 들면, 흐름 세포측정, 결합 분석)과 같은, 여기에 기술된 및/또는 이 기술분야에서 사용가능한 표준 분석을 사용하여 평가할 수 있다.
본 발명의 항체를 제조하는 방법의 어떤 구체예에서, 돌연변이가 항-IRTA-2 항체 암호화 서열의 일부분 또는 전부에서 임의로 또는 선택적으로 도입되어서 결과의 변형된 항-IRTA-2 항체를 여기에 기술된 바와 같이 결합 활성 및/또는 다른 기능적 성질에 대해 스크린할 수 있다. 돌연변이 방법은 이 분야에 기술되어 있다. 예를 들면, 솔트의 PCT 공개 WO 02/092780에 포화 돌연변이 유발, 합성 리간드 조립 또는 그의 조합을 사용하는 항체 돌연변이를 만들고 스크린하는 방법이 기술되어 있다. 대체적으로, 라자르 등의 PCT 공개 WO 03/074679에는 항체의 물리화학적 성질을 최적화하는 컴퓨터 스크린 방법이 기술되어 있다.
본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자
본 발명의 다른 일면은 본 발명의 항체를 암호화하는 핵산 분자에 관한 것이다. 핵산은 전체 세포, 세포 용균물 또는 부분적으로 정제된 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다. 핵산은 알카리/SDS 처리, CsCl 밴딩, 칼럼 크로마토그라피, 아가로우스 겔 전기영동 및 이 기술분야에 잘 알려진 다른 것을 포함하는 표준 기술에 의해 다른 세포 성분 또는 다른 불순물, 예를 들면, 다른 세포 핵산 또는 단백질로부터 정제했을 때, “분리되거나” 또는 “실질적으로 순수하게” 된다. (F. 어서벨 등 ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing and Wiley Interscience, New York 참조) 본 발명의 핵산은 예를 들면 DNA 또는 RNA일 수 있으며, 인트론(intronic) 서열을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다. 한 바람직한 구체예에서 핵산은 cDNA 분자이다.
본 발명의 핵산은 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 얻을 수 있다. 하이브리도마(예를 들면, 아래에 더욱 기술되는 바와 같이 인간 면역글로불린 유전자를 옮기는 유전자 이식 쥐로부터 제조된 하이브리도마)에 의해 발현된 항체에 대해서는, 하이브리도마에 의해 제조된 항체의 경 및 중 사슬을 암호화하는 cDNA를 표준 PCR 증폭 또는 cDNA 클로닝 기술에 의해 얻을 수 있다. 면역글로불린 유전자 라이브러리(예를 들면, 파아지 디스플레이 기술)로부터 얻어진 항체에 대해서는, 항체를 암호화하는 핵산을 라이브러리로부터 얻을 수 있다.
본 발명의 바람직한 핵산 분자는 9D12 또는 8A1 모노클론 항체의 VH 및 VL 서열을 암호화하는 것이다. 9D12 및 8A1의 VH 서열을 암호화하는 DNA 서열은 SEQ ID NOs: 17 및 18에 각각 나타나 있다. 9D12 및 8A1의 VL 서열을 암호화하는 DNA 서열은 SEQ ID NOs: 19 및 20에 각각 나타나 있다.
일단 VH 및 VL 단편을 암호화하는 DNA 단편을 얻고, 이 DNA 단편을 표준 재조합 DNA 기술, 예를 들면, 가변 지역 유전자를 전-길이 항체 사슬 유전자, Fab 단편 유전자 또는 scFv 유전자로 전환시킴으로 더욱 조작할 수 있다. 이 조작에서, VH 또는 VL-암호화 DNA 단편은 항체 일정 지역 또는 유연성 연결자와 같은 다른 단백질을 암호화하는 다른 DNA 단편에 의도적으로 연결된다. 본 명세서에서 사용된 “의도적으로 연결된”이란 용어는 두 개의 DNA 단편에 의해 암호화된 아미노산 서열이 골격에 유지되도록 두 개의 DNA 단편을 결합시키는 것을 의미하는 것으로 의도된다.
VH 지역을 암호화하는 분리된 DNA는 중 사슬 일정 지역(CH1, CH2 및 CH3)을 암호화하는 다른 DNA 분자에 VH-암호화 DNA를 의도적으로 연결시킴으로 전-길이 중 사슬 유전자로 전환시킬 수 있다. 인간 중 사슬 일정 지역 유전자의 서열은 이 기술분야에 알려져 있고(예를 들면, 카뱉, E. A., 등 (1991) Sequences if Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, 미국 Department of Health and Human Services, NIH공개 번호 91-3242 참조), 이 지역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 중 사슬 일정 지역은 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM 또는 IgD 일정 지역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 IgG1 또는 IgG4 일정 지역이다. Fab 단편 중 사슬 유전자에 대해서는, VH-암호화 DNA를 단지 중 사슬 CH1 일정 지역을 암호화하는 다른 DNA 분자에 의도적으로 연결할 수 있다.
VL 지역을 암호화하는 분리된 DNA는 경 사슬 일정 지역, CL를 암호화하는 다른 DNA 분자에 VL-암호화 DNA를 의도적으로 연결시킴으로 전-길이 경 사슬 유전자(뿐만 아니라 Fab 경 사슬 유전자)로 전환시킬 수 있다. 인간 경 사슬 일정 지역 유전자의 서열은 이 기술 분야에 알려져 있고(예를 들면 카뱉, E. A., 등 (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, 미국 Department of Heath and Human Services, NIH 공개 번호 91-3242 참조), 이 지역을 포함하는 DNA 단편은 표준 PCR 증폭에 의해 얻어질 수 있다. 경 사슬 일정 지역은 카파 또는 람다 일정 지역일 수 있으나, 가장 바람직하게는 카파 일정 지역이다.
scFv 유전자를 만들기 위해서, VH-및 VL-암호화 DNA 단편을 유연성 연결자를 암호화하는 예를 들면, 아미노산 서열 (Gly4-Ser)3을 암호화하는, 유연한 연결자에 의해 합해진 VH 및 VL 지역을 갖는 다른 단편에 의도적으로 연결하여 VH 및 VL 서열이 인접한 단일-사슬 단백질로 발현될 수 있도록 한다(예를 들면, Bird 등 (1988) Science 242:423-426; Huston 등 (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; 맥카페르티 등 (1990) Nature 348:552-554 참조).
본 발명의
모노클론
항체의 생성
본 발명의 모노클론 항체(mAbs)는 통상적인 모노클론 항체 방법론 예를 들면 코흘러 및 밀스테인(1975) Nature 256:495의 표준 체세포 교잡 기술을 포함하는, 여러 가지 기술로 생성될 수 있다. 체세포 교잡 기술이 바람직하지만, 원칙적으로 모노클론 항체를 생성하는 다른 기술, 예를 들면, B 림프구의 바이러스 또는 종양 발생 형질전환을 사용할 수 있다.
하이브리도마를 제조하기 위한 바람직한 동물계는 쥐과이다. 쥐에서의 하이브리도마 생성은 매우 잘 확립된 공정이다. 접합용의 면역된 비장 세포 분리를 위한 기술 및 면역 프로토콜이 이 분야에 알려져 있다. 접합 파트너(예를 들면, 쥐의 골수종 세포) 및 접합 공정도 알려져 있다.
본 발명의 불명의 또는 인간화된 항체는 상기한 바와 같이 제조된 쥐의 모노클론 항체의 서열을 기본으로 제조할 수 있다. 중 및 경 사슬 면역글로불린을 암호화하는 DNA는 관심있는 쥐의 하이브리도마로부터 얻고, 표준 분자 생물학 기술을 사용하여 쥐가 아닌(예를 들면, 인간) 면역글로불린 서열을 포함하기 위해서 제조될 수 있다. 예를 들면, 불명의 항체를 만들기 위해서, 쥐의 가변 지역을 이 분야에 알려진 방법을 사용하여 인간 일정 지역에 연결할 수 있다(예를 들면, 카빌리 등의 미국 특허 번호 4,816,567 참조). 인간화된 항체를 만들기 위해서는, 쥐의 CDR 지역을 이 분야에 알려진 방법을 사용하여 인간 골격에 삽입시킬 수 있다.(예를 들면, 윈터의 미국 특허 번호 5,225,539 및 퀸 등의 미국 특허 번호 5,530,101; 5,585,089; 5,693,762 및 6,180,370 참조).
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항체는 인간 모노클론 항체이다. IRTA-2에 대한 그러한 인간 모노클론 항체는 쥐의 시스템보다는 인간 면역 시스템 일부를 옮기는 유전자 이식 또는 염색체 이식 쥐를 사용하여 생성될 수 있다. 이 유전자 이식 및 염색체 이식 쥐는 여기서 각각 HuMAb Mouse® 및 KM Mouse®로 언급되는 쥐를 포함하며, 총체적으로 “인간 Ig 쥐”로 언급한다.
HuMAb Mouse®(Medarex®, Inc.)는 내생의 μ 및 κ 사슬 자리를 불활성화시키는 표적의 돌연변이를 갖는 재배열되지 않은 인간 중(μ 및 γ) 및 κ 경 사슬 면역글로불린 서열을 암호화하는 인간 면역 글로불린 유전자 미니자리를 포함한다(예를 들면, 론버그 등의 (1994) Nature 368(6474):856-859 참조). 따라서, 쥐는 감소된 쥐의 IgG 또는 κ의 발현을 나타내고, 면역화에 반응하여, 도입된 인간 중 및 경 사슬 이식 유전자는 클래스 전환 및 체세포 돌연변이를 하여 높은 친화성의 인간 IgGκ 모노클론을 생성한다(론버그, N. 등 (1994) 위와 같음; reviewed in 론버그, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; 론버그, N. 및 허스잘, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13:65-93, 및 하딩, F. 및 론버그, N. (1995) Ann. N. Y. Acad. Sci. 764:536-546). HuMab Mouse®의 제조와 사용 및 그러한 쥐에 의해 옮겨지는 게놈 변형은 테일러, L., 등 (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6259; 첸 J. 등 (1993) International Immunology 5:647-656; 투아일론 등 (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 90:3720-3724; 최 등 (1993) Nature Genetics 4:117-123; 첸 J. 등 (1993) EMBO J. 12:821-830; 투아일론 등 (1994) J. Immunol. 152:2912-2920; 테일러 L. 등 (1994) International Immunology 6:579-591;; 및 피쉬와일드 D., (1996) Nature Biotechnology 14:845-851,에 더욱 기술되어 있고, 이 모든 것의 내용은 참고로 전체를 여기에 특별히 포함시킨다. 모두 론버그 및 케이의 미국 특허 번호 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; 5,789,650; 5,877,397; 5,661,016; 5,814,318; 5,874,299; 및 5,770,429; 수라니 등의 미국 특허 번호 5,545,807 모두 론버그 및 케이의 PCT 공개 번호 WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 및 WO 99/45962 및 코르만 등의 PCT 공개 번호 WO 01/14424를 더욱 참조한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 인간 항체는 인간 중 사슬 이식 유전자 및 인간 경 사슬 이식염색체를 옮기는 쥐와 같은 이식유전자 및 이식염색체상에 인간 면역글로불린 서열을 옮기는 쥐를 사용하여 증식시킬 수 있다. 여기에서 “KM mouseTM”로 언급되는 그러한 쥐는 이시다 등의 PCT 공개 WO 02/43478에 상세히 기술되어 있다.
더욱이 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대체적인 유전자이식 동물계는 이 분야에서 얻을 수 있으며, 본 발명의 항-IRTA-2 항체를 증가시키는데 사용할 수 있다. 예를 들면, 제노마우스(Xenomous; Abgenix, Inc)로 언급되는 대체적인 이식유전자 시스템이 사용될 수 있으며; 그러한 쥐는 예를 들면, 쿠쳐라파티 등의 미국 특허 번호 5,939,598; 6,075,181; 6,114,598; 6,150,584 및 6,162,963에 기술되어 있다.
더욱이 인간 면역글로불린 유전자를 발현하는 대체적인 이식염색체 동물계는 이 분야에서 얻을 수 있으며, 본 발명의 항-IRTA-2 항체를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 예를 들면, “TC 쥐”로 언급되는, 인간 중 사슬 이식염색체 및 인간 경 사슬 이식염색체 둘 다를 옮기는 쥐를 사용할 수 있으며; 그러한 쥐는 토미주카 등 (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727에 기술되어 있다. 더욱이, 인간 중 및 경 사슬 이식염색체를 옮기는 소는 이 분야에 기술(쿠로이와 등 (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) 되어 있으며, 본 발명의 항-IRTA-2 항체를 증식시키기 위해 사용할 수 있다.
본 발명의 인간 모노클론 항체는 또한 인간 면역글로불린 유전자의 스크리닝 라이브러리의 파아지 배열법을 사용하여 제조될 수 있다. 인간 항체를 분리하는 그러한 파아지 배열법은 이 분야에 잘 설정되어 있다. 예를 들면:라드너 등의 미국특허번호 5,223,409; 5,403,484; 및 5,571,698; 다월 등의 미국 특허번호 5,427,908 및 5,580,717; 맥카페르티 등의 미국특허번호 5,969,108 및 6,172,197; 및 그리피쓰 등의 미국특허번호 5,885,793; 6,521,404; 6,544,731; 6,555,313; 6,582,915; 및 6,593,081을 참조한다.
본 발명의 인간 모노클론 항체는 인간 항체 반응이 면역에 대해 생성될 수 있도록 그 안에서 인간 면역 세포가 재구성된 SCID 쥐를 사용하여 제조될 수 있다. 그러한 쥐는 예를 들면 윌슨 등의 미국특허번호 5,476,996 및 5,698,767에 기술되어 있다.
인간
Ig
쥐의 면역
본 발명의 인간 항체를 증식시키기 위해서 인간 Ig 쥐를 사용할 때, 그러한 쥐는 론버그 L. 등 (1994) Nature 368(6474): 856-859; 피쉬윌드, D. 등 (1996) Nature Biotechnology 14:845-851; 및 PCT 공개 WO 98/24884 및 WO 01/14424에 기술된 바와 같이 IRTA-2 항원 및/또는 재조합 IRTA-2, 또는 IRTA-2 융합 단백질의 정제된 또는 강화된 조제물로 면역시킬 수 있다. 바람직하게는, 쥐의 나이는 첫 번째 주입시 6-16주이다. 예를 들면, IRTA-2 항원의 정제된 또는 재조합 조제물(5-50μg)을 사용하여 인간 Ig 쥐를 복강내 면역시킬 수 있다.
IRTA-2에 대한 전체 인간 모노클론 항체를 생성하는 자세한 공정은 하기 실시예 1에 기술되어 있다. 여러 항원으로 누적된 경험은 완전한 Freund 보조제에서 항원으로 처음에 복강내 면역(IP)시키고, 이어서 불완전한 Freund 보조제에서 항원으로 격주로 IP 면역(총 6번 까지)을 시킬 때 유전자이식 쥐가 반응한다는 것을 보였다. 그러나 Freund 이외의 보조제도 효과적인 것으로 발견되었다. 덧붙여, 보조제가 없을 때 전체 세포는 높은 면역원성인 것으로 나타났다. 면역 반응은 역궤도 블리드(retroorbital bleed)로 얻어진 혈장 시료의 면역 프로토콜 과정을 감시할 수 있다. 혈장을 ELISA(상기한 바와 같은)로 스크리닝하고, 항-IRTA-2 인간 면역글로불린의 충분한 적정량을 갖는 쥐를 접합에 사용할 수 있다. 쥐는 죽여서 비장을 제거하기 3일전에 항원3을 정맥 내에 집어넣었다. 각각의 면역에 대해 2-3주입을 수행할 필요가 있는 것으로 생각된다. 6-24의 쥐가 각각의 항원에 대해 전형적으로 면역되었다. 보통 HCo7 및 Hco12 균주를 사용한다. 부가하여, HCo7 및 Hco12 이식유전자 둘 다를 두 개의 서로 다른 인간 중 사슬 이식유전자(HCo7/Hco12)를 갖는 하나의 쥐에 함께 주입한다. 대체적으로 또는 부가적으로 KM Mouse® 균주를 실시예 1에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다.
본 발명의 인간
모노클론
항체를 생산하는
하이브리도마의
생성
본 발명의 인간 모노클론 항체를 생산하는 하이브리도마를 생성하기 위해서, 면역된 쥐로부터 비장세포 및/또는 림프절 세포를 분리하고 쥐 골수종 세포주와 같은 적절한 죽지 않는 세포주에 접합시킨다. 결과의 하이브리도마를 항원-특이성 항체의 생산에 대해 스크리닝한다. 예를 들면, 면역된 쥐로부터의 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 1/6 P3X63-Ag8.653의 미분비 쥐 골수종 세포(ATCC, CRL 1580) 수의 1/6에 50% PEG을 사용하여 접합시킨다. 세포는 바닥이 편평한 미세 적정량 플레이트 내에 약 2x105 로 바르고, 이어서 20% 태아 클론 혈청, 18% “653” 조절된 매체, 5% 오리겐 (IGEN), 4mM L-글루타민, 1mM 피루브산 나트륨, 5 mM HEPES, 0.055 mM 2-메르캅토에탄올, 50단위/ml 페니실린, 50 mg/ml 스트렙토마이신, 50 mg/ml 젠타마이신과 1X HAT (시그마, HAT를 접합 후 24시간 첨가한다)을 포함하는 선택적 매체 내에서 약 2주간 배양한다. 약 2주 후, 세포를 HAT가 HT로 대치된 매체 내에서 배양한다. 각각의 웰을 인간 모노클론 IgM 및 IgG 항체에 대해 ELISA에 의해 스크리닝한다. 일단 하이브리도마가 크게 성장하며, 매체는 보통 10-14일후에 관찰한다. 하이브리도마를 분비하는 항체를 다시 바르고, 또 스크리닝하고, 인간 IgG에 대해 아직 양성이면, 모노클론 항체를 희석을 제한하면서 적어도 두 번 서브클로닝할 수 있다. 안정한 서브클론을 특징짓기 위한 조직 배양 매체에서 소량의 항체를 생성하기 위해서 시험관내에서 배양한다.
인간 모노클론 항체를 정제하기 위해서, 선택된 하이브리도마를 모노클론 항체 정제를 위한 2-리터 스피너-플라스크에서 성장시킨다. 상청액을 여과하고 농축한 후 단백질 A-세파로스(Pharmacia, Piscataway, N.J.)로 친화성 크로마토그라피한다. 용출된 IgG를 순도를 확정하기위해서 전기영동 및 고 성능 액체 크로마토그라피로 체크한다. 완충액을 PBS로 바꾸고 농축을 1.43의 소광 계수를 사용하여 OD280으로 결정한다. 모노클론 항체를 나누어서 -80℃에서 저장한다.
본 발명의
모노클론
항체를 생산하는
트랜스펙토마의
생성
본 발명의 항체는 또한 이 분야에 잘 알려진 바와 같이(예를 들면, 모리슨, S. (1985) Science 229:1202) 재조합 DNA 기술 및 유전자 트랜스펙션 방법을 사용하여 숙주 세포 트랜스펙토마로 생산할 수 있다.
예를 들면, 항체 또는 그의 항체 단편을 발현시키기 위해서, 부분 또는 전-길이 경 및 중 사슬을 암호화하는 DNA를 표준 분자 생물학 기술(에를 들면, PCR 증폭 또는 관심있는 항체를 발현하는 하이브리도마를 사용하는 cDNA 크로닝)로 얻고, DNA를 유전자가 전사 및 번역 표준 서열에 의도적으로 연결될 수 있도록 발현 벡터내로 삽입시킬 수 있다. 여기서, “의도적으로 연결된”이란 용어는 벡터내의 전사 및 번역 표준 서열이 항체 유전자의 전사 및 번역을 조절하는 그들의 의도된 기능으로 작용하도록 항체 유전자를 벡터에 결찰(結紮)하는 것을 의미하는 것으로 의도한다. 발현 벡터 및 발현 표준 서열은 사용된 발현 숙주 세포에 양립할 수 있는 것으로 선택한다. 항체 경 사슬 유전자 및 항체 중 사슬 유전자는 분리 벡터내로 삽입하거나 또는 더욱 전형적으로 두 유전자를 동일한 발현 벡터내로 삽입한다. 항체 유전자는 표준 방법(예를 들면,항체 유전자 단편 및 벡터상의 상보적 제한 자리의 결찰 또는 제한 자리가 존재하지 않으면 무딘 끝 결찰)으로 발현 벡터내로 삽입시킨다. 여기에 기술된 항체의 경 및 중 사슬 가변 지역은 VH 단편이 벡터내의 CH 단편에 의도적으로 연결되고 Vk 단편이 벡터내의 CL 단편에 의도적으로 연결되도록 원하는 아이소타입의 중 사슬 일정 지역 및 경 사슬 일정 지역을 이미 암호화하는 발현 벡터내로 삽입함으로 임의의 항체 아이소타입의 전-길이 항체 유전자를 만들기 위해 사용할 수 있다. 부가적으로 또는 대체적으로 재조합 발현 벡터는 숙주 세포로부터의 항체 사슬의 분비를 용이하게 하는 신호 펩티드를 암호화할 수 있다. 항체 사슬 유전자는 신호 펩티드가 항체 사슬 유전자의 아미노 말단에 골격이 연결되도록 벡터 안으로 클로닝할 수 있다. 신호 펩티드는 면역글로불린 신호 펩티드 또는 이종 신호 펩티드(즉, 비-면역글로불린 단백질로부터의 신호 펩티드)일 수 있다.
항체 사슬 유전자에 부가하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 숙주 세포내의 항체 사슬 유전자의 발현을 조절하는 조절 서열을 옮긴다. “조절 서열”이라는 용어는 프로모터, 증진인자 및 항체 사슬 유전자의 전사 또는 번역을 조절하는 다른 발현 조절 요소(예를 들면, 폴리아데닐화 신호)를 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 조절 서열은 예를 들면, Goeddel(유전자 발현 기술. 효소학에서의 방법 185, Academic Press, San Diego, CA (1990))에 기술되어 있다. 조절 서열의 선택을 포함하는 발현 벡터의 고안은 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질의 발현 수준 등과 같은 인자에 의존한다는 것을 당업자는 알고 있다. 포유류 숙주 세포 발현을 위한 바람직한 조절 서열은 사이토메갈로바이러스(CMV), 시미안 바이러스 40(SV40), 아데노바이러스(예를 들면, 아데노바이러스 메이져 레이트 프로모터(AdMLP) 및 폴리오마바이러스로부터 유도된 증진 인자 및/또는 프로모터와 같은, 포유류 세포내의 높은 수준의 단백질 발현을 지시하는 바이러스 요소를 포함한다. 대체적으로 바이러스가 아닌 조절 서열 유비퀴틴 프로모터 또는 β-글로빈 프로모터 같은 것을 사용할 수 있다. 더욱이 조절 요소는 인간 T 세포 백혈병 바이러스 타입 1(타케베, Y. 등 (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472)의 긴 말단 반복 부분 및 SV40 초기 프로모터로부터의 서열을 포함하는, SRα 프로모터 시스템과 같은, 서로 다른 원천으로부터의 서열로 구성되어 있다.
항체 사슬 유전자 및 조절 서열에 부가하여, 본 발명의 재조합 발현 벡터는 선택 가능한 마커 유전자 및 숙주 세포(예를 들면 복제의 오리진)에서 벡터의 복제를 조절하는 서열과 같은 부가적인 서열을 옮길 수 있다. 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입되는 숙주 세포의 선택을 용이하게 한다(예를 들면, 엑셀 등의 미국특허 번호 4,399,216, 4,634,665 및 5,179,017, 참조). 예를 들면, 전형적으로 선택 가능한 마커 유전자는 벡터가 도입되는 숙주 세포상에서, G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 의약에 저항성을 준다. 바람직한 선택가능한 마커 유전자에는 디히드로폴레이트 환원효소(DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선택/증폭과 함께 dhfr-숙주세포에서 사용하기 위해) 및 네오 유전자(G418 선택을 위해)가 포함된다.
경 및 중 사슬 발현을 위해, 경 및 중 사슬을 암호화하는 발현 벡터를 표준 기술로 숙주세포에 트랜스펙트시킨다. 트랜스펙션이라는 용어의 여러 가지 형태는 원핵 또는 진핵 숙주 세포내로 외래 DNA를 도입하는데 일반적으로 사용할 수 있는 매우 다양한 기술, 예를 들면, 일렉트로포레이션, 인산칼슘 침착, DEAE-덱스트란 트랜스펙션 및 이와 유사한 것과 같은 것을 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 항체를 원핵 또는 진핵 숙주 세포에서 발현시키는 것이 이론적으로 가능하지만, 진핵 세포 및 더욱 바람직하게는 포유류 숙주세포에서의 항체의 발현이 가장 바람직한데 그 이유는 그러한 진핵세포 및 특히 포유류 세포가 원핵세포보다 적절히 포개지고 면역학적으로 활성인 항체를 조립하고 분비하는데 더욱 좋기 때문이다. 항체 유전자의 원핵세포 발현은 활성 항체의 높은 수율 생산에 비효율적인 것으로 보고되었다(보스 M. A. 및 우드 C. R. (1985) Immunology Today 6:12-13).
본 발명의 재조합 항체를 발현하기위한 바람직한 포유류 숙주세포는 (얼러브 및 체이신 (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 77:4216-4220에 기술되어 있는 바 dhfr-CHO 세포를 포함하며, 예를 들면 R. J. 카프만 및 P. A. 샤프 (1982) Mol. Biol. 159:601-621에 기술되어 있는 바 DHFR 선택가능한 마커와 함께 사용되는) 중국 햄스터 난소(CHO 세포), NSO 골수종 세포, COS 세포, 및 SP2 세포를 포함한다. 특히 NSO 골수종 세포를 사용할 때는 바람직한 발현 시스템이 WO 87/04462, WO 89/01036 및 EP 338,841에 기술된 GS 유전자 발현 시스템이다. 항체 유전자를 암호화하는 재조합 발현 벡터를 포유류 숙주세포에 도입시킬 때, 항체를 숙주세포 내에서 발현시키기에 또는 더욱 바람직하게는 항체 세포가 자라는 배양 배지로 항체를 분비하기에 충분한 시간동안 숙주세포를 배양함으로 항체를 생산한다. 항체를 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 배양 배지로부터 회수할 수 있다.
항원에 대한 항체 결합의 특성화
본 발명의 항체를 예를 들면, 표준 ELISA에 의해 IRTA-2에 대한 결합을 시험할 수 있다. 간단히, 미세적정 플레이트에 정제된 IRTA-2를 PBS내의 0.25μg/ml로 바르고, 다음에 PBS내의 5% 소 혈청 알부민으로 차단한다. 항체 희석물들(예를 들면, IRTA-2-면역 쥐의 혈장 희석물들)을 각각의 웰에 첨가하고, 37C˚에서 1-2시간 배양한다. 플레이트를 PBS/트윈으로 씻고 알칼리성 인산분해효소에 접합된 이차 시약(예를 들면, 인간 항체에 대해서는, 염소-항-인간 IgG Fc-특이성 폴리클론 시약)으로 37C˚에서 1시간 배양한다. 씻은 후, 플레이트를 pNPP 기질(1mg/ml)로 발달시키고, 405-650의 OD에서 분석한다. 바람직하게는, 가장 큰 적정물로 발달된 쥐를 접합에 사용한다.
상기한 바와 같은 ELISA 분석은 또한 IRTA-2 면역원과 양성의 반응성을 보여주는 하이브리도마를 스크리닝하기 위해 사용할 수 있다. IRTA-2에 높은 견인으로 결합하는 하이브리도마를 서브크론화하고 더욱 특성화한다. -140˚C에서 저장되는 5-10 병 세포 뱅크를 만들고 또한 항체 정제를 위해, 모 세포의 반응성을 유지하는(ELISA에 의해) 각각의 하이브리도마로부터 한 클론을 선택할 수 있다.
항-IRTA-2 항체를 정제하기 위해서, 선택된 하이브리도마를 모노클론 항체 정제를 위한 이-리터 스핀너-플라스크에서 배양시킬 수 있다. 상청액을 여과하고 농축한 후에 단백질 A-세파로스(Pharmacia, Piscataway, NJ)로 친화성 크로마토그라피할 수 있다. 용출된 IgG를 순도가 확정되도록 겔 전기영동 및 고성능 액체 크로마토그라피하여 검사할 수 있다. 완충 용액을 PBS로 바꾸고, 1.43의 소광 계수를 사용하여 OD280으로 농축을 결정할 수 있다. 모노클론 항체는 나누어서 -80˚C에서 저장한다.
선택된 항-IRTA-2 모노클론 항체가 특정 에피토프에 결합하는지 여부를 결정하기 위해서, 각각의 항체를 시중에서 구입가능한 시약(Pierce, Rockford, IL)을 사용하여 바이오틴화한다. 표지되지 않은 모노클론 항체 및 바이오틴화 모노클론 항체를 사용하는 경쟁적인 연구는 상기한 바와 같은 IRTA-2 피복-ELISA 플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 바이오틴화 mAb 결합은 스트렙-아비딘-알칼리성 인산분해효소로 검출할 수 있다.
정제된 항체의 아이소타입을 결정하기위해서, 특정 아이소타입의 항체에 대해 특이성을 갖는 시약을 사용하여 아이소타입 ELISA를 수행할 수 있다. 예를 들면, 인간 모노클론 항체의 아이소타입을 결정하기 위해서, 미세적정 플레이트의 웰에 항-인간 면역글로불린 1 μg/ml로 4˚C에서 밤새 발라 놓는다. 1% BSA로 차단한 후 플레이트를 시험 모노클론 항체 또는 정제된 아이소타입 표준 1 μg/ml 또는 그 이하와 주변 온도에서 1-2시간 동안 반응시킨다. 다음에 웰을 인간 IgG1 또는 인간 IgM-특이성 알칼리성 인산분해효소-접합 탐침체와 반응시킬 수 있다. 플레이트를 발달시키고 상기한 바와 같이 분석한다.
항-IRTA-2 인간 IgG를 웨스턴 블롯팅으로 IRTA-2 항원과의 반응성을 더욱 시험할 수 있다. 간단히, IRTA-2를 발현하는 세포로부터의 세포 추출물을 제조하고, 소디움 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기 영동시킬 수 있다. 전기영동 후, 분리된 항원을 니트로셀룰로오스 막에 전이시키고, 10% 태아 송아지 혈청으로 차단하고, 시험할 모노클론 항체로 탐침한다. 인간 IgG 결합은 항-인간 IgG 알칼리성 인산분해효소를 사용하여 검출할 수 있고 BCIP/NBT 기질 정제(tablet)(Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo)로 발달시킬 수 있다.
면역접합체
다른 일면에서, 본 발명은 세포독소, 의약(예를 들면, 면역억제제) 또는 방사능 독소와 같은 치료학적 성분에 접합된 항-IRTA-2 항체 또는 그의 단편을 특징으로 한다. 그러한 접합체는 여기서 “면역접합체”로 언급한다. 하나 또는 그 이상의 세포독소를 포함하는 면역접합체는 “면역독소”로 언급한다. 세포독소 또는 세포독성제는 세포에 유해한(예를 들면, 죽이는) 임의의 것을 포함한다. 예에는 탁솔, 사이토칼라신 B., 글라미시딘 D., 에티디움 브로마이드, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈불라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디돈, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D., 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀올 및 퓨로마이신 및 그에 유사체 또는 상사체가 있다. 또한 치료제에는 예를 들면 안티메타볼리트, (예를 들면 메토트레세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제(예를들면, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴(BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 싸이클로토스파미드, 부썰판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C., 및 시스-디클로로디안민 프라티눔(II)(DDP) 시스플라틴) 안트라사이클린, (예를 들면, 다우노루비신, (포르멀리 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제(예를 들면, 닥티노마이신(포르멀리악티노마이신), 블레노마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신(AMC)), 및 항-유사분열제(예를 들면, 빈크리스틴 및 빈불라스틴)이 포함된다.
본 발명의 항체에 접합시킬 수 있는 치료학적 세포독소의 다른 바람직한 예에는 두오카르마이신, 칼리체아미신, 메이탄신 및 오우리스타틴 및 그의 유도체가 포함된다. 칼리체아미신 항체 접합체의 예는 시중에서 구입할 수 있다(MylotargTM; Wyeth-Ayerst).
세포독소는 이 분야에서 이용한 링커 기술을 사용하여 본 발명의 항체에 접합시킬 수 있다. 항체에 세포독소를 접합시키는데 사용될 수 있는 링커 유형의 예에는 히드라존, 티오에테르, 에스테르, 디설파이드 및 펩티드-포함 링커가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 링커는 예를 들면, 리소솜 구역에서 낮은 pH에 의한 분열에 민감한 또는 카텝신(예를 들면, 카텝신 B, C, D)와 같은 종양 조직에서 우세하게 발현되는 단백질분해효소와 같은 단백질분해효소에 의한 분열에 민감한 것을 선택할 수 있다.
항체에 치료제 접합을 위한 세포독소, 링커 및 방법 유형에 대한 또 다른 논의는 사이토 G., 등 (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; 트레일, P.A 등 (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; 페이네 G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; 알렌, T. M. (2002) Nat. Rev Cancer 2:750-763; 페스탄, I. 및 크레이트맨, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; 센터, P. D. 및 스프링걸, C. J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264를 참조한다.
본 발명의 항체는 또한 방사능 면역접합체로도 언급되는, 세포독성 방사능 제약품을 생성하는 방사성 동위원소에 접합될 수 있다. 진단용 또는 치료용으로 사용될 수 있는 항체에 접합시킬 수 있는 방사성 동위원소의 예에는 요오드131, 인듐111, 이트륨90 및 루테튬177이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 방사능 면역접합체를 제조하는 방법은 이 분야에 설정되어 있다. 방사능 면역접합체의 예에는 ZevalinTM(IDEC Pharmaceuticals) 및 BexxarTM (Corixa Pharmaceuticals)이 포함되며, 시중에서 구입가능하고, 본 발명의 항체를 사용하여 방사능 면역접합체를 제조하기 위한 유사한 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 항체 접합체를 주어진 생물학적 반응을 변형시키기 위해서 사용할 수 있으며, 의약 성분을 고전적인 화학 치료제로 제한하는 것으로 생각되어서는 안 된다. 예를 들면, 의약 성분은 원하는 생물학적 활성을 갖는 단백질 또는 폴리펩티드일 수 있다. 그러한 단백질에는 예를 들면, 압린, 리신 A, 슈도모나스 외독소, 또는 디프테리아 독소같은 효소 활성 독소 또는 그의 활성 단편; 종양 괴사 인자 또는 인터페론-γ과 같은 단백질; 또는 예를 들면, 림포킨, 인터로킨-1(“IL-1"), 인터로킨-2(“IL-2") 인터로킨-6(“IL-6"), 과립구 거대 파아지 집락 자극 인자(”GM-CSF"), 과립구 집락 자극 인자(”G-CSF"), 또는 다른 성장 인자들과 같은 생물학적 반응 변형제가 포함될 수 있다.
항체에 그러한 치료학적 성분을 접합하는 기술은 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 아론 등, “암 치료에 있어서 의약의 면역표적을 위한 모노클론 항체”, Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, 레이스펠드 등(eds) pp.243-56 (알란 R. 리스, Inc. 1985); 헬스트롬 등, “의약전달을 위한 항체”, Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), 로빈슨 등 (eds), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); 쏘르페, “암 치료에 있어서 세포 독성 시약의 항체 담체 재고”, Monoclonal Antibodies '84:Biological And Clinical Applications, Pinchera 등 (eds), pp. 475-506 (1985); “암 치료에 있어서 방사능표지된 항체의 치료 용도의 분석, 결과 및 미래 전망”, Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin 등 (eds), pp. 303-16 (Academic Press 1985), and 쏘르페 등, “항체-독성 접합체의 제조 및 세포독성”, Immunol. Rev., 62:119-58 (1982)을 참조한다.
이중 특이성 분자
다른 일면으로, 본 발명은 본 발명의 항-IRTA-2 항체 또는 그의 단편을 포함하는 이중특이성 분자를 특징으로 한다. 본 발명의 항체 또는 그의 항원-결합 부분은 적어도 두 개의 서로 다른 결합 자리 또는 표적 분자에 결합하는 이중 특이성 분자를 생성하기 위해 다른 기능성 분자 예를 들면, 다른 펩티드 또는 단백질(예를 들면, 수용체를 위한 다른 항체 또는 리간드)에 결합하거나 유도될 수 있다. 본 발명의 항체는 둘 이상의 서로 다른 결합 자리 및/또는 표적 분자에 결합하는 다중특이성 분자를 생성하기 위해서 하나 이상의 기능성 분자에 사실상 결합하거나 또는 유도될 수 있으며; 그러한 다중특이성 분자는 또한 여기에서 사용되는 “이중특이성 분자”라는 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 본 발명의 이중특이성 분자를 만들기 위해서, 본 발명의 항체는 이중특이성 분자가 얻어지도록, 다른 항체, 항체 단편, 펩티드 또는 결합 모방체와 같은 하나 또는 그 이상의 다른 결합 분자에 기능적으로 결합(예를 들면, 화학적 결합, 유전적 융합, 비공유 결합 또는 다른 방법으로)시킬 수 있다.
따라서, 본 발명은 IRTA-2에 대한 적어도 하나의 첫 번째 결합 특이성 및 두 번째 표적 에피토프에 대한 두 번째 결합 특이성을 포함하는 이중특이성 분자를 포함한다. 본 발명의 특정 구체예에서, 두 번째 표적 에피토프는 Fc 수용체, 예를 들면, 인간 FcγRI(CD64) 또는 인간 FCα 수용체(CD89)이다. 그러므로, 본 발명은 FcγR, 또는 FcαR 발현 효과기 세포(예를 들면, 단핵세포, 거대파아지 또는 다형핵 세포(PMN)) 및 IRTA-2를 발현하는 표적 세포 둘 다에 결합할 수 있는 이중특이성 분자를 포함한다. 이들 이중특이성 분자는 효과기 세포에 대해 IRTA-2 발현 세포를 표적으로 하여 IRTA-2 발현 세포의 식균작용, 항체 의존 세포-매개 세포독성(ADCC), 시토킨 방출 또는 과산화물 음이온과 같은 Fc 수용체-매개 효과기 세포 활성을 개시시킨다.
이중특이성 분자가 다중특이성인 본 발명의 한 구체예에서, 분자는 항-Fc 결합 특이성 및 항-IRTA-2 결합 특이성에 부가하여, 세 번째 결합 특이성을 더욱 포함한다. 한 구체예에서, 세 번째 결합 특이성은 항-증진 인자(EF) 부분, 예를 들면, 세포독성 활성이 포함된 표면 단백질에 결합하여 표적 세포에 대한 면역 반응을 증진시키는 분자이다. “항-증진 인자 부분”은 주어진 분자 예를 들면, 항원 또는 수용체에 결합하여 이로서 Fc 수용체 또는 표적 세포에 대한 결합 결정체의 효과를 증진시키는 리간드 항원 또는 기능성 항원 단편일 수 있다. 항-증진 인자 부분”은 Fc 수용체 또는 표적 세포 항원에 결합할 수 있다. 대체적으로, 항-증진 인자 부분은 첫 번째 및 두 번째 결합 특이체가 결합하는 실체와는 다른 실체에 결합할 수 있다. 예를 들면, 항-증진 인자 부분은 세포독성 T-세포(예를 들면, CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 또는 표적 세포에 대해 면역 반응이 증가되는 다른 면역 세포)에 결합할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 이중특이성 분자는 결합 특이성으로 예를 들면, Fab, Fab', F(ab‘)2, Fv 또는 단일 사슬 Fv를 포함하는 적어도 하나의 항체 또는 그의 항체 단편을 포함한다. 항체는 경 사슬 또는 중 사슬 이합체 또는 래드너 등의 미국 특허 번호 4,946,778(그 내용은 참고로 포함시킨다)에 기술된대로 단일 사슬 구조물 또는 Fv와 같은 그의 임의의 최소 단편일 수 있다.
한 구체예에서, Fcγ 수용체에 대한 결합 특이성은 그 결합이 인간 면역글로불린 G(IgG)에 의해 차단되지 않는 모노클론 항체에 의해 제공된다. 여기서 사용된 IgG 수용체라는 용어는 염색체 1에 위치한 8개의 γ-사슬 유전자를 말한다. 이 유전자는 세 개의 Fcγ 수용체 클래스: FcγRI(CD64), FcγRII(CD32), 및 FcγRIII(CD16)로 분리되는 12개의 전이막 또는 수용성 수용체 아니소폼 전부를 암호화한다. 한 바람직한 구체예에서, Fcγ 수용체는 인간 높은 친화성 FcγRI 이다. 인간 FcγRI은 단량체 IgG(108-109M-1)에 높은 친화성을 나타내는, 72kDa 분자이다.
어떤 바람직한 항-Fcγ 모노클론 항체의 생산 및 특성화는 팡거 등의 PCT 공개 WO 88/00052 및 미국 특허 번호 4,954,617에 기술되어 있고 그 내용은 여기에 참고로 전부 포함시킨다. 이 항체는 수용체의 Fcγ 결합 자리와 다른 자리에서 FcγRI, FcγRⅡ 또는 FcγRⅢ의 에피토프에 결합하고, 따라서 이들의 결합은 IgG의 생리학적 수준에 의해 실질적으로 차단되지 않는다. 본 발명에 유용한 특정 항-FcγRI 항체는 mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 및 mAb 197이다. mAb 32를 생산하는 하이브리도마는 American Type Culture Collection, ATCC Accession No. HB9469 로 얻을 수 있다. 다른 구체예에서, 항-Fcγ 수용체 항체는 모노클론 항체 22(H22)의 형태로 인간화된다. H22 항체의 생산 및 특성화는 그라지아노, R.F. 등 (1995) J. Immunol 155(10):4996-5002 및 PCT WO 94/10332에 기술되어 있다. 세포주를 생산하는 H22 항체는 HA022CL1으로 American Type Culcure Collection에 기탁되어 있고 기탁 번호는 CRL 11177이다.
다른 바람직한 구체예에서, Fc 수용체에 대한 결합 특이성은 인간 IgA 수용체, 예를 들면, Fc-알파 수용체(FcαRI(CD89))에 결합하는 항체에 의해 제공된다. “IgA 수용체”라는 용어는 염색체 19에 위치한 하나의 α-유전자(FcαRI)의 유전자 생산물을 포함하는 것을 의도한다. 이 유전자는 55-110kDa의 여러 대체적인 삽입 전이막 아이소폼을 암호화하는 것으로 알려져 있다. FcγRI(CD89)은 단핵세포/거대 파아지, 호산성 및 호중성 과립구에서는 구성 성분으로 발현하지만, 비-효과기 세포 서식물에서는 발현하지 않는다. FcαRI는 IgA1 및 IgA2 둘다에 대해 매체 친화성(5x107 M-1)을 가지며, 이는 G-CSF 또는 GM-CSF와 같은 시토킨에 노출되었을 때 증가한다(모르톤, H.C. 등 (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). A3, A59, A62 및 A77로 규정되고, IgA 리간드 결합 영역 바깥쪽의 FcαRI에 결합하는 4개의 FcαRI-특이성 모노클론 항체는 (몬테리오, R.C. 등 (1992) J. Immunol. 148:1764)에 기술되어 있다.
FcαRI 및 FcγRI 은 본 발명의 이중특이성 분자에 사용하기에 바람직한 개시 수용체인데 그 이유는 이들이 (1)면역 효과기 세포, 예를 들면, 단핵세포, PMN, 거대파아지 및 수지상 세포에서 일차적으로 발현되고; (2)높은 수준(예를 들면, 세포당 5,000-100,000)으로 발현되고; (3)세포독성 활성의 매개체(예를 들면, ADCC, 식균작용)이고; (4)그들을 표적으로 하는, 자체-항원을 포함하는, 항원의 증진된 항원 표시를 매개하기 때문이다.
인간 모노클론 항체가 바람직하지만, 본 발명의 이중특이성 분자에 사용할 수 있는 다른 항체에는 쥐의, 불명의 및 인간화된 모노클론 항체가 있다.
본 발명의 이중특이성 분자는 구성원 결합 특이체, 예를 들면, 항-FcR 및 항-IRTA-2 결합 특이체들을 이 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 접합함으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이중특이성 분자의 각각의 결합 특이체는 별도로 생성되고 다음에 서로 접합시킬 수 있다. 결합 특이체가 단백질 또는 펩티드일 때, 여러 가지 커플링 또는 교차-결합제가 공유 접합에 사용될 수 있다. 교차-결합제의 예에는 단백질 A, 카보디이미드, N-석시니미딜-S-아세틸-티오아세테이트(SATA), 5,5‘-디티오비스(2-니트로벤조산)(DTNB), o-페닐렌디말레이미드(oPDM), N-석시니미딜-3-(2-피리딜디티오)프로피오네이트(SPDP), 및 설포석시니미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트(설포-SMCC)가 포함된다(예를 들면, 칼포브스카이 등 (1984) J. Exp. Med. 160:1686; 리우, MA 등 (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. 미국 82:8648 참조). 다른 방법에는 Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. 번호 78, 118-132; 브레넨 등 (1985) Science 229:81-83), 및 글래니 등 (1987) J. Immunol. 139:2367-2375)에 기술된 것들이 포함된다. 바람직한 접합제는 SATA 및 설포-SMCC이고, 둘다 Pierce Chemical Co.(Rockford, IL)로부터 구입할 수 있다.
결합 특이체가 항체일 때, 이들은 두 개의 중 사슬의 C-말단 이음 지역의 설프히드릴 결합을 통해 접합될 수 있다. 특히 바람직한 구체예에서, 이음 지역은 접합에 앞서 설프히드릴 잔기 홀수 개 바람직하게는 하나를 포함하도록 변형될 수 있다.
대체적으로, 두개의 결합 특이체는 동일한 벡터에서 암호화되고 발현되고 동일한 숙주 세포에서 조립될 수 있다. 이 방법은 이중특이성 분자가 mAb x mAb, mAb x Fab, Fab x F(ab‘)2, 또는 리간드 x Fab 접합 단백질일 때 특히 유용하다. 본 발명의 이중특이성 분자는 하나의 단일 사슬 항체와 결합 결정체를 포함하는 단일 사슬 분자 또는 두 개의 결합 결정체를 포함하는 단일 사슬 이중특이성 분자일 수 있다. 이중특이성 분자는 적어도 두 개의 단일 사슬 분자를 포함할 수 있다. 이중특이성 분자를 제조하는 방법은 예를 들면, 미국 특허 번호 5,260,203; 미국 특허 번호 5,455,030; 미국 특허 번호 4,881,175; 미국특허 번호 5,132,405; 미국 특허 번호 5,091,513; 미국 특허 번호 5,476,786; 미국 특허 번호 5,013,653; 미국 특허 번호 5,258,498; 및 미국특허 번호 5,482,858에 기술되어 있다.
그들의 특이성 표적에 대한 이중특이성 분자의 결합은 예를 들면, 효소-연결 면역흡착제 분석(ELISA), 방사능면역분석(RIA), FACS 분석, 생분석(예를 들면, 성장억제), 또는 Western Blot 분석으로 확인할 수 있다. 이들 각각의 분석은 일반적으로 관심 있는 복합체에 대해 특이성을 가지는 표지된 시약(예를 들면, 항체)을 사용하여, 특정의 관심 있는 단백질-항체 복합체의 존재를 검출한다. 예를 들면, FcR-항체 복합체는 예를 들어, 항체-FcR 복합체를 인식하고 특이적으로 결합할 수 있는 효소-연결 항체 또는 항체 단편을 사용하여 검출할 수 있다. 대체적으로, 복합체는 임의의 다양한 다른 면역 분석법을 사용하여 검출할 수 있다. 예를 들면, 항체는 방사능 표지되어 방사능면역분석(RIA)에 사용될 수 있다(예를 들면, 웨인트러브, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, 3월 1986을 참조하고, 이는 참고로 여기에 포함시킨다). 방사성 동위원소는 γ 계수기 또는 섬광 계수기의 사용과 같은 수단에 의해 또는 자가방사선술로 검출할 수 있다.
제약학적 조성물
다른 일면으로, 본 발명은 제약학적으로 허용 가능한 담체와 배합된, 본 발명의 모노클론 항체 또는 그의 항원-결합 부분 하나 또는 그 조합을 포함하는 조성물 예를 들면, 제약학적 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 본 발명의 항체, 또는 면역접합체 또는 이중특이성 분자 하나 또는 조합(예를 들면, 둘 또는 그 이상의 상이한)을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제약학적 조성물은 표적 항원상의 상이한 에피토프에 결합하거나 또는 상보적 활성을 갖는 항체(또는 면역접합체 또는 이중특이체)의 조합을 포함한다.
본 발명의 제약학적 조성물은 또한 조합 치료로 투여할 수 있다, 즉 다른 치료제와 조합될 수 있다. 예를 들면, 조합 치료는 적어도 하나의 다른 항-염증 또는 면역억제제와 조합된 본 발명의 항-IRTA-2 항체를 포함할 수 있다. 조합 치료에 사용될 수 있는 치료제의 예는 아래의 본 발명의 항체의 용도에 대한 부분에 더욱 상세히 기술되어 있다.
여기서 사용된 “제약학적으로 허용 가능한 담체”에는 임의의 및 모든 용제, 분산 매체, 피복물, 항세균제 및 항진균제, 등장 흡착 지연제 및 생리학적으로 양립 가능한 이와 유사한 것들이 포함된다. 바람직하게는, 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 표피 투여(예를 들면,주사 또는 주입에 의해)에 적절하다. 투여 통로에 따라, 화합물을 불활성화 시킬 수 있는 다른 자연 조건 및 산의 작용으로부터 화합물을 보호하기 위해서 활성 성분 즉, 항체, 면역접합체 또는 이중특이성 분자를 물질로 피복시킬 수 있다.
본 발명의 제약학적 화합물은 하나 또는 그 이상의 제약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. “제약학적으로 허용 가능한 염”은 모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 임의의 원하지 않는 독성 효과를 전하지 않는 염을 말한다(예를 들면, 벌지, S. M. 등 (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조). 그러한 염의 예에는 산부가염 및 염기부가염이 포함된다. 산부가염에는 히드로클로릭, 니트릭, 포스포릭, 설퍼릭, 히드로부로믹, 히드로아이오딕, 포스포러스, 및 이와 유사한 것과 같은 비독성 무기산 뿐만 아니라 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환 알카노익산, 히드록시 알카노익산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산, 및 이와 유산한 것들과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 것들이 포함된다. 염기부가염에는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 이와 유사한 것과 같은 알카리성 토금속류 뿐만 아니라 N,N'-디벤질에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 클로로푸로카인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 프로카인, 및 이와 유사한 것들로부터 유도된 것들이 포함된다.
본 발명의 제약학적 조성물은 또한 제약학적으로 허용 가능한 항산화제를 포함한다. 제학학적으로 허용 가능한 항산화제의 예에는 : (1) 아스코르브산, 시스테인 히드로클로라이드, 소디움 바이설페이트, 소디움 메타바이설피트, 소디움 설피트, 및 이와 유사한 것과 같은 수용성 항산화제; (2) 팔미트산 아스코르빌, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨로엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 및 이와 유사한 것과 같은 지용성 항산화제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르트산, 인산, 및 이와 유사한 것과 같은 금속 킬레이트화제가 포함된다.
본 발명의 제약학적 조성물에 사용할 수 있는 적절한 수용성 및 비수용성 담체의 예에는 물, 에탄올, 폴리올 (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것과 같은), 및 그의 적절한 혼합물, 올리브유와 같은 식물성 기름, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사용 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제 사용으로 유지할 수 있다.
이 조성물들은 또한 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 미생물의 존재를 방지하는 것은 상기의 살균 공정 또는 여러 가지 항세균제 및 항진균제 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산, 및 이와 유사한 것들의 함입 둘 다에 의해 확정될 수 있다. 조성물에 당, 염화나트륨 및 이와 유사한 것과 같은 등장제를 함유시키는 것이 또한 바람직하다. 부가하여, 주사할 수 있는 제약학적 형태의 연장된 흡착은 모노스테아르산 알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡착을 지연시키는 약제를 포함시킴으로 일어날 수 있다.
제약학적으로 허용 가능한 담체는 살균 수용액 또는 분산액 및 살균 수용액 또는 분산액의 즉석 제조용 살균 분말이 포함된다. 제약학적 활성 기질의 약제와 그러한 매체의 사용은 이 분야에 알려져 있다. 임의의 통상적인 매체 또는 약제가 활성 화합물과 양립할 수 없는 한을 제외하고, 본 발명의 제약학적 조성물에서 그의 사용은 고려된다. 보충 활성 화합물도 본 조성물에 포함시킬 수 있다.
치료용 조성물은 전형적으로 살균되어야 하며 제조 및 저장의 조건하에서 안정성이 있어야 한다. 조성물은 용액, 미세현탁액, 리포솜, 또는 높은 의학농도에 적합한 다른 지시 구조물로 배합될 수 있다. 담체는 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들면 글리세롤, 프로필렌글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것), 및 그의 적절한 혼합물을 포함하는 용제 또는 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 피복의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용으로 유지할 수 있다. 많은 경우에 조성물 내에 등장제 예를 들면, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 솔비톨 또는 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡착은 흡착을 지연시키는 약제, 예를 들면, 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로 일어날 수 있다.
살균 주사 용액은 적절한 용제에 필요한만큼 활성 화합물을 상기에 열거한 성분들 하나 또는 그 조합과 함께 함입시키고 이어서 필요에 따라 살균 미세여과함으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 상기 열거한 것들과는 다른 필요한 성분 및 염기성 분산 매체를 포함하는 살균 담체에 활성 화합물을 함입시킴으로 제조할 수 있다. 살균 주사 용액의 제조를 위한 살균 분말의 경우에는, 바람직한 제조법은 사전의 살균-여과 용액으로부터의 임의의 부가적인 원하는 성분과 활성 성분의 분말을 내는 진공 건조 및 냉동-건조(동결건조)이다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 환자와 특정 투여 방식에 따라 변하게 된다. 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 일으키는 조성물의 양이 될 것이다. 일반적으로 100% 중에서 이 양은 제약학적으로 허용가능한 담체와 조합된 활성 성분이 약 0.01%부터 99%까지의 범위가 될 것이고, 바람직하게는 약 0.1%에서 70%까지, 가장 바람직하게는 활성 성분이 약 1%부터 약 30%가 될 것이다.
투여 방법은 최적의 원하는 반응(예, 치료 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들어 하나의 큰 알약으로 투여할 수 있고 몇 개로 나누어서 시간을 두고 투여할 수도 있으며, 또는 투여량을 치료 상황의 위급성에 의해 지시하는 대로 비례해서 감소하거나 증가시킬 수 있다. 투여의 용이성과 균등한 투여량을 위해서 투여 단위로 비경구 조성물을 처방하는 것이 특히 유리하다. 여기서 사용된 투여 단위 형태는 치료할 환자를 위해 단일의 투여량으로 알맞은 물리적으로 분리된 단위를 말한다; 각 단위는 요구되는 제약 담체와 관련하여 요구되는 치료 효과를 생성하기 위해서 계산하여 미리 결정된 활성 화합물의 양을 포함한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세한 내역은 (a) 활성 화합물의 유일한 특성과 성취되어야 할 특정 치료 효과, 및 (b) 개개인의 민감도 처치를 위한 활성 화합물을 조합하는 분야에 있어 고유한 한계에 의해 지시되거나 직접적으로 의존된다.
항체의 투여에 있어서, 투여량은 숙주 체중의 약 0.0001에서 100 mg/kg 까지, 더 일반적으로는 0.01에서 5 mg/kg까지의 범위이다. 예를 들어 투여량은 0.3 mg/kg 체중, 1 mg/kg 체중, 3 mg/kg 체중, 5 mg/kg 체중 또는 10 mg/kg 체중 또는 1-10 mg/kg 범위 내가 될 수 있다. 전형적인 처치 요법은 주당 한번, 매 2주에 한번, 매 3주에 한번, 매 4주에 한번, 한달에 한번, 매 3달에 한번 또는 매 3-6달에 한번 투여를 행한다. 본 발명의 항-IRTA-2 항체에 대한 바람직한 투여 요법은 다음의 투여 계획 중 하나를 사용하여 주어진 항체를 가지고 정맥주사를 통해 1 mg/kg 체중 또는 3 mg/kg 체중을 포함한다: (ⅰ) 6번의 투여에 대해 매 4주, 그 다음 매 3달; (ⅱ) 매 3주; (ⅲ) 3 mg/kg 체중 한번에 이어서 매 3주에 1 mg/kg 체중.
몇 가지 방법에서, 다른 결합 특이성을 가진 둘 또는 그 이상의 모노클론 항체를 동시에 투여하고 이 경우 투여된 각 항체의 투여량은 지시된 범위 안이다. 항체는 보통 여러 경우로 투여된다. 예를 들어 단일 투여 사이의 간격은 매주, 매달, 매 3달 또는 매년이 될 수 있다. 간격은 또한 환자에 있어서의 표적 항원에 대한 항체의 측정 혈액 수준에 의해 가리키는 대로 불규칙하게 될 수도 있다. 어떤 방법에서는 투여량이 약 1-1000 μg/ml의 원형질 항체 농도를, 또한 어떤 방법에서는 약 25-300 μg/ml의 원형질 항체 농도를 성취하도록 조절된다.
다른 방도로, 항체를 지속적 방출 배합물로 투여할 수 있는데, 이 경우에는 투여를 자주 하지 않게 된다. 투여량과 횟수는 환자에서의 항체의 반감기에 의존해 변화하게 된다. 일반적으로 인간 항체는 가장 긴 반감기를 나타내며 그 뒤에 인간화된 항체, 불명의 항체 및 비인간 항체가 따른다. 투여량과 투여횟수는 처치법이 질병예방인지 치료를 위한 것인지에 따라 변화될 수 있다. 질병예방적 적용에서는, 장기간에 걸쳐 비교적 빈번하지 않게 비교적 적은 용량이 투여된다. 어떤 환자는 그들의 살아 있는 동안 계속해서 처치를 받기도 한다. 치료적 적용에서는 질병의 진행이 완화되거나 끝나게 되고 바람직하기는 환자가 부분적으로 또는 완전히 질병의 증상이 고쳐질 때까지 비교적 짧은 간격으로 비교적 많은 투여량이 때때로 요구된다. 그 이후에 환자를 질병예방 요법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에서 활성 성분의 실제 투여량 수준은 환자에게 독성이 없이 특별한 환자, 조성물, 및 투여 형태에 있어서 요구되는 치료 반응을 달성하기 위한 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해서 변화될 수 있다. 선택된 용량 수준은 이용된 본 발명의 특별한 조성물의 활성, 또는 에스테르, 염 또는 그것의 아미드, 투여 통로, 투여 시간, 사용된 특별한 화합물의 배출 속도, 처치 지속 기간, 다른 약품, 이용된 특별한 조성물과 조합되어 사용된 화합물 및/또는 물질, 처치 환자의 나이, 성별, 몸무게, 건강상태, 일반적인 건강과 이전의 의학적인 병력, 그리고 의학적 분야에 잘 알려진 요인들과 마찬가지로 이들을 포함하는 약물 동력학적 인자의 다양성에 의존할 것이다.
본 발명의 항-IRTA-2 항체의 “치료에 효과적인 투여량”은 바람직하게는 질병 증상의 심각성의 감소와, 질병 증상이 없는 기간의 횟수와 지속기간의 증가, 또는 질병 고통으로 인한 손상이나 불구의 방지를 가져온다. 예를 들면, IRTA-2+종양의 치료에 있어서, “치료에 효과적인 투여량”은 바람직하게는 미치료 환자에 비해 적어도 약 20%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 40%, 더더욱 바람직하게는 적어도 약 60%, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 80%로 세포 성장 또는 종양의 성장을 억제한다. 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예견하는 동물 모델 시스템으로 평가할 수 있다. 대체적으로 조성물의 이 성질은 당업자에 알려진 분석에 의해 시험관내 그러한 억제, 화합물의 억제하는 능력을 검사함으로 평가할 수 있다. 치료 화합물의 치료에 유효한 양은 환자에게 종양의 크기를 감소시키거나 증상을 개선할 수 있다. 이 분야에서 통상적으로 숙련된 사람은 환자의 칫수, 환자 증상의 심각성, 그리고 특별한 조성물 또는 선택된 투여 통로와 같은 요인에 기초하여 그러한 양을 결정할 수 있다.
본 발명의 조성물은 이 분야에 알려진 다양한 방법 중에서 하나 이상을 사용하여 하나 이상의 투여 통로를 통해 투여될 수 있다. 숙련된 자에 의해 평가되는 대로 투여 통로와 처방은 요구된 결과에 의존해 변할 것이다. 본 발명의 항체에 대한 바람직한 투여 통로는 예를 들어 주사 또는 주입에 의해서 정맥내의, 근육내의, 피내의, 복강내의, 피하의, 척추 또는 다른 비경구 투여 통로를 포함한다. 여기서 사용된 “비경구 투여”라는 말은 보통 주사에 의해, 장내의 국부적인 투여와는 다른 투여 방식을 의미하며, 제한 없이, 정맥내의, 근육내의, 동맥내의, 척수강내의, 캡슐내의, 안구내의, 심장내의, 피내의, 복강내의, 경기관의, 피하의, 손톱밑의, 관절내의, 캡슐하의, 지주막하의, 척추강내의, 경막외 및 흉골내의 주사 및 주입을 포함한다.
다른 방도로, 본 발명의 항체는 가령 국부적인, 외피의 또는 접막의 투여 통로와 같은 비경구가 아닌 통로를 통해, 예를 들어 비강내로, 구강내로, 질내로, 직장내로, 설하(혀밑) 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
활성 화합물은 급속한 방출에 대해 화합물을 보호하는 담체를 사용하여 준비될 수 있는데, 이는 가령 조절된 방출 처방으로 이식체, 경피 부착포 및 미세캡슐 전달 시스템을 포함한다. 생체분해가 가능하고 생체적합한 가령 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안히드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산과 같은 중합체가 사용될 수 있다. 그러한 처방을 준비하기 위한 많은 방법들은 특허로 되어 있거나 이 분야의 숙련된 자에게 일반적으로 알려져 있다. 예를 들면, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. 로빈손 ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978 참조.
치료 조성물은 이 분야에 알려진 의학 기구로 투여될 수 있다. 예를 들어 바람직한 구체예에서 본 발명의 치료 조성물은 바늘 없는 피하 주사 기구, 가령 미국 특허 번호 5,399,163; 5,383,851; 5,312,335; 5,064,413; 4,941880; 4,790,824; 또는 4,596,556에 나타낸 기구로 투여될 수 있다. 본 발명에 유용한 잘 알려진 이식체 및 모듈의 예에는: 조절된 속도로 투약을 하기 위한 이식가능한 미세 주입 펌프를 나타내는 미국 특허 번호 4,487,603; 피부를 통해 약물을 투여하는 치료 기구를 나타내는 미국 특허 번호 4,486,194; 정밀한 주입 속도로 약물을 전달하는 약물 주입 펌프를 나타내는 미국 특허 번호 4,447,233; 연속적인 약물 전달을 위한 가변 유량의 이식가능한 주입 기구를 나타내는 미국 특허 번호 4,447,224; 많은 격실을 갖는 삼투성 약물 전달 시스템을 나타내는 미국 특허 번호 4,439,196; 삼투성 약물 전달 시스템을 나타내는 미국 특허 번호 4,475,196이 포함된다. 이들 특허들은 참고로 여기에 포함시킨다. 많은 다른 그런 이식체, 전달 시스템 및 모듈들은 이 분야의 숙련자에게 알려져 있다.
어떤 구체예에서, 본 발명의 인간 모노클론 항체는 생체 내 적절한 분포를 확정하도록 처방될 수 있다. 예를 들어 혈액뇌장벽(BBB)은 많은 고 친수성 화합물을 제외한다. 본 발명의 치료 화합물이 BBB를 말살하는 것(요구된다면)을 확정하기 위해서, 그들을 예를 들어 리포솜 내에 배합할 수 있다. 리포솜을 제조하는 방법에 대해서는 예를 들면, 미국 특허 4,522,811; 5,374,548; 및 5,399,331을 참조한다. 리포솜은 특이 세포 또는 기관 내로 선택적으로 옮겨진 하나 이상의 성분을 포함하게 되며 따라서 표적의 약물 전달을 향상시킨다(예를 들면, V.V. 라나드(1989) J. Clin. Pharmacol. 29:685 참조). 전형적인 표적 성분은 폴레이트 또는 비오틴(예를 들면, 로우 등의 미국 특허 5,416,016 참조); 만노시드 (우메자와 등, (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); 항체 (P.G. 블로만 등 (1995) FEBS Lett. 357:140; M. 오와이스 등 (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); 표면활성제 단백질 A 수용체 (브리스코 등 (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (슈레이어 등 (1994) J. Biol. Chem. 269:9090)이 포함된다; 또한 K. 케이나넨: M.L. 라우크카넨 (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. 킬리온; I.J. 피들러 (1994) Immunomethods 4:273을 참조한다.
본 발명의 용도 및 방법
본 발명의 항체, 특히 인간 항체, 항체 조성물, 및 방법들은 IRTA-2 매개 질환의 진단 및 치료를 포함하여 다수의 시험관내와 생체내 진단과 치료 유용성을 갖는다. 예를 들어 이 분자들을 다양한 질환의 치료, 예방, 및 진단을 위하여, 시험관 내 또는 생체외에서 배양물의 세포에 또는 인간 환자에, 예를 들면, 생체 내에 투여할 수 있다. 여기 사용되는 “환자”라는 용어는 인간과 비인간 동물 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 비-인간 동물에는 모든 척추동물, 예를 들어 포유동물과 비포유동물, 가령 비인간 영장류, 양, 개, 고양이, 소, 말, 닭, 양서류, 및 파충류가 포함된다. 바람직한 환자에는 IRTA-2 활성에 의해 매개된 질환을 갖는 인간 환자가 포함된다. 본 방법은 비정상의 IRTA-2 발현과 관련된 질환을 갖는 인간 환자를 치료하는데 특히 적합하다. IRTA-2에 대한 항체를 다른 시약과 함께 투여할 때, 둘은 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
IRTA-3 또는 4 에 비해, IRTA-2에 대해 본 발명의 항체가 특이적으로 결합하여, 본 발명의 항체는 세포의 표면에서 IRTA-2 발현을 특별히 검출하기위해 사용할 수 있으며, 더욱이, 면역친화성 정제를 통해 IRTA-2 를 정제하기위해 사용할 수 있다.
더욱이, 여러 종양 세포상에서의 IRTA-2의 발현(다비스 등, (2002) 면역학적 고찰(Immunological Reviews). 190:123)으로, 본 발명의 인간 항체, 항체 조성물 및 방법은 발암성 질환, 예를 들면, IRTA-2 를 발현하는 종양 세포의 존재에 의해 특징지워지는 질환, 예를 들면, 불키트(Burkitt's) 림프종, 미분화 거대-세포 림프종(ALCL), 피부 T-세포 림프종, 마디 소 절개-세포 림프종, 림프구 림프종, 말초 T-세포 림프종, 렌넬트(Lennert's) 림프종, 면역모세포 림프종, T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 성인 T-세포 백혈병(T-ALL), 중심모세포/중심세포(cb/cc) 여포 림프종 종양, B 계통의 미만성대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프절증 (AILD)-유사 T 세포 림프종, HIV 관련 체강 기초 림프종, 배아 암종, 코-인두의 미분화 암종, (예를 들면, 쉬민케(Schminke) 종양), 캐슬만(Castleman) 병, 카포시(Kaposi) 육종 및 다른 B-세포 림프종을 갖는 환자를 치료하는데 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 본 발명의 항체(예를 들면, 인간 모노클론 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)는 IRTA-2의 수준을 검출하기 위해 또는 그 막 표면상에 IRTA-2를 함유하는 세포의 수준을 검출하기 위해 사용될 수 있으며, 이 수준은 어떤 질병 증상과 연결될 수 있다. 대체적으로, 본 항체는 즉 어떤 질병 증상의 예방 및 개선과 연결될 수 있는 IRTA-2 기능을 억제하거나 차단할 수 있는데, 이로서 질병의 매개체로서의 IRTA-2에 영향을 줄 수 있다. 이는 항체와 IRTA-2 사이의 복합체를 형성케 하는 조건하에서 항-IRTA-2 항체와 시료와 대조용 시료를 접촉시킴으로 성취할 수 있다. 항체와 IRTA-2사이에 형성된 임의의 복합체를 검출하고 시료와 대조용을 비교한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 항체(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)는 시험관내에서 치료 또는 진단의 용도와 관련된 결합 활성에 대해 초기에 시험할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 하기 실시예에 기술된 흐름 세포측정 분석을 사용하여 시험할 수 있다.
본 발명의 항체(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자, 면역접합체 및 조성물)는 IRTA-2-관련 질병의 치료 및 진단의 부가적인 유용성을 갖는다. 예를 들면, 인간 모노클론 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체는 생체내 또는 시험관내에서 하나 또는 그 이상의 다음의 생물학적 활성을 이끌어내기 위해 사용할 수 있다: IRTA-2 발현 세포를 죽이고/거나 그 성장을 억제한다; 인간 효과기 세포 존재하에서 IRTA-2 발현 세포의 ADCC 또는 식작용을 매개한다; 또는 IRTA-2에 결합하는 IRTA-2 리간드를 차단한다.
특정 구체예에서, 본 항체(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 조성물)는 다양한 IRTA-2-관련 질병을 치료, 예방 또는 진단하기 위해 생체내에 사용된다. IRTA-2-관련 질병의 예에는 다른 것들 중에서, 암, 비-호지킨 림프종, 불키트(Burkitt's) 림프종, 미분화 거대-세포 림프종(ALCL), 피부 T-세포 림프종, 마디 소 절개-세포 림프종, 림프구 림프종, 말초 T-세포 림프종, 렌넬트(Lennert) 림프종, 면역모세포 림프종, T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 성인 T-세포 백혈병(T-ALL), 중심모세포/중심세포(cb/cc) 여포 림프종 종양, B 계통의 미만성대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프절증 (AILD)-유사 T 세포 림프종, HIV 관련 체강 기초 림프종, 배아 암종, 코-인두의 미분화 암종, (예를 들면, 쉬민케(Schminke's 종양), 캐슬만(Castleman) 병, 카포시(Kaposi) 육종 및 다른 B-세포 림프종이 있다.
본 발명의 항체 조성물(예를 들면, 인간 모노클론 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자, 면역접합체) 투여의 적절한 통로는 이 기술분야에 잘 알려져 있으며, 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 항체 조성물은 주사(예를 들면, 정맥내 또는 피하)에 의해 투여될 수 있다. 사용된 분자의 적절한 투여량은 환자의 나이 및 체중과 항체 조성물의 농도 및/또는 배합에 의존할 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 인간 항-IRTA-2 항체는 하나 또는 그 이상의 치료제, 예를 들면, 세포독성 시약, 방사능독성 시약 또는 면역억제제와 함께 투여될 수 있다. 항체는 이 시약에 (면역복합체로서) 결합될 수 있거나 또는 시약과 별도로 투여될 수 있다. 후자의 경우에(분리 투여), 항체는 시약의 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있거나 또는 다른 공지된 치료법, 예를 들면, 항암 치료, 예를 들면, 방사선과 함께 투여될 수도 있다. 그러한 치료제에는 다른 것들 중에서, 항-종양제 예컨대 그 자체만으로는 단지 환자에 독성인 또는 부독성인 수준에서 효과가 있는 독소루비신(아드리아마이신), 시스플라틴 블레오마이신 설페이트, 카르무스틴, 클로람부실, 및 시클로포스파미드 히드록시우레아가 포함된다. 시스플라틴은 4주마다 한번의 100mg/투여분으로 정맥내 투여하고, 아드리아마이신은 21일마다 한번의 60-75mg/투여분ml으로 정맥내 투여한다. 화학치료제와 본 발명의 인간 항-IRTA-2 항체 또는 그의 항원 결합 단편의 공동-투여는 인간 종양 세포에 세포독성 효과를 내는 서로 다른 작용기구를 통해 작용하는 두 개의 항암제를 제공한다. 그러한 공동-투여는 그들을 항체와 반응하지 않게 하는 종양 세포의 항원성의 변화 또는 의약에 대한 내성의 발달로 기인되는 문제들을 해결할 수 있다.
본 발명의 표적-특이적 효과기 세포, 예를 들면, 조성물에 결합된 효과기 세포(예를 들면, 인간 항체, 이중특이성 및 다중특이성 분자)도 치료제로 사용될 수 있다.표적용 효과기 세포는 거대파아지, 호중구 또는 단핵세포와 같은 인간 백혈구일 수 있다. 다른 세포에는 호산구, 자연 식세포 및 다른 IgG- 또는 IgA-수용체 함유 세포가 포함된다. 필요에 따라 효과기 세포는 치료할 환자로부터 얻을 수 있다. 표적-특이적 효과기 세포는 생리학적으로 허용가능한 용액내의 세포 현탁액으로 투여될 수 있다. 투여되는 세포의 수는 108-109일 수 있으나 치료 목적에 따라 변할 수 있다. 일반적으로 그 양은 표적 세포, 예를 들면, IRTA-2 발현 종양 세포에서 국부화를 얻고 예를 들면, 식균작용에 의해 세포를 죽이는 효과를 얻기에 충분할 것이다. 투여 통로도 또한 변할 수 있다.
표적-특이적 효과기 세포를 사용하는 치료법은 표적 세포의 제거를 위한 다른 기술과 함께 수행할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)을 사용하는 항-종양 치료법 및/또는 이들 조성물에 포함된 효과기 세포는 화학요법과 함께 사용될 수 있다. 덧붙여, 조합 면역치료법은 종양 세포 거부에 두 개의 뚜렷한 세포독성 효과기 집단을 조정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 항-Fc-감마 RI 또는 항-CD3에 연결된 항-IRTA-2 항체를 IgG- 또는 IgA-수용체 특이적 결합 시약과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 다중특이성 및 이중특이성 분자도 또한 예컨대 세포 표면상의 수용체의 제거 및 캡핑에 의해 효과기 세포에서 FcγR 도는 FcγR 수준을 조절하기 위해서 사용될 수 있다. 항-Fc 수용체들의 혼합물도 또한 이 목적을 위해 사용될 수 있다.
보체에 결합하는 IgG1, -2, 또는 -3, 또는 IgM으로부터의 부분과 같은 보체 결합 위치를 갖는 본 발명의 조성물(예를 들면, 인간, 인간화된 또는 불명의 항체,다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체)도 보체의 존재하에 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 본 발명의 결합제 및 적절한 효과기 세포로 표적 세포를 포함하는 세포의 집단을 생체외 처치하는 것은 보체 또는 보체 함유 혈장을 첨가함으로 보충될 수 있다. 본 발명의 결합제로 피복된 표적 세포의 식균작용은 보체 단백질의 결합으로 개선될 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)로 피복된 표적 세포도 보체에 의해 용해될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 보체를 활성화하지 않는다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 인간, 인간화된 또는 불명의 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자 및 면역접합체)도 보체와 함께 투여될 수 있다. 따라서, 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자 및 혈장 또는 보체를 포함하는 조성물은 본 발명의 범위 내이다. 이 조성물들은 보체가 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자에 매우 근접하게 위치한다는 이점이 있다. 대체적으로 본 발명의 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자, 및 보체 또는 혈장은 따로 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 또는 이중특이성 분자, 또는 면역접합체)을 포함하는 기구 및 사용 지침도 본 발명의 범위 내이다. 그 기구는 면역억제제, 세포독성 시약 또는 방사능독성 시약과 같은 하나 또는 그 이상의 부가적인 반응제, 또는 하나 또는 그 이상의 부가적인 본 발명의 인간 항체(예를 들면, 첫 번째 인간 항체와 구별되는 IRTA-2항원내의 에피토프에 결합하는 보체 활성을 갖는 인간 항체)를 더욱 포함할 수 있다.
따라서, 본 발명의 항체 조성물로 처치한 환자에게 인간 항체의 치료 효과를 높이거나 증진시키는, 세포독성 또는 방사능독성 시약과 같은 다른 치료제를 (본 발명의 인간 항체의 투여 전에, 동시에 또는 후에) 부가적으로 투여할 수 있다.
한 구체예에서, 예를 들면, 시토킨으로 환자에게 처치함으로 Fcγ 또는 Fcγ 수용체의 발현 또는 활성을 조절하는, 예를 들면, 높이거나 억제하는 시약을 환자에게 부가하여 처치할 수 있다. 다중특이성 분자로 처치할 때 투여에 바람직한 시토킨에는 과립구 집락-자극 인자(G-CSF), 과립구-거대파아지 집락-자극 인자(GM-CSF), 인터페론-γ(IFN-γ), 및 종양 괴사 인자(TNF)가 포함된다.
본 발명의 조성물(예를 들면, 인간 항체, 다중특이성 및 이중특이성 분자)을 예를 들면, 세포를 표지화하기 위해, FcγR 또는 IRTA-2를 발현하는 표적 세포에 사용할 수 있다. 그러한 용도를 위해, 결합제를 검출할 수 있는 분자에 연결할 수 있다. 따라서, 본 발명은 FcγR 또는 IRTA-2를 발현하는 생체외 또는 생체내 세포를 국소화하는 방법을 제공한다. 검츨가능한 표지는 예를 들면, 방사능동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조인자일 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 항체 또는 그의 부분과 IRTA-2사이에 복합체를 형성하게 하는 조건하에서, IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 인간 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분과 시료 및 대조용 시료를 접촉시키는 것을 포함하는, 시료내에 IRTA-2 항원의 존재를 검출하거나 또는 IRTA-2 항원의 양을 측정하는 방법을 제공한다. 다음에 복합체의 형성을 검출하는데, 여기서 대조용 시료에 비교하여 시료사이의 서로 다른 복합체 형성은 시료내의 IRTA-2 항원의 존재를 표시하는 것이다.
한 구체예에서, 본 발명은 환자에게 상기한 인간 항체를 투여함으로, IRTA-2 매개 질환을 갖는 환자, 예를 들면, 암, 비-호지킨 림프종, 불키트(Burkitt's) 림프종, 미분화 거대-세포 림프종(ALCL), 피부 T-세포 림프종, 마디 소 절개-세포 림프종, 림프구 림프종, 말초 T-세포 림프종, 렌넬트(Lennert) 림프종, 면역모세포 림프종, T-세포 백혈병/림프종(ATLL), 성인 T-세포 백혈병(T-ALL), 중심모세포/중심세포(cb/cc) 여포 림프종 종양, B 계통의 미만성대세포 림프종, 혈관면역모세포 림프절증 (AILD)-유사 T 세포 림프종, HIV 관련 체강 기초 림프종, 배아 암종, 코-인두의 미분화 암종, (예를 들면, 쉬민케(Schminke) 종양), 캐슬만(Castleman) 병, 카포시(Kaposi) 육종 및 다른 B-세포 림프종을 치료하는 방법을 제공한다. 그러한 항체 및 그의 유도체들은 어떤 질환, 예를 들면, 증식 및 분화와 관련된 IRTA-2 유도 활성을 억제하기 위해 사용된다. 항체와 IRTA-2를 접촉시킴으로(예를 들면, 환자에 항체를 투여함으로), 그러한 활성을 유도하는 IRTA-2의 능력을 억제하고 따라서, 관련 질환을 치료할 수 있다. 항체 조성물은 IRTA-2 매개 질병을 치료 또는 예방하기 위해, 항체 조성물과 함께 또는 상승적으로 작용하는 예를 들면, 세포독성 또는 방사능독성 시약과 같은 다른 치료제와 함께 또는 단일로 투여될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 면역접합체는 항체에 그러한 화합물을 연결함으로 IRTA-2 세포 표면 수용체를 갖는 세포를 화합물(예를 들면, 치료제, 표지, 시토킨, 방사능독소, 면역억제제, 등)이 표적으로 삼게 하기 위해 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 IRTA-2를 발현하는 생체외 또는 생체내 세포(예를 들면, 방사능동위원소, 형광 화합물, 효소 또는 효소 보조 인자와 같은 검출 가능한 표지를 갖는)를 국소화하는 방법을 제공한다. 대체적으로 면역접합체는 IRTA-2를 세포독소 또는 방사능독소의 표적으로 함으로 IRTA-2 세포 표면 수용체를 갖는 세포를 죽이는데 사용된다.
본 발명은 제한으로 해석되어서는 안 되는 다음의 실시예로 더욱 설명된다. 본 출원에 인용된 모든 도면 및 모든 참고문헌, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 참고로 여기에 밝히 포함시킨다.
도1A는 9D12 인간 모노클론 항체의 중 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 19)과 아미노산 서열(SEQ ID NO: 13)을 보여준다. CDR1(SEQ ID NO: 1), CDR2 (SEQ ID NO: 3) 및 CDR3(SEQ ID NO: 5)지역이 나타나 있고, V, D 및 J 생식계열 유도물이 표시되어 있다.
도1B는 9D12 인간 모노클론 항체의 경 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 19)과 아미노산 서열(SEQ ID NO: 15)을 보여준다. CDR1(SEQ ID NO: 7), CDR2 (SEQ ID NO: 9) 및 CDR3(SEQ ID NO: 11)지역이 나타나 있고, V 및 J 생식계열 유도물이 표시되어 있다.
도2A는 8A1 인간 모노클론 항체의 중 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 18)과 아미노산 서열(SEQ ID NO: 14)을 보여준다. CDR1(SEQ ID NO: 2), CDR2 (SEQ ID NO: 4) 및 CDR3(SEQ ID NO: 6)지역이 나타나 있고, V 및 J 생식계열 유도물이 표시되어 있다.
도2B는 8A1 인간 모노클론 항체의 경 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드 서열(SEQ ID NO: 20)과 아미노산 서열(SEQ ID NO: 16)을 보여준다. CDR1(SEQ ID NO: 8), CDR2 (SEQ ID NO: 10) 및 CDR3(SEQ ID NO: 12)지역이 나타나 있고, V 및 J 생 식계열 유도물이 표시되어 있다.
도3은 인간 생식계열 VH 3-23 아미노산 서열(SEQ ID NO: 21)과 9D12의 중 사슬 가변 지역의 아미노산 서열의 배열을 보여준다.
도4는 인간 생식계열 VH 1-8 아미노산 서열(SEQ ID NO: 22)과 8A1의 중 사슬 가변 지역의 아미노산 서열의 배열을 보여준다.
도5는 인간 생식계열 Vk L6 아미노산 서열(SEQ ID NO: 23)과 9D12의 경 사슬 가변 지역의 아미노산 서열의 배열을 보여준다.
도6은 인간 생식계열 VK L18 아미노산 서열(SEQ ID NO: 24)과 8A1의 경 사슬 가변 지역의 아미노산 서열의 배열을 보여준다.
도7A-C는 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이 인간 IRTA-2로 향하여 인간 IRTA-2에 특이적으로 결합하는 것을 나타내는 실험의 결과를 보여준다. 도 7A는 IRTA-2로 트란스펙트된 CHO 세포들에 결합하는 것을 보여주는 막대그래프이다. 도 7B는 IRTA-3으로 트란스펙트된 CHO 세포들에 결합하지 않는 것을 보여주는 막대그래프이다. 도 7C는 IRTA-4로 트란스펙트된 CHO 세포들에 결합하지 않는 것을 보여주는 막대그래프이다.
도8은 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이 인간 IRTA-2로 향하여, CD19+B 세포에 결합하는 것을 나타내는 흐름세포측정 실험결과를 보여준다.
도9는 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이 인간 IRTA-2로 향하여, B-세포 종양 세포주 라모스, 라지, 다우디 또는 IM-9의 세포 표면에 결합하지 않는 것을 나 타내는 흐름세포측정 실험결과를 보여준다.
도10은 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이 인간 IRTA-2로 향하여, B-세포 종양 세포주 카르파스 1106P, SU-DHL-4 및 그란타 519에 결합하는 것을 나타내는 흐름세포측정 실험결과를 보여준다.
도11은 인간 모노클론 항체 9D12 및 8A1이 인간 IRTA-2로 향하여, B-세포 종양 세포주 SU-DHL-6 및 JEKO-1에 결합하는 것을 나타내는 흐름세포측정 실험결과를 보여준다.
실시예1: IRTA-2에 대한 인간 모노클론 항체의 생성:
항원
비-IRTA-2 폴리펩티드에 연결된 IRTA-2의 세포외 영역으로 구성된 재조합 융합 단백질을 표준 재조합법에 의해 생성하고 면역의 항원으로 사용하였다.
유전자이식 HuMab Mouse ® 및 KM Mouse ®:
IRTA-2에 대한 완전한 인간 모노클론 항체를, 각각 인간 항체 유전자를 발현하는, 유전자이식 HuMab Mouse®의 HCo7/HCo12 균주 및 유전자이식 염색체이식 쥐의 KM 균주를 사용하여 제조하였다. 이 쥐 균주들 각각에서, 내생의 쥐 카파 경 사슬 유전자는 Chen 등의 (1993) EMBO J. 12:811-820에 기술된 바와 같이 동형접합적으로 찢겨졌고, 내생의 쥐 중 사슬 유전자는 HuMab 쥐에 대해 PCT 공개 WO 01/09187의 실시예 1에 기술된대로 동형접합적으로 찢겨졌다. 이들 쥐 균주들 각각은 피시와일드 등의 (1996) Nature Biotechnology 14:845-851에 기술된대로 인간 카파 경 사슬 이식유전자, KCo5를 운반한다. HCo7 균주는 미국 특허 번호 5,545,806; 5,625,825; 및 5,545,807에 기술된 바와 같은 인간 중 사슬 이식유전자, HCo7을 운반한다. HCo12 균주는 PCT 공개 WO 01/09187의 실시예 2에 기술된 바와 같은 인간 중 사슬 이식 유전자, HCo12를 옮긴다. KM Mouse®균주는 PCT 공개 WO 02/43478에 기술된 바와 같은 이식염색체, SC20을 운반한다.
HuMab
및
KM
면역:
IRTA-2에 대한 완전한 인간 모노클론 항체를 생성하기 위해, HuMab Mouse®및 KM Mouse® 의 쥐를 융합 단백질을 암호화하는 유전자를 포함하는 발현 벡터로 형질전환시킨 NSO세포로부터 유도된 정제된 재조합 IRTA-2 융합 단백질로 면역시켰다. HuMab Mouse® 의 일반적인 면역 개략들이 론버그, N. 등의 (1994) Nature 368: 856-859; 피시와일드, D 등의 (1996) Nature Biotechnology 14:845-851와 PCT 공개 WO 98/24884에 기술되어있다. 쥐가 6-16주 되었을 때에 첫 번째로 항원을 주 입하였다. IRTA-2 융합 단백질의 정제된 재조합 제조물(5-50ug)을 HuMab mice 및 KM mice®를 복강내(IP), 피하내(Sc) 또는 발바닥 주사를 통해 면역시키는데 사용하였다.
유전자이식 쥐는 완전한 Freund의 보조제 또는 Ribi 보조제내의 항원으로 두 번 복강내(IP), 피하내(Sc) 또는 발바닥 주사를 통해 면역시켰고, 3-21일이 지나 불안전한 Freund의 보조제 또는 Ribi 보조제내의 항원으로 IP, Sc, 또는 Fc 면역(총 11번까지 면역)을 하였다. 면역반응은 역궤도 블리드에 의해 모니터하였다. 혈장을 ELISA(아래 기술된대로)에 의해 스크리닝하였고, 항-IRTA-2 인간 면역글로불린의 충분한 적정량을 가진 쥐를 접합에 사용하였다. 쥐는 죽여서 비장을 제거하기 3일 및 2일전에 항원을 정맥 내에 집어넣었다. 전형적으로, 각각의 항원에 대해 10-35 주입을 행하였다. 각각의 항원에 대해 수십 마리의 쥐를 면역시켰다.
항-
IRTA
-2 항체를 생산하는
HuMab
또는
KM
Mice
®
의 선택
IRTA-2에 결합하는 항체를 생산하는 HuMab 또는 KM mice®를 선택하기 위해, 면역된 쥐로부터 나온 혈청을 Fishwild, D. 등 (1996)에 의해 기술된대로 ELISA에 의해 시험하였다. 간단하게 미세적정량의 플레이트를 PBS 내 1-2 μg/ml로 정제된 재조합 IRTA-2 융합 단백질로 바르고, 50 μl/well을 4℃에서 밤새 배양한 후 PBS/Tween(0.05%)내 5%의 병아리 혈장 200 μl/well로 차단하였다. IRTA-2로 면역된 쥐로부터의 혈장 희석물을 각 웰에 첨가하고 상온에서 1-2시간 동안 배양하였 다. 플레이트를 PBS/Tween으로 세척하고 그 다음 홍당무 과산화효소(HRP)로 접합된 염소-항-인간 IgG Fc 폴리클론 항체로 실온에서 1시간 동안 배양하였다. 세척한 후, 플레이트를 ABTS 기질(시그마, A-1888, 0.22mg/ml)로 발달시키고, OD 415-495에서 스펙트로포토미터로 분석하였다. 항-IRTA-2 항체의 최고 적정량을 발달시킨 쥐를 접합에 사용하였다. 접합은 아래 기술한대로 수행하였으며 하이브리도마 상청액을 ELISA로 항-IRTA-2 활성에 대해 시험하였다.
IRTA
-2에 대한 인간
모노클론
항체를 생산하는
하이브리도마의
생성
비장세포를 HuMab mice 및 KM mice®로부터 분리하여 PEG로 표준 프로토콜을 기반으로 쥐 골수종 세포주에 접합시켰다. 그 다음 결과의 하이브리도마를 항원-특이적 항체의 생산을 위해 스크리닝하였다. 면역된 쥐로부터 나온 비장 림프구의 단일 세포 현탁액을 50% PEG(시그마)를 사용하여 SP2/0 미분비 쥐 골수종 세포 (ATCC, CRL 1581) 수의 1/4로 접합시켰다. 세포는 바닥이 편평한 미세 적정량 플레이트 내에 약 1x105/well의 밀도로 바르고 10% 태아 소 혈청, 10% P388D1 (ATLL, CRL TIB-63) 조절 매체, DMEM(메디아테크, CRL 10013, 글루코오스, L-글루타민, 및 피루브산 나트륨과 함께) 및 5 mM HEPES내의 3-5% 오리겐(IGEN), 0.055mM 2-메르캅토에탄올, 50mg/ml의 겐타마이신, 및 1xHAT(시그마, CRL P-7185)를 포함하는 선택적 배지에서 약 2주간 배양하였다. 1-2주후에, 세포들을 HAT가 HT로 대치된 배지에서 배양하였다. 그 다음 각 웰을 인간 항-IRTA-2 모노클론 IgG 항체에 대해 (위에 기술된) ELISA에 의해 스크리닝하였다. 일단 넓은 하이브리도마 성장이 발생하였고, 배지를 항상 10-14일후에 모니터링하였다. 하이브리도마를 분비하는 항체를 다시 바르고, 다시 스크리닝하고, 계속해서 인간 IgG에 양성이면, 항-IRTA-2 모노클론 항체를 희석을 제한하면서 적어도 2번 서브클로닝한다. 안정된 서브클론을 다시 시험관내에서 배양하여 조직 배양 배지에서 소량의 항체를 생성하고 더욱 특성화한다.
더 분석하기 위해 HuMab Mouse®로 부터 생산된 9D12, 및 KM Mouse®로 부터 생산된 8A1의 하이브리도마 클론들을 선택하였다.
실시예 2: 인간 모노클론 항체 9D12, 및 8A1의 구조적 특성화
9D12 및 8A1 모노클론 항체의 중 및 경 사슬 가변 지역을 암호화하는 cDNA 서열을 각각 표준 PCR 기술을 이용하여 9D12 및 8A1 하이브리도마로부터 얻고 표준 DNA 서열화 기술을 이용하여 서열화하였다.
9D12의 중 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 도 1A와 SEQ ID NO:13 및 17에 각각 도시하였다.
9D12의 경 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 도 1B와 SEQ ID NO:15 및 19에 각각 도시하였다.
9D12 중 사슬 면역글로불린 서열을 알려진 인간 생식계열 면역글로불린 중 사슬 서열과 비교하여 9D12 중 사슬이 인간 생식계열 VH 3-23로부터의 VH 단편, 인 간 생식계열 7-27로부터의 D 단편 및 인간 생식계열 JH 3b로부터의 JH 단편을 이용한다는 것을 설명하였다. 9D12 VH 서열을 생식계열 VH 3-23 서열에 정렬시킨 것을 도 3에 나타내었다. CDR 지역을 결정하기 위해 카뱉 시스템을 사용하여 9D12 VH 서열을 더 분석함으로써 각각 도 1A와 3 및 SEQ ID NO: 1, 3과 5에 보여진대로 중 사슬 CDR1, CDR2 및 CD3 지역의 도표를 이끌어냈다.
9D12 경 사슬 면역글로불린 서열을 알려진 인간 생식계열 면역글로불린 경 사슬 서열과 비교하여 9D12 경 사슬이 인간 생식계열 VK L6로부터의 VL 단편 및 인간 생식계열 JK 1로부터의 JK 단편을 이용한다는 것을 설명하였다. 9D12 VL 서열을 생식계열 VK L6 서열에 정렬시킨 것을 도 5에 나타내었다. CDR 지역을 결정하기 위해 카뱉 시스템을 사용하여 9D12 VL 서열을 더 분석함으로써 각각 도 1B와 5 및 SEQ ID NO: 7, 9와 11에 보여진대로 경 사슬 CDR1, CDR2 및 CD3 지역의 도표를 이끌어냈다.
8A1의 중 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 도 2A와 SEQ ID NO:14 및 18에 각각 도시하였다.
8A1의 경 사슬 가변 지역의 뉴클레오티드와 아미노산 서열을 도 2B와 SEQ ID NO:16 및 20에 각각 도시하였다.
8A1 중 사슬 면역글로불린 서열을 알려진 인간 생식계열 면역글로불린 중 사슬 서열과 비교하여 8A1 중 사슬이 인간 생식계열 VH 1-8로부터의 VH 단편, 인간 생식계열 3-10으로부터의 D 단편 및 인간 생식계열 JH 6b로부터의 JH 단편을 이용 한다는 것을 설명하였다. 8A1 VH 서열을 생식계열 VH 1-8 서열에 정렬시킨 것을 도 4에 나타내었다. CDR 지역을 결정하기 위해 카뱉 시스템을 사용하여 8A1 VH 서열을 더 분석함으로써 각각 도 2A와 4 및 SEQ ID NO: 2, 4와 6에 보여진대로 중 사슬 CDR1, CDR2 및 CD3 지역의 도표를 이끌어냈다.
8A1 경 사슬 면역글로불린 서열을 알려진 인간 생식계열 면역글로불린 경 사슬 서열과 비교하여 8A1 경 사슬이 인간 생식계열 VK L18로부터의 VL 단편 및 인간 생식계열 JK 2로부터의 JK 단편을 이용한다는 것을 설명하였다. 8A1 VL 서열을 생식계열 VK L18 서열에 정렬시킨 것을 도 6에 나타내었다. CDR 지역을 결정하기 위해 카뱉 시스템을 사용하여 8A1 VL 서열을 더 분석함으로써 각각 도 2B와 6 및 SEQ ID NO: 8, 10와 12에 보여진대로 경 사슬 CDR1, CDR2 및 CD3 지역의 도표를 이끌어냈다.
실시예 3: 항-IRTA-2 인간 모노클론 항체의 결합 특이성 및 결합 동력학의 특성화
이 실시예에서는, 항-IRTA-2 항체의 결합 친화성 및 결합 동력학을 비아코어 분석에 의해 검사한다. 또한, 결합 특이성은 흐름 세포측정으로 검사한다.
결합 친화성 및 동력학
항-IRTA-2 항체의 친화성 및 결합 동력학 특성을 비아코어 분석( 스웨덴, 웁살라, 비아코어 AB)으로 결정하였다. 정제된 항-IRTA-2 모노클론 항체를 비아코어에 의해 제공된 기구 및 표준 아민 결합 화학을 사용하여, 일차 아민을 통해 CM5 칩(카르복시 메틸 덱스트란 피복 칩)에 공유결합된 항-인간 IgG 항체로 포집한다. 400, 300, 200, 100 및 50nM 의 농도에서 HBS EP 완충액(비아코어 AB에 의해 제공된)에 12μl/min의 유속으로 IRTA-2-Fc 항체(인간 IgG1의 Fc 부분에 결합된 IRTA-2의 세포외 영역으로 구성된 융합 단백질)를 흘러 넣어서 결합을 측정한다. 항원-항체 결합 동력학은 20분간(8A1에 대해서) 또는 5분간(9D12에 대해서)행하고 해리 동력학은 10분간(8A1에 대해서) 또는 5분간(9D12에 대해서)행한다. 결합 및 해리 곡선은 비아사정(BIAevaluation) 스프트웨어(비아코어 AB)를 사용하여 1:1 랑뮤르(Langmuir) 결합 모델로 맞춘다. 결정된 KD, kon 및 koff 값을 표 1에 나타냈다.
표 1 IRTA-2 HuMAbs의 비아코어 결합 자료.
| 항-IRTA-2 항체 | 친화성 KD x 10-9 (M) | 결합속도 kon x 104 (1/Ms) | 해리속도 koff x 10-4 (1/s) |
| 9D12 | 2.1 | 3.4 | 0.69 |
| 8A1 | 20.0 | 0.58 | 1.1 |
흐름 세포측정에 의한 결합 특이성
세포 표면에 IRTA-2, IRTA-3 또는 IRTA-4 단백질을 발현하는 중국 햄스터 난소 세포주(CHO)를 발달시켜서 이를 사용하여 흐름 세포측정으로 IRTA-2 모노클론 항체의 특이성을 결정한다. CHO 세포들을 IRTA-2, IRTA-3, 또는 IRTA-4의 전 길이 cDNA 암호화 전이막 형태를 포함하는 발현 플라스미드로 트란스펙트시킨다. 부가하여, 트란스펙트된 단백질은 항-myc 항체로 검출하기 위해 N-말단에 myc 태그를 포함한다. 10μg/ml 의 농도에서 각각의 IRTA-2 Abs로 트란스펙트된 세포를 배양함으 로 2개의 항-IRTA-2 모노클론 항체의 결합을 평가한다. 세포를 세척하고 파이코에리트린-표지된 항-인간 IgG Ab로 결합을 검출한다. 쥐의 항-myc Ab 다음에 표지된 항-쥐의 IgG를 양성 대조용으로 사용한다. 2차의 항체만을 음성 대조용으로 사용한다. 결과는 도 7A-C에 나타냈다. IRTA-2 모노클론 항체들 9D12 및 8A1은 IRTA-2로 트란스펙트된 CHO 세포주에는 결합하지만 IRTA-3, 또는 -4를 발현하는 CHO 세포주에는 결합되지 않으며, 이는 오염의 평균 형광 강도 (MFI)로 측정되었다. 이 자료는 IRTA-2에 대한 모노클론 항체의 특이성을 설명한다.
실시예4: 정상의 B 세포 및 B 세포-유도 종양 세포주에 대한 IRTA-2 항체의 결합
착색된 면역형광법과 흐름 세포측정 둘을 사용하여 말초 혈액 B 세포에 대한 IRTA-2 HuMAbs의 결합을 설명한다. CD19는 말초 혈액 B 림프구를 구별하기 위해 사용할 수 있는 세포 표면 마커이다. 인간 말초 혈액 단핵 세포를 바이오틴화된 9D12, 바이오틴화된 8A1, 또는 아이소타입 대조용 바이오틴화된 인간 Ab로 배양한다. 세포를 세척하고 FITC-표지된 스트렙타비딘과 함께 파이코에리트린-표지 항-CD19 항체로 배양한다. 세포를 세척하고 흐름 세포측정으로 분석한다. 결과는 도 8에 나타냈다. IRTA-2 모노클론 항체들 9D12 및 8A1은 대조용 아이소타입 항체에 비해 CD19+ 세포들에 대한 결합이 증가되었으며, 이는 오염의 평균 형광 강도 (MFI)로 측정되었다. 이 자료는 모노클론 항체 9D12 및 8A1로 평가해 볼 때, 정상의 말초 혈액 B 림프구에 의해 IRTA-2 단백질이 발현된다는 것을 설명한다.
B 세포 종양 세포주 라모스(ATCC CRL-1596), 라지(ATCC CCL-86), 다우 디(ATCC CCL-213), IM-9(ATCC CCL-159), 카르파스 1106P(DSMZ ACC 545), SU-DHL-4(DSMZ ACC 495), 그란타 519 (DSMZ ACC 342), SU-DHL-6(DSMZ ACC 572) 및 JEKO-1(DSMZ ACC 553)에 대한 IRTA-2 HuMAbs의 결합을 흐름 세포측정으로 분석한다. 라모스, 라지, 다우디, 및 IM-9 세포 종양 세포주를 IRTA-2 HuMAbs, 항-B-세포 양성 대조용 항체 또는 아이소타입 연결 음성 대조용 인간 항체 각각으로 배양하고, 세척하고 파이코에리트린-표지된 항-인간 2차 항체로 검출한다. 세포를 세척하고 흐름 세포 측정으로 분석하였다. 9D12 및 8A1 항체들의 결합에 대한 결과를 도 9에 나타냈다. IRTA-2 HuMAb들은 실질적으로 B 세포 종양 세포주 라모스, 라지, 다우디 또는 IM-9에 결합하지 않았다. IM-9 세포주에 대한 9D12 및 8A1의 결합이 아이소타입 대조용 항체가 나타낸 결합 수준에 비교할 때 낮은 수준으로 관찰되었는데, 이는 결합의 특이성이 없는 것을 나타내는 것이다. 카르파스 1106P, SU-DHL-4, 그란타 519, SU-DHL-6 및 JEKO-1 세포주를 각각 IRTA-2 HuMAbs, 또는 대조용 인간 항체와 함께 배양하고, 세척하고, 파이코에리트린-표지 항-인간 2차 항체로 검출하였다. 9D12 및 8A1 항체의 결합에 대한 결과를 도 10 및 11에 나타냈다. 이 자료는 항-IRTA-2 항체들은 대조용 인간 항체에 비해 그란타 519, SU-DHL-6 및 JEKO-1 종양 세포주에는 결합하였으나, 카르파스 1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포에는 실질적으로 결합하지 않았음을 보여준다. 또한 이 자료는 어떤 B-세포 종양 세포주가 세포 표면상에 IRTA-2 단백질을 발현한다는 것을 설명한다.
서열 목록
9D12의 VH CDRl(SEQ ID NO: 1)의 아미노산 서열
1 ssams
8A1의 VH CDRl(SEQ ID NO: 2)의 아미노산 서열
1 sydin
9D12의 VH CDR2(SEQ ID NO: 3)의 아미노산 서열
1 sisgsgdtty yadsvkg
8A1의 VH CDR2(SEQ ID NO: 4)의 아미노산 서열
1 wmhpnsgntg yaqkfqg
9D12의 VH CDR3(SEQ ID NO: 5)의 아미노산 서열
1 nwgaafdi
8A1의 VH CDR3(SEQ ID NO: 6)의 아미노산 서열
1 grgitmvrgg iiyygmdv
9D12의 VK CDRl(SEQ ID NO: 7)의 아미노산 서열
1 rasqsvssyl a
8A1의 VK CDRl(SEQ ID NO: 8)의 아미노산 서열
1 rasqgissal a
9D12의 VK CDR2(SEQ ID NO: 9)의 아미노산 서열
ldasnrat
8A1의 VK CDR2(SEQ ID NO: 10)의 아미노산 서열
1 dassles
9D12의 VK CDR3(SEQ ID NO: 11)의 아미노산 서열
1 qqrsnwprwt
8A1의 VK CDR3(SEQ ID NO: 12)의 아미노산 서열
1 qqfnsypht
9D12의 VH (SEQ ID NO: 13)의 아미노산 서열
1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs ssamswvrqa pgkglewvss isgsgdttyy
61 adsvkgrfti srdnskntly lqmnslrved aalyycaanw gaafdiwgqg tmvtvss
8A1의 VH (SEQ ID NO: 14)의 아미노산 서열
1 qmqlvqsgae vkkpgasvkv sckasgytfi sydinwvrqa tgqglewmgw mhpnsgntgy
61 aqkfqgrvtm trntsistay melsslrsed tavyycargr gitmvrggii yygmdvwgqg ttvtvss
9D12의 VK (SEQ ID NO: 15)의 아미노산 서열
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwprwtfg qgtkveik
8A1의 VK (SEQ ID NO: 16)의 아미노산 서열
1 aiqltqspss lsasvgdrvt itcrasqgis salawyqqkp gkapklliyd asslesgvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq fnsyphtfgq gtkleik
9D12의 VH (SEQ ID NO: 17)의 뉴클레오티드 서열
1 GAG GTG CAA CTG TTG GAG TCT GGG GGA GGC TTG GTA CAG CCT GGG GGG TCC CTG AGA CTC TCC TGT GCA GCC TCT GGA TTC ACC TTT AGC AGC TCT GCC ATG AGC TGG GTC CGC CAG GCT CCA GGG AAG GGG CTG GAG TGG GTC TCA TCT ATT AGT GGT AGT GGT GAT ACC ACA TAC TAC GCA GAC TCC GTG AAG GGC CGG TTC ACC ATC TCC AGA GAC AAT TCC AAG AAT ACG CTG TAT CTG CAA ATG AAC AGC CTG AGA GTC GAG GAC GCG GCC TTA TAT TAC TGT GCG GCT AAC TGG GGA GCT GCT TTT GAT ATC TGG GGC CAA GGG ACA ATG GTC ACC GTC TCT TCA
8A1의 VH (SEQ ID NO: 18)의 뉴클레오티드 서열
CAA ATG CAG CTG GTG CAG TCT GGG GCT GAG GTG AAG AAG CCT GGG GCC TCA GTG AAG GTC TCC TGC AAG GCT TCT GGA TAC ACC TTC ATT AGT TAT GAT ATC AAC TGG GTG CGA CAG GCC ACT GGA CAA GGG CTT GAG TGG ATG GGA TGG ATG CAC CCT AAC AGT GGT AAC ACA GGC TAT GCA CAG AAG TTC CAG GGC AGA GTC ACC ATG ACC AGG AAC ACC TCC ATA AGC ACA GCC TAC ATG GAA CTG AGC AGC CTG AGA TCT GAG GAC ACG GCC GTG TAT TAC TGT GCG AGA GGC CGA GGA ATT ACT ATG GTT CGG GGA GGT ATT ATC TAC TAC GGT ATG GAC GTC TGG GGC CAA GGG ACC ACG GTC ACC GTC TCC TCA
9D12의 VK (SEQ ID NO: 19)의 뉴클레오티드 서열
GAA ATT GTG TTG ACA CAG TCT CCA GCC ACC CTG TCT TTG TCT CCA GGG GAA AGA GCC ACCCCTC TCC TGC AGG GCC AGT CAG AGT GTT AGC AGC TAC TTA GCC TGG TAC CAA CAG AAA CCT GCC CAG GCT CCC AGG CTC CTC ATC TAT GAT GCA TCC AAC AGG GCC ACT GGC ATC ACA GCC AGG TTC AGT GGC AGT GGG TCT GGG ACA GAC TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGC CTA GAG CCT GAA GAT TTT GCA GTT TAT TAC TGT CAG CAG CGT AGC AAC TGG CCT CGG TGG ACG TTC GGC CAA GGG ACC AAG G TG GAA ATC AAA
8D1의 VK (SEQ ID NO: 20)의 뉴클레오티드 서열
GCC ATC CAG TTG ACC CAG TCT CCA TCC TCC CTG TCT GCA TCT GTA GGA GAC AGA GTC ACC ATC ACT TGC CGG GCA AGT CAG GGC ATT AGC AGT GCT TTA GCC TGG TAT CAG CAG AAA CCA GGG AAA GCT CCT AAG CTC CTG ATC TAT GAT GCC TCC AGT TTG GAA AGT GGG GTC CCA TCA AGG TTC AGC GGC AGT GGA TCT GGG ACA GAT TTC ACT CTC ACC ATC AGC AGC CTG CAG CCT GAA GAT TTT GCA ACT TAT TAC TGT CAA CAG TTT AAT AGT TAC CCT CAC ACT TTT GGC CAG GGG ACC AAG CTG GAG ATC AAA
VH 생식계열 3-23 (SEQ ID NO: 21)의 아미노산 서열
1 evqllesggg lvqpggslrl scaasgftfs sylamswvrq apgkglewvs aisgsggsty
61 yadsvkgrft isrdnskntl ylqmnslrae dtavyyca
VH 생식계열 1-8 (SEQ ID NO: 22)의 아미노산 서열
1 qvqlvqsgae vkkpgasvkv kvsckasgy tftsydinwv rqatgqglew mgwmnpnsgn
61 tgyaqkfqgr vtmtrntsis taymelsslr sedtavyycar g
VK L6 생식계열 (SEQ ID NO: 23)의 아미노산 서열
1 eivltqspat lslspgerat lscrasqsvs sylawyqqkp gqaprlliyd asnratgipa
61 rfsgsgsgtd ftltisslep edfavyycqq rsnwp
VK L18 생식계열 (SEQ ID NO: 24)의 아미노산 서열
1 aiqltqspss lsasvgdrvt itcrasqgis salawyqqkp gkapklliyd asslesgvps
61 rfsgsgsgtd ftltisslqp edfatyycqq fhsyp
IRTA-2 (SEQ ID NO: 25)의 아미노산 서열
1 mllwvillvl apvsgqfart prpiiflqpp wttvfqgerv tltckgfrfy spqktkwyhr
61 ylgkeilret pdnilevqes geyrcqaqgs plsspvhldf ssaslilqap Isvfegdsvv
121 lrcrakaevt lnntiykndn vlaflnkrtd fhiphaclkd ngayrctgyk esccpvssnt
181 vkiqvqepft rpvlrassfq pisgnpvtlt cetqlslers dvplrfrffr ddqtlglgws
241 lspnfqitam wskdsgfywc kaatmphsvi sdsprswiqv qipashpvlt lspekalnfe
301 gtkvtlhcet qedslrtlyr fyhegvplrh ksvrcergas isfslttens gnyyctadng
361 lgakpskavs lsvtvpvshp vlnlsspedl ifegakvtlh ceaqrgslpi lyqfhhedaa
421 lerrsansag gvaisfslta ehsgnyycta dngfgpqrsk avslsitvpv shpvltlssa
481 ealtfegatv tlhcevqrgs pqilyqfyhe dmplwssstp svgrvsfsfs lteghsgnyy
541 ctadngfgpq rsevvslfvt vpvsrpiltl rvpraqavvg dllelhceap rgsppilywf
601 yhedvtlgss sapsggeasf nlsltaehsg nysceanngl vaqhsdtisl svivpvsrpi
661 ltfrapraqa vvgdllelhc ealrgsspil ywfyhedvtl gkisapsggg asfnlsltte
721 hsgiyscead ngpeaqrsem vtlkvavpvs rpvltlrapg thaavgdlle lhcealrgsp
781 lilyrffhed vtlgnrssps ggaslnlslt aehsgnysce adnglgaqrs etvtlyitgl
841 tanrsgpfat gvaggllsia glaagallly cwlsrkagrk pasdparspp dsdsqeptyh
901 nvpaweelqp vytnanprge nvvysevrii qekkkhavas dprhlrnkgs piiysevkva
961 stpvsgslfl assaphr
IRTA-1 (SEQ ID NO: 26)의 아미노산 서열
1 mllwasllaf apvcgqsaaa hkpvisvhpp wttffkgerv tltcngfqfy atekttwyhr
61 hywgekltlt pgntlevres glyrcqargs prsnpvrllf ssdslilqap ysvfegdtlv
121 lrchrrrkek ltavkytwng nilsisnksw dllipqassn nngnyrcigy gdendvfrsn
181 fkiikiqelf phpelkatds qptegnsvnl scetqlpper sdtplhfnff rdgevilsdw
241 stypelqlpt vwrensgsyw cgaetvrgni hkhspslqih vqripvsgvl letqpsggqa
301 vegemlvlvc svaegtgdtt fswhredmqe slgrktqrsl raelelpair qshaggyyct
361 adnsygpvqs mvlnvtvret pgnrdglvaa gatggllsal llavallfhc wrrrksgvgf
421 lgdetrlppa pgpgesshsi cpaqvelqsl yvdvhpkkgd lvyseiqttq lgeeeeants
481 rtlledkdvs vvysevktqh pdnsagkiss kdees
IRTA-3 (SEQ ID NO: 27)의 아미노산 서열
1 mllwllllil tpgreqsgva pkavlllnpp wstafkgekv alicssishs laqgdtywyh
61 dekllkikhd kiqitepgny qcktrgssls davhvefspd wlilqalhpv fegdnvilrc
121 qgkdnknthq kvyykdgkql pnsynlekit vnsvsrdnsk yhctayrkfy ildievtskp
181 lniqvqelfl hpvlrassst piegspmtlt cetqlspqrp dvqlqfslfr dsqtlglgws
241 rsprlqipam wtedsgsywc evetvthsik krslrsqirv qrvpvsnvnl eirptggqli
301 egenmvlics vaqgsgtvtf swhkegrvrs lgrktqrsll aelhvltvke sdagryycaa
361 dnvhspilst wirvtvripv shpvltfrap rahtvvgdll elhceslrgs ppilyrfyhe
421 dvtlgnssap sgggasfhls ltaehsgnys cdadnglgaq hshgvslrvt vpvsrpvltl
481 rapgaqavvg dllelhcesl rgsfpilywfyheddtlgni sahsgggasf nlslttehsg
541 nysceadngl gaqhskvvtl nvtgtsrnrt gltaagitgl vlsilvlaaa aallhyarar
601 rkpgglsatg tsshspsecq epsssrpsri dpqepthskp lapmelepmy snvnpgdsnp
661 iysqiwsiqh tkensancpm mhqeheeltv lyselkkthp ddsageassr graheeddee
721 nyenvprvll asdh
IRTA-4 (SEQ ID NO: 28)의 아미노산 서열
1 mllwsllvif davteqadsl tlvapssvfe gdsivlkcqg eqnwkiqkma yhkdnkelsv
61 fkkfsdfliq savlsdsgny fcstkgqlfl wdktsnivki kvqelfqrpv ltassfqpie
121 ggpvslkcet rlspqrldvq lqfcffrenq vlgsgwsssp elqisavwse dtgsywckae
181 tvthrirkqs lqsqihvqri pisnvsleir apggqvtegq klillcsvag gtgnvtfswy
241 reatgtsmgk ktqrslsael eipavkesda gkyycradng hvpiqskvvn ipvripvsrp
301 vltlrspgaq aavgdllelh cealrgsppi lyqfyhedvt lgnssapsgg gasfnlslta
361 ehsgnyscea nnglgaqcse avpvsisgpd gyrrdlmtag vlwglfgvlg ftgvalllya
421 lfhkisgess atneprgasr pnpqeftyss ptpdmeelqp vyvnvgsvdv dvvysqvwsm
481 qqpessanir tllenkdsqv iyssvkks
IRTA-5 (SEQ ID NO: 29)의 아미노산 서열
1 mlprllllic aplcepaelf liaspshpte gspvtltckm pflqssdaqf qfcffrdtra
61 Igpgwssspk lqiaamwked tgsywceaqt maskvlrsrr sqinvhrvpv advsletqpp
121 ggqvmegdrl vlicsvamgt gditflwykg avglnlqskt qrsltaeyei psvresdaeq
181 yycvaengyg pspsglvsit vripvsrpil mlrapraqaa vedvlelhce alrgsppily
241 wfyheditlg srsapsggga sftilslteeh sgnysceann glgaqrseav tlnftvptga
301 rsnhltsgvi egllstlgpa tvallfcygl krkigrrsar dplrslpspl pqeftylnsp
361 tpgqlqpiye nvnvvsgdev yslayynqpe qesvaaetlg thmedkvsld iysrlrkani
421 tdvdyedam
서열 목록의 요약
| SEQ ID NO: | 서열 | SEQ ID NO: | 서열 |
| 1 | VH CDR1 a.a. 9D12 | 17 | VH n.t. 9D12 |
| 2 | VH CDR1 a.a. 8A1 | 18 | VH n.t. 8A1 |
| 3 | VH CDR2 a.a. 9D12 | 19 | VK n.t. 9D12 |
| 4 | VH CDR2 a.a. 8A1 | 20 | VK n.t. 8A1 |
| 5 | VH CDR3 a.a. 9D12 | 21 | VH 3-23 생식계열 a.a. |
| 6 | VH CDR3 a.a. 8A1 | 22 | VH 1-8 생식계열 a.a. |
| 7 | VK CDR1 a.a. 9D12 | 23 | VK L6 생식계열 a.a. |
| 8 | VK CDR1 a.a. 8A1 | 24 | VK L18 생식계열 a.a. |
| 9 | VK CDR2 a.a. 9D12 | ||
| 10 | VK CDR2 a.a. 8A1 | 25 | IRTA-2 a.a. |
| 26 | IRTA-1 a.a. | ||
| 11 | VK CDR3 a.a. 9D12 | 27 | IRTA-3 a.a. |
| 12 | VK CDR3 a.a. 8A1 | 28 | IRTA-4 a.a. |
| 29 | IRTA-5 a.a. | ||
| 13 | VH a.a. 9D12 | ||
| 14 | VH a.a. 8A1 | ||
| 15 | VK a.a. 9D12 | ||
| 16 | VK a.a. 8A1 | ||
SEQUENCE LISTING
<110> Medarex, Inc.
Graziano, Robert
King, David J.
Srinivasan, Mohan
Cardarelli, Josephine M.
Huang, Haichun
<120> IRTA-2 ANTIBODIES AND THEIR USES
<130> 2202397-WO0
<150> 60/643,689
<151> 2005-01-12
<160> 29
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Ser Ser Ala Met Ser Trp
1 5
<210> 2
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Ser Tyr Asp Ile Asn
1 5
<210> 3
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Trp Met His Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 5
<211> 8
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Asn Trp Gly Ala Ala Phe Asp Ile
1 5
<210> 6
<211> 18
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gly Arg Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Gly Ile Ile Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 7
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 8
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
1 5 10
<210> 9
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 10
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5
<210> 11
<211> 10
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg Trp Thr
1 5 10
<210> 12
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His Thr
1 5
<210> 13
<211> 117
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Asp Thr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Ala Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ala Asn Trp Gly Ala Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 14
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Trp
20 25 30
Met His Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Gly
35 40 45
Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu
50 55 60
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
65 70 75 80
Gly Arg Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Gly Ile Ile Tyr Tyr Gly Met
85 90 95
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
100 105
<210> 15
<211> 108
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg
85 90 95
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 16
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 17
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 17
gaggtgcaac tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctctgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatct attagtggta gtggtgatac cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa tacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaggac gcggccttat attactgtgc ggctaactgg 300
ggagctgctt ttgatatctg gggccaaggg acaatggtca ccgtctcttc a 351
<210> 18
<211> 380
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 18
caaatgcagc tggtgcagtc tggggctgag gtgaagaagc ctggggcctc agtgaaggtc 60
tcctgcaagg cttctggata caccttcatt agttatgata tcaactgggt gcgacaggcc 120
actggacaag ggcttgagtg gatgggatgg atgcacccta acagtggtaa cacaggctat 180
gcacagaagt tccagggcag agtcaccatg accaggaaca cctccataag cacagcctac 240
atggaactga gcagcctgag atctgaggaa cggccgtgta ttactgtgcg agaggccgag 300
gaattactat ggttcgggga ggtattatct actacggtat ggacgtctgg ggccaaggga 360
ccacggtcac cgtctcctca 380
<210> 19
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 19
gaaattgtgt tgacacagtc tccagccacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agctacttag cctggtacca acagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatgat gcatccaaca gggccactgg catcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctagagcct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cgtagcaact ggcctcggtg gacgttcggc 300
caagggacca aggtggaaat caaa 324
<210> 20
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 20
gccatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattagc agtgctttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagctc ctaagctcct gatctatgat gcctccagtt tggaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag tttaatagtt accctcacac ttttggccag 300
gggaccaagc tggagatcaa a 321
<210> 21
<211> 97
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala
<210> 22
<211> 99
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asn Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly
<210> 23
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro
85 90 95
<210> 24
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro
85 90 95
<210> 25
<211> 977
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Met Leu Leu Trp Val Ile Leu Leu Val Leu Ala Pro Val Ser Gly Gln
1 5 10 15
Phe Ala Arg Thr Pro Arg Pro Ile Ile Phe Leu Gln Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Val Phe Gln Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Lys Gly Phe Arg
35 40 45
Phe Tyr Ser Pro Gln Lys Thr Lys Trp Tyr His Arg Tyr Leu Gly Lys
50 55 60
Glu Ile Leu Arg Glu Thr Pro Asp Asn Ile Leu Glu Val Gln Glu Ser
65 70 75 80
Gly Glu Tyr Arg Cys Gln Ala Gln Gly Ser Pro Leu Ser Ser Pro Val
85 90 95
His Leu Asp Phe Ser Ser Ala Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Leu Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Ser Val Val Leu Arg Cys Arg Ala Lys Ala Glu
115 120 125
Val Thr Leu Asn Asn Thr Ile Tyr Lys Asn Asp Asn Val Leu Ala Phe
130 135 140
Leu Asn Lys Arg Thr Asp Phe His Ile Pro His Ala Cys Leu Lys Asp
145 150 155 160
Asn Gly Ala Tyr Arg Cys Thr Gly Tyr Lys Glu Ser Cys Cys Pro Val
165 170 175
Ser Ser Asn Thr Val Lys Ile Gln Val Gln Glu Pro Phe Thr Arg Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Ser Gly Asn Pro Val Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Leu Glu Arg Ser Asp Val Pro Leu
210 215 220
Arg Phe Arg Phe Phe Arg Asp Asp Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Leu Ser Pro Asn Phe Gln Ile Thr Ala Met Trp Ser Lys Asp Ser Gly
245 250 255
Phe Tyr Trp Cys Lys Ala Ala Thr Met Pro His Ser Val Ile Ser Asp
260 265 270
Ser Pro Arg Ser Trp Ile Gln Val Gln Ile Pro Ala Ser His Pro Val
275 280 285
Leu Thr Leu Ser Pro Glu Lys Ala Leu Asn Phe Glu Gly Thr Lys Val
290 295 300
Thr Leu His Cys Glu Thr Gln Glu Asp Ser Leu Arg Thr Leu Tyr Arg
305 310 315 320
Phe Tyr His Glu Gly Val Pro Leu Arg His Lys Ser Val Arg Cys Glu
325 330 335
Arg Gly Ala Ser Ile Ser Phe Ser Leu Thr Thr Glu Asn Ser Gly Asn
340 345 350
Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Lys Pro Ser Lys Ala
355 360 365
Val Ser Leu Ser Val Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Asn Leu
370 375 380
Ser Ser Pro Glu Asp Leu Ile Phe Glu Gly Ala Lys Val Thr Leu His
385 390 395 400
Cys Glu Ala Gln Arg Gly Ser Leu Pro Ile Leu Tyr Gln Phe His His
405 410 415
Glu Asp Ala Ala Leu Glu Arg Arg Ser Ala Asn Ser Ala Gly Gly Val
420 425 430
Ala Ile Ser Phe Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys
435 440 445
Thr Ala Asp Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Lys Ala Val Ser Leu
450 455 460
Ser Ile Thr Val Pro Val Ser His Pro Val Leu Thr Leu Ser Ser Ala
465 470 475 480
Glu Ala Leu Thr Phe Glu Gly Ala Thr Val Thr Leu His Cys Glu Val
485 490 495
Gln Arg Gly Ser Pro Gln Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His Glu Asp Met
500 505 510
Pro Leu Trp Ser Ser Ser Thr Pro Ser Val Gly Arg Val Ser Phe Ser
515 520 525
Phe Ser Leu Thr Glu Gly His Ser Gly Asn Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp
530 535 540
Asn Gly Phe Gly Pro Gln Arg Ser Glu Val Val Ser Leu Phe Val Thr
545 550 555 560
Val Pro Val Ser Arg Pro Ile Leu Thr Leu Arg Val Pro Arg Ala Gln
565 570 575
Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Pro Arg Gly
580 585 590
Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly
595 600 605
Ser Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Glu Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu
610 615 620
Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu
625 630 635 640
Val Ala Gln His Ser Asp Thr Ile Ser Leu Ser Val Ile Val Pro Val
645 650 655
Ser Arg Pro Ile Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Val Val
660 665 670
Gly Asp Leu Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Ser Pro
675 680 685
Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Lys Ile Ser
690 695 700
Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu
705 710 715 720
His Ser Gly Ile Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Pro Glu Ala Gln
725 730 735
Arg Ser Glu Met Val Thr Leu Lys Val Ala Val Pro Val Ser Arg Pro
740 745 750
Val Leu Thr Leu Arg Ala Pro Gly Thr His Ala Ala Val Gly Asp Leu
755 760 765
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Leu Ile Leu Tyr
770 775 780
Arg Phe Phe His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Arg Ser Ser Pro Ser
785 790 795 800
Gly Gly Ala Ser Leu Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
805 810 815
Tyr Ser Cys Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu Thr
820 825 830
Val Thr Leu Tyr Ile Thr Gly Leu Thr Ala Asn Arg Ser Gly Pro Phe
835 840 845
Ala Thr Gly Val Ala Gly Gly Leu Leu Ser Ile Ala Gly Leu Ala Ala
850 855 860
Gly Ala Leu Leu Leu Tyr Cys Trp Leu Ser Arg Lys Ala Gly Arg Lys
865 870 875 880
Pro Ala Ser Asp Pro Ala Arg Ser Pro Pro Asp Ser Asp Ser Gln Glu
885 890 895
Pro Thr Tyr His Asn Val Pro Ala Trp Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr
900 905 910
Thr Asn Ala Asn Pro Arg Gly Glu Asn Val Val Tyr Ser Glu Val Arg
915 920 925
Ile Ile Gln Glu Lys Lys Lys His Ala Val Ala Ser Asp Pro Arg His
930 935 940
Leu Arg Asn Lys Gly Ser Pro Ile Ile Tyr Ser Glu Val Lys Val Ala
945 950 955 960
Ser Thr Pro Val Ser Gly Ser Leu Phe Leu Ala Ser Ser Ala Pro His
965 970 975
Arg
<210> 26
<211> 515
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Met Leu Leu Trp Ala Ser Leu Leu Ala Phe Ala Pro Val Cys Gly Gln
1 5 10 15
Ser Ala Ala Ala His Lys Pro Val Ile Ser Val His Pro Pro Trp Thr
20 25 30
Thr Phe Phe Lys Gly Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Asn Gly Phe Gln
35 40 45
Phe Tyr Ala Thr Glu Lys Thr Thr Trp Tyr His Arg His Tyr Trp Gly
50 55 60
Glu Lys Leu Thr Leu Thr Pro Gly Asn Thr Leu Glu Val Arg Glu Ser
65 70 75 80
Gly Leu Tyr Arg Cys Gln Ala Arg Gly Ser Pro Arg Ser Asn Pro Val
85 90 95
Arg Leu Leu Phe Ser Ser Asp Ser Leu Ile Leu Gln Ala Pro Tyr Ser
100 105 110
Val Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Leu Arg Cys His Arg Arg Arg Lys
115 120 125
Glu Lys Leu Thr Ala Val Lys Tyr Thr Trp Asn Gly Asn Ile Leu Ser
130 135 140
Ile Ser Asn Lys Ser Trp Asp Leu Leu Ile Pro Gln Ala Ser Ser Asn
145 150 155 160
Asn Asn Gly Asn Tyr Arg Cys Ile Gly Tyr Gly Asp Glu Asn Asp Val
165 170 175
Phe Arg Ser Asn Phe Lys Ile Ile Lys Ile Gln Glu Leu Phe Pro His
180 185 190
Pro Glu Leu Lys Ala Thr Asp Ser Gln Pro Thr Glu Gly Asn Ser Val
195 200 205
Asn Leu Ser Cys Glu Thr Gln Leu Pro Pro Glu Arg Ser Asp Thr Pro
210 215 220
Leu His Phe Asn Phe Phe Arg Asp Gly Glu Val Ile Leu Ser Asp Trp
225 230 235 240
Ser Thr Tyr Pro Glu Leu Gln Leu Pro Thr Val Trp Arg Glu Asn Ser
245 250 255
Gly Ser Tyr Trp Cys Gly Ala Glu Thr Val Arg Gly Asn Ile His Lys
260 265 270
His Ser Pro Ser Leu Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Val Ser Gly
275 280 285
Val Leu Leu Glu Thr Gln Pro Ser Gly Gly Gln Ala Val Glu Gly Glu
290 295 300
Met Leu Val Leu Val Cys Ser Val Ala Glu Gly Thr Gly Asp Thr Thr
305 310 315 320
Phe Ser Trp His Arg Glu Asp Met Gln Glu Ser Leu Gly Arg Lys Thr
325 330 335
Gln Arg Ser Leu Arg Ala Glu Leu Glu Leu Pro Ala Ile Arg Gln Ser
340 345 350
His Ala Gly Gly Tyr Tyr Cys Thr Ala Asp Asn Ser Tyr Gly Pro Val
355 360 365
Gln Ser Met Val Leu Asn Val Thr Val Arg Glu Thr Pro Gly Asn Arg
370 375 380
Asp Gly Leu Val Ala Ala Gly Ala Thr Gly Gly Leu Leu Ser Ala Leu
385 390 395 400
Leu Leu Ala Val Ala Leu Leu Phe His Cys Trp Arg Arg Arg Lys Ser
405 410 415
Gly Val Gly Phe Leu Gly Asp Glu Thr Arg Leu Pro Pro Ala Pro Gly
420 425 430
Pro Gly Glu Ser Ser His Ser Ile Cys Pro Ala Gln Val Glu Leu Gln
435 440 445
Ser Leu Tyr Val Asp Val His Pro Lys Lys Gly Asp Leu Val Tyr Ser
450 455 460
Glu Ile Gln Thr Thr Gln Leu Gly Glu Glu Glu Glu Ala Asn Thr Ser
465 470 475 480
Arg Thr Leu Leu Glu Asp Lys Asp Val Ser Val Val Tyr Ser Glu Val
485 490 495
Lys Thr Gln His Pro Asp Asn Ser Ala Gly Lys Ile Ser Ser Lys Asp
500 505 510
Glu Glu Ser
515
<210> 27
<211> 734
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Met Leu Leu Trp Leu Leu Leu Leu Ile Leu Thr Pro Gly Arg Glu Gln
1 5 10 15
Ser Gly Val Ala Pro Lys Ala Val Leu Leu Leu Asn Pro Pro Trp Ser
20 25 30
Thr Ala Phe Lys Gly Glu Lys Val Ala Leu Ile Cys Ser Ser Ile Ser
35 40 45
His Ser Leu Ala Gln Gly Asp Thr Tyr Trp Tyr His Asp Glu Lys Leu
50 55 60
Leu Lys Ile Lys His Asp Lys Ile Gln Ile Thr Glu Pro Gly Asn Tyr
65 70 75 80
Gln Cys Lys Thr Arg Gly Ser Ser Leu Ser Asp Ala Val His Val Glu
85 90 95
Phe Ser Pro Asp Trp Leu Ile Leu Gln Ala Leu His Pro Val Phe Glu
100 105 110
Gly Asp Asn Val Ile Leu Arg Cys Gln Gly Lys Asp Asn Lys Asn Thr
115 120 125
His Gln Lys Val Tyr Tyr Lys Asp Gly Lys Gln Leu Pro Asn Ser Tyr
130 135 140
Asn Leu Glu Lys Ile Thr Val Asn Ser Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys
145 150 155 160
Tyr His Cys Thr Ala Tyr Arg Lys Phe Tyr Ile Leu Asp Ile Glu Val
165 170 175
Thr Ser Lys Pro Leu Asn Ile Gln Val Gln Glu Leu Phe Leu His Pro
180 185 190
Val Leu Arg Ala Ser Ser Ser Thr Pro Ile Glu Gly Ser Pro Met Thr
195 200 205
Leu Thr Cys Glu Thr Gln Leu Ser Pro Gln Arg Pro Asp Val Gln Leu
210 215 220
Gln Phe Ser Leu Phe Arg Asp Ser Gln Thr Leu Gly Leu Gly Trp Ser
225 230 235 240
Arg Ser Pro Arg Leu Gln Ile Pro Ala Met Trp Thr Glu Asp Ser Gly
245 250 255
Ser Tyr Trp Cys Glu Val Glu Thr Val Thr His Ser Ile Lys Lys Arg
260 265 270
Ser Leu Arg Ser Gln Ile Arg Val Gln Arg Val Pro Val Ser Asn Val
275 280 285
Asn Leu Glu Ile Arg Pro Thr Gly Gly Gln Leu Ile Glu Gly Glu Asn
290 295 300
Met Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Gln Gly Ser Gly Thr Val Thr Phe
305 310 315 320
Ser Trp His Lys Glu Gly Arg Val Arg Ser Leu Gly Arg Lys Thr Gln
325 330 335
Arg Ser Leu Leu Ala Glu Leu His Val Leu Thr Val Lys Glu Ser Asp
340 345 350
Ala Gly Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Asp Asn Val His Ser Pro Ile Leu
355 360 365
Ser Thr Trp Ile Arg Val Thr Val Arg Ile Pro Val Ser His Pro Val
370 375 380
Leu Thr Phe Arg Ala Pro Arg Ala His Thr Val Val Gly Asp Leu Leu
385 390 395 400
Glu Leu His Cys Glu Ser Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Arg
405 410 415
Phe Tyr His Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly
420 425 430
Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn
435 440 445
Tyr Ser Cys Asp Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln His Ser His Gly
450 455 460
Val Ser Leu Arg Val Thr Val Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu
465 470 475 480
Arg Ala Pro Gly Ala Gln Ala Val Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His
485 490 495
Cys Glu Ser Leu Arg Gly Ser Phe Pro Ile Leu Tyr Trp Phe Tyr His
500 505 510
Glu Asp Asp Thr Leu Gly Asn Ile Ser Ala His Ser Gly Gly Gly Ala
515 520 525
Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Thr Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
530 535 540
Glu Ala Asp Asn Gly Leu Gly Ala Gln His Ser Lys Val Val Thr Leu
545 550 555 560
Asn Val Thr Gly Thr Ser Arg Asn Arg Thr Gly Leu Thr Ala Ala Gly
565 570 575
Ile Thr Gly Leu Val Leu Ser Ile Leu Val Leu Ala Ala Ala Ala Ala
580 585 590
Leu Leu His Tyr Ala Arg Ala Arg Arg Lys Pro Gly Gly Leu Ser Ala
595 600 605
Thr Gly Thr Ser Ser His Ser Pro Ser Glu Cys Gln Glu Pro Ser Ser
610 615 620
Ser Arg Pro Ser Arg Ile Asp Pro Gln Glu Pro Thr His Ser Lys Pro
625 630 635 640
Leu Ala Pro Met Glu Leu Glu Pro Met Tyr Ser Asn Val Asn Pro Gly
645 650 655
Asp Ser Asn Pro Ile Tyr Ser Gln Ile Trp Ser Ile Gln His Thr Lys
660 665 670
Glu Asn Ser Ala Asn Cys Pro Met Met His Gln Glu His Glu Glu Leu
675 680 685
Thr Val Leu Tyr Ser Glu Leu Lys Lys Thr His Pro Asp Asp Ser Ala
690 695 700
Gly Glu Ala Ser Ser Arg Gly Arg Ala His Glu Glu Asp Asp Glu Glu
705 710 715 720
Asn Tyr Glu Asn Val Pro Arg Val Leu Leu Ala Ser Asp His
725 730
<210> 28
<211> 508
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Met Leu Leu Trp Ser Leu Leu Val Ile Phe Asp Ala Val Thr Glu Gln
1 5 10 15
Ala Asp Ser Leu Thr Leu Val Ala Pro Ser Ser Val Phe Glu Gly Asp
20 25 30
Ser Ile Val Leu Lys Cys Gln Gly Glu Gln Asn Trp Lys Ile Gln Lys
35 40 45
Met Ala Tyr His Lys Asp Asn Lys Glu Leu Ser Val Phe Lys Lys Phe
50 55 60
Ser Asp Phe Leu Ile Gln Ser Ala Val Leu Ser Asp Ser Gly Asn Tyr
65 70 75 80
Phe Cys Ser Thr Lys Gly Gln Leu Phe Leu Trp Asp Lys Thr Ser Asn
85 90 95
Ile Val Lys Ile Lys Val Gln Glu Leu Phe Gln Arg Pro Val Leu Thr
100 105 110
Ala Ser Ser Phe Gln Pro Ile Glu Gly Gly Pro Val Ser Leu Lys Cys
115 120 125
Glu Thr Arg Leu Ser Pro Gln Arg Leu Asp Val Gln Leu Gln Phe Cys
130 135 140
Phe Phe Arg Glu Asn Gln Val Leu Gly Ser Gly Trp Ser Ser Ser Pro
145 150 155 160
Glu Leu Gln Ile Ser Ala Val Trp Ser Glu Asp Thr Gly Ser Tyr Trp
165 170 175
Cys Lys Ala Glu Thr Val Thr His Arg Ile Arg Lys Gln Ser Leu Gln
180 185 190
Ser Gln Ile His Val Gln Arg Ile Pro Ile Ser Asn Val Ser Leu Glu
195 200 205
Ile Arg Ala Pro Gly Gly Gln Val Thr Glu Gly Gln Lys Leu Ile Leu
210 215 220
Leu Cys Ser Val Ala Gly Gly Thr Gly Asn Val Thr Phe Ser Trp Tyr
225 230 235 240
Arg Glu Ala Thr Gly Thr Ser Met Gly Lys Lys Thr Gln Arg Ser Leu
245 250 255
Ser Ala Glu Leu Glu Ile Pro Ala Val Lys Glu Ser Asp Ala Gly Lys
260 265 270
Tyr Tyr Cys Arg Ala Asp Asn Gly His Val Pro Ile Gln Ser Lys Val
275 280 285
Val Asn Ile Pro Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro Val Leu Thr Leu
290 295 300
Arg Ser Pro Gly Ala Gln Ala Ala Val Gly Asp Leu Leu Glu Leu His
305 310 315 320
Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr Gln Phe Tyr His
325 330 335
Glu Asp Val Thr Leu Gly Asn Ser Ser Ala Pro Ser Gly Gly Gly Ala
340 345 350
Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Ala Glu His Ser Gly Asn Tyr Ser Cys
355 360 365
Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Cys Ser Glu Ala Val Pro Val
370 375 380
Ser Ile Ser Gly Pro Asp Gly Tyr Arg Arg Asp Leu Met Thr Ala Gly
385 390 395 400
Val Leu Trp Gly Leu Phe Gly Val Leu Gly Phe Thr Gly Val Ala Leu
405 410 415
Leu Leu Tyr Ala Leu Phe His Lys Ile Ser Gly Glu Ser Ser Ala Thr
420 425 430
Asn Glu Pro Arg Gly Ala Ser Arg Pro Asn Pro Gln Glu Phe Thr Tyr
435 440 445
Ser Ser Pro Thr Pro Asp Met Glu Glu Leu Gln Pro Val Tyr Val Asn
450 455 460
Val Gly Ser Val Asp Val Asp Val Val Tyr Ser Gln Val Trp Ser Met
465 470 475 480
Gln Gln Pro Glu Ser Ser Ala Asn Ile Arg Thr Leu Leu Glu Asn Lys
485 490 495
Asp Ser Gln Val Ile Tyr Ser Ser Val Lys Lys Ser
500 505
<210> 29
<211> 429
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Met Leu Pro Arg Leu Leu Leu Leu Ile Cys Ala Pro Leu Cys Glu Pro
1 5 10 15
Ala Glu Leu Phe Leu Ile Ala Ser Pro Ser His Pro Thr Glu Gly Ser
20 25 30
Pro Val Thr Leu Thr Cys Lys Met Pro Phe Leu Gln Ser Ser Asp Ala
35 40 45
Gln Phe Gln Phe Cys Phe Phe Arg Asp Thr Arg Ala Leu Gly Pro Gly
50 55 60
Trp Ser Ser Ser Pro Lys Leu Gln Ile Ala Ala Met Trp Lys Glu Asp
65 70 75 80
Thr Gly Ser Tyr Trp Cys Glu Ala Gln Thr Met Ala Ser Lys Val Leu
85 90 95
Arg Ser Arg Arg Ser Gln Ile Asn Val His Arg Val Pro Val Ala Asp
100 105 110
Val Ser Leu Glu Thr Gln Pro Pro Gly Gly Gln Val Met Glu Gly Asp
115 120 125
Arg Leu Val Leu Ile Cys Ser Val Ala Met Gly Thr Gly Asp Ile Thr
130 135 140
Phe Leu Trp Tyr Lys Gly Ala Val Gly Leu Asn Leu Gln Ser Lys Thr
145 150 155 160
Gln Arg Ser Leu Thr Ala Glu Tyr Glu Ile Pro Ser Val Arg Glu Ser
165 170 175
Asp Ala Glu Gln Tyr Tyr Cys Val Ala Glu Asn Gly Tyr Gly Pro Ser
180 185 190
Pro Ser Gly Leu Val Ser Ile Thr Val Arg Ile Pro Val Ser Arg Pro
195 200 205
Ile Leu Met Leu Arg Ala Pro Arg Ala Gln Ala Ala Val Glu Asp Val
210 215 220
Leu Glu Leu His Cys Glu Ala Leu Arg Gly Ser Pro Pro Ile Leu Tyr
225 230 235 240
Trp Phe Tyr His Glu Asp Ile Thr Leu Gly Ser Arg Ser Ala Pro Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ala Ser Phe Asn Leu Ser Leu Thr Glu Glu His Ser Gly
260 265 270
Asn Tyr Ser Cys Glu Ala Asn Asn Gly Leu Gly Ala Gln Arg Ser Glu
275 280 285
Ala Val Thr Leu Asn Phe Thr Val Pro Thr Gly Ala Arg Ser Asn His
290 295 300
Leu Thr Ser Gly Val Ile Glu Gly Leu Leu Ser Thr Leu Gly Pro Ala
305 310 315 320
Thr Val Ala Leu Leu Phe Cys Tyr Gly Leu Lys Arg Lys Ile Gly Arg
325 330 335
Arg Ser Ala Arg Asp Pro Leu Arg Ser Leu Pro Ser Pro Leu Pro Gln
340 345 350
Glu Phe Thr Tyr Leu Asn Ser Pro Thr Pro Gly Gln Leu Gln Pro Ile
355 360 365
Tyr Glu Asn Val Asn Val Val Ser Gly Asp Glu Val Tyr Ser Leu Ala
370 375 380
Tyr Tyr Asn Gln Pro Glu Gln Glu Ser Val Ala Ala Glu Thr Leu Gly
385 390 395 400
Thr His Met Glu Asp Lys Val Ser Leu Asp Ile Tyr Ser Arg Leu Arg
405 410 415
Lys Ala Asn Ile Thr Asp Val Asp Tyr Glu Asp Ala Met
420 425
Claims (38)
- 항체가(a) 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;(b) 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;(c) 그란타(Granta) 519 종양 세포에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포에는 실질적으로 결합하지 않는:분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분
- 제 1항에 있어서, 인간 항체인 항체.
- 제 1항에 있어서, 불명의 또는 인간화된 항체인 항체.
- 제 2항에 있어서, IgG1 또는 IgG4 아이소타입의 전-길이 항체인 항체.
- 제 2항에 있어서, 항체 단편 또는 단일 사슬 항체인 항체.
- 제 2항에 있어서, 상기 항체가 인간 IRTA-2에 5x10-8M 이하의 KD로 결합하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 상기 항체가 인간 IRTA-2에 5x10-9M 이하의 KD로 결합하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 인간 IRTA-2가 SEQ ID NO: 25에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. NP_112571]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 인간 IRTA-3이 SEQ ID NO: 27에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. AAL59390]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 인간 IRTA-4가 SEQ ID NO: 28에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. AAL60249]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 항체가 SU-DHL-6 또는 JEKO-1 종양 세포에 실질적으로 결합하는 항체.
- 제 2항에 있어서, 항체가 다우디, IM-9, 카르파스 1106P, 또는 SU-DHL-4 종양 세포에 실질적으로 결합하지 않는 항체.
- 항체가(a) 인간 IRTA-2에 1x10-7M 이하의 KD로 결합하고;(b) 인간 IRTA-3, 또는 IRTA-4와는 실질적으로 결합하지 않고;(c) 그란타(Granta) 519 종양 세포에는 결합하나 라지(Raji) 또는 라모스(Ramos) 종양 세포에는 실질적으로 결합하지 않으며:항체가 참고 항체와 IRTA-2에 결합하는 것에 대해 상호-경쟁하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제 13항에 있어서, 참고 항체가(a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하는 항체.
- 제 13항에 있어서, 참고 항체가(a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및(b) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하는 항체.
- 제 13항에 있어서, 인간 IRTA-2가 SEQ ID NO: 25에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. NP_112571]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 제 13항에 있어서, 인간 IRTA-3이 SEQ ID NO: 27에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. AAL59390]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 제 13항에 있어서, 인간 IRTA-4가 SEQ ID NO: 28에 주어진 아미노산 서열[겐뱅크 Acc. No. AAL60249]을 갖는 폴리펩티드를 포함하는 항체.
- 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하고, 인간 VH 3-23 유전자 또는 인간 VH 1-8 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 중 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하고, 인간 Vk L6 유전자 또는 인간 Vk L18 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 경 사슬 가변 지역을 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제 20항에 있어서, 인간 VH 3-23 유전자 또는 인간 VH 1-8 유전자로부터 유도된 또는 그의 생성물인 중 사슬 가변 지역을 더 포함하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제 1항에 있어서,(a) SEQ ID NO: 1을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;(b) SEQ ID NO: 3을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;(c) SEQ ID NO: 5를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;(d) SEQ ID NO: 7을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;(e) SEQ ID NO: 9를 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및(f) SEQ ID NO: 11을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함하는 항체.
- 제 1항에 있어서,(a) SEQ ID NO: 2를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR1;(b) SEQ ID NO: 4를 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR2;(c) SEQ ID NO: 6을 포함하는 중 사슬 가변 지역 CDR3;(d) SEQ ID NO: 8을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR1;(e) SEQ ID NO: 10을 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR2; 및(f) SEQ ID NO: 12를 포함하는 경 사슬 가변 지역 CDR3을 포함하는 항체.
- (a) SEQ ID NOs: 13, 및 14로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및(b) SEQ ID NOs: 15, 및 16으로 구성된 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역; 을 포함하고,항체가 IRTA-2에 특이적으로 결합하는, 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- (a) SEQ ID NO: 13의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및(b) SEQ ID NO: 15의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- (a) SEQ ID NO: 14의 아미노산 서열을 포함하는 중 사슬 가변 지역; 및(b) SEQ ID NO: 16의 아미노산 서열을 포함하는 경 사슬 가변 지역;을 포함하는 분리된 모노클론 항체 또는 그의 항원 결합 부분.
- 제 1항의 항체, 또는 그의 항원-결합 부분 및 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 치료제에 결합된, 제 1항의 항체, 또는 그의 항원-결합 부분을 포함하는 면역접합체.
- 제 28항의 면역접합체와 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제 28항에 있어서, 치료제가 세포독소인 면역접합체.
- 제 30항의 면역접합체와 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제 28항에 있어서, 치료제가 방사성 동위원소인 면역접합체.
- 제 32항의 면역접합체와 제약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
- 제 1항의 항체, 또는 그의 항원-결합 부분을 암호화하는 분리된 핵산 분자.
- 제 34항의 핵산 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제 35항의 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포.
- 제 36항의 숙주 세포내에 항체를 발현시키고, 숙주 세포로부터 항체를 분리하는 것을 포함하는 항-IRTA-2 항체를 제조하는 방법.
- 종양 세포의 성장을 억제하는데 유효한 양으로 제 1항의 항체, 또는 그의 항원-결합 부분을 세포에 접촉시키는 것을 포함하는, IRTA-2를 발현하는 종양 세포의 성장을 억제하는 방법.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US64368905P | 2005-01-12 | 2005-01-12 | |
| US60/643/689 | 2005-01-12 | ||
| US66531905P | 2005-03-25 | 2005-03-25 | |
| US60/665,319 | 2005-03-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070115881A true KR20070115881A (ko) | 2007-12-06 |
Family
ID=39343306
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077018188A KR20070115881A (ko) | 2005-01-12 | 2006-01-12 | 아이아르티에이-2 항체 및 그의 용도 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080247944A1 (ko) |
| EP (1) | EP1846449A4 (ko) |
| JP (1) | JP2008526260A (ko) |
| KR (1) | KR20070115881A (ko) |
| CN (1) | CN101103042A (ko) |
| AU (1) | AU2006204709A1 (ko) |
| CA (1) | CA2594318A1 (ko) |
| IL (1) | IL184024A0 (ko) |
| WO (1) | WO2006076691A2 (ko) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8901282B2 (en) | 2008-06-13 | 2014-12-02 | Rappaport Family Institute For Research In The Medical Sciences | Reagents and methods for detecting a polymorphic protein |
| RU2587621C2 (ru) * | 2009-04-01 | 2016-06-20 | Дженентек, Инк. | АНТИТЕЛА К FcRH5, ИХ ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
| BRPI1012560A2 (pt) | 2009-04-01 | 2016-07-26 | Genentech Inc | anticorpos anti-fcrh5 e imunoconjugados e métodos de uso |
| AR096687A1 (es) | 2013-06-24 | 2016-01-27 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-fcrh5 |
| DK3083689T3 (da) | 2013-12-17 | 2020-08-03 | Genentech Inc | Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse |
| CN116063565A (zh) | 2014-12-05 | 2023-05-05 | 纪念斯隆-凯特琳癌症中心 | 靶向Fc受体样5的嵌合抗原受体及其用途 |
| JP6871874B2 (ja) | 2015-06-16 | 2021-05-19 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法 |
| IL259747B (en) | 2015-12-04 | 2022-09-01 | Memorial Sloan Kettering Cancer Center | Antibodies against fcrl5 and methods of their use |
| EP3802825A1 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-14 | Intellia Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunooncology |
| US11845797B2 (en) | 2018-07-03 | 2023-12-19 | Marengo Therapeutics, Inc. | Anti-TCR antibody molecules and uses thereof |
| AR116109A1 (es) | 2018-07-10 | 2021-03-31 | Novartis Ag | Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos |
| AU2019402189B2 (en) | 2018-12-20 | 2023-04-13 | Novartis Ag | Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives |
| BR112021015672A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos |
| BR112021015783A2 (pt) | 2019-02-15 | 2021-10-05 | Novartis Ag | Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos |
| WO2021096829A1 (en) * | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Vanderbilt University | Human monoclonal antibodies to hantavirus and methods of use therefor |
| KR20220116257A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-22 | 노파르티스 아게 | 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물 |
| CN115916199A (zh) | 2020-06-23 | 2023-04-04 | 诺华股份有限公司 | 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案 |
| JP2023536164A (ja) | 2020-08-03 | 2023-08-23 | ノバルティス アーゲー | ヘテロアリール置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用 |
| TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
| EP4320147A2 (en) | 2021-04-08 | 2024-02-14 | Marengo Therapeutics, Inc. | Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof |
| TW202309294A (zh) | 2021-04-27 | 2023-03-01 | 瑞士商諾華公司 | 病毒載體生產系統 |
| WO2023214325A1 (en) | 2022-05-05 | 2023-11-09 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors |
| WO2024089639A1 (en) | 2022-10-26 | 2024-05-02 | Novartis Ag | Lentiviral formulations |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2393126C (en) * | 1999-11-29 | 2016-05-24 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of five novel genes coding for new fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma |
| US7105149B1 (en) * | 1999-11-29 | 2006-09-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/myeloma |
| WO2005063299A2 (en) * | 2003-12-24 | 2005-07-14 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin |
| WO2006039238A2 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | The Goverment Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Irta2 antibodies and methods of use |
-
2006
- 2006-01-12 JP JP2007551452A patent/JP2008526260A/ja active Pending
- 2006-01-12 WO PCT/US2006/001444 patent/WO2006076691A2/en active Application Filing
- 2006-01-12 US US11/794,606 patent/US20080247944A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 CN CNA200680002111XA patent/CN101103042A/zh active Pending
- 2006-01-12 EP EP06718506A patent/EP1846449A4/en not_active Withdrawn
- 2006-01-12 KR KR1020077018188A patent/KR20070115881A/ko not_active Application Discontinuation
- 2006-01-12 CA CA002594318A patent/CA2594318A1/en not_active Abandoned
- 2006-01-12 AU AU2006204709A patent/AU2006204709A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-06-18 IL IL184024A patent/IL184024A0/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1846449A2 (en) | 2007-10-24 |
| JP2008526260A (ja) | 2008-07-24 |
| US20080247944A1 (en) | 2008-10-09 |
| CA2594318A1 (en) | 2006-07-20 |
| IL184024A0 (en) | 2008-12-29 |
| WO2006076691A3 (en) | 2007-03-08 |
| WO2006076691A2 (en) | 2006-07-20 |
| AU2006204709A1 (en) | 2006-07-20 |
| EP1846449A4 (en) | 2009-07-08 |
| CN101103042A (zh) | 2008-01-09 |
| WO2006076691A8 (en) | 2008-05-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20220403046A1 (en) | Human monoclonal antibodies to fucosyl-gm1 and methods for using anti-fucosyl-gm1 antibodies | |
| KR20070115881A (ko) | 아이아르티에이-2 항체 및 그의 용도 | |
| KR101335079B1 (ko) | 인터페론 알파 수용체 1 항체 및 그의 용도 | |
| KR101373464B1 (ko) | 단백질 티로신 키나제 7(ｐｔｋ7)에 대한 인간 단일클론항체 및 그의 용도 | |
| KR101469287B1 (ko) | 오8이에 대한 인간 모노클로날 항체 | |
| KR20070036038A (ko) | 아이아르티에이(ｉｒｔａ)-5 항체 및 그의 용도 | |
| JP2009509510A (ja) | Ｃｄ７０に対するヒトモノクローナル抗体 | |
| MX2007009878A (es) | Anticuerpos monoclonales para antigeno de membrana especifica para prostata (amep). | |
| KR20100115360A (ko) | 알파 ５-베타 １ 항체 및 이의 용도 | |
| WO2008109533A2 (en) | Human antibodies that bind multiple irta family proteins, and uses thereof | |
| WO2006116192A2 (en) | Irta-1 antibodies and their uses | |
| US20080253962A1 (en) | Irta-4 Antibodies and Their Uses | |
| MX2007008260A (es) | Anticuerpos irta-2 y sus usos |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |