KR20070113263A - 글리코피로니움 브로미드의 결정화 및 정제 - Google Patents

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Abstract

결정 글리코피로니움 브로미드 결정을 생성하는 방법은, 용매 중에서 글리코피로니움 염기와 메틸 브로미드와의 반응을 포함하고, 여기서 용매는 생성물의 부분입체이성질체 비가 R,R 및 S,S 부분입체이성질체에 비해 R,S 및 S,R 부분입체이성질체를 선호되도록 선택되고, 상기 소망의 부분입체이성질체가 하나 이상의 조절된 결정화 단계들을 통해 분리된다. 상기 방법은 좁은 분포의 입자 크기를 갖는 생성물을 가져온다.
부분입체이성질체, 결정화

Description

글리코피로니움 브로미드의 결정화 및 정제{CRYSTALLISATION AND PURIFICATION OF GLYCOPYRRONIUM BROMIDE}
본 발명은 항-무스카린 약제 글리코피로니움 브로미드의 결정화 및 정제 방법에 관한 것이다.
글리코피로니움 브로미드(글리코피롤레이트, 미국 약전)는 높은 녹는점(193.2℃-194.5℃)의 두 가능한 부분입체이성질체 라세미체들, 즉 에리트로 라세미체이다. 글리코피로니움 브로미드는 다음과 같이 미국-A-2956062에 기재되어 있는 방법에 의해 N-메틸피리미딘-3-올(NMP)과 메틸 히드록시시클로펜틸멘델레이트(MCPM)를 활용하여 제조된다:
Figure 112007069525817-PCT00001
메틸에틸케톤(MEK; 단계 3)에서의 메틸화 반응으로부터의 초기 생성물은 두 가능한 쌍의 부분입체이성질체의 대략 50:50 혼합물로 단리된다. 희망하는 약제, 즉 부분입체이성질체의 R,S 및 S,R 쌍 라세미 혼합물을 얻기 위해, 메탄올 및 MEK의 혼합물로부터의 조 생성물의 재결정화를 통해 R,R / S,S 쌍이 제거된다.
확립된 제조 공정(process)에는, 약제 물질의 입자 크기를 조절하는 규정이 없다. 크고 일정하지 않은 입자 크기는 미세화로 이어지는 물리적으로 불안정한 약제 물질을 생산한다. 물질은 흡입제로 적당한 약제 생성물로 제형되기 어렵다.
더욱이, 녹는점을 조절하는 것과는 별개로, 미국 약전은 활성 제약 성분에서 R,R 및 S,S 부분입체이성질체 쌍의 양을 측정하기 위한 규정을 갖고 있지 않다.
상업적으로 입수가능한 MCPM은 높은 수준의 불순물들을 함유하고 있을 수 있다. 이들 불순물들은 단계 2에서 경쟁적으로 반응하여, 글리코피로니움 염기에서 및 다음 최종의 염에서 수반된 불순물들을 높은 수준으로 생산한다.
본 발명은 신규 결정화 방법(도식 1의 단계 3)을 이용하는 글리코피로니움 브로미드의 생산에 관한 것이다. 높은 순도에 더하여, 일정하고 미세한 입자 크기가 용매에 의해, 예를 들면 식 R1COR2 또는 R1COOR2의 용매에 의해 조절된다. 여기서 R1 및 R2가 각각 C 원자 1 내지 8의 알킬이다. 또한, 이 방법은 느린 냉각 속도의 최종 결정화 단계들을 포함하고 있다. 상기 방법에 의해 생성된 글리코피로니움 브로미드의 입자 크기는, 흡입 전달을 위해 최적화된 약제 생성물로 제형하는데 적당한, 물리적으로 안정한 미세화된 약제 물질을 보장한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 아세톤에서 메틸화 반응 수행은 부분입체이성질체 쌍의 비가 희망하는 R,S 및 S,R 쌍으로(in favour of) 60:40이 되도록 보장해준다. 이것은 R,R / S,S 쌍 제거를 위해 요구되는 재결정화 단계들의 수 감소를 보장해준다.
여기에 제공된 정보에 기초하여, 당해 분야의 통상적인 기술을 지닌 자는 본 발명에 이용하기 적당한 용매를 쉽게 결정할 수 있다. 아세톤이 예증 되었지만, 에스테르를 포함한 다른 용매들, 예를 들면 에틸 아세테이트 같은 아세트산과 메틸이소부틸케톤(MEK) 같은 다른 케톤들이 적당하다고 확인될 것이다. 주어진 식에서, R1과 R2는 바람직하게 C1 -4 알킬이고, R1은 바람직하게는 메틸이다. 아세톤보다 고급 케톤은 재결정화에 바람직하다.
불순물들은 MEK에 비하여 아세톤에서 메틸화 반응 수행으로 효과적으로 감소된다. 이어지는 MEK/메탄올에서의 재결정화는 부분입체이성질체의 R,R / S,S 쌍과 함께 불순물들을 조직적으로 제거한다.
메틸화 반응 및 이어지는 정제 단계들의 생성물로써 글리코피로니움 브로미드의 전체적인 수득률은 전형적으로 20-30%이다. 추가적 재결정화 단계들이, R,R / S,S가 0.2%를 초과하지 않는 바람직한 조건을 만족시키지 못하는 모든 주어진 재결정화로부터의 물질에 추가될 수 있다.
하기의 실시예(상기에 제시된 3-단계 방법에서 단계 3)는 본 발명을 예시한다. "차가운"은 0-10℃의 온도를 의미한다.
단계 3: 아세톤에서의 메틸화 반응
아세톤(130L) 중의 조(crude) 글리코피로니움 염기(13.0kg;42.8mol) 용액을 메틸 브로미드 가스(4.5kg;47.4mol)로 -5℃와 5℃사이의 온도를 유지하면서 30분 이상 처리하였다. 이어서 혼합물을 글리코피로니움 브로미드의 결정화가 완전히 일어나도록 15℃와 25℃사이로 가열하였고 이 온도에서 2시간 동안 유지하였다. 생성물을 원심분리로 여과하였고 차가운 아세톤(40-60L)으로 세척하고 수집(15kg)하였다.
단계 3.1: 첫번째 재결정화
상기 물질(15kg)을 메탄올(13.0L) 및 MEK(90L) 혼합물의 환류액에 용해하였다. 추가 MEK(135L)를 첨가하였고 환류를 (75-85℃) 30분간 유지하였다. 이어서 혼합물을 30℃/시간의 속도로 -10℃ 및 0℃사이로 냉각하여, 원심분리에 의해 여과된 정제된 생성물의 조절된 결정화가 일어나게 하였고, 차가운 MEK(30-50L)로 세척하고 수집(7kg)하였다. 상기 첫번째 재결정화로부터의 생성물의 순도는 전형적으로 99%보다 낮지 않고 부분입체이성질체의 순도는 (HPLC에 의해) 전형적으로 94-95%이다.
단계 3.2: 두번째 재결정화
상기 물질(7kg)을 메탄올(10.2L) 및 MEK(45L) 혼합물의 환류액에 용해하였다. 추가 MEK(65L)를 첨가하였고 환류를 (75-85℃) 30분간 유지하였다. 이어서 혼 합물을 30℃/시간의 속도로 -10℃ 및 0℃사이로 냉각하여, 원심분리에 의해 여과된 정제된 생성물의 조절된 결정화가 일어나게 하였고, 차가운 MEK(20-30L)로 세척하고 생성물을 수집(5.3kg)하였다. 상기 재결정화로부터의 생성물의 순도는 전형적으로 99.9%보다 낮지 않고 부분입체이성질체의 순도는 (HPLC에 의해) 전형적으로 99.5%보다 낮지 않았다.
단계 3.3: 세번째 재결정화
상기 물질(5.3kg)을 메탄올(4.2L) 및 MEK(33L) 혼합물의 환류액에 용해하였다. 추가 MEK(47L)를 첨가하였고 환류를 (75-85℃) 30분간 유지하였다. 이어서 혼합물을 30℃/시간의 속도로 -10℃ 및 0℃사이로 냉각하여, 원심분리에 의해 여과된 정제된 생성물의 조절된 결정화가 일어나게 하였고, 차가운 MEK(20L)로 세척하고 생성물을 오븐에서 건조하였다. 상기 약제 물질은 미세한 하얀 결정 고체(4.9kg)이다. 상기 세번째 재결정화로부터의 생성물의 순도는 전형적으로 99.95%보다 낮지 않고 부분입체이성질체의 순도는 (HPLC에 의해) 전형적으로 99.8%보다 낮지 않았다.
분석법
본 방법은 Waters Alliance 2695 HLPC 시스템과 PDA 996 검출기, 컬럼 오븐과 Water Empower 데이터 시스템 또는 등가물을 이용한다:
컬럼: 아스텍 시클로본드 I 2000; 250mm×4.6mm ID
온도: 15℃
주입용적: 20μL
검출: 230nM에서 자외선(UV)
시행시간: 20분
이동상: 아세토니트릴(750ml) 및 HLPC 물(245ml)이 혼합된
1.0M 트리에틸 암모늄 아세테이트 버퍼 용액 (5.0ml)
흐름속도: 1.0ml/분
구배: 이소크레틱(lsocratic)
R.S / S,R 글리코피로니움 브로미드 약제물질과 R,R / S,S 불순물에 대한 시행시간 및 비교반응시간은 다음과 같다:
대략적인 시행시간 (분) 비교반응시간 (RRT)
R.R / S,S 10.3 0.95
R.S / S,R 10.8 1
본 방법은 0.03%의 검출 능력 한계와 0.1%의 정량(quantification) 한계를 가진다. 기재된 이 방법은 0.2%보다 적은 R,R / S,S 쌍을 가진 약제 물질을 재생산하는 능력이 있다.
약제 물질의 회분(batch)에서 상기 불순물의 수준이 < 0.2% 되도록 조절하는 공정 중 점검과 시험 방법을 제공하는 HPLC 방법이 개발되었고 확인되었다. 상기 조건을 만족하는 재결정화 효율로 인해, 다른 모든 불순물들이 제거되었다. 불순한 MCPM을 통해 수반된 불순물들은 재결정화 단계들 내에서 쉽게 제거될 수 있다.
단계 1, MCPM 의 순도
회분 GC 순도 불순물 1 불순물 2
MCPM 76.8% 15.9% 3.2%
Figure 112007069525817-PCT00002
단계 2, 불순한 MCPM 으로부터의 글리코피로니움 염기 형성
수득률 HPLC 순도 불순물 수 > 0.1% 불순물 1.1
8.2kg(54%) 89.7% 4 8.2%
5.3kg(36%) 95.2% 7 2.8%
Figure 112007069525817-PCT00003
단계 3, 글리코피로니움 브로미드 형성 및 정제
단계 수득률 HPLC RS , SR RR , SS 불순물1 .2 불순물2 .2
3 18kg 98.0% 61.6 38.4 1.1 0.5
3.1 7kg 99.5% 94.2 5.8 0.4 ND
3.2 5.3kg 99.9% 99.6 0.4 0.1 ND
3.3 4.9kg(29.6%) 99.96% >99.8 <0.2 ND ND
Figure 112007069525817-PCT00004
ND = 검출되지 않음
상기 실시예는 정화 공정을 확인하고 낮은 품질의 MCPM도 우수한 품질의 약제 물질로 가공될 수 있다는 것을 보여주고 있다. 이들 불순물의 제거는 확실히 조절된 재결정화의 결과이다. 비-조절된 결정화는 균일하지 않은 입자 크기의 분포를 갖는 불순한 생성물을 가져온다. 조절된 냉각 속도의 사용은 도시된 바와 같이, 높은 수준의 순도만을 규정하는 것이 뿐만 아니라 또한 입자 크기 분포 조절 및 균일한 형태학상 특성도 제공한다는 것이 놀랍게도 확인되었다. 이 생성물의 이어지는 미세화는 흡입 전달을 위해 최적화된 약제 생성물로 제형하기 적당한 물리적으로 안정적인 약제 물질을 제공했다.

Claims (10)

  1. 결정 글리코피로니움 브로미드를 생성하는 방법으로, 용매 중에서 글리코피로니움 염기와 용매 내의 메틸 브로미드와의 반응을 포함하고, 여기서 용매는 생성물의 부분입체이성질체 비가 R,R 및 S,S 부분입체이성질체에 비해 R,S 및 S,R 부분입체이성질체를 선호되도록 선택되고, 상기 소망의 부분입체이성질체는 하나 이상의 조절된 결정화 단계들을 통해 분리되는 것인 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 반응 용매와 또한 결정화가 수행되는 용매는 각각 식 R1COR2 또는 R1COOR2의 동일 또는 다른 화합물들을 포함하고, 상기 식에서 R1 및 R2는 독립적으로 C1-8 알킬인 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 반응 용매가 아세톤인 것인 방법.
  4. 제 2 항 또는 제 3항에 있어서, 결정화 용매가 메틸에틸케톤 또는 메틸이소부틸케톤을 포함하는 것인 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 결정화 용매가 메틸에틸케톤 및 메탄올의 혼합물인 것인 방법.
  6. 제 1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물의 부분입체이성질체 순도가 99.8% R,S / S,R을 초과하는 것인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 생성물의 입자 크기가 100μm보다 작은 것인 방법.
  8. 제 7항에 있어서, 입자 크기가 50μm보다 작은 것인 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 부분입체이성질체 비가 R,S / S,R-쌍으로 적어도 60:40로 분리되는 것인 방법.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있고, 좁은 분포의 입자 크기를 갖는 결정 글리코피로니움 브로미드.
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