KR20070112183A

KR20070112183A - 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물

Info

Publication number: KR20070112183A
Application number: KR1020077021074A
Authority: KR
Inventors: 요세프 고트프리트 마인가스너
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2005-03-17
Filing date: 2006-03-15
Publication date: 2007-11-22
Also published as: CN101137374A; GB0505539D0; AU2006224797B2; US20080293758A1; JP2008533080A; EP1861099A2; BRPI0606274A2; AU2006224797A1; WO2006097293A2; RU2007138266A; WO2006097293A3; MX2007011434A; CA2600329A1

Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물에 관한 것이다.

스테로이드 술파타제 억제제, 아스코마이신, 염증성 질환

Description

스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물 {COMBINATION OF A STEROID SULFATASE INHIBITOR AND AN ASCOMYCIN}

본 발명은 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물에 관한 것이다.

한 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물을 제공한다.

아스코마이신 (아스코마이신류)에는, 예를 들어 아스코마이신 및 그의 유도체가 포함된다. 유도체는 모 화합물의 기본 구조를 보유하고 모 화합물의 하나 이상의 생물학적, 예를 들어 면역학적 성질을 조절하는, 모 화합물의 길항제, 효능제 또는 유사체인 것으로 이해되며, 예를 들어, 발효 기술로 수득가능하다. 이러한 유도체는, 예를 들어, 천연 발생 아스코마이신의 화학적 유도체화 또는 발효 조작 방법에 의해 수득될 수 있다.

적절한 아스코마이신은 이후 "본 발명의 (본 발명에 따른) 아스코마이신(류)"로서 지칭되며, 예를 들어, US3244592, EP349061, EP184162, EP315978, EP323042, EP423714, EP427680, EP465426, EP474126, WO9113889, WO9119495, EP484936, EP523088, EP532089, EP569337, EP626385, WO935059, WO978182에 개시된 바와 같은 화합물;

예컨대

- 아스코마이신;

- 타크롤리무스 (FK506; 프로그라프(Prograf)^®);

- 이미다졸릴메톡시아스코마이신 (WO978182, 화학식 I의 화합물, 예를 들어, 실시예 1의 화합물);

- 32-O-(1-히드록시에틸인돌-5-일)아스코마이신 (L-732531) (문헌 [Transplantation 65 [1998] 10-18, 18-26, 11면, 도 1];

- (32-데속시,32-에피-N1-테트라졸릴)아스코마이신 (ABT-281) (문헌 [J.Invest.Dermatol. 12 [1999] 729-738, 730면, 도 1]);

- {1R,5Z,9S,12S-[1E-(1R,3R,4R)],13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R }-17-에틸-1,14-디히드록시-12-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-5,18-디엔-2,3,10,16-테트라온 (EP626385의 실시예 8) (이하, "5,6-데히드로아스코마이신"으로 지칭됨);

- {1E-(1R,3R,4R)]1R,4S,5R,6S,9R,10E,13S,15S,16R,17S,19S,20S}-9-에틸-6,16,20-트리히드록시-4-[2-(4-히드록시-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-15,17-디메톡시-5,11,13,19-테트라메틸-3-옥사-22-아자트리시클로[18.6.1.0(1,22)]헵타코스-10-엔-2,8,21,27-테트라온 (EP569337의 실시예 6d 및 71) (이하 "ASD 732"로서 지칭됨); 및

- 피메크롤리무스 (INN 추천) (ASM981; 엘리델(Elidel)™), 즉 하기 화학식 PIM의 {[1E(1R,3R,4S)]1R,9S,12S,13R,14S,17R,18E,21S,23S,24R,25S,27R}-12-[2-(4-클로로-3-메톡시시클로헥실)-1-메틸비닐]-17-에틸-1,14-디히드록시-23,25-디메톡시-13,19,21,27-테트라메틸-11,28-디옥사-4-아자트리시클로[22.3.1.0(4,9)]옥타코스-18-엔-2,3,10,16-테트라온, 예컨대 EP 427 680 (실시예 66a)에 개시된 33-에피-33-클로로-FR 520을 포함한다.

적절한 스테로이드 술파타제 억제제는 이하 "본 발명의 (본 발명에 따른) 스테로이드 술파타제 억제제"로 지칭되고, 예를 들어, 하기 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R₁은 (C₁ _-6)할로알킬, 비치환된 (C₂ _-6)알케닐, 페닐로 치환된 (C₂ _-6)알케닐, 비치환 또는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐 (즉, 1,2-디히드로벤조피라닐) 또는 (C₆ _-18)아릴이거나

{여기서 상기 치환기는 할로겐, 니트로, 디(C_1-4)알킬아미노, 시아노, (C₁ _-6)알킬, (C₁ _-4)할로알킬, 비치환된 페닐카르보닐아미노(C_1-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)할로알콕시, 아미노카르보닐, 디(C_1-4)알킬아미노카르보닐, (C₁ _-4)알킬카르보닐, (C₁ _-4)알콕시카르보닐, 비치환된 페닐, 카르복실, 및 페닐-치환된 페닐카르보닐아미노(C_1-4)알킬 또는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택됨

(이때의 페닐-치환기는 할로겐, 니트로, 디(C_1-4)알킬아미노, 시아노, (C₁ _-6)알킬, (C₁ _-4)할로알킬, (C₁ _-4)알콕시, (C₁ _-4)할로알콕시, 아미노카르보닐, 디(C_1-4)알킬아미노카르보닐, (C₁ _-4)알킬카르보닐, (C₁ _-4)알콕시카르보닐 및 카르복실로 이루어진 군으로부터 선택됨)}, 또는

R₁은 하기 화학식 II, 화학식 III 또는 화학식 IV의 기이고;

R₂는 하기 화학식 V, 화학식 VI 또는 화학식 VII의 기이고;

R₃ 및 R₁₃은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C₁ _-4)알킬, (C_1-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고;

R₄ 및 R₅와 이들이 부착된 탄소 원자, 및 R₁₁ 및 R₁₂와 이들이 부착된 탄소 원 자 중 하나 이상은 서로 독립적으로, 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계이고

{여기서 상기 치환기는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노, (C₁ _-6)알콕시카르보닐((C_1-4)알킬)아미노, (C₁ _-6)알콕시카르보닐((C₂ _-4)알케닐)아미노, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐아미노, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐((C₁ _-4)알킬)아미노, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐((C_2-4)알케닐)아미노, (C₁ _-6)알콕시카르보닐옥시, 페닐(C_1-4)알킬카르보닐옥시 (이때의 페닐은 비치환 또는 치환되고, 그 치환기는 치환된 페닐에 대하여 상기 정의된 바와 같음), 페닐술포닐 (이때의 페닐은 비치환 또는 치환되고, 그 치환기는 치환된 페닐에 대하여 상기 정의된 바와 같음), (C₄ _-8)알킬 (예를 들어, (C₅ _-8)알킬), (C_1-4)히드록시알킬, 페닐로 치환된 (C₁ _-4)히드록시알킬 (이때의 페닐은 비치환 또는 치환되고, 그 치환기는 치환된 페닐에 대하여 상기 정의된 바와 같음), (C₁ _-6)알콕시카르보닐(C_1-4)알킬, (C₃ _-8)시클로알콕시카르보닐(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노(C_1-4)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐아미노(C₁ _-4)알킬, 페닐 또는 치환된 페닐 (이때의 치환기는 치환된 페닐에 대하여 상기 정의된 바와 같음), 5- 또는 6-고리원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴 (예를 들어, 옥사디아졸릴), (C₃ _-8)시클로알콕시카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬(C₁ _-4)알킬카르보닐 (이때의 시클로알킬은 비치환되거나 또는 히드록시에 의해 치환됨), 페닐카르보닐 (이때의 페닐은 비치환 또는 치환되고, 그 치환기는 치환된 페닐에 대하여 상기 정의된 바와 같음), (C₃ _-8)시클로알킬아미노카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬((C₁ _-4)알킬)아미노카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬((C₂ _-4)알케닐)아미노카르보닐 및 (C₁ _-8)알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택됨};

R₃, R₈, R₁₃ 및 R₁₈은 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고;

R₈ 또는 R₁₈은 각각 서로 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 시아노, (C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)알콕시, 페닐 또는 페녹시이고,

R₉ 및 R₁₀과 이들이 부착된 탄소 원자, 및 R₁₆ 및 R₁₇과 이들이 부착된 탄소 원자 중 하나 이상은 서로 독립적으로 상기 정의된 R₄ 및 R₅와 이들이 부착된 탄소 원자와 같은 의미를 갖거나,

또는

R₉ 및 R₁₀과 이들이 부착된 탄소 원자, 및 R₁₆ 및 R₁₇과 이들이 부착된 탄소 원자 중 하나 이상은 (C₃ _-8)시클로알킬이고,

R₈ 또는 R₁₈은 각각 서로 독립적으로, 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 치환된 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 또는 가교된 헤테로시클릭계이고 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음);

R₆ 및 R₁₅는 서로 독립적으로 (C₁ _-6)할로알킬, 비치환 또는 치환된 (C₆ _-18)아릴이거나 (이때의 아릴-치환기는 상기 정의된 바와 같음), 또는 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계이거나 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음), 또는

R₆ 및 R₁₅는 서로 독립적으로, 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계로 치환된 아미노이고 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음);

R₇ 및 R₁₄는 서로 독립적으로, 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계이거나 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음),

또는 R₇ 및 R₁₄는 서로 독립적으로, 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계로 치환된 아미노이고 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음);

m은 0, 1, 2, 3 또는 4, 예컨대 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4, 예컨대 0 또는 1이고;

m 및/또는 n이 0 이외의 것인 경우,

m이 0 이외의 것인 경우의 R₁, 및 n이 0 이외의 것인 경우의 R₂는 서로 독립적으로 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 추가로는 치환된 피페라진일 수 있고 (이때의 치환기는 치환된 피페리딘에 대해 상기 정의된 바와 같음),

치환된 가교된 시클로알킬계는 치환된 가교된 시클로알킬계에 대해 상기 정의된 바와 같이 치환되고, 추가로는 옥소 및/또는 (C₁ _-4)알킬에 의해 치환될 수 있고;

R₁이 치환된 가교된 시클로알킬 고리계, (C₄ _-8)시클로알킬, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릴 고리계이거나 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음), 또는 m이 0 이외의 것일 때 R₁이 추가로 피페라진인 경우,

R₂는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고, 추가로는 (C₁ _-6)할로알킬, 비치환된 (C₂ _-6)알케닐, 페닐로 치환된 (C₂ _-6)알케닐, 비치환 또는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐 (즉, 1,2-디히드로벤조피라닐) 또는 (C₆ _-18)아릴일 수 있고 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음);

m이 0이고, n이 0이고, R₂가 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬 또는 치환된 가교된 시클로알킬 고리계인 경우 (이때의 치환기는 상기 정의된 바와 같음),

R₁은 (C₁ _-6)할로알킬 이외의 것이고;

m이 0이고, n이 0이고, R₁ 및/또는 R₂가 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬인 경우,

(C₄ _-8)시클로알킬은 치환기로서의 페닐 및 치환된 페닐을 제외하고는 상기 정의된 바와 같이 치환되며;

단,

화학식 I의 화합물에는, 치환된 가교된 시클로알킬 고리계, 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬, 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘, 치환된 피페라진 또는 치환된 가교된 헤테로시클릴 고리계 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 존재한다.

화학식 I의 화합물에서, m은 바람직하게는 0 또는 1이고, n은 바람직하게는 0 또는 1이다.

본원에서 달리 정의되지 않는 한,

- 시클로알킬은, 예를 들어, 미-가교된 (C₃ _-8)시클로알킬, 예컨대 (C₄ _-8)시클로알킬을 포함하고,

- 헤테로시클릴은 5 내지 6 고리원 및 N, S 또는 O로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고 임의로는 또다른 고리(계)와 융합된 헤테로시클릴, 예컨대 피페리딘, 테트라히드로피리딘, 피리딘, 피페라진, 티에닐, 피리딘, 벤즈티아졸릴, 크로마닐, 옥사디아졸릴을 포함하고,

- 아릴은 (C₆ _-18)아릴, 예를 들어, (C₆ _-12)아릴, 예컨대 나프틸, 페닐을 포함한다.

화학식 I의 화합물에서 시클로헥실, 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피 페라진 고리에 부착된 치환기는 술폰아미드 기, 또는 기 -(CH₂)_m- 또는 -(CH₂)_n-에 대해서는 임의의 위치에 있을 수 있고, 또한 상기 고리에, 예를 들어, 2, 3 또는 4 위치, 및 바람직하게는 3 또는 4 위치에서 부착될 수 있다.

가교된 시클로알킬계는 가교된 (C₅ _-12)시클로알킬, 예컨대 (C₆ _-8)시클로알킬을 포함하고, 여기서 가교는 임의로는 헤테로원자, 예컨대 N을 포함하며, 예를 들어, 또다른 고리계에 융합된, 예를 들어, (C₅ _-12)시클로알킬에 융합된 시클로알킬, 예컨대 데칼린 및/또는 페닐, 예를 들어,

- 알킬, 예를 들어, 메틸에 의해 가교된 데칼린, 예컨대 아다만틸,

- (C₁ _-4)알킬, 예를 들어, -CH₂-CH₂- 기에 의해 가교된 시클로헥실 또는 시클로헵틸,

- 아민 기에 의해 가교된 시클로헵틸 또는 시클로옥틸,

- 알킬 쇄, 예를 들어, 질소와 같은 헤테로원자에 의해 개재된 (C₂ _-4)알킬 쇄, 예를 들어, -CH₂-NH-CH₂- 기에 의해 가교된 시클로헥실 또는 시클로헵틸,

- 알킬 쇄, 예를 들어, 질소와 같은 헤테로원자에 의해 개재된 (C₂ _-4)알킬 쇄, 예를 들어, -CH₂-NH-CH₂- 기에 의해 가교된 시클로헵틸, 및 페닐과 추가로 융합된 가교된 시클로헵틸

을 포함한다.

치환된 가교된 헤테로시클릭계는 가교된 피페리딘, 예를 들어, 에틸렌과 같 은 (C₁ _-4)알킬렌에 의해 가교된 피페리딘을 포함한다.

나프틸은, 예를 들어 나프-1-일, 나프트-2-일을 포함하고, 예를 들어 디(C_1-4)알킬아미노에 의해 비치환 또는 치환된다. 티오페닐은, 예를 들어 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일을 포함하고, 예를 들어 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된다. 벤즈티아졸릴은, 예를 들어 벤즈티아졸-2-일을 포함하고, 예를 들어 (C₁ _-4)알콕시로 치환된다. 크로마닐은, 예를 들어 크로만-6-일을 포함하고, 예를 들어 (C₁ _-4)알킬로 치환된다. 피리딘은 할로겐으로 치환된 피리딘을 포함하고, 이는 화학식 I의 화합물에서 탄소 원자를 통해 (임의로는 (CH₂)_{m 또는 n})카르보닐 또는 (임의로는 (CH₂)_{m 또는 n})술포닐 기에 결합된다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는

- R₄ 및 R₅와 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₉ 및 R₁₀과 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₁₁ 및 R₁₂와 이들이 부착된 탄소 원자, 또는

- R₁₆ 및 R₁₇과 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₆,

- R₇,

- R₁₄, 또는

- R₁₅

중 하나 이상이 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 정의되는 화학식 I_P2, I_P6, I_P7 또는 I_P10의 화합물을 포함하고, 여기서 치환기로서의 페닐 및 치환된 페닐을 제외하고는 치환기는 치환된 시클로알킬에 대해 상기 정의된 바와 같고, 다른 치환기는 상기에 정의된 바와 같다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한

- R₄ 및 R₅와 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₉ 및 R₁₀과 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₁₁ 및 R₁₂와 이들이 부착된 탄소 원자, 또는

- R₁₆ 및 R₁₇과 이들이 부착된 탄소 원자,

- R₆,

- R₇,

- R₁₄, 또는

- R₁₅

중 하나 이상이 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘 또는 치환된 가교된 헤테로시클릭계인 화학식 I의 화합물, 예컨대 하기 정의되는 화학식 I_P1, I_P4, I_P5, I_P8, I_P9, I_P12, I_P13 또는 I_P14의 화합물을 포함하고, m이 0 이외의 것이고/이거나 n이 0 이외의 것인 경우, 추가로는 치환된 피페라진일 수 있으며, 이때의 치환기는 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘, 치환된 가교된 헤테로시클릭계에 대해 상기 정의된 바와 같고, 피페라진은 치환된 피페리딘에 대해 정의된 바와 같은 기에 의해 치환되고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P1의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중, R_1P1은 상기 R₁에서 정의된 의미를 갖고, R_16P1 및 R_17P1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 피페리딘 또는 치환된 테트라히드로피리딘으로서, 이때의 치환기는 치환된 피페리딘에 대해 상기 정의된 바와 같다.

화학식 I_P1의 화합물에서, 바람직하게는

R_1P1은 치환 또는 비치환된 티에닐, 벤즈티아졸릴, 크로마닐, 페닐 또는 나프틸이고,

R_16P1 및 R_17P1은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘이고, 바람직하게는

a) (C₁ _-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, BOC (즉, tert-부톡시카르보닐)), (C₁ _-6)알콕시카르보닐(C_1-4)알킬 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐메틸), 비치환 또는 치환된 페닐 (이때의 치환기는 상기 페닐에 대하여 정의된 바와 같음), (C₁ _-6)알킬카르보닐 또는 페닐카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬(C₁ _-4)알킬카르보닐, 헤테로시클릴 (예를 들어, 피리딘, 예컨대, 니트로로 치환된 피리딘-2-일)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 고리의 질소 원자에서 치환된 피페리딘이고;

보다 바람직하게는 BOC, 또는 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 질소 원자에서 치환된 피페리딘이고;

임의로는

b) (C₁ _-4)알킬에 의해 고리의 탄소 원자에서 추가로 치환된 피페리딘이고,

R_18P1은 수소, 페닐 또는 (C₁ _-4)알킬, 보다 바람직하게는 수소 또는 페닐이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P2의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중, R_1P2는 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고, R_16P2 및 R_17P2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 (C₄ _-7)시클로알킬이고 (이때의 치환기는 치환기로서의 페닐 또는 치환된 페닐을 제외하고는 치환된 시클로알킬에 대하여 상기 정의된 바와 같음), R_18P2는 상기 정의된 R₁₈의 의미를 갖는다.

화학식 I_P2의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P2는 치환 또는 비치환된 페닐, 나프틸, 알케닐 (예를 들어 페닐에 의해 치환됨), 또는 티에닐이고,

- R_16P2 및 R_17P2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노(C_1-4)알킬, (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노, (C₁ _-6)알콕시카르보닐((C₁ _-4)알킬)아미노, (C₁ _-6)알콕시카르보닐((C₂ _-4)알케닐)아미노, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐((C₁ _-4)알킬)아미노, (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐아미노(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-6)알킬카르보닐아미노(C₁ _-4)알킬, (C₃ _-8)시클로알킬(C₁ _-4)알킬카르보닐옥시, (C₃ _-8)시클로알킬(C₁ _-4)알킬카르보닐옥시, (C₃ _-8)시클로알킬((C₁ _-4)알킬)아미노카르보닐, 페닐카르보닐, 또는 5- 내지 6-고리원 및 N, O, S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클릴, 예를 들어, 옥사디아졸릴로 치환된 시클로헥실이고,

보다 바람직하게는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노(C₁ _-4)알킬 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노로 치환된 시클로헥실이고,

- R_18P2는 수소이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P3의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중, R_1P3은 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고, R_16P3 및 R_17P3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 가교된 시클로알킬 고리계로서, 이때의 치환기는 가교된 시클로알킬 고리계에 대해 상기 정의된 바와 같고, R_18P3은 상기 정의된 바와 같은 R₁₈의 의미를 갖는다.

화학식 I_P3의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P3은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 티에닐이고,

- R_16P3 및 R_17P3은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,

- (C₄ _-12)알킬,

- 히드록시, 페닐에 의해 치환된 (C₁ _-6)알킬, 비치환된 페닐 및 치환된 페닐 (이때의 치환기는 치환된 페닐에 대해 상기 정의된 바와 같음),

- (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노),

- (C₁ _-6)알콕시카르보닐(C₁ _-6)알킬,

- (C₃ _-8)시클로알킬카르보닐(C₁ _-6)알킬,

- (C₃ _-8)시클로알콕시카르보닐(C₁ _-6)알킬,

- (C₁ _-6)알킬카르보닐 (이때의 알킬은 비치환 또는, 예를 들어, 히드록시로 치환됨),

- (C₃ _-8)시클로알킬,

- (C₃ _-8)시클로알킬아미노(C₁ _-6)알킬

로 치환된 가교된 시클로알킬 고리계이고,

보다 바람직하게는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐, 예컨대 BOC, (C₄ _-8)알킬, 예컨대 펜틸 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노, 예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노로 치환된 가교된 시클로알킬 고리계이고,

- R_18P3은 수소이며,

예컨대 하기 화학식 EX208의 화합물

또는 하기 화학식의 화합물로서

하기 화학식 EX217 및 EX218의 순수 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

화학식

의 기를 포함하는 화합물은 보통 화학식 EX217의 화합물의 배열에서 수득된다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P4의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P4는 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고, R_16P4 및 R_17P4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 가교된 시클로알킬 고리계 또는 치환된 피페리딘, 치환된 가교된 헤테로시클릭계, 치환된 피페라진 또는 치환된 테트라히드로피리딘으로서, 이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같고, 피페라진은 상기 치환된 피페리딘에 대해 정의된 기에 의해 치환되고,

R_18P4는 상기 정의된 바와 같은 R₁₈의 의미를 갖고,

m_P4는 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I_P4의 화합물에서, 바람직하게는

R_1P4는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 티에닐이고,

R_16P4 및 R_17P4는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 가교된 시클로알킬 고리계, 치환된 피페리딘 또는 치환된 가교된 피페리딘이고,

보다 바람직하게는 치환된 가교된 시클로알킬 고리계 또는 치환된 피페리딘으로서,

이때의 치환기는

a) (C₁ _-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, BOC), (C₁ _-6)알콕시카르보닐(C₁ _-4)알킬 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐메틸), (C₁ _-4)알킬카르보닐옥시(C₁ _-4)알킬 (예를 들어, 비치환 또는 페닐에 의해 치환됨), 비치환 또는 치환된 페닐 (이때의 치환기는 페닐에 대해 상기 정의된 바와 같음), (C₁ _-6)알킬카르보닐 또는 페닐카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬(C_1-4)알킬카르보닐, 헤테로시클릴 (예를 들어, 니트로에 의해 치환된 피리딘-2-일과 같은 피리딘), 및 임의로는

b) 고리 탄소 원자에서의 (C₁ _-4)알킬

로부터 선택되고,

보다 바람직하게는 치환기는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐, 예를 들어, BOC, 페닐, 비치환된 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들어, 치환된 페닐에 대해 상기 정의된 기, 예컨대 니트로, (C₁ _-4)알킬, (C₁ _-4)할로알킬, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 아미노카르보닐에 의해 치환된 페닐이고,

R_18P4는 수소 또는 히드록시, 보다 바람직하게는 수소이고,

m_P4는 1이며,

예컨대 하기 화학식 EX248, EX249 또는 EX251의 화합물이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P5의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P5는 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고,

R_13P5는 상기 정의된 바와 같은 R₁₃의 의미를 갖고,

R_11P5 및 R_12P5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 상기 정의된 바와 같은 R₁₁ 및 R₁₂의 의미를 갖는다.

화학식 I_P5의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P5는 비치환 또는 치환된 페닐 또는 티에닐이고,

- R_11P5 및 R_12P5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,

- (C₁ _-6)알콕시카르보닐 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐),

- 비치환 또는 치환된 페닐 (이때의 치환기는 페닐에 대해 상기 정의된 바와 같음),

- (C₁ _-8)알킬카르보닐옥시 (예컨대 tert-부틸-메틸카르보닐옥시)

에 의해 치환된 피페리딘, 메틸피페리딘 또는 가교된 시클로알킬 고리계이고,

보다 바람직하게는 치환기는 (C₁ _-8)알콕시카르보닐 (예컨대 BOC), 또는 (C₁ _-6)알킬-카르보닐옥시 (예컨대 tert-부틸메틸카르보닐옥시)로부터 선택되고,

- R_3P5는 수소, 할로겐 또는 시아노이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P6의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P6은 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고,

R_16P6 및 R_17P6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬이 고,

R_18P6은 상기 정의된 바와 같은 R₁₈의 의미를 갖고,

m_P6은 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I_P6의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P6은 비치환 또는 치환된 페닐 또는 티에닐이고,

- R_16P6 및 R_17P6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₁ _-6)알콕시카르보닐옥시 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고,

- m_P6은 1이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P7의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P7은 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고,

R_16P7 및 R_17P7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬로서, 이때의 치환기는 치환기로서의 페닐 또는 치환된 페닐을 제외하고는 치환된 (C_4-8)시클로알킬에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R_18P7은 상기 정의된 바와 같은 R₁₈의 의미를 갖고,

m_P7은 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I_P7의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P7은 비치환 또는 치환된 페닐이고,

- R_16P7 및 R_17P7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노(C_1-4)알킬 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고, 여기서 아민 기는 (C₁ _-4)알킬에 의해 임의로 추가 치환되고.

- R_18P7은 수소이고,

- m_P7은 1이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P8의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P8은 상기 정의된 바와 같은 R₁의 의미를 갖고,

R_16P8 및 R_17P8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진으로서, 이때의 치환기는 피페리딘에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R_18P8은 상기 정의된 바와 같은 R₁₈의 의미를 갖고,

m_P8은 1이고, n_P8은 1이다.

화학식 I_P8의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P8은 비치환 또는 치환된 페닐이고,

- R_16P8 및 R_17P8은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₁ _-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리딘이고,

- R_18P8은 수소이고,

- m_P8은 1이고,

- n_P8은 1이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 하기 화학식 I_P9의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중, R_1P9, R_6P9 및 R_7P9는 상기 정의된 R₁, R₆ 및 R₇의 지수-번호에 상 응하는 의미를 갖고, 여기서 치환된 가교된 시클로알킬 고리계, 치환된 (C₄ _-8)시클로알킬, 치환된 피페리딘, 치환된 테트라히드로피리딘, 치환된 피페라진 또는 치환된 가교된 헤테로시클릴 고리계 (이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기가 존재한다.

화학식 I_P9의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P9는 비치환 또는 치환된 페닐이고,

- R_6P9 및 R_7P9는 서로 독립적으로 (C₁ _-6)할로알킬, 비치환 또는 치환된 페닐, (C₃ _-8)시클로알킬아미노카르보닐 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리디닐, 또는 치환된 피페리딘에 의해 치환된 아미노로서, 이때의 하나 이상의 치환기는 상기 치환된 피페리디닐이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P10의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P10은 R₁에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고,

R_8P10은 치환된 가교된 시클로알킬계, (C₄ _-8)시클로알킬, 치환된 피페리딘, 테 트라히드로피리딘 또는 가교된 헤테로시클릭계로서, 이때의 치환기는 상응하는 기에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R_9P10 및 R_10P10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₄ _-8)시클로알킬이다.

화학식 I_P10의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P10은 치환 또는 비치환된 페닐이고,

- R_8P10은 (C₁ _-6)알콕시카르보닐 또는 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 치환된 피페리딘이고,

- R_9P10 및 R_10P10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, (C₄ _-7)시클로알킬이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P11의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_1P11은 R₁에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고,

R_11P11 및 R_12P11과 이들이 부착된 탄소 원자는, R₁₁ 및 R₁₂와 이들이 부착된 탄소 원자와 같은 의미를 갖고,

R_13P11은 R₁₃에 대해 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖고,

m_P11은 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I_P11의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P11은 치환 또는 비치환된 페닐이고,

- R_11P11 및 R_12P11은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 치환된 가교된 시클로알킬 고리계이고,

- m_P11은 1이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P12의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_2P12는 상기 정의된 바와 같은 R₂의 의미를 갖고, 추가로는 비치환 또는 치환된 (C₆ _-18)아릴로서, 이때의 치환기는 아릴-치환기에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R_8P12는 상기 정의된 바와 같은 R₈의 의미를 갖고,

R_9P12 및 R_10P12는 상기 정의된 바와 같은 R₉ 및 R₁₀의 의미를 갖고,

m_P12는 1, 2, 3 또는 4이다.

화학식 I_P12의 화합물에서, 바람직하게는

- R_2P12는 치환 또는 비치환된 페닐이고,

- R_8P12는 수소 또는 히드록시이고,

- R_9P12 및 R_10P12는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께,

A) (C₁ _-6)알콕시카르보닐, (C₃ _-8)시클로알킬(C₁ _-4)알킬카르보닐, 또는 비치환 또는 치환된 페닐에 의해 고리의 질소 원자에서 치환된 피페리딘,

B) 예를 들어, 옥소, 및 (C₁ _-4)알킬에 의해 치환된 가교된 시클로알킬 고리계

이고,

- m_P12은 1이며,

예컨대 하기 화학식 EX379의 화합물이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P13의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중,

R_2P13은 상기 정의된 바와 같은 R₂의 의미를 갖고, 추가로는 비치환 또는 치환된 (C₆ _-18)아릴로서, 이때의 치환기는 아릴-치환기에 대해 상기 정의된 바와 같고,

R_11P13 및 R_12P13은 상기 정의된 바와 같은 R₁₁ 및 R₁₂의 의미를 갖고,

R_13P13은 상기 정의된 바와 같은 R₁₃의 의미를 갖는다.

화학식 I_P13의 화합물에서, 바람직하게는

- R_2P13은 비치환 또는 치환된 페닐이고,

- R_11P13 및 R_12P13은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환 또는 치환된 페닐, 또는 (C₁ _-6)알콕시카르보닐에 의해 치환된 피페리딘이고,

- R_13P13은 수소이다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 하기 화학식 I_P14의 화합물인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

상기 식 중, R_1P14는 (C₆ _-18)아릴이고, R_2P14는 (C₆ _-18)아릴술폰디옥시드아미노이다.

화학식 I_P14의 화합물에서, 바람직하게는

- R_1P14는 트리플루오로메틸 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이고,

- R_2P14는 비치환 또는 (C₁ _-6)알킬, 또는 할로겐(C_1-3)알킬, (C₁ _-3)알콕시, 할로겐(C_1-3)알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 (C₃ _-18)아릴술폰디옥시드아미노, 예컨대 페닐술폰디옥시드아미노이다.

화학식 I의 화합물은 화학식 I_P1, I_P2, I_P3, I_P4, I_P5, I_P6, I_P7, I_P8, I_P9, I_P10, I_P11, I_P12, I_P13 및 I_P14의 화합물을 포함한다. 스테로이드 술파타제 억제제는 임의의 형태, 예를 들어, 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염과 용매화물 형태의 화합물을 포함한다. 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제에서, 나타낸 치환기는 달리 (특별히) 정의되지 않는 한, 비치환된 것이다. 화학식 I의 화합물에서 상기 정의된 각각의 단일 치환기는 정의된 다른 치환기에 대해 독립적으로 그 자체로 바람직한 치환기일 수 있다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제의 염으로는, 예를 들어, 금속 염, 산 부가염 또는 아민 염을 비롯한 제약상 허용되는 염이 포함된다. 금속 염에는, 예를 들어 알칼리 또는 알칼리토 금속 염이 포함되고; 산 부가염에는 산, 예를 들어, HCl과 화학식 I의 화합물과의 염이 포함되고; 아민 염에는 아민과 화학식 I의 화합물과의 염이 포함된다.

본 발명의 유리 형태의 스테로이드 술파타제 억제제는 상응하는 염 형태의 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다. 용매화물 형태 중 유리 형태 또는 염 형태의 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 비용매화 형태 중 유리 형태 또는 염 형태의 상응하는 화합물로 전환될 수 있고, 그 역도 가능하다.

이러한 스테로이드 술파타제 억제제는 그의 이성질체 및 혼합물 형태로 존재할 수 있으며, 예를 들어, 이러한 화합물은 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 그의 부분입체이성질체 및 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 비-방향족 고리에서의 치환기는 서로에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 예를 들어, R₁ 또는 R₂가 상기 고리의 탄소 원자에서 추가 치환기에 의해 더 치환된, 치환된 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘을 포함하는 경우, 상기 추가 치환기는 상기 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘에도 부착된 (임의로는 -(CH₂)_m- 또는 -(CH₂)_n-)술폰아미드 기에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있고; R₁ 또는 R₂가 치환된 시클로헥실을 포함하는 경우, 상기 치환기는 상기 시클로헥실 고리에도 부착된 (임의로는 -(CH₂)_m- 또는 -(CH₂)_n-)술폰아미드 기에 대하여 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 이성질성 혼합물을 적절하게, 예를 들어 통상의 방법에 따라 분리하여 순수한 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 임의의 이성질성 형태 및 임의의 이성질성 혼합물 형태의 화합물을 포함한다.

본원에 기재된 임의의 화합물은 적절하게, 예를 들어, 통상의 방법, 또는 예를 들어 본원에 특화된 방법에 따라, 예를 들어 유사하게 제조될 수 있다. 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제, 예컨대 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 하기 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 활성화된 형태의 하기 화학식 IX의 화합물과, 예를 들어 커플링제 존재하에 반응시키고, 얻어진 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물(식 중, R₁, R₂, m 및 n은 상기 정의된 바와 같음)을 단리하고,

(상기 식 중, R₁, R₂, m 및 n은 상기 정의된 바와 같음)

예를 들어, 화학식 I의 화합물이 화학식 II 또는 화학식 V의 기를 포함하는 경우, 화학식 VIII의 화합물을, 예를 들어 활성화된 형태의 하기 화학식 X 또는 XI 의 화합물과 커플링제의 존재하에 반응시켜 화학식 I의 화합물 (식 중, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)을 수득할 수 있다.

(상기 식 중, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)

상기 반응은 아실화 반응이고, 적절하다면, 예를 들어, 적절한 용매 중에서 및 적절한 온도에서, 예를 들어, 통상의 방법에 따라, 예를 들어, 유사하게 또는 본원에 기재된 방법에 따라, 예를 들어, 유사하게 수행될 수 있다

화학식 I의 화합물에서 가교에 질소 원자를 포함하는 피페리딘, 테트라히드로피리딘 또는 피페라진, 또는 가교된 시클로알킬 고리계가 비치환된 상태로 존재한다면, 이러한 고리는, 예를 들어, 잔기를 함유한 카르보닐를 도입하기 위한 아실화에 의해, 또는 플루오로가 N-페닐화에 대한 이탈기로서 작용하는 플루오로 함유 페닐과의 반응에 의해, 예를 들어 질소 원자에서 치환될 수 있다 (유사하게, 헤테로시클릴 기는 이탈기로서의 클로로에 의해 치환된 상응하는 헤테로시클릭 고리에 있는 질소에 부착될 수 있음). 반응 단계에 의해 수득된 에스테르 기를 비누화하 여 카르복실산 기를 수득할 수 있거나, 그 역도 가능하다.

화학식 VIII, IX, X 및 XI의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 적절하게, 예를 들어 통상의 방법 또는 본원에 기재된 방법에 따라, 예를 들어 유사하게 수득될 수 있다.

예를 들어 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식 XII의 화합물을 (수성) NH₃으로 처리함으로써 수득될 수 있다.

화학식 X 또는 XI의 화합물은, 예를 들어, (가교된) 고리계의 탄소 원자 중 하나에 옥소기를 수반하는 화합물 R₂-H (여기서, R₂는 화학식 II 또는 화학식 V의 기임)를,

- 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 (RO)₂OP-CHR_x-COO-R (여기서, R은 알킬, 예컨대 (C₁ _-4)알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸이고, R_x는 상기 정의된 바와 같은 R₃ 또는 R₈임)과; 또는 실온 초과의 온도에서 톨루엔과 같은 용매 중에서 Ph₃-P-CR_x-COO-C₂H₅ (여기서, R_x는 상기 정의된 바와 같음)과 반응시키거나, 또는

- R_x가 수소인 경우, 디메틸포름아미드와 같은 용매 중 촉매, 예를 들어, 피페리딘 및 ß-알라닌과 같은 촉매의 존재하에, 예를 들어, 실온 초과의 온도에서 NC-CH₂-COOR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같음)과 반응시키고; 얻어진 화합물을 테트라히드로푸란/H₂O과 같은 용매 중에, 예를 들어 실온 초과의 온도에서 NaOH 또는 LiOH로 후속 처리함으로써 수득될 수 있다.

특정 조직에서의 스테로이드계 호르몬은 여러 질환, 예컨대 유방, 자궁내막 및 전립선의 종양, 및 모피지선 단위의 장애, 예를 들어, 여드름, 안드로겐성 탈모증 및 다모증과 연관된다. 이러한 스테로이드 호르몬의 국부적 생산에 중요한 전구체로는 표적 조직에서 효소 스테로이드 술파타제에 의해 탈술페이트화되는 스테로이드 3-O-술페이트가 있다. 이러한 효소를 억제하면, 상응하는 활성 스테로이드계 호르몬의 국부적 수준의 감소가 초래되며, 이러한 수준 감소는 치료와 관련성이 있을 것으로 기대된다. 추가로, 스테로이드 술파타제 억제제는 면역저해제로서 유용할 수 있고, 뇌에 전달되는 경우 기억력을 향상시키는 것으로 밝혀졌다.

여드름은 다수의 인자, 예컨대 유전, 피지, 호르몬 및 박테리아의 상호작용에 의해 발생하는 다병인학적 질환이다. 여드름에서 가장 중요한 원인 인자는 피지 생성이고, 거의 모든 여드름 환자에서 피지선은 건강한 피부를 가진 사람에서보다 더 크고, 더 많은 피지를 생성한다. 피지선 발달 및 피지 생성 정도는 안드로겐에 의해 호르몬적으로 제어되고, 따라서 안드로겐은 여드름 발병에서 중요한 역할을 수행한다. 남성에는, 표적 조직에 안드로겐을 공급하는 2개의 주요 공급원: (i) 테스토스테론을 분비하는 생식선, (ii) 술페이트 포합체 (DHEAS)로서 분비되는 데히드로에피안드로스테론 (DHEA)을 생성하는 부신이 존재한다. 테스토스테론 및 DHEAS는 둘다 표적 조직, 예를 들어, 피부에서 가장 활성인 안드로겐인 디히드로테스토스테론 (DHT)으로 전환된다. 피부에서 DHT를 국부적으로 합성하는 이러한 경로가 순환계로부터의 활성 안드로겐을 직접 공급하는 것보다 더 중요하다는 증거가 존재한다. 따라서, 표적 조직에서 안드로겐의 내생 수준을 특이적 억제제에 의해 감소시키는 것은 여드름 및 지루의 치료에 유리할 것이다. 게다가, 전신적 요법에 의해 순환 중인 호르몬 수준에 영향을 미치는 것보다, 국소 치료에 의한 국부 안드로겐 수준의 조절을 통해 이러한 장애를 치료하는 것에 대한 전망이 열려 있다.

안드로겐성 남성 탈모증은 백인종에서 가장 일반적이며, 모든 유형의 탈모증의 약 95％를 차지한다. 남성-유형 탈모증은, 퇴행기에 도입되는 두피 모낭의 수가 증가하고 퇴행기가 더 오래 지속되기 때문에 발생한다. 이는 안드로겐을 통해 영향을 받는 유전학적으로 결정되는 모발 손실이다. 혈청 DHEA 수준은 상승되어 있으나 테스토스테론 수준은 정상이라는 것이 비탈모 대조군과 비교하여 탈모 남성에서 보고된 바 있고, 이는 표적 조직 안드로겐 생성이 안드로겐성 탈모증에서 중요하다는 것을 암시한다.

다모증은 어린이 및 여성에서의 모발 성장이 남성과 같은 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는, 모발의 병리학적 증대화 및 강화이다. 다모증은 증가된 안드로겐 형성에 의해 유도되거나 또는 모낭의 안드로겐에 대한 증가된 민감성에 의해 유도되는 안드로겐 유도성 질환이다. 따라서, 표적 조직 (피부)에서 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 내생 수준을 감소시키는 요법이 여드름, 안드로겐성 탈모증 및 다모 증에 효과적일 수 있다.

상기 기재된 바와 같이, DHT (가장 활성인 안드로겐)은 피부에서 풍부한 전신 전구체 DHEAS로부터 합성되고, DHEAS로부터 DHT로의 대사 경로의 첫번째 단계는 효소 스테로이드 술파타제에 의해 DHEAS를 탈술페이트화하여 DHEA를 생성하는 것이다. 케라틴형성세포 및 피부-유래의 섬유아세포에서 상기 효소의 존재가 기재된 바 있다. 피부에서 스테로이드 호르몬의 내생 수준을 감소시키기 위한 스테로이드 술파타제 억제제의 가능한 용도는 공지된 스테로이드 술파타제 억제제, 예컨대 에스트론 3-O-술파메이트 및 4-메틸움벨리페릴-7-O-술파메이트를 사용하여 확인되었다. 본 발명자들은 태반 스테로이드 술파타제의 억제제가 또한 인간 케라틴형성세포 (HaCaT) 또는 인간 피부-유래의 섬유아세포 세포주 (1BR3GN)로부터 제조된 스테로이드 술파타제를 억제함을 밝혀냈다. 이러한 억제제는 또한 HaCaT 케라틴형성세포의 손상되지 않은 단층에서 스테로이드 술파타제를 차단하는 것으로 나타났다.

따라서, 스테로이드 술파타제의 억제제는 피부에서 안드로겐 및 에스트로겐 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 이들은 모피지선 단위의 안드로겐-의존성 장애 (예컨대 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증)의 국부 치료 및 편평 세포 암종의 국부 치료를 위해 효소 스테로이드 술파타제의 억제제로서 사용될 수 있다.

게다가, 비-스테로이드계 스테로이드 술파타제 억제제는 스테로이드 호르몬의 작용에 의해 매개되는 장애의 치료를 위해 유용할 것으로 기대되며, 여기서 술파타제 절단에 의한 스테로이드계 생성물이 역할을 수행한다. 이러한 새로운 종류 의 억제제에 대한 지표에는, 모피지선 단위의 안드로겐-의존성 장애 (예컨대, 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증); 에스트로겐- 또는 안드로겐-의존성 종양, 예컨대 편평 세포 암종 및, 예를 들어, 유방, 자궁내막 및 전립선의 신생물; 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, I형 및 II형 당뇨병, 전신 홍반성 루프스, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 갑상선염, 혈관염, 궤양성 결장염, 및 크론병, 천식 및 이식 후 기관 거부, 건선, 편평 태선, 아토피성 피부염, 알레르기성-, 과민성-접촉 피부염, 습진성 피부염, 이식편 대 숙주 질환이 포함된다. 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 암 치료, 특히 에스트로겐- 및 안드로겐-의존성 암, 예컨대 유방암 및 자궁내막암, 및 편평 세포 암종, 및 전립선암 치료에 유용하다. 스테로이드 술파타제 억제제는 또한 중추 신경계에서 DHEAS 수준을 증가시킴으로써 인지 기능을 향상시키는 데 유용하며, 특히 알쯔하이머병을 비롯한 노인성 치매를 치료하는 데 유용하다.

스테로이드 술파타제의 활성을 억제하는 화합물의 활성은 하기 시험 시스템에서 입증될 수 있다:

인간 스테로이드 술파타제의 정제

인간 태반을 운반 후에 신선하게 입수하고, 막 및 결합 조직을 제거한다. 저장을 위해, 상기 물질을 -70℃에서 동결시킨다. 해동 후에, 모든 추가 단계는 4℃에서 수행하고, pH 값은 20℃에서 조정한다. 조직 400 g을 완충액 A (50 mM 트리스(Tris)-HCl, pH 7.4, 0.25 M 수크로스) 1.2 l 중에 균질화시킨다. 얻어진 균질화액을 10,000 × g에서 45분 동안 원심분리한다. 상청액을 따로 모아 놓고, 얻 어진 펠렛을 완충액 A 500 ml 중에 재-균질화시킨다. 원심분리 후에, 얻어진 2가지 상청액을 합치고 이를 초원심분리한다 (100,000 × g, 1 시간). 얻어진 펠렛을 완충액 A에 재현탁시키고, 원심분리를 반복한다. 얻어진 펠렛을 50 mM 트리스-HCl (pH 7.4) 50 ml에 재현탁시키고, 추가 후처리까지 -20℃에서 저장한다.

해동 후에, 마이크로좀을 (상기 기재된 바와 같이) 초원심분리로 수집하고, 완충액 B (10 mM 트리스-HCl, pH 7.0, 1 mM EDTA, 2 mM 2-머캅토에탄올, 1％ 트리톤(Triton) X-100, 0.1％ 아프로티닌) 50 ml 중에 현탁시킨다. 얼음 위에서 부드럽게 교반시킨 지 1 시간 후에, 현탁액을 원심분리한다 (100,000 × g, 1 시간). 효소 활성을 갖는 상청액을 수집하고, 1 M 트리스를 사용하여 pH를 8.0으로 조정한다. 얻어진 용액을 히드록시 인회석 컬럼 (2.6 × 20 cm)에 적용하고, 완충액 B (pH 8.0)로 평형화시킨다. 컬럼을 완충액 B로 유속 2 ml/분에서 세척한다. 유출액(flow-through)에서 활성물이 회수된다. 모은 것을 pH 7.4로 조정하고, 완충액 C (20 mM 트리스-HCl, pH 7.4, 0.1％ 트리톤 X-100, 0.5 M NaCl)로 평형화시킨 콘카나발린(concanavalin) A 세파로스 컬럼 (1.6 × 10 cm) 상에서 크로마토그래피한다. 컬럼을 완충액 C로 세척하고, 결합 단백질을 완충액 C 중 10％ 메틸 만노시드로 용출시킨다. 활성 분획을 모으고 완충액 D (20 mM 트리스-HCl, pH 8.0, 1 mM EDTA, 0.1％ 트리톤 X-100, 10％ 글리세롤 (v/v))에 대해 투석시킨다.

얻어진 보유액을 완충액 D로 평형화시킨 블루 세파로스 컬럼 (0.8 × 10 cm)에 적용하고; 상기 컬럼을 세척하고, 용출은 완충액 D에서 완충액 D 중 2 M NaCl로의 선형 구배로 수행한다. 활성 분획을 모으고, 필요에 따라 농축하고 (센트리콘 (Centricon) 10), 완충액 D에 대하여 투석시키고, -20℃에서 분취 저장한다.

인간 스테로이드 술파타제의 분석법

정제된 인간 스테로이드 술파타제는 스테로이드 술페이트를 절단할 수 있을 뿐만 아니라, 또한 활성 지표로서 본 시험 시스템에서 사용되는 4-메틸움벨리페릴 술페이트와 같은 아릴 술페이트를 용이하게 절단하는 것으로 공지되어 있다. 분석 혼합물은 백색 미세적정 플레이트의 웰 내로 하기 용액을 연달아 분배함으로써 제조된다:

1) 기질 용액 50 ㎕ (0.1 M 트리스-HCl (pH 7.5) 중 1.5 mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트)

2) 0.1 M 트리스-HCl (pH 7.5, 0.1％ 트리톤 X-100) 중 시험 화합물 희석액 50 ㎕ (시험 화합물의 원액 용액을 DMSO 중에서 제조함; 분석 혼합물 중 용매의 최종 농도는 1％를 넘지 않음)

3) 효소 희석액 50 ㎕ (대략 12 효소 유닛/ml)

본 발명자들은, 1 효소 유닛을 37℃에서 0.1 M 트리스-HCl (pH 7.5), 0.1％ 트리톤 X-100 중 500 μM의 개시 기질 농도에서 시간 당 1 nmol의 4-메틸움벨리페릴 술페이트를 가수분해시키는 스테로이드 술파타제의 양으로서 정의한다.

플레이트를 37℃에서 1 시간 동안 인큐베이션한다. 이어서, 0.2 M NaOH 100 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중단시킨다. 형광 강도는 λ_ex = 355 nm 및 λ_em = 460 nm로 타이터텍 플루오로스칸(Titertek Fluoroskan) II 장치에서 측정한다.

상대 IC ₅₀ 값의 계산

상기 기재된 바와 같은 인간 스테로이드 술파타제 분석법에서 시험 화합물의 상이한 농도 (c)에서 얻어진 형광 강도 데이타 (I)로부터, 효소 활성을 50％ 억제하는 농도 (IC₅₀)를 하기 식을 이용하여 계산한다:

상기 식 중, I₁₀₀은 억제제의 부재하에 관찰된 강도이고, s는 기울기 인자이다. 에스트론 술파메이트는 기준 화합물로서 사용되고, 그의 IC₅₀ 값은 다른 모든 시험 화합물과 동일하게 측정된다. 상대 IC₅₀ 값은 하기와 같이 정의된다:

본 발명의 시험 및 계산에 따르면, 에스트론 술파메이트의 IC₅₀ 값은 대략 60 nM를 나타낸다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 상기 기재된 분석법에서 활성을 나타낸다 (0.0046 내지 10 범위의 상대 IC₅₀).

CHO / STS 분석법

인간 스테로이드 술파타제로 안정적으로 형질감염된 CHO 세포 (CHO/STS)를 미세적정 플레이트에 시딩한다. 대략 90％ 전면생장에 도달한 후에, 등급화된 농도의 시험 성분 (예를 들어, 본 발명의 화합물)과 함께 이들을 밤새 인큐베이션한 다. 이어서, 이들을 4％ 파라포름알데히드로 10 분 동안 실온에서 고정시키고, PBS로 4회 세척한 후에, 0.1 M 트리스-HCl (pH 7.5) 중에 용해시킨 0.5 mM 4-메틸움벨리페릴 술페이트 (MUS) 100 ㎕/웰과 함께 인큐베이션시킨다. 효소 반응을 37℃에서 30 분 동안 수행한다. 이어서, 중단 용액 (1 M 트리스-HCl, pH 10.4) 50 ㎕/웰을 첨가한다. 효소 반응 용액을 백색 플레이트 (Microfluor, Dynex, Chantilly, VA)에 옮기고, 플루오로스칸 II 형광 미세적정 플레이트 판독기에서 판독한다. 시약 블랭크를 모든 값에서 뺀다. 약물 시험을 위해, 형광 단위 (FU)를 술포로다민 B로 세포 단백질을 염색한 후에 판독한 광학 밀도 (OD₅₅₀)로 나누어, 세포수에서의 편차를 보정한다. IC₅₀ 값은 2개의 브래킷 지점(bracketing point) 사이의 선형 내삽법에 의해 결정된다. 억제제를 사용한 각 분석법에서, 에스트론 3-O-술파메이트는 기준 화합물로서 작용하고, IC₅₀ 값은 에스트론 3-O-술파메이트에 대해 표준화한다 (상대 IC₅₀ = 화합물 IC₅₀ / 에스트론 3-O-술파메이트 IC₅₀).

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 상기 기재된 분석법에서 활성을 나타낸다 (0.05 내지 10 범위의 상대 IC₅₀).

인간 피부 균질화액을 사용한 분석법

인간 시체 피부의 동결 시험편 (샘플 당 약 100 mg)을 날카로운 가위를 이용하여 작은 조각 (약 1 x 1 mm)으로 자른다. 얻어진 조각을 0.1％ 트리톤 X-100을 함유한 완충액 (20 mM 트리스-HCl, pH 7.5) 10 부피 (w/w) 중에 현탁시킨다. 시험 화합물 (예를 들어, 본 발명의 화합물)을 에탄올 또는 DMSO 중의 원액 용액으로부터 등급화된 농도로 첨가한다. 두번째로, 기질로서의 DHEAS를 첨가한다 (1 μCi/ml [³H]DHEAS, 비활성: 약 60 Ci/mmol, 및 20 μM 비표지된 DHEAS).

샘플을 18 시간 동안 37℃에서 인큐베이션한다. 인큐베이션 기간 종료 시, 50 ㎕의 1 M 트리스 (pH 10.4) 및 3 ml의 톨루엔을 첨가한다. 유기 상 1-ml 분취액을 취하여, 액체 신틸레이션 카운팅한다. 분취액의 측정된 dpm-값을 시간 당 피부 g 당 절단된 DHEA nmol로 전환시킨다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 상기 기재된 분석법에서 활성을 나타낸다 (0.03 내지 10 μM 범위의 IC₅₀).

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 상기 정의된 바와 같은 시험 시스템에서 활성을 나타낸다. 염 및/또는 용매화물 형태의 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 유리 형태 및/또는 비-용매화 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.

따라서, 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 스테로이드 술파타제의 작용에 의해 매개되는 장애, 예를 들어, 모피지선 단위의 안드로겐-의존성 장애, 예컨대 여드름, 지루, 안드로겐성 탈모증, 다모증, 암 (예컨대, 에스트로겐 및 안드로겐-의존성 암), 인지 기능장애 (예컨대, 알쯔하이머병을 비롯한 노인성 치매)의 치료에서 스테로이드 술파타제 억제제로서 사용되는 것으로 나타난다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제는 바람직하게는 여드름, 지루, 안드 로겐성 탈모증, 다모증, 및 예를 들어, 에스트로겐 및 안드로겐-의존성 암의 치료, 보다 바람직하게는 여드름의 치료에 사용된다. 치료는 치료적 처치 및 예방을 포함한다.

본 발명의 바람직한 화합물로는, 실시예 208의 화합물, 실시예 217 및 실시예 218의 화합물, 실시예 248의 화합물, 실시예 249의 화합물, 실시예 251의 화합물, 및 실시예 379의 화합물이 포함된다. 이러한 화합물은 인간 스테로이드 술파타제 분석법에서는 상대 IC₅₀이 0.0046 내지 0.29의 범위, CHO/STS 분석법에서는 상대 IC₅₀이 0.05 내지 0.18의 범위, 인간 피부 균질화액을 사용한 분석법에서는 IC₅₀이 0.03 내지 0.27 μM의 범위인 것으로 나타나고, 따라서 상기 화합물은 고도로 활성인 스테로이드 술파타제 억제제이다. 인간 스테로이드 술파타제 분석법에서는 상대 IC₅₀이 0.29, CHO/STS 분석법에서는 상대 IC₅₀이 0.08, 및 인간 피부 균질화액을 사용한 분석법에서는 IC₅₀이 0.27 μM인 것으로 나타나는 실시예 217 및 실시예 218의 화합물이 보다 더 바람직하다.

본 발명자들은 놀랍게도 본 발명에 이르러 스테로이드 술파타제 억제제, 예를 들어, 실시예 217의 화합물 및 실시예 218의 화합물이 아스코마이신 (예컨대, 피메크롤리무스)와 함께 소염 활성을 나타냄을 밝혀냈다.

염증성 질환에서의 활성은, 예를 들어, 하기 시험 시스템에서 입증될 수 있다.

소염 시험 시스템

마우스 (예를 들어, NMRI 계통) (하나의 군 당 8마리)의 오른쪽 외이의 내표면 상에 있는 시험 부위를 용해된 시험 화합물 10 ㎕로 또는 비히클 (에탄올/아세톤/디메틸아세트아미드의 4:4:2 혼합물) 만으로 처리한다. 시험 화합물은 단독으로 또는 조합물로 시험 결과표에 나타낸 농도로 사용한다. 처리 30 분 후에, 0.005％ 테트라데카노일포르볼-13-아세테이트 (TPA) 10 ㎕로 처리된 귀 부위에서 과민성 접촉 피부염이 유도된다.

염증성 부종의 척도로서, 귀의 중량을 측정함으로써, 유도 후 6 시간에 피부 염증을 평가한다. 동물을 안락사시키고, 양쪽 귀를 잘라내어 칭량한다. 비히클 만으로 처리한 동물과 비교하여, 시험 화합물로 처리한 마우스의 오른쪽 및 왼쪽 귀 (내부 대조군)에서의 차이로부터 시험 화합물의 억제 활성을 계산한다. 얻어진 결과를 하기 시험 결과표에 기재한다.

<시험 결과표>

피메크롤리무스	실시예 217 또는 실시예 218의 화합물
피메크롤리무스	0	0.1	0.3	1.0	3.0	10
0				20	36	45
0.1	15		18	35		49
0.3	29			52
1.0	30			58		70
3.0	31					54
10	42					60

상기 시험 결과표에서, 사용된 화합물의 농도 (굵은 글씨)는 마이크로몰/리터의 단위로 나타낸다. 상기 시험 결과표에서 주어진 값 (일반 문자)는 사용된 소염 시험 시스템에 따라 측정된 억제 ％이다.

시험 결과표로부터, 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물이 소염제로서 유용함이 증명된다.

또다른 측면에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 염증성 장애의 치료를 위한 의약 제조에 있어서 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물의 용도를 제공한다.

또다른 측면에서, 본 발명은 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물의 치료 유효량을 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법을 제공한다.

치료는 처치 및 예방을 포함한다. 상기 치료에 대해서, 용어 "스테로이드 술파타제 억제제"는 하나 이상의 스테로이드 술파타제 억제제, 바람직하게는 하나를 포함하고, 용어 "아스코마이신"은 하나 이상의 아스코마이신, 바람직하게는 하나를 포함한다.

이러한 사용/치료를 위한 본 발명의 개별 화합물 및 조합물의 적절한 투여량은, 예를 들어, 사용된 본 발명의 화합물의 화학적 본질 및 약동학적 데이타, 개별 숙주, 투여 모드, 및 치료하고자 하는 증상의 본질 및 심각도에 따라 당연히 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로, 본 발명의 아스코마이신 및 본 발명에 따른 스테로이드 술파타제 억제제 각각을 동물 체중 kg 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 일일 투여량으로 투여하는 경우, 예를 들어, 편리하게는 일일 2회 내지 4회의 분할 투여량으로 투여하는 경우에, 대형 포유동물, 예를 들어 인간에서의 만족스러운 결과가 얻어질 수 있다. 가장 큰 포유동물에 대하여, 전체 일일 투여량은 본 발명의 스테 로이드 술파타제 억제제 약 5 mg 내지 약 5000 mg 및 아스코마이신 약 5 mg 내지 약 5000 mg이고, 편리하게는, 예를 들어 하루에 4회까지 분할 투여량으로 투여되거나 또는 지연 형태로 투여된다. 단위 투여 형태는 적절하게는, 예를 들어, 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 예를 들어, 담체, 희석제와 함께, 예를 들어, 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제 약 1.25 mg 내지 약 2000 mg 및, 예를 들어 본 발명의 아스코마이신 약 1.25 mg 내지 약 2000 mg을 포함한다.

조합물에 있어서 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제에 대한 본 발명의 아스코마이신의 적절한 몰 비율은 0.1:100 내지 1:0.1, 예컨대 1:100 내지 1:0.5의 몰 비율을 포함한다.

본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신은 제약상 허용되는 염, 예를 들어, 산 부가염, 금속 염, 아민 염의 형태로; 또는 유리 형태; 임의로는 용매화물의 형태로 투여될 수 있고, 염증 지표에서 사용되는 공지된 기준과 유사한 방식으로 투여될 수 있다. 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신은 통상의, 예를 들어, 제약상 허용되는 부형제, 예컨대 담체 및 희석제, 및 임의로는 추가 부형제와 함께 혼합될 수 있다. 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신은 임의의 통상의 경로로, 예를 들어 장내, 예를 들어, 코, 구강, 직장, 경구 투여; 비경구, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하 투여; 또는 국소, 예를 들어, 경피, 비내, 기관내 투여에 의해 투여될 수 있고; 예를 들어, 코팅 또는 비코팅된 정제, 캡슐제, 주사가능한 용액제 또는 현탁액제 (예를 들어, 앰플, 바이알의 형태)의 형태로, 연고제, 크림제, 겔제, 페이스트제, 흡입 산제, 발포제, 팅 크제, 립스틱, 적하제, 분무제의 형태로 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 제약 조성물 중 활성 성분의 농도는, 예를 들어 사용된 화합물, 목적하는 치료 및 사용된 조성물의 본질에 따라 당연히 달라질 것이다. 일반적으로 만족스러운 결과는 국소용 조성물의 경우 약 0.05 내지 약 5％의 농도, 예컨대 약 0.1 내지 약 1％ w/w의 농도, 및 경구, 비경구 또는 정맥내 조성물의 경우 약 1％ w/w 내지 약 90％ w/w의 농도에서 얻어질 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께, 하나 이상의 아스코마이신과 조합된 하나 이상의 스테로이드 술파타제 억제제의 제약 유효량을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

조합물로는,

- 2종 이상의 제약 활성제가 동일한 제약 조성물 중에 있는 고정 조합물,

- 개별 조성물 중에 있는 2종 이상의 제약 활성제를 동일 패키지에, 예를 들어 공동-투여를 위한 지침과 함께 판매되는 키트; 및

- 제약 활성제가 개별적으로 패킹되어 있지만, 동시 또는 순차적 투여를 위한 지침이 제시되는 유리 조합물

이 포함된다.

이러한 제약 조성물은, 예를 들어, 통상적인 방법에 따라 유사하게, 예를 들어, 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 방법에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 부형제로는, 예를 들어, 적절한 담체 및/또는 희석제, 예를 들어, 충 전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 및 감미제, 방향제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충액이 포함된다.

본 발명의 제약 조성물은 활성 성분으로서 본 발명의 스테로이드 술파타제 억제제 및 본 발명의 아스코마이신을 단독으로, 또는 본 발명의 조합물과 추가 1종 이상의 다른 제약 활성제를 포함할 수 있다. 이러한 추가 제약 활성제로는, 예를 들어, 다른 소염 활성 화합물이 포함된다.

하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨로 주어지고 보정되지 않았다.

하기 약어가 사용된다.

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMA N,N-디메틸아세트아미드

DMAP N,N-디메틸아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭시드

EDC 히드로클로라이드 형태의 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드

EtAc 에틸 아세테이트

EX 실시예

HEX n-헥산

c-HEX 시클로헥산

m.p.: 융점

PPA 프로판포스폰산 무수물

RT 실온

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라히드로푸란

절차

실시예 A

4-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노카르보닐 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 ( 실시예 1의 화합물)

a. 4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3-술폰아미드

NH₃ 수용액 (32％) 90 ml를 실온에서 EtAc 120 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐클로라이드 8.88 g의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 15 시간 동안 교반하였다. 얻어진 2개의 상을 분리하고, 유기층을 1 N HCl 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기상의 용매를 증발시켰다.

4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드를 수득하였다.

b. 4-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노카르보닐 )-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 8 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 155 mg과 1-(tert-부틸옥시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산 230 mg의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 16 시간 동안 약 30℃에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 수성 1 N HCl, 수성 포화 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기상으로부터의 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하고, 1,4-디옥산으로부터 동결건조시켰다.

실시예 B

4-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )- 시스 -3- 메틸 -피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 72의 화합물) 및

4-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-트랜스-3- 메틸 -피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 73의 화합물)

THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (2 M) 18 ml를 무수 THF 25 ml 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 12.4 g의 현탁액에 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물에, THF 25 ml 중 3-메틸-4-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.87 g을 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 0℃에서 교반하고, EtAc로 희석시키고, 수성 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 증발시켰다. 얻어진 여과 잔류물 3.6 g을 CH₃CN 150 ml 중에 용해시키고, 세륨 트리클로라이드 7수화물 1.68 g 및 NaI 337 mg을 첨가하고, 생성된 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 수성 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 증발시켰다. EtOH/H₂O (1:1) 36 ml 중 얻어진 증발 잔류물 494 mg 및 마그네슘 모노퍼록시프탈산 6수화물 1.18 g을 실온에서 교반하고, EtAc로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 수성 1 M HCl로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 여과하고, 얻어진 여액의 용매를 증발시켰다. DMF 2 ml와 DIEA 84 ㎕ 중 얻어진 증발 잔류물 60 mg, 3,5-비스(트리플로오로메틸)페닐술폰아미드 71 mg, EDC 94 mg 및 DMAP 30 mg의 용액을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 진탕하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 제거하고, 얻어진 농축 잔류물을 RP-18 컬럼 상의 정제용 HPLC (CH₃CN/H₂O) (0.1％ TFA)에 적용하였다.

4-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-시스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 및 4-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술포닐-아미노카르보닐)-트랜스-3-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 C

N-[1-(2-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-카르보닐]-3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술폰아미드 ( 실시예 81의 화합물)

a. 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)-3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술폰아미드

4-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술포닐아미노카르보닐)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2 g을 MeOH 1 ml와 CH₂Cl₂ 9 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 (C₂H₅)₂O 중 3 N HCl 20 ml로 약 16 시간 동안 처리하였다. 용매를 증발시키고, 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)-3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술폰아미드를 수득하였다. m.p. 285-291℃.

b. N-[1-(2-니트로- 페닐 )-피페리딘-4-카르보닐]-3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술폰아미드

DIEA 0.13 g 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 0.07 g을 DMSO 4 ml 중 히드로클로라이드 형태의 N-(피페리딘-4-카르보닐)-3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술폰아미드 0.22 g의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 18 시간 동안 80℃에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다 (용출액: EtAc). N-[1-(2-니트로-페닐)-피페리딘-4-카르보닐]-3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술폰아미드를 수득하였다.

실시예 D

트랜스-[4-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노카르보닐 )- 시클로헥실메틸 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 109의 화합물)

a. 4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3-술폰아미드

NH₃ 수용액 (32％) 90 ml를 실온에서 EtAc 120 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐클로라이드 8.88 g의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 15 시간 동안 교반하고, 얻어진 2개의 상을 분리하였다. 얻어진 유기층을 1 N HCl 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기 용액의 용매를 증발시켰다. 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드를 수득하였다.

b. 트랜스-[4-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노카르보닐 )-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert -부틸 에스테르

DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 8 ml 중 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 155 mg과 트랜스-1-(tert-부틸옥시카르보닐-아미노메틸)시클로헥산-4-카르복실산 257 mg의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 약 16 시간 동안 약 30℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기상으로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 트랜스-[4-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노카르보닐)-시클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하 였다.

실시예 E

4- 클로로 -N-(4- 펜틸 - 비시클로[2.2.2]옥탄 -1-카르보닐)- 벤젠술폰아미드 ( 실시예 186의 화합물)

4-클로로페닐술폰아미드 0.42 g, DMAP 60 mg 및 EDC 0.42 g을 DMF 8 ml 중 4-펜틸-비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산 0.5 g의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 약 16 시간 동안 실온에서 교반하고, 얻어진 혼합물로부터의 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시키고, 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 얻어진 유기상을 건조시켰다. 얻어진 유기상의 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다.

4-클로로-N-(4-펜틸- 비시클로[2.2.2]옥탄-1-카르보닐)-벤젠술폰아미드를 수득하였다.

실시예 F

10-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 217의 화합물)

a. 10-옥소-8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

히드로브로마이드 형태의 8-메틸-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-10-온 25 g을 H₂O 중에 용해시키고, NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 11로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 (C₂H₅)₂O로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰 다. 얻어진 증발 잔류물을 디클로로에탄 50 ml 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 23.7 ml를 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH 50 ml를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 교반하고, 용매를 증발시키고, K₂CO₃ 18 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 28.4 g과 함께 얻어진 증발 잔류물을 THF/H₂O (5:1) 240 ml으로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고, EtAc로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 H₂O, 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 EtAc/c-Hex (1:3)를 사용하여 실리카겔 상에서 여과하였다.

10-옥소-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

b. 10- 메톡시메틸렌 -8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8- 카르복실산 tert -부틸 에 스테르

무수 THF 25 ml 중 메톡시메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 9.54 g의 현탁액에, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 (2M) 13.8 ml를 교반하에 0℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물에 THF 25 ml 중 10-옥소-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.40 g을 서서히 첨가하고, 0℃에서 교반을 계 속하였다. EtAc로 희석된 - 얻어진 혼합물을 수성 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 EtAc/c-Hex (1:9)를 사용하여 실리카겔 상에서 여과하였다. 10-메톡시메틸렌-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

c. 10- 포르밀 -8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

10-메톡시메틸렌-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 4.8 g을 CH₃CN 180 ml 중에 용해시키고, 세륨 트리클로라이드 7수화물 1.94 g 및 NaI 390 mg을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 얻어진 혼합물을 수성 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc/c-Hex (1:4 -> 1:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 여과하였다.

10-포르밀-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

d. 8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8,10-디카르복실산 8- tert -부틸 에스테르

EtOH/H₂O (1:1) 170 ml 중 10-포르밀-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2.86 g 및 마그네슘 모노퍼록시프탈산 6수화물 5.8 g을 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtAc로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 수성 1 M HCl 및 염수로 추출하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 MeOH/H₂O로부터 결정화하였다.

8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8,10-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

e. 10-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노카르보닐 )-8- 아자 - 비시클로[4.3.1]데칸 -8-카르복실산 tert -부틸 에스테르

DMF 중의 50％ PPA 용액 6.1 ml, 디메틸아민 50 ml 중의 DMAP 633 mg 및 DIEA 1.8 ml을 8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8,10-디카르복실산 8-tert-부틸 에스테르 1.5 g, 3,5-비스(트리플로오로메틸)페닐술폰아미드 2.3 g의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 교반하고, EtAc로 희석하였다. 얻어진 혼합물을 1 M NaHSO₄ 수용액, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 추출하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발 제거하였다. 얻어진 증류 잔류물을 EtAc/c-Hex/MeOH (5:5:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 여과 정제하고, 얻어진 잔류물을 CH₃CN:H₂O (4:6)로부터 결정화하였다. 나트륨 염 형태의 10-(3,5-비스-트리플로오로메틸벤젠술포닐아미노-카르 보닐)-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하여, 이를 EtAc 및 1 M 수성 HCl과 H₂O에 용해시키고, 얻어진 상들을 분리하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 10-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠-술포닐아미노카르보닐)-8-아자-비시클로[4.3.1]데칸-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 G

2-{4-[2-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노 )-2-옥소-에틸]-피페리딘-1-일}-4-트리플로오로메틸-벤즈아미드 ( 실시예 241의 화합물)

a. 3,5- 비스 -( 트리플로오로메틸 )벤젠-술폰아미드

NH₃ 수용액 (32％)을 EtAc 중 3,5-비스(트리플로오로메틸)-벤젠-술포닐클로라이드의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 2개의 상을 수득하고, 분리하였다. 얻어진 유기층을 1 N HCl 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기 용액의 용매를 증발시켰다.

3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠 술폰아미드를 수득하였다.

b. 2-{4-[2-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노 )-2-옥소-에틸]-피페리딘-1-일}-4- 트리플로오로메틸 - 벤즈아미드

2-플루오로-4-(트리플로오로메틸)벤즈아미드 0.46 g을 DMSO 12 ml 중 K₂CO₃ 1.8 g과 피페리딘-4-일 아세트산 히드로클로라이드 0.8 g의 현탁액에 가하고, 얻어진 혼합물을 4 시간 동안 150℃에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔 류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하였다. 얻어진 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. [1-(2-카르바모일-5-트리플로오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산을 수득하였다. EDC 300 mg을 DMF 4 ml 중 [1-(2-카르바모일-5-트리플로오로메틸-페닐)-피페리딘-4-일]-아세트산 260 mg, 3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술폰아미드 230 mg, DIEA 200 mg 및 DMAP 90 mg의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 2-{4-[2-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-피페리딘-1-일}-4-트리플로오로메틸-벤즈아미드를 수득하였다.

실시예 H

3-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-2-옥소-에틸]-9- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -9-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 242의 화합물)

a. 3-옥소-9- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -9- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

히드로클로라이드 형태의 9-메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-온 19.1 g을 디클로로에탄 150 ml 중에 현탁시키고, DIEA 26 ml를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 동안 0℃에서 교반하고, 얻어진 혼합물에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 27 ml를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 8 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 상기 얻어진 혼합물에 MeOH 100 ml를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 상기 얻어진 증발 잔류물에, K₂CO₃ 18 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 28.4 g을 첨가하고, THF/H₂O 250 ml로 처리하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축하고, EtAc로 추출하였다. 얻어진 혼합물을 H₂O, 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 여과하였다.

3-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

b. 3- 에톡시카르보닐메틸렌 -9- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -9- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

(디에톡시-포스포릴)-아세트산 에틸 에스테르 0.54 ml를 THF 5 ml 중 NaH 108 mg (광물유 중 55％)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, THF 5 ml 중 3-옥소-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 650 mg을 서서히 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하고, c-HEX로 희석시키고, 1 M 수성 NaH₂PO₄ 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-에톡시카르보닐메틸렌-9-아자-비시클로[3.3.1]노 난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

c. 3- 에톡시카르보닐메틸 -9- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -9- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

3-에톡시카르보닐메틸렌-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 390 mg을 EtOH 50 ml 중에 용해시키고, 촉매로서의 PtO₂ 100 mg의 존재하에 수소화시켰다 (50 bar, 실온). 얻어진 혼합물로부터 촉매를 여과해 내고, syn 및 anti 이성질체 혼합물 형태의 3-에톡시카르보닐메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

d. 3- 카르복시메틸 -9- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -9- 카르복실산 tert -부틸 에 스테르

1 M 수성 NaOH 10 ml를 THF 20 ml 중 3-에톡시카르보닐메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물에 염수 10 ml 및 EtAc 70 ml를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다.

3-카르복시메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테 르를 수득하였다.

e. 3-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-2-옥소-에틸]-9- 아자 -비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert -부틸 에스테르

DIEA 69 ㎕를 DMA 2 ml 중 3-카르복시메틸-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르 57 mg, 2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술폰산 아미드 93 mg, PPA 233 ㎕ 및 DMAP 24 mg의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 RP-18 컬럼 상에서 정제 HPLC한 후에 디옥산으로부터 동결건조시켰다.

3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-2-옥소-에틸]-9-아자-비시클로[3.3.1]노난-9-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 J

9-[1- 플루오로 -2-옥소-2-(2,4,5- 트리클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )- 에틸리덴 ]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 288의 화합물)

a. 9-옥소-3- 아자 - 비시클로[3.3.1]데칸 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

3-메틸-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-10-온 옥살레이트 20 g을 H₂O 중에 용해시키고, 1 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 약 11로 조정하였다. 얻어진 혼합물을 (C₂H₅)₂O로 추출하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증 발 잔류물을 디클로로에탄 100 ml 중에 용해시키고, 1-클로로에틸 클로로포르메이트 22.5 ml을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, MeOH 100 ml를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 교반하고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물, K₂CO₃ 14.8 g 및 디-tert-부틸디카르보네이트 23.4 g을 THF/H₂O 300 ml로 처리하고, 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축하고, EtAc로 희석시키고, H₂O, 1 M HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc/c-HEX를 사용하여 실리카겔 상에서 여과하였다.

9-옥소-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

b. 9-( 플루오로 - 에톡시카르보닐메틸렌 -3- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

(디에톡시-포스포릴)-플루오로-아세트산 에틸 에스테르 1.14 ml를 THF 중 NaH (광물유 중 55％) 244 mg의 현탁액에 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 교반하고, THF 10 ml 중 9-옥소-3-아자-비시클로[3.3.1]데칸-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 918 mg을 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 c-HEX로 희석하고, 얻어진 희석 혼합물을 1 M 수성 NaH₂PO₄ 및 포 화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증류로 제거하고, 얻어진 증류 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 9-(플루오로-에톡시카르보닐메틸렌-3-아자-비시클로[3.3.1]-노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

c. 9-( 카르복시 - 플루오로 -메틸렌)-3- 아자 - 비시클로[3.3.1]노난 -3- 카르복실산 tert-부틸 에스테르

1 M 수성 NaOH 10 ml를 THF 20 ml 중 9-(플루오로-에톡시카르보닐메틸렌-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 40℃에서 교반하고, 염수 10 ml를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 EtAc로 희석하였다. 얻어진 희석 혼합물을 1 M 수성 HCl로 세척하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 9-(카르복시-플루오로-메틸렌)-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

d. 9-[1- 플루오로 -2-옥소-2-(2,4,5- 트리클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )- 에틸리덴 ]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert -부틸 에스테르

DIEA 69 ㎕를 DMA 2 ml 중 9-(카르복시-플루오로-메틸렌)-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르 60 mg, 2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐 아미드 71 mg, PPA 233 ㎕ 및 DMAP 24 mg의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물 을 40℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtAc/c-HEX 10 ml로 희석시키고, 1 M NaHSO₄ 용액으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 세파덱스(Sephadex) LH20 (MeOH) 상에서 크로마토그래피하고, 크로마토그래피로부터 얻어진 해당 분획을 디옥산으로부터 동결건조시켰다.

9-[1-플루오로-2-옥소-2-(2,4,5-트리클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-에틸리덴]-3-아자-비시클로[3.3.1]노난-3-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 K

3-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-1- 시아노 -2-옥소- 에틸리덴 ]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 289의 화합물)

a. 3-( 시아노 - 메톡시카르보닐 -메틸렌)-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

DMF 4 ml 중 3-옥소-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 2 g, 시아노-아세트산 메틸 에스테르 1.2 ml, 피페리딘 130 ㎕ 및 ß-알라닌 38 mg의 용액을 70℃에서 48 시간 동안 교반하고, 얻어진 혼합물을 EtAc로 희석하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3-(시아노-메톡시카르보닐-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득 하였다.

b. 3-( 카르복시 - 시아노 -메틸렌)-8- 아자 - 비시클로[3.2.1]옥탄 -8- 카르복실산 tert-부틸 에스테르

3-(시아노-메톡시카르보닐-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 실시예 J, c.에 기재된 방법과 유사하게 비누화시켰다. 3-(카르복시-시아노-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

c. 3-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-1- 시아노 -2-옥소-에틸리덴]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert -부틸 에스테르

DIEA 120 ㎕를 DMA 4 ml 중 3-(카르복시-시아노-메틸렌)-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 102 mg, 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드 162 mg, DMF 중 PPA 583 ㎕ (50％) 및 DMAP 43 mg의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 잔류물을 RP-18 컬럼 상에서 정제 HPLC하였다. 3-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-시아노-2-옥소-에틸리덴]-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 L

3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-1- 플루 오로 -2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르 ( 실시예 290의 화합물)

a. 3,3-디메틸-부티르산 4-옥소- 아다만탄 -1-일 에스테르

CH₂Cl₂ 10 ml 중 5-히드록시-2-아다만타논 1.03 g, DMAP 1.83 g 및 3,3-디메틸부타노일 클로라이드 1.9 ml의 용액을 40℃에서 48 시간 동안 교반하고, 1 M KH₂PO₄ 수용액 6 ml를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 교반하였다. 얻어진 층을 분리하고, 얻어진 유기층으로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다.

3,3-디메틸-부티르산 4-옥소-아다만탄-1-일 에스테르를 수득하였다.

b. 3,3-디메틸-부티르산 4-( 플루오로 - 에톡시카르보닐 -메틸렌)- 아다만탄 -1-일 에스테르

(디에톡시-포스포릴)-플루오로-아세트산 에틸 에스테르 1.48 ml를 THF 30 ml 중 NaH 317 mg (광물유 중 55％)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, THF 10 ml 중 3,3-디메틸-부티르산 4-옥소-아다만탄-1-일 에스테르 1.37 g을 서서히 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtAc로 희석시키고, 얻어진 희석 혼합물을 1 M 수성 NaH₂PO₄ 및 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 3,3-디메틸-부티르산 4-(플루오로-에톡시카르보닐-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 수득하였다.

c. 3,3-디메틸-부티르산 4-( 카르복시 - 플루오로 -메틸렌)- 아다만탄 -1-일 에스 테르

3,3-디메틸-부티르산 4-(플루오로-에톡시카르보닐-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 실시예 J, c.에 기재된 방법과 유사하게 비누화시켰다. 3,3-디메틸-부티르산 4-(카르복시-플루오로-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 수득하였다.

d. 3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4- 브로모 -2,5- 디클로로 -티오펜-3- 술포닐아미노 )-1-플루오로-2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르

실시예 K, c.에 기재된 바와 유사한 방법으로, 3,3-디메틸-부티르산 4-(카르복시-플루오로-메틸렌)-아다만탄-1-일 에스테르를 4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술폰아미드와 커플링시키고 단리하였다. 3,3-디메틸-부티르산 4-[2-(4-브로모-2,5-디클로로-티오펜-3-술포닐아미노)-1-플루오로-2-옥소-에틸리덴]-아다만탄-1-일 에스테르를 수득하였다.

실시예 M

[4- 시스 /트랜스-(3,5- 비스 -( 트리플로오로메틸 )- 벤젠술폰아미노카르보메틸 )- 시클로헥실 ]-카르밤산 tert -부틸 에스테르 ( 실시예 331의 화합물)

a. 3,5- 비스 -( 트리플로오로메틸 )벤젠-술폰아미드

NH₃ 수용액 (32％)을 실온에서 EtAc 중 3,5-비스-(트리플로오로메틸)-벤젠-술포닐클로라이드 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 교반하고, 얻어진 2개의 상을 분리하고, 얻어진 유기층을 1 N HCl 및 H₂O로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기 용액의 용매를 증발시켰다.

3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠 술폰아미드를 수득하였다.

b. [4- 시스 /트랜스-(3,5- 비스 -( 트리플로오로메틸 )- 벤젠술포닐아미노카르보닐메틸 )-시클로헥실]-카르밤산 tert -부틸 에스테르

DMAP 60 mg, DIEA 130 mg 및 EDC 192 mg을 DMF 10 ml 중 3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠-술폰아미드 293 mg과 시스/트랜스-1-(tert-부틸옥시-카르보닐아미노)시클로헥산-4-아세트산 257 mg의 용액에 가하고, 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 약 30℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 건조시켰다. 얻어진 유기상으로부터 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 크로마토그래피하였다. 이성질성 혼합물 형태의 [4-시스/트랜스-(3,5-비스-(트리플로오로메틸)-벤젠술포닐아미노카르보닐에틸)-시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 N

1-[2-(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤젠술포닐아미노 )-2-옥소-(4- 클로로 - 페닐 )-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 ( 실시예 371의 화합물)

트리에틸아민 140 mg 및 50％ 프로필포스폰산 무수물 (DMF 중의 용액) 0.32 ml을 무수 DMF 6 ml 중 (4-클로로페닐)-(4-시클로헥실카르바모일-피페리딘-1-일)-아세트산 150 mg, 3,5-비스(트리플로오로메틸)-벤젠술폰아미드 174 mg 및 DMAP 24 mg의 용액에 10℃에서 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 60 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발 제거하고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 및 H₂O로 처리하였다. 얻어진 2개의 상을 분리하고, 얻어진 유기층을 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.

1-[2-(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤젠술포닐아미노)-2-옥소-(4-클로로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하였다.

실시예 O

1-[2- 벤젠술포닐아미노 -1-(3,5- 비스트리플로오로메틸 - 페닐 )-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 ( 실시예 365의 화합물)

CH₃CN 1.3 ml 중 브로모-(4-클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르 500 mg의 용액을 CH₃CN 4 ml 중 피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드 288 mg과 DIEA 0.239 ml의 용액에 실온에서 가하고, 얻어진 혼합물을 약 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc 및 H₂O로 처리하였다. 얻어진 유기상을 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다.

1-[2-벤젠술포닐아미노-1-(3,5-비스트리플로오로메틸-페닐)-2-옥소-에틸]-피페리딘-4-카르복실산 시클로헥실아미드를 수득하였다.

실시예 P ( 실시예 375의 화합물)

4-(1- 카르복시 - 시클로펜틸 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

a. 1-피리딘-4-일- 시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르

HEX 중 n-부틸리튬 용액 (1.6 M) 25 ml를 THF 200 ml 중 피리딘-4-일-아세트산 에틸 에스테르 2.17 ml의 용액에 서서히 가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, -78℃로 냉각시키고, THF 20 ml 중 1,4-디브로모부탄 2.8 ml로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 밤새 실온으로 가온시키고, EtAc로 처리하고, 얻어진 유기층을 H₂O, 포화 NaHCO₃ 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물 크로마토그래피하였다.

1-피리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

b. 히드로클로라이드 형태의 1-피페리딘-4-일- 시클로펜탄카르복실산 에틸 에 스테르

1-피리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 1.75 g을 MeOH 100 ml와 수성 HCl (32％)의 혼합물에 가하고, 얻어진 혼합물을 촉매로서의 PtO₂ 175 mg의 존재하에 압력하에서 5 시간 동안 수소화시켰다. 얻어진 혼합물로부터 촉매를 제거하고, 용매를 증발시켰다. 히드로클로라이드 염 형태의 1-피페리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르를 수득하였다.

c. 4-(1- 에톡시카르보닐 - 시클로펜틸 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스 테르

히드로클로라이드 형태의 1-피페리딘-4-일-시클로펜탄카르복실산 에틸 에스테르 2.0 g을 실시예 F, c.에 기재된 절차와 유사하게 4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로 전환시켰다.

4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

d. 4-(1- 카르복시 - 시클로펜틸 )-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

EtOH 100 ml와 1 M 수성 NaOH 50 ml의 혼합물 중 4-(1-에톡시카르보닐-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1.2 g의 용액을 70℃에서 14 일동안 교반하고, EtAc를 첨가하고, 얻어진 2개의 상을 분리하였다. 얻어진 수성 층을 HCl로 산성화시키고 (pH 2-3), EtAc로 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다.

4-(1-카르복시-시클로펜틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

실시예 Q

4-[(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤조일술파모일 )- 메틸 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르 ( 실시예 378의 화합물)

a. 4-[( 벤즈히드릴 - 술파모일 )- 메틸 ]-4-히드록시-피페리딘-1- 카르복실산 tert-부틸 에스테르

n-부틸리튬 (HEX 중 1.6 N 용액) 28 ml를 -70℃에서 THF 120 ml 중 N-(디페닐메틸)-메탄술폰아미드 5.22 g의 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃로 가온하고, -30℃로 냉각시키고, THF 15 ml 중 BOC-피페리딘-4-온 4 g으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시키고, 얻어진 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 얻어진 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(벤즈히드릴-술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 121 - 123℃.

b. 4-히드록시-4- 술파모일메틸 -피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

MeOH 150 ml 중 4-[(벤즈히드릴-술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 5.19 g을 트리에틸아민 100 ㎕로 처리하고, 얻어진 혼합물을 촉매로서의 10％ Pd/C 존재하에 밤새 실온에서 수소화하였다. 얻어진 혼합물로부터 촉매를 여과해 내고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-히드록시-4-술파모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 176 - 180℃.

c. 4-[(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤조일술파모일 )- 메틸 ]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert -부틸 에스테르

3,5-비스-(트리플로오로메틸)-벤조산 1510 mg, DMAP 477 mg, DIEA 1010 mg 및 EDC 1500 mg을 4-히드록시-4-술파모일메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 1150 mg의 용액에 가하였다. 얻어진 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 EtAc로 처리하고, 1 N HCl, 포화 NaHCO₃ 수용액 및 염수로 세척하고, 얻어진 유기층을 건조시키고, 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 4-[(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 154 - 159℃.

d. 4-[(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤조일술파모일 )-메틸렌]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

마틴 술푸란(Martin Sulfurane) 탈수소화제 1510 mg을 CH₂Cl₂ 5 ml 중 4-[(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-4-히드록시-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 300 mg에 가하였다. 얻어진 혼합물을 100℃에서 15 분 동안 마이크로파 오븐에서 교반하고, 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.

4-[(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤조일술파모일)-메틸렌]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. m.p. 132 - 136℃.

e. 4-[(3,5- 비스 - 트리플로오로메틸 - 벤조일술파모일 )- 메틸 ]-피페리딘-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르

MeOH 100 ml 중 4-[(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤조일술파모일)-메틸렌]-피 페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 880 mg의 용액을 수소화시켰다 (촉매로서의 10％ Pd/C). 얻어진 혼합물로부터 촉매를 여과해 내고, 용매를 증발시켰다.

4-[(3,5-비스-트리플로오로메틸-벤조일술파모일)-메틸]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.

절차 (실시예 A 내지 Q)에 기재된 방법과 유사하게, 그러나 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 화학식의 화합물을 수득하였다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 1에서 달리 나타내지 않는 한 표 1에 기재된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 달리 나타나지 않는 한, 표 1에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 CDCl₃ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 2에 기재된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 달리 나타나지 않는 한, 표 2에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 CDCl₃ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 3에 기재된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 달리 나타나지 않는 한, 표 3에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 CDCl₃에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 4에서 정의된 바와 같고, R₁₈은 수소이거나 또는 표 4에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 표 4에서 달리 나타나지 않는 한, 특징 테이타는 ¹H-NMR 데이타이고, ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 CDCl₃ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₂, R₃ 및 R₄ + R₅는 표 5에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 II의 기임).

달리 나타나지 않는 한, 표 5에서의 ¹H-NMR 및 ¹³C-NMR 데이타는 CDCl₃ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 6에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 달리 나타나지 않는 한, 표 6에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 DMSO-d₆ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 7에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VII의 기임). 표 7에서 달리 나타나지 않는 한, 표 7에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 CDCl₃ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁₈은 수소이고, R₁ 및 R₁₆ + R₁₇은 표 8에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 1이고, n은 1이고, R₁은 화학식 VII의 기임).

상기 식 중, R₁, R₁₄ 및 R₁₅는 표 9에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 VI의 기임). 달리 나타나지 않는 한, 표 9에서의 ¹³C-NMR 및 ¹H-NMR 데이타는 DMSO-d₆ 중에서 측정된 것이다.

상기 식 중, R₁, R₁₆ + R₁₇ 및 R₁₈은 표 10에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₂는 화학식 VII의 기임).

상기 식 중, R₁₃은 수소이고, R₁ 및 R₁₁ + R₁₂는 표 11에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 1이고, n은 0이고, R₂는 화학식 V의 기임).

상기 식 중, R₈은 수소 또는 표 12에 정의된 바와 같고, R₂ 및 R₉ + R₁₀은 표 12에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 1이고, R₁은 화학식 VII의 기임).

상기 식 중, R₃은 수소이고, R₂ 및 R₄ + R₅는 표 13에 정의된 바와 같다 (화학식 I의 화합물, 식 중 m은 0이고, n은 0이고, R₁은 화학식 II의 기이고, R₂는 (C₆-₁₈)아릴임).

Claims

스테로이드 술파타제 억제제와 조합된 아스코마이신.
약제로서 사용되는 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물.
염증성 장애 치료용 의약 제조에 있어서 스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물의 용도.
스테로이드 술파타제 억제제와 아스코마이신의 조합물의 치료 유효량을 염증성 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법.
1종 이상의 아스코마이신과 조합된 1종 이상의 스테로이드 술파타제 억제제의 제약상 유효량을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
아스코마이신이 하기 화학식 PIM의 화합물인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 용도, 방법 또는 제약 조성물.
스테로이드 술파타제 억제제가 하기 화학식의 화합물인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 조합물, 용도, 방법 또는 제약 조성물.