CN101137374A - 甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合 - Google Patents

甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合 Download PDF

Info

Publication number
CN101137374A
CN101137374A CNA2006800079680A CN200680007968A CN101137374A CN 101137374 A CN101137374 A CN 101137374A CN A2006800079680 A CNA2006800079680 A CN A2006800079680A CN 200680007968 A CN200680007968 A CN 200680007968A CN 101137374 A CN101137374 A CN 101137374A
Authority
CN
China
Prior art keywords
obtains
formula
mixture
alkyl
chemical compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800079680A
Other languages
English (en)
Inventor
J·G·迈因加斯内
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101137374A publication Critical patent/CN101137374A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合，该组合用作药物。

Description

甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合
本发明涉及甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合。
一方面，本发明提供了甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合。
子囊霉素包括子囊霉素及其衍生物。衍生物被理解为是母体化合物的拮抗剂、激动剂或类似物，它们保留了母体化合物的基本结构并且调节至少一种母体化合物的生物学、例如免疫学性质，例如其可以通过发酵技术获得。此类衍生物例如可以通过天然存在的子囊霉素的化学衍生或发酵处理方法而获得。
适当的子囊霉素是下文指定的“(根据)本发明的子囊霉素”并且例如包括在US3244592、EP349061、EP184162、EP315978、EP323042、EP423714、EP427680、EP465426、EP474126、WO9113889、WO9119495、EP484936、EP523088、EP532089、EP569337、EP626385、WO935059、WO978182中公开的化合物；
例如
-子囊霉素；
-他克莫司(FK506；PrografR)；
-咪唑基甲氧基子囊霉素(WO978182，式I化合物，例如实施例1的化合物)；
-32-O-(1-羟基乙基吲哚-5-基)子囊霉素(L-732531)(Transplantation 65[1998]10-18，18-26，第11页，图1)；
-(32-脱氧，32-表-N1-四唑基)子囊霉素(ABT-281)(J.Invest.Dermatol. 12[1999]729-738，第730页，图1)；
-{1R，5Z，9S，12S-[1E-(1R，3R，4R)]，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-17-乙基-1，14-二羟基-12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-5，18-二烯-2，3，10，16-四酮(EP626385中的实施例8)，下文指的是“5，6-脱氢子囊霉素”；
-{1E-(1R，3R，4R)]1R，4S，5R，6S，9R，10E，13S，15S，16R，17S，19S，20S}-9-乙基-6，16，20-三羟基-4-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-15，17-二甲氧基-5，11，13，19-四甲基-3-氧杂-22-氮杂三环[18.6.1.0(1，22)]二十七-10-烯-2，8，21，27-四酮(EP569337中的实施例6d和71)，下文指的是“ASD732”；以及
-吡美莫司(INN推荐的)(ASM981；ElidelTM)，即下式的{[1E-(1R，3R，4S)]1R，9S，12S，13R，14S，17R，18E，21S，23S，24R，25S，27R}-12-[2-(4-氯-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-17-乙基-1，14-二羟基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧杂-4-氮杂三环[22.3.1.0(4，9)]二十八-18-烯-2，3，10，16-四酮
例如在EP427680中公开的(实施例66a的33-表-33-氯-FR520)。
适当的甾族硫酸酯酶抑制剂是下文指定的“(根据)本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂”以及例如包括式I化合物
Figure A20068000796800042
其中
R1是(C1-6)卤烷基、未取代的(C2-6)链烯基、被苯基取代的(C2-6)链烯基、未取代或被1至5个取代基取代的
-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色满基(即1，2-二氢苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中取代基选自
-卤素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)卤烷基、未取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基、未取代的苯基、羧基和苯基取代的苯基羰基氨基(C1-4)烷基或取代的苯基，
其中苯基取代基选自
-卤素、硝基、二(C1-4)烷基氨基、氰基、(C1-6)烷基、(C1-4)卤烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)卤烷氧基、氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、(C1-4)烷基羰基、(C1-4)烷氧基羰基和羧基，或者
R1是式II或式III或式IV基团
Figure A20068000796800051
R2是式V或式VI或式VII基团
Figure A20068000796800052
R3和R13彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，
至少
-R4和R5与它们所连接的碳原子一起，
-R11和R12与它们所连接的碳原子一起，
之一彼此独立地是取代的
-桥连的环烷基体系，
-(C4-8)环烷基，
-哌啶、四氢吡啶，或者
-桥连的杂环体系，
其中取代基选自
(C1-6)烷氧基羰基氨基，
(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基，
(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)链烯基)氨基，
(C3-8)环烷基羰基氨基，
(C3-8)环烷基羰基((C1-4)烷基)氨基，
(C3-8)环烷基羰基((C2-4)链烯基)氨基，
(C1-6)烷氧基羰基氧基，
苯基(C1-4)烷基羰基氧基，其中苯基是未取代或取代的并且其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
苯基磺酰基，其中苯基是未取代或取代的并且其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
(C4-8)烷基，例如(C5-8)烷基，
(C1-4)羟基烷基，
被苯基取代的(C1-4)羟基烷基，其中苯基是未取代或取代的并且其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，
(C3-8)环烷氧基羰基(C1-4)烷基，
(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基，
(C3-8)环烷基羰基氨基(C1-4)烷基，
苯基或取代的苯基，其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
具有5或6个环原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，例如噁二唑基，
(C3-8)环烷氧基羰基，
(C3-8)环烷基(C1-4)烷基羰基，其中环烷基是未取代或被羟基取代的，
苯基羰基，其中苯基是未取代或取代的并且其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
(C3-8)环烷基氨基羰基，
(C3-8)环烷基((C1-4)烷基)氨基羰基，
(C3-8)环烷基((C2-4)链烯基)氨基羰基，和
(C1-8)烷氧基羰基，
R3、R8、R13和R18彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，
或者
R8或R18分别彼此独立地是氢、羟基、卤素、氰基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、苯基或苯氧基，并且至少
-R9和R10与它们所连接的碳原子一起，
-R16和R17与它们所连接的碳原子一起，
之一彼此独立地具有如上定义的R4和R5与它们所连接的碳原子一起的含义，
或者
至少
-R9和R10与它们所连接的碳原子一起，
-R16和R17与它们所连接的碳原子一起，
之一是(C3-8)环烷基，并且
R8或R18分别彼此独立地是取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、取代的哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，
其中取代基如以上在相应的基团中定义的，
R6和R15彼此独立地是(C1-6)卤烷基、未取代或取代的(C6-18)芳基，其中芳基取代基如以上定义的，或取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，
其中取代基如以上在相应的基团中定义的，或者
R6和R15彼此独立地是取代的氨基，取代基是取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，
其中取代基如以上在相应的基团中定义的，
R7和R14彼此独立地是取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，其中取代基如以上在相应的基团中定义的，
或者R7和R14彼此独立地是取代的氨基，取代基是取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，
其中取代基如以上在相应的基团中定义的，
m是0、1、2、3或4，例如0或1，
n是0、1、2、3或4，例如0或1，并且
如果
m和/或n不是0，
那么
-R1(如果m不是0)和R2(如果n不是0)彼此独立地具有以上定义的含义并且另外可以是取代的哌嗪，其中取代基如以上在取代的哌啶中定义的；并且
-取代的桥连的环烷基体系如以上在取代的桥连的环烷基体系中定义的被取代并且另外可以被氧代和/或(C1-4)烷基取代；并且
如果
R1是取代的
-桥连的环烷基环系、(C4-8)环烷基、哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环基环系，其中取代基如以上在相应的基团中定义的，或者如果R1是另外的哌嗪，如果m不是0，
那么
R2具有以上定义的含义并且另外可以是(C1-6)卤烷基、未取代的(C2-6)链烯基、被苯基取代的(C2-6)链烯基、未取代或被1至5个取代基取代的
-噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色满基(即1，2-二氢苯并吡喃基)或(C6-18)芳基，其中取代基如以上在相应的基团中定义的，并且
如果
m是0，n是0并且R2是取代的(C4-8)环烷基或取代的桥连的环烷基环系，其中取代基是如上定义的，
那么
R1不是(C1-6)卤烷基；并且
如果
m是0，n是0并且R1和/或R2是取代的(C4-8)环烷基，
那么
(C4-8)环烷基如以上定义的被取代，取代基除了苯基和取代的苯基，
条件是
在式I化合物中存在至少一个选自下列的取代基：取代的桥连的环烷基环系、取代的(C4-8)环烷基、取代的哌啶、取代的四氢吡啶、取代的哌嗪或取代的桥连的杂环基环系，其中取代基如以上在相应的基团中定义的。
在式I化合物中，m优选0或1并且n优选0或1。
如果本文没有另外说明
-环烷基包括例如非桥连的(C3-8)环烷基，例如(C4-8)环烷基，
-杂环基包括具有5至6个环原子和1至4个选自N、S或O的杂原子的杂环基，任选与另外的环(体系)稠合(anellate)，所述的另外的环(体系)例如哌啶、四氢吡啶、吡啶、哌嗪、噻吩基、吡啶、苯并噻唑基、色满基、噁二唑基，
芳基包括(C6-18)芳基，例如(C6-12)芳基，例如萘基、苯基。
在式I化合物中，与环己基、哌啶、四氢吡啶或哌嗪环连接的取代基相对于也与所述的环连接的磺酰胺基或基团-(CH2)m-或-(CH2)n-而言可以在任何位置，例如2、3或4位并且优选3或4位。
桥连的环烷基体系包括桥连的(C5-12)环烷基，例如(C6-8)环烷基，其中桥任选包含杂原子例如N，例如包括与另外的环系稠合的环烷基，例如与(C5-12)环烷基、例如萘烷和/或苯基稠合的环烷基，例如包括
-通过烷基(例如甲基)桥连的萘烷，例如金刚烷基，
-通过(C1-4)烷基桥连的环己基或环庚基，例如通过-CH2-CH2-基团桥连的环己基或环庚基，
-通过氨基桥连的环庚基或环辛基，
-通过烷基链桥连的环己基或环庚基，所述的烷基链例如被杂原子(例如氮)间断的(C2-4)烷基链，例如-CH2-NH-CH2-基团，
-通过烷基链桥连的环庚基，所述的烷基链例如被杂原子(例如氮)间断的(C2-4)烷基链，例如-CH2-NH-CH2-基团并且桥连的环庚基进一步与苯基稠合。
桥连的取代的桥连的杂环体系包括桥连的哌啶，例如通过(C1-4)亚烷基(例如亚乙基)桥连。
萘基包括例如萘-1-基、萘-2-基，例如未取代或被二(C1-4)烷基氨基取代。噻吩基包括例如噻吩-2-基和噻吩-3-基，例如被1至3个卤素取代。苯并噻唑基例如包括苯并噻唑-2-基，例如被(C1-4)烷氧基取代。色满基例如包括色满-6-基，例如被(C1-4)烷基取代。吡啶包括被卤素取代的吡啶并且其通过碳原子与式I化合物的(任选(CH2)m或n)羰基或(任选(CH2)m或n)磺酰基连接。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂包括式I化合物，其中至少
-R4和R5与它们所连接的碳原子一起，
-R9和R10与它们所连接的碳原子一起，
-R11和R12与它们所连接的碳原子一起，或
-R16和R17与它们所连接的碳原子一起，
-R6，
-R7，
-R14，或
-R15
之一是取代的(C4-8)环烷基，其中取代基如以上在取代的环烷基中定义的，取代基除了苯基和取代的苯基并且其它取代基如以上定义的，例如以下定义的式IP2、IP6、IP7或IP10化合物。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其中至少
-R4和R5与它们所连接的碳原子一起，
-R9和R10与它们所连接的碳原子一起，
-R11和R12与它们所连接的碳原子一起，或
-R16和R17与它们所连接的碳原子一起，
-R6，
-R7，
-R14，或
-R15
之一是取代的哌啶、取代的四氢吡啶或取代的桥连的杂环体系，并且如果m不是0和/或n不是0，那么另外可以是取代的哌嗪，其中取代基如在以上的取代的哌啶、取代的四氢吡啶、取代的桥连的杂环体系中定义的并且其中哌嗪被如在取代的哌啶中定义的基团取代并且其它取代基如以上定义的，例如以下定义的式IP1、IP4、IP5、IP8、IP9、IP12、IP13或IP14化合物。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP1化合物
其中R1P1具有如以上在R1中定义的含义，并且R16P1和R17P1与它们所连接的碳原子一起是取代的哌啶或取代的四氢吡啶，其中取代基如以上在取代的哌啶中定义的。
在式IP1化合物中优选
R1P1是取代或未取代的噻吩基、苯并噻唑基、色满基、苯基或萘基，R16P1和R17P1与它们所连接的碳原子一起是哌啶或四氢吡啶，优选哌啶、
a)在环的氮原子上被选自以下的取代基取代
-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC(即叔丁氧基羰基)，
-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，
-未取代或取代的苯基，其中取代基如以上在苯基中定义的，
-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基羰基，
-杂环基，例如吡啶，例如吡啶-2-基，例如被硝基取代，更优选在氮原子上被BOC或未取代或取代的苯基取代的哌啶，并且任选
b)在环的碳原子上进一步被(C1-4)烷基取代，
并且
R18P1是氢、苯基或(C1-4)烷基，更优选氢或苯基。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP2化合物
Figure A20068000796800121
其中R1P2具有如以上在R1中定义的含义，R16P2和R17P2与它们所连接的碳原子一起是取代的(C4-7)环烷基，其中取代基如以上在取代的环烷基中定义的，取代基除了苯基或取代的苯基，并且R18P2具有如以上在R18中定义的含义。
在式IP2化合物中优选
-R1P2是取代的或未取代的苯基、萘基、链烯基(例如被苯基取代)或噻吩基。
-R16P2和R17P2与它们所连接的碳原子一起是被下列基团取代的环己基：
(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C1-6)烷氧基羰基((C1-4)烷基)氨基、(C1-6)烷氧基羰基((C2-4)链烯基)氨基、(C3-8)环烷基羰基((C1-4)烷基)氨基、(C3-8)环烷基羰基氨基(C1-4)烷基、(C1-6)烷基羰基氨基(C1-4)烷基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基-羰基氧基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基羰基氧基、(C3-8)环烷基((C1-4)烷基)氨基羰基、苯基羰基或具有5或6个环原子和1至4个选自N、O、S的杂原子的杂环基，例如噁二唑基，
更优选被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代，
R18P2是氢。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP3化合物
其中R1P3具有如以上在R1中定义的含义，R16P3和R17P3与它们所连接的碳原子一起是取代的桥连的环烷基环系，其中取代基如以上在桥连的环烷基环系中定义的，并且R18P3具有如以上在R18中定义的含义。
在式IP3化合物中优选
-R1P3是未取代或取代的苯基或噻吩基。
-R16P3和R17P3与它们所连接的碳原子一起是被下列基团取代的桥连的环烷基环系
-(C4-12)烷基，
-被羟基、苯基取代的(C1-6)烷基，
-未取代和取代的苯基，其中取代基如以上在取代的苯基中定义的，
-(C1-6)烷氧基羰基氨基，例如叔丁氧基羰基氨基，
-(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基，
-(C3-8)环烷基羰基(C1-6)烷基，
-(C3-8)环烷氧基羰基(C1-6)烷基，
-(C1-6)烷基羰基，其中烷基是未取代的或例如被羟基取代，
-(C3-8)环烷基，
-(C3-8)环烷基氨基(C1-6)烷基，
更优选被(C1-6)烷氧基羰基(例如BOC)、(C4-8)烷基(例如戊基)或(C1-6)烷氧基羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)取代。
-R18P3是氢，例如式EX208化合物
Figure A20068000796800131
或下式化合物
Figure A20068000796800141
包括式EX217和式EX218的纯异构体及其混合物
Figure A20068000796800142
包含下式基团的化合物通常以式EX217化合物的构型获得
Figure A20068000796800143
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP4化合物
Figure A20068000796800144
其中
R1P4具有如以上在R1中定义的含义，R16P4和R17P4与它们所连接的碳原子一起是取代的桥连的环烷基环系或取代的哌啶、取代的桥连的杂环体系、取代的哌嗪或取代的四氢吡啶，其中取代基如以上在相应的基团中定义的并且其中哌嗪被如以上在取代的哌啶中定义的基团取代，R18P4具有如以上在R18中定义的含义，并且
mP4是1、2、3或4。
在式IP4化合物中优选
R1P4是未取代或取代的苯基或噻吩基。
R16P4和R17P4与它们所连接的碳原子一起是取代的桥连的环烷基环系、取代的哌啶或取代的桥连的哌啶，更优选取代的桥连的环烷基环系或取代的哌啶，其中取代基选自
a)-(C1-6)烷氧基羰基，例如BOC，
-(C1-6)烷氧基羰基(C1-4)烷基，例如叔丁氧基羰基甲基，
-(C1-4)烷基羰基氧基(C1-4)烷基，例如未取代或被苯基取代，
-未取代或取代的苯基，其中取代基如以上在苯基中定义的，
-(C1-6)烷基羰基或苯基羰基，
-(C3-8)环烷基(C1-4)烷基羰基，
-杂环基，例如吡啶，例如吡啶-2-基，例如被硝基取代，以及任选
b)(C1-4)烷基(在环的碳原子上)，
更优选的取代基选自(C1-6)烷氧基羰基(例如BOC、苯基)、未取代和取代的苯基，例如被以上在取代的苯基中定义的基团、例如硝基、(C1-4)烷基、(C1-4)卤烷基(例如三氟甲基)、氨基羰基取代。
-R18P4是氢或羟基，更优选氢。
-mP4是1，例如式EX248化合物
Figure A20068000796800151
或式EX249化合物
Figure A20068000796800152
或式EX251化合物
Figure A20068000796800161
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP5化合物
Figure A20068000796800162
其中
R1P5具有如以上在R1中定义的含义，
R13P5具有如以上在R13中定义的含义，并且
R11P5和R12P5与它们所连接的碳原子一起具有如以上在R11和R12中定义的含义。
在式IP5化合物中优选
-R1P5是未取代或取代的苯基或噻吩基。
-R11P5和R12P5与它们所连接的碳原子一起是哌啶、甲基哌啶或被下列基团取代的桥连的环烷基环系
-(C1-6)烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基；
-未取代或取代的苯基，其中取代基如以上在苯基中定义的，
-(C1-8)烷基羰基氧基，例如叔丁基-甲基羰基氧基，
更优选取代基选自(C1-8)烷氧基羰基(例如BOC)或(C1-6)烷基-羰基氧基(例如叔丁基甲基羰基氧基)，
-R3P5是氢、卤素或氰基。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP6化合物
Figure A20068000796800163
其中
R1P6具有如以上在R1中定义的含义，
R16P6和R17P6与它们所连接的碳原子一起是取代的(C4-8)环烷基，
R18P6具有如以上在R18中定义的含义，并且
mP6是1、2、3或4。
在式IP6化合物中优选
-R1P6是未取代或取代的苯基或噻吩基。
-R16P6和R17P6与它们所连接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氧基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的环己基。
-mP6是1。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP7化合物
Figure A20068000796800171
其中
R1P7具有如以上在R1中定义的含义，
R16P7和R17P7与它们所连接的碳原子一起是取代的(C4-8)环烷基，其中取代基如以上在取代的(C4-8)环烷基中定义的，取代基除了苯基或取代的苯基，
R18P7具有如以上在R18中定义的含义，并且
mP7是1、2、3或4。
在式IP7化合物中优选
-R1P7是未取代或取代的苯基，
-R16P7和R17P7与它们所连接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基氨基(C1-4)烷基或(C1-6)烷氧基羰基氨基取代的环己基，其中氨基任选进一步被(C1-4)烷基取代。
-R18P7是氢，并且
-mP7是1。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP8化合物
Figure A20068000796800181
其中
R1P8具有如以上在R1中定义的含义，
R16P8和R17P8与它们所连接的碳原子一起是取代的哌啶、四氢吡啶或哌嗪，其中取代基如以上在哌啶中定义的，
R18P8具有如以上在R18中定义的含义，
mP8是1并且nP8是1，
在式IP8化合物中优选
-R1P8是未取代或取代的苯基，
-R16P8和R17P8与它们所连接的碳原子一起是被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶。
R18P8是氢。
-mP8是1。
-nP8是1。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP9化合物
Figure A20068000796800182
其中R1P9、R6P9和R7P9具有如以上在R1、R6和R7中定义的标记号相应的含义并且其中存在至少一个选自以下的取代基：取代的桥连的环烷基环系、取代的(C4-8)环烷基、取代的哌啶、取代的四氢吡啶、取代的哌嗪或取代的桥连的杂环基环系，其中取代基如以上在相应的基团中定义的。
在式IP9化合物中优选
-R1P9是未取代或取代的苯基，
-R6P9和R7P9彼此独立地是(C1-6)卤烷基、未取代或取代的苯基、被(C3-8)环烷基氨基羰基或(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶基或被取代的哌啶取代的氨基，
并且其中至少一个取代基是这类取代的哌啶基。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP10化合物
Figure A20068000796800191
其中
R1P10具有在R1中定义的含义，
R8P10是取代的
-桥连的环烷基体系、(C4-8)环烷基、取代的哌啶、四氢吡啶或桥连的杂环体系，
其中取代基如以上在相应的基团中定义的，并且
R9P10和R10P10与它们所连接的碳原子一起是(C4-8)环烷基。
在式IP10化合物中优选
-R1P10是取代或未取代的苯基，
-R8P10是被(C1-6)烷氧基羰基或者未取代或取代的苯基取代的哌啶。
-R9P10和R10P10与它们所连接的碳原子一起是(C4-7)环烷基。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP11化合物
Figure A20068000796800192
其中
R1P11具有在R1中定义的含义，
R11P11和R12P11与它们所连接的碳原子一起具有在R11和R11与它们所连接的碳原子一起中定义的含义，
R13P11具有在R13中定义的含义，并且
mP11是1、2、3或4。
在式IP11化合物中优选
-R1P11是取代或未取代的苯基，
-R11P11和R12P11与它们所连接的碳原子一起是取代的桥连的环烷基环系。
-mP11是1。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP12化合物
Figure A20068000796800201
其中
R2P12具有如以上在R8中定义的含义并且另外是未取代或取代的(C6-18)芳基，其中取代基如以上在芳基取代基中定义的，
R8P12具有如以上在R8中定义的含义，
R9P12和R10P12具有如以上在R9和R10中定义的含义，并且
mP12是1、2、3或4。
在式IP12化合物中优选
-R2P12是取代或未取代的苯基。
-R8P12是氢或羟基。
-R9P12和R10P12与它们所连接的碳原子一起是
-A)在环的氮原子上被(C1-6)烷氧基羰基、(C3-8)环烷基(C1-4)烷基羰基或者未取代或取代的苯基取代的哌啶。
-B)被氧代例如和(C1-4)烷基取代的桥连的环烷基环系。
-mP12是1，例如式EX379化合物
Figure A20068000796800202
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP13化合物
Figure A20068000796800211
其中
R2P13具有如以上在R2中定义的含义并且另外是未取代或取代的(C6-18)芳基，其中取代基如以上在芳基取代基中定义的含义，
R11P13和R12P13具有如以上在R11和R12中定义的含义，并且
R13P13具有如以上在R13中定义的含义。
在式IP13化合物中优选
-R2P13是未取代或取代的苯基。
-R11P13和R12P13与它们所连接的碳原子一起是被未取代或取代的苯基取代的哌啶或被(C1-6)烷氧基羰基取代的哌啶。
-R13P13是氢。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂还包括式I化合物，其为式IP14化合物
Figure A20068000796800212
其中
R1P14是(C6-18)芳基并且R2P14是(C6-18)芳基sulfondioxideamino。
在式IP14化合物中优选
-R1P14是被三氟甲基或卤素取代的苯基，并且
-R2P14是(C3-18)芳基sulfondioxideamino，例如未取代或被(C1-6)烷基或卤(C1-3)烷基、(C1-3)烷氧基、卤(C1-3)烷氧基或卤素取代的苯基sulfondioxideamino。
式I化合物包括式IP1、IP2、IP3、IP4、IP5、IP6、IP7、IP8、IP9、IP10、IP11、IP12、IP13和IP14化合物。甾族硫酸酯酶抑制剂包括任何形式的化合物，所述形式例如游离形式、盐形式、溶剂化物形式以及盐和溶剂化物形式。如果没有另外(特别)定义，在本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂中指定的取代基是未取代的。以上式I化合物中定义的每一个单一取代基本身可以是优选的取代基，独立于其它定义的取代基。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂的盐包括可药用盐，例如包括金属盐、酸加成盐或胺盐。金属盐包括例如碱金属盐或碱土金属盐；酸加成盐包括式I化合物与酸(例如HCl)的盐；胺盐包括式I化合物与胺的盐。
游离形式的本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂可以转化为盐形式的相应化合物，反之亦然。游离形式或盐形式和溶剂化物形式的本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂可以转化为游离形式或盐形式和非溶剂化物形式的相应化合物，反之亦然。
此类甾族硫酸酯酶抑制剂可以以异构体及其混合物形式存在，例如此类化合物可以包含不对称碳原子并且因此可以以非对映异构体及其混合物形式存在。非芳族环上的取代基相对于彼此可以是顺式构型或反式构型。例如，如果R1或R2包括取代的哌啶或四氢吡啶，其还可以在所述环的碳原子上被其它取代基取代，所述的其它取代基相对于也连接在所述哌啶或四氢吡啶上的(任选-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基可以是顺式构型或反式构型；并且如果R1或R2包括取代的环己基，所述的取代基相对于也连接在所述环己基环上的(任选-(CH2)m-或-(CH2)n)磺酰胺基可以是顺式构型或反式构型。异构体混合物可以适当地例如根据常规方法分离以获得纯异构体。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂包括任何异构体形式和任何异构体混合物形式的化合物。
本文描述的任何化合物可以适当地例如根据或例如类似于常规方法、例如或本文说明的方法制备。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂(例如式I化合物)可以例如通过将式VIII化合物与式IX化合物(例如以活化形式，例如和/或在偶联剂的存在下)反应而制备
Figure A20068000796800221
在式VIII化合物中，R1和n如以上定义的，
Figure A20068000796800231
在式IX化合物中，R2和m如以上定义的；并且从获得的反应混合物中将式I化合物分离，其中R1、R2、m和n如以上所述，
例如，如果式I化合物包含式II或式V基团，式VIII化合物可以与式X或式XI化合物(例如以活化形式，例如和/或在偶联剂的存在下)反应获得式I化合物，其中取代基如以上定义的
Figure A20068000796800232
在式X或式XI化合物中取代基如以上定义的。
以上反应是酰化反应并且可以适当地例如在适合的溶剂中并且在适合的温度下例如根据、例如类似于常规方法或者根据、例如类似于本文描述的方法而进行。
如果在式I化合物中哌啶、四氢吡啶或哌嗪或在桥上包含氮原子的桥连的环烷基环系是未取代的，那么该环可以例如在氮原子上被取代，例如通过酰化作用引入包含残基的羰基，例如或者通过与含氟的苯基反应，其中氟用作N-苯基化的离去基团(类似地，杂环基可以通过被作为离去基团的氯取代的相应的杂环而连接到氮原子上)。通过反应步骤获得的酯基可以被皂化以获得羧酸基团，反之亦然。
式VIII、IX、X和XI化合物是已知的或者可以适当地例如根据、例如类似于常规方法或本文描述的方法而获得。
例如式VIII化合物可以通过用(含水的)NH3处理而从式XII化合物获得
Figure A20068000796800233
式X或XI化合物可以例如将化合物R2-H(其中R2是式II或式V基团，其在(桥连的)环系的碳原子之一上带有氧代基团)
-在碱例如氢化钠的存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，通过与(RO)2OP-CHRx-COO-R(其中R是烷基，例如(C1-4)烷基(例如甲基或乙基)并且Rx是如以上定义的R3或R8)反应而获得；或者
-例如在高于室温的温度下，在溶剂例如甲苯中，通过与Ph3-P-CRx-COO-C2H5(其中Rx如以上定义的)反应而获得；或者
-如果Rx是氢，那么在催化剂例如哌啶和β-丙氨酸的存在下，例如在高于室温的温度下，在溶剂例如二甲基甲酰胺中，通过与NC-CH2-COOR(其中R如以上定义的)反应而获得；随后例如在高于室温的温度下，在溶剂例如四氢呋喃/H2O中，将获得的化合物用NaOH或LiOH处理。
甾族激素特别是组织与数种疾病有关，所述的疾病例如乳腺、子宫内膜和前列腺肿瘤以及毛囊皮脂腺单元障碍，例如痤疮、雄激素性脱发和多毛症。局部产生这些甾族激素的重要前体是甾族3-O-硫酸酯，其在靶组织中被酶甾族硫酸酯酶脱硫。抑制此酶引起相应的活性甾族激素局部水平的降低，期望这与治疗相关。另外，甾族硫酸酯酶抑制剂可以用作免疫抑制剂并且当被传递至脑时已经显示出增强记忆力。
痤疮是由多种因素相互作用引起的多病因学疾病，所述的因素例如遗传、皮脂、激素和细菌。痤疮最重要诱发因素是皮脂产生；在几乎所有的痤疮患者中，皮脂腺比具有健康皮肤的人更大并且皮脂比具有健康皮肤的人产生更多。皮脂腺的产生和皮脂产生的程度通过雄激素在激素上控制；因此，雄激素在痤疮的发病机制中起到重要作用。在男性中，有两个给靶组织提供雄激素的主要来源：(i)分泌睾酮的性腺；(ii)产生脱氢表雄酮(DHEA)(作为硫酸酯结合物(DHEAS)分泌)的肾上腺。睾酮和DHEAS在靶组织、例如在皮肤中均转化为最有活性的雄激素、二氢睾酮(DHT)。有证据表明这些在皮肤中局部合成DHT的途径比从循环中直接提供活性雄激素更重要。因此，通过特别的抑制剂在靶组织中降低雄激素的内源性水平应该对治疗痤疮和皮脂溢有利。另外，它打开了治疗这些障碍的前景，该方法通过局部治疗来调节局部雄激素水平，而不是通过全身治疗来影响循环激素水平。
雄激素性男性脱发在白种人中非常普遍，占所有类型脱发的约95％。男性型脱发是由进入毛发生长终期的头皮中毛囊数量增加和毛发生长终期持续较长引起。它是通过雄性激素作用的遗传决定的脱发。已经报道了与未脱发的对照组相比，脱发男性血清DHEA升高但是睾酮水平正常，这意味着靶组织雄激素的产生在雄激素性脱发中很重要。
多毛症是毛发病理学浓厚和加固，其特征在于儿童和女性的雄性模式的毛发生长。多毛症是由雄激素形成增加或毛囊对雄激素敏感性增加诱导的雄激素。因此，引起靶组织(皮肤)中的雄激素和/或雌激素的内源性水平的降低的治疗应该对痤疮、雄激素性脱发和多毛症是有效的。
如上所述，最有活性的雄激素DHT是在皮肤中从丰富的全身前体DHEAS合成的并且从DHEAS到DHT的代谢途径的第一步是通过酶甾族硫酸酯酶对DHEAS脱硫而产生DHEA。已经描述了在角质形成细胞和皮肤衍生的成纤维细胞中存在这种酶。甾族硫酸酯酶抑制剂对于降低皮肤中的甾族激素的内源性水平的潜在用途是应用已知的甾族硫酸酯酶抑制剂(例如雌酮3-O-氨基磺酸酯和4-甲基繖??形基(umvelliferyl)-7-O-氨基磺酸酯)确定的。申请人已经发现胎盘甾族硫酸酯酶抑制剂也抑制从人角质形成细胞(HaCaT)或人皮肤衍生的成纤维细胞系(1BR3GN)制备的甾族硫酸酯酶。此类抑制剂也显示出阻断完整单层HaCaT角质形成细胞中的甾族硫酸酯酶。
因此，甾族硫酸酯酶抑制剂可以用于降低皮肤中的雄激素和雌激素水平。它们可以作为酶甾族硫酸酯酶抑制剂用于局部治疗雄激素依赖性毛囊皮脂腺单元障碍(例如痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症)和用于局部治疗鳞状细胞癌。
另外，希望非甾族的甾族硫酸酯酶抑制剂用于治疗甾族激素作用介导的障碍，其中硫酸酯酶裂解的甾族产物起作用。这些新类型抑制剂的适应症包括雄激素依赖性毛囊皮脂腺单元障碍(例如痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症)；雌激素或雄激素依赖性肿瘤，例如鳞状细胞癌和例如乳腺瘤、子宫内膜瘤和前列腺瘤；炎性和自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、I型和II型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、甲状腺炎、脉管炎、溃疡性结肠炎和克隆病、哮喘和移植后器官排斥反应、银屑病、扁平苔癣、特应性皮炎、过敏性、刺激性接触性皮炎、湿疹性皮炎、移植物抗宿主病。甾族硫酸酯酶抑制剂也用于治疗癌症，特别是治疗雌激素和雄激素依赖性癌症，例如乳腺癌、子宫内膜癌、鳞状上皮细胞癌和前列腺癌。甾族硫酸酯酶抑制剂也用于增强认知功能，特别是在治疗老年性痴呆、包括阿尔茨海默病中，其通过增加中枢神经系统中的DHEAS水平而发挥作用。
以下试验系统显示了化合物在抑制甾族硫酸酯酶活性中的活性：
人甾族硫酸酯酶的纯化
分娩和剥离膜和结缔组织后新鲜获得人胎盘。对于贮存，将物质在-70℃下冰冻。融化后，所有进一步的步骤在4℃下进行，而在20℃下调节pH值。将400g组织在1.2L缓冲液A(50mM Tris-HCl，pH7.4，0.25M蔗糖)中匀浆。将获得的匀浆在10,000×g下离心45分钟。将上清液放置并且将获得的沉淀物在500mL缓冲液A再次匀浆。离心后，将两次获得的上清液合并并且进行超速离心(100,000×g，1小时)。将获得的沉淀物悬浮于缓冲液A中并且重复离心。将获得的沉淀物悬浮于50mL50mMTris-HCl，pH7.4中并且在-20℃下贮存直至进一步的处理。
融化后，通过超速离心(如上述)收集微粒体并且将其悬浮于50mL缓冲液B(10mM Tris-HCl，pH7.0，1mM EDTA，2mM2-巯基乙醇，1％Triton X-100，0.1％牛胰蛋白酶抑制剂)中。在温和搅拌下在冰上放置1小时后，将悬浮液离心(100,000×g，1小时)。收集包含酶活性的上清液并且用1M Tris将pH调至8.0。将获得的溶液应用于羟基磷灰石柱(2.6×20cm)并且用pH8.0的缓冲液B平衡。柱子用流速为2mL/分钟的缓冲液B洗涤。活性在流动中恢复。将合并的溶液调至pH7.4并且在用缓冲液C(20mM Tris-HCl，pH7.4，0.1％Triton X-100，0.5M NaCl)平衡的伴刀豆球蛋白A琼脂糖柱(1.6×10cm)上进行色谱。柱子用缓冲液C洗涤并且结合的蛋白用10％在缓冲液C中的甲基甘露糖苷洗脱。合并活性级分并且在缓冲液D(20mM Tris-HCl，pH8.0，1mM EDTA，0.1％Triton X-100，10％甘油(v/v))中渗析。
将获得的残留物应用于用缓冲液D平衡的蓝色琼脂糖柱(0.8×10cm)；洗涤柱子并且用缓冲液D至2M在缓冲液D中的NaCI的线性梯度洗脱。合并活性级分，如需要浓缩(Centricon10)，在缓冲液D中渗析并且在-20℃下分装贮存。
人甾族硫酸酯酶试验
已知纯化的人甾族硫酸酯酶不仅能裂解甾族硫酸酯，而且也能容易地裂解芳基硫酸酯，例如4-甲基繖形基硫酸酯，其在本试验系统中用作活性指示剂。通过将以下溶液依次加入至白色微量滴定板的孔中而制备试验混合物：
1)50μL底物溶液(1.5mM在0.1M Tris-HCl，pH7.5中的4-甲基繖形基硫酸酯)
2)50μL试验化合物在0.1M Tris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中的稀释液(试验化合物的储备溶液在DMSO中制备；试验混合物中溶剂的终浓度不超过1％)
3)50μL酶稀释液(约12酶单位/mL)
申请人定义一个酶单位是在起始底物浓度为500μM、在0.1MTris-HCl，pH7.5，0.1％Triton X-100中、在37℃下每小时水解1nmol4-甲基繖???形基硫酸酯的甾族硫酸酯酶的量。
滴定板在37℃下培养1小时。然后通过加入100μL0.2M NaOH终止反应。荧光强度在Titertek Fluoroskan II仪器上测定，λex＝355nm并且λem＝460nm。
相对IC50值的计算
从在上述人甾族硫酸酯酶试验中以不同的试验化合物浓度(c)获得的荧光强度数据(I)，应用以下等式计算50％抑制酶活性的浓度(IC50)：
I = I 100 1 + ( c / IC 50 ) s
其中I100是不存在抑制剂时观察到的强度并且s是斜率因子。雌酮氨基磺酸酯用作参考化合物并且它的IC50值与所有其它试验化合物平行测定。相对IC50值定义如下：
Figure A20068000796800281
根据申请人的试验和计算，雌酮氨基磺酸酯的IC50值约为60nM。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂在描述的试验中显示出活性(相对IC50值在0.0046至10的范围内)。
CHO/STS试验
将稳定转染人甾族硫酸酯酶的CHO细胞(CHO/STS)接种于微量滴定板中。到达约90％融合后，将其与梯度浓度的试验底物(例如本发明化合物)培养过夜。然后用4％低聚甲醛在室温下固定10分钟并且用PBS洗涤4次，将其溶于0.1M Tris-HCl，pH7.5，然后用100μL/孔0.5mM4-甲基繖形基硫酸酯(MUS)培养。酶反应在37℃下进行30分钟。然后加入50μL/孔终止溶液(1M Tris-HCl，pH10.4)。将酶反应溶液转移至白色板(Microfluor，Dynex，Chantilly，VA)中并且在Fluoroskan II荧光微量滴定板读数器上读数。从所有值中减去试剂空白。对于药物试验，将荧光单位(FU)除以在用硫氰酰胺B(sulforhodamine B)(OD550)将细胞蛋白染色后的光密度读数以校正细胞数的偏差。通过两端点(bracketing point)之间的线性内推法确定IC50值。在每个抑制剂试验中，雌酮3-O-氨基磺酸酯用作参考化合物并且将IC50值对雌酮3-O-氨基磺酸酯进行标准化(相对IC50＝化合物的IC50/雌酮3-O-氨基磺酸酯的IC50)。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂在描述的试验中显示出活性(相对IC50值在0.05至10的范围内)。
应用人皮肤匀浆试验
用锋利的剪刀将人尸体皮肤冰冻的样本(每个样本约100mg)切碎成小碎片(约1×1mm)。将获得的碎片悬浮于10倍体积(w/w)包含0.1％TritonX-100的缓冲液(20mM Tris-HCl，pH7.5)中。加入梯度浓度的试验化合物(例如本发明化合物)，这些试验化合物取自溶于乙醇或DMSO中的储备液。第二，加入作为底物的DHEAS(1μC/mL[3H]DHEAS，比活度：约60Ci/mmol以及20μM未标记的DHEAS)。将样品在37℃培养18小时。在培养期结束时，加入50μL1M Tris，pH10.4和3mL甲苯。取出1mL部分的有机相并且进行液体闪烁计数。将测定的该部分的dpm值转化为每克皮肤每小时裂解得到DHEA的nmol数。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂在描述的试验中显示出活性(IC50值在0.03至10μM的范围内)。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂在上述试验系统中显示出活性。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂的盐和/或溶剂化物形式显示出与本发明化合物的游离和/或非溶剂化物形式相同等级的活性。
因此，本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂表明在治疗甾族硫酸酯酶作用介导的障碍中可用作甾族硫酸酯酶抑制剂，所述的障碍例如包括雄激素依赖性毛囊皮脂腺单元障碍，例如
-痤疮，
-皮脂溢，
-雄激素性脱发，
-多毛症；
-癌症，例如雌激素和雄激素依赖性癌症；
-认知功能障碍，例如老年性痴呆，包括阿尔茨海默病。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂优选用于治疗痤疮、皮脂溢、雄激素性脱发、多毛症；雌激素例如和雄激素依赖性癌症，更优选治疗痤疮。治疗包括治疗性治疗和预防。
本发明优选的化合物包括实施例208化合物、实施例217和实施例218化合物、实施例248化合物、实施例249化合物、实施例251化合物和实施例379化合物。这些化合物在人甾族硫酸酯酶试验中显示出相对IC50值在0.0046至0.29的范围内，在CHO/STS试验中相对IC50值在0.05至0.18的范围内，并且在应用人皮肤匀浆试验中IC50值在0.03至0.27μM的范围内并且因此这些化合物是高活性甾族硫酸酯酶抑制剂。更优选的是实施例217和实施例218化合物，其在人甾族硫酸酯酶试验中相对IC50是0.29，在CHO/STS试验中相对IC50是0.08并且在应用人皮肤匀浆试验中IC50是0.27μM。
现在申请人惊讶地发现甾族硫酸酯酶抑制剂(例如实施例217化合物和实施例218化合物)和子囊霉素(例如吡美莫司)组合显示出抗炎活性。
在炎性疾病中的活性可以例如在以下试验系统中显示。
抗炎试验系统
将小鼠(例如NMRI品系，每组8只)右外耳内面的试验点用10μL溶解的试验化合物或单独的赋形剂(4∶4∶2的乙醇/丙酮/二甲基乙酰胺混合物)处理。以试验结果表中显示的浓度单独或组合应用试验化合物。处理30分钟后，在被处理的耳的位点用10μL0.005％的十四烷酰基佛波醇-13-醋酸酯(TPA)诱导刺激性接触性皮炎。
诱导6小时后通过测定耳的重量(作为炎性肿胀的量度)来评价皮肤炎症。处死动物并且割下双耳并且称重。试验化合物的抑制活性从小鼠的右耳与左耳(内部对照)的差异并且将用试验化合物处理和仅用赋形剂处理的小鼠进行比较而计算。获得的结果如以下试验结果表所示：
试验结果表
吡美莫司 实施例217或实施例218化合物
0 0.1 0.3 1.0 3.0 10
0 20 36 45
0.1 15 18 35 49
0.3 29 52
1.0 30 58 70
3.0 31 54
10 42 60
在试验结果表中，应用的化合物浓度(粗体)以微摩尔/升表示。在试验结果表中给出的值(常规字体)是根据应用的抗炎试验体系确定的抑制百分数。
试验结果表表明甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合作为抗炎剂是有用的。
另一方面，本发明提供了甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合，其用作药物。
另一方面，本发明提供了甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。
另一方面，本发明提供了治疗炎性障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合。
治疗包括治疗和预防。对于此类治疗，术语“甾族硫酸酯酶抑制剂”包括一种或多种甾族硫酸酯酶抑制剂，优选一种；并且术语“子囊霉素”包括一种或多种子囊霉素，优选一种。
对于这类应用/治疗，单一化合物以及本发明的组合的适合剂量将当然取决于例如所用的本发明化合物的化学性质和药物动力学数据、单个宿主、施用方式和所治疗的病症的性质和严重程度而不同。但是，通常如果本发明的子囊霉素和本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂各自以约0.1mg/kg至约100mg/kg动物体重的日剂量施用，例如以分剂量每天最佳施用2至4次，那么在较大的哺乳动物、例如人中可以获得满意的结果。对于大多数大型哺乳动物，总日剂量为约5mg至约5000mg本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和约5mg至约5000mg本发明的子囊霉素，例如以分剂量每天至多4次或者以缓释形式最佳施用。单位剂型适当包括例如约1.25mg至约2000mg本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和例如约1.25mg至约2000mg本发明的子囊霉素，例如与至少一种可药用赋形剂，例如载体、稀释剂混合。
在组合中本发明的子囊霉素与本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂的适合摩尔比包括摩尔比为0.1∶100至1∶0.1，例如1∶100至1∶0.5。
本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素可以以可药用盐形式(例如酸加成盐、金属盐、胺盐)或游离形式、任选溶剂化物形式施用并且可以以与已知标准方法类似的方法施用，用于炎性适应症。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素可以与常规的例如可药用赋形剂(例如载体和稀释剂)和任选其他赋形剂混合。本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素可以通过任何常规途径施用，所述的途径例如肠道施用，例如包括鼻、口腔、直肠、口服施用；非肠道施用，例如包括静脉内、肌内、皮下施用；或局部施用，例如包括上皮、鼻内、气管内施用；例如以包衣或未包衣片剂、胶囊剂、注射溶液剂或混悬剂形式，例如以安瓿、小瓶形式，以软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、可吸入散剂、泡沫剂、酊剂、唇膏剂、滴剂、喷雾剂形式或者以栓剂形式。活性物质在药物组合物中的浓度将当然取决于例如所用化合物、所需的治疗和所用组合物的性质而不同。通常，在局部组合物中浓度为约0.05至约5％，例如约0.1至约1％w/w，以及在口服、非肠道或静脉内组合物中浓度为约1％w/w至约90％w/w可以获得满意结果。
另一方面，本发明提供了药物组合物，该药物组合物包含至少一种可药用赋形剂、药用有效量的至少一种甾族硫酸酯酶抑制剂以及至少一种子囊霉素。
组合包括
-固定组合，其中两种或多种药物活性剂在相同的药物组合物中，
-药盒，其中在分开的组合物中的两种或多种药物活性剂在同一个包装中销售，例如带有共施用的说明书；以及
-自由组合，其中药物活性剂分开包装，但是给出同时或顺序施用的说明书。
此类药物组合物可以根据例如类似于常规方法准备，例如通过混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。可药用赋形剂包括例如适合的载体和/或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、芳香剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
本发明的药物组合物可以包含作为活性成分的单独的本发明的甾族硫酸酯酶抑制剂和本发明的子囊霉素，或者本发明和另外的一种或多种其它药物活性剂的组合。所述的其它药物活性剂包括例如其它抗炎活性化合物。
在以下实施例中，所有温度以摄氏度给出并且没有校正。
应用以下缩略语：
DIEA             二异丙基乙基胺
DMA              N，N-二甲基乙酰胺
DMAP             N，N-二甲基氨基吡啶
DMF              N，N-二甲基甲酰胺
DMSO             二甲亚砜
EDC              1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的盐酸盐形式
EtAc          乙酸乙酯
EX            实施例
HEX           正己烷
c-HEX         环己烷
m.p.          熔点
PPA           丙烷膦酸酐
RT            室温
TFA           三氟乙酸
THF           四氢呋喃
方法
实施例A
4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1化合物)
a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺
在室温下，将90mL NH3水溶液(32％)加入至8.8894-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯的120mL EtAc溶液中。将获得的混合物搅拌约15小时。将获得的两相分离，有机层用1N HCl和H2O洗涤并且干燥。将获得的有机相的溶剂蒸发。获得4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺。m.p.113-117℃；13C-NMR(CDCl3)：δ＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加入至155mg4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和230mg1-(叔丁氧基羰基)-哌啶-4-甲酸的8mLDMF溶液中。将获得的混合物在约30℃下搅拌约16小时，溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物用EtAc处理。将获得的混合物用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤并且干燥。将获得的有机相的溶剂蒸发并且将蒸发残留物进行色谱。获得4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯并且从1，4-二噁烷中冻干。
实施例B
4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-顺式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例72化合物)和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例73化合物)
在0℃下，将18mL二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(2M)加入至12.4g甲氧基甲基三苯基氯化鏻的25mL干躁THF悬浮液中。在获得的混合物中缓慢加入在25mL THF中的5.87g3-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯，将获得的混合物在0℃下搅拌，用EtAc稀释并且用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物经硅胶过滤并且将获得的滤液的溶剂蒸发。将3.6g获得的过滤残留物溶于150mL CH3CN中，加入1.68g三氯化铈七水合物和337mg NaI并且将产生的混合物在40℃下搅拌过夜。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物用EtAc处理。将获得的混合物用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物经硅胶过滤并且将获得的滤液的溶剂蒸发。将在36mL EtOH/H2O(1∶1)中的494mg获得的蒸发残留物和1.18g单过酞酸镁(magnesium monoperoxyphthalic acid)六水合物在室温下搅拌并且用EtAc稀释。将获得的混合物用1M HCI水溶液萃取。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将蒸发残留物进行过滤并且将获得的滤液的溶剂蒸发。在60mg获得的蒸发残留物的溶液中加入在2mL DMF和84μLDIEA中的71mg3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺、94mg EDC和30mgDMAP并且将获得的混合物在室温下振摇。从获得的混合物中除去溶剂并且将获得的浓缩残留物在RP-18柱上进行制备HPLC(CH3CN/H2O(0.1％TFA))。获得4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-顺式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-反式-3-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例C
N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺(实施例81化合物)
a.N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺的盐酸盐形式
将2g4-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于1mL MeOH和9mL CH2Cl2的混合物中。将获得的混合物在室温下用20mL在(C2H5)2O中的3N HCl处理约16小时。蒸发溶剂并且获得N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺的盐酸盐形式。m.p.285-291℃。
b.N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺
将0.13g DIEA和0.07g1-氟-2-硝基苯加入至0.22g N-(哌啶-4-羰基)-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺的盐酸盐形式的4mL DMSO溶液中。将获得的混合物在80℃下搅拌约18小时，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物在硅胶上进行快速色谱(洗脱：EtAc)。获得N-[1-(2-硝基-苯基)-哌啶-4-羰基]-3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
实施例D
反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例109化合物)
a.4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺
在室温下，将90mL NH3水溶液(32％)加入至8.88g4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰氯的120mL EtAc溶液中。将获得的混合物搅拌约15小时并且将获得的两相分离。将获得的有机层用1N HCl和H2O洗涤并且干燥。将获得的有机溶液的溶剂蒸发。获得4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺。m.p.113-117℃；13C-NMR：δ＝108.287；125.342；130.404；135.716。
b.反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-环己基甲基]-氨基 甲酸叔丁酯
将60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加入至155mg4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺和257mg反式-1-(叔丁氧基羰基氨基甲基)环己烷-4-甲酸的8mL DMF溶液中并且将获得的混合物在约30℃下搅拌约16小时。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物溶于EtAc中。将获得的溶液用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并且干燥。将获得的有机相的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物进行色谱。获得反式-[4-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基羰基)-环己基甲基]-氨基甲酸叔丁酯。
实施例E
4-氯-N-(4-戊基-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺(实施例186化合物)
将0.42g4-氯苯基磺酰胺、60mg DMAP和0.42g EDC加入至0.5g4-戊基-二环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的8mL DMF溶液中，将获得的混合物在室温下搅拌约16小时并且将获得的混合物的溶剂蒸发。将获得的蒸发残留物溶于EtAc中并且用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并且将获得的有机相干燥。将获得的有机相的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物进行色谱。获得4-氯-N-(4-戊基-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基)-苯磺酰胺。
实施例F
10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例217化合物)
a.10-氧代-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯
将25g8-甲基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸-10-酮的氢溴酸盐形式溶于H2O中并且通过加入NaOH水溶液将pH调至～11。将获得的混合物用(C2H5)2O萃取。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物溶于50mL二氯乙烷中，在0℃下加入23.7mL1-氯乙基氯甲酸酯并且将获得的混合物在80℃下搅拌，冷却至室温并且加入50mL MeOH。将获得的混合物在60℃下搅拌，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物与18g K2CO3和28.4g二叔丁基二碳酸酯一起用240mL THF/H2O(5∶1)处理并且在室温下搅拌。将获得的混合物浓缩并且用EtAc稀释。将获得的混合物用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物经硅胶过滤，用EtAc/c-Hex(1∶3)。获得10-氧代-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。m.p.50-52℃；13C-NMR：211.99，154.82，80.20，48.70，28.44，26.40。
b.10-甲氧基亚甲基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃和搅拌下，在9.54g甲氧基甲基三苯基氯化鏻的25mL干躁THF悬浮液中加入13.8mL二(三甲基甲硅烷基)氨基钠的THF溶液(2M)。在获得的混合物中缓慢加入在25mL THF中的5.40g 10-氧代-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯并且在0℃下继续搅拌。将获得的混合物用EtAc稀释，用1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物经硅胶过滤，用EtAc/c-Hex(1∶9)。获得10-甲氧基亚甲基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
13C-NMR：155.54，142.46，118.38，79.58，59.82，52.17，50.89，49.54，36.93，35.53，34.91，33.80，33.50，32.08，28.94，27.30，27.18。
c.10-甲酰基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯
将4.8g10-甲氧基亚甲基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯溶于180mL CH3CN中，加入1.94g三氯化铈七水合物和390mg NaI并且将获得的混合物在40℃下搅拌过夜。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物溶于EtAc中。将获得的混合物用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物经硅胶过滤，用EtAc/c-Hex(1∶4→1∶2)。获得10-甲酰基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
m.p.55-60℃；13C-NMR：204.53，155.28，78.00，55.40，32.44，32.12，30.06，28.89，27.29。
d8-氟杂-二环[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯
在室温下，将2.86g10-甲酰基-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯和5.8g单过酞酸镁六水合物在170mL EtOH/H2O(1∶1)中搅拌。将获得的混合物用EtAc稀释。将获得的混合物用1M HCl水溶液和盐水萃取。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将蒸发残留物从MeOH/H2O中结晶。获得8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯。m.p.218-222℃；13C-NMR：179.88，155.31，80.00，52.43，50.98，47.63，33.14，32.31，28.91，27.06。
e.10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8- 甲酸叔丁酯
将6.1mL50％PPA的DMF溶液、在50mL二甲胺中的633mg DMAP和1.8mL DIEA加入至1.5g8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8，10-二甲酸8-叔丁酯、2.3g3，5-二(三氟甲基)苯基磺酰胺的溶液中，将获得的混合物在40℃下搅拌并且用EtAc稀释。将获得的混合物用1M NaHSO4水溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水萃取。将获得的混合物的溶剂蒸馏。将获得的蒸馏残留物通过经硅胶过滤纯化，用EtAc/c-Hex/MeOH(5∶5∶1)并且将获得的残留物从CH3CN∶H2O(4∶6)中结晶。获得10-(3，5-二-三氟甲基苯磺酰基氨基羰基)-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯的钠盐形式，将其溶于EtAc和1M HCl水溶液和H2O中，将获得的相分离，将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。获得10-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基羰基)-8-氮杂-二环[4.3.1]癸烷-8-甲酸叔丁酯。
实施例G
2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺(实施例241化合物)
a.3，5-二-(三氟甲基)苯磺酰胺
在室温下，将NH3水溶液(32％)加入至3，5-二(三氟甲基)苯磺酰氯的EtAc溶液中。将获得的混合物搅拌并且将获得的两相分离。将获得的有机层用1N HCl和H2O洗涤并且干燥。将获得的有机溶液的溶剂蒸发。获得3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4- 三氟甲基-苯甲酰胺
将0.46g2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰胺加入至1.8g K2CO3和0.8g哌啶-4-基乙酸盐酸盐的12mL DMSO悬浮液中，将获得的混合物在150℃下搅拌4小时，蒸发溶剂，将获得的蒸发残留物悬浮于MeOH中并且过滤。将获得的滤液浓缩并且在硅胶上进行色谱。获得[1-(2-氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸。将300mg EDC加入至260mg[1-(2-氨基甲酰基-5-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-乙酸、230mg3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺、200mg DIEA和90mg DMAP的4mL DMF溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌3天，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物用EtAc处理。将获得的混合物用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩并且在硅胶上进行色谱。获得2-{4-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-哌啶-1-基}-4-三氟甲基-苯甲酰胺。
实施例H
3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯(实施例242化合物)
a.3-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
将19.1g9-甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-酮的盐酸盐形式悬浮于150mL二氯乙烷中并且在0℃下缓慢加入26mL DIEA。将获得的混合物在0℃下搅拌1小时，在获得的混合物中加入27mL1-氯乙基氯甲酸酯并且将获得的混合物在80℃下搅拌8小时并且冷却至室温。在获得的混合物中加入100mL MeOH，将获得的混合物在60℃下搅拌5小时并且蒸发溶剂。在获得的蒸发残留物中加入18g K2CO3和28.4g二叔丁基二碳酸酯并且用250mL THF/H2O处理，将获得的混合物在室温下搅拌3小时，浓缩并且用EtAc稀释。将获得的混合物用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物经硅胶过滤。获得3-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。13C-NMR：209.94，168.09，154.33，80.56，48.90，47.58，45.81，45.61，30.95，30.67，28.81，16.67。
b.3-乙氧基羰基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
在0℃下，将0.54mL(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯滴加至108mgNaH(55％在矿物油中)的5mL THF悬浮液中。将获得的混合物搅拌并且缓慢加入在5mL THF中的650mg13-氧代-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。将获得的混合物在60℃下搅拌3天，用c-HEX稀释并且用1MNaH2PO4水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得3-乙氧基羰基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。13C-NMR：171.79，154.45，154.27，133.38，132.77，127.11，126.30，79.64，79.54，61.03，61.00，48.59，47.20，46.81，45.22，42.72，33.61，33.42，32.59，32.17，30.73，30.07，28.87，28.57，28.13，16.48，14.59。
c.3-乙氧基羰基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
将390mg3-乙氧基羰基亚甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯溶于50mL EtOH中并且在100mg PtO2作为催化剂的存在下进行氢化(50bar，室温)。将获得的混合物中的催化剂过滤并且获得3-乙氧基羰基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的顺式、反式异构体混合物形式。13C-NMR：172.95，172.88，155.55，154.44，79.46，79.42，60.63，47.40，45.96，45.88，44.60，43.77，40.69，37.01，36.63，32.24，32.03，31.40，31.02，29.61，29.21，29.17，27.43，20.60，14.65，14.07。
d.3-羧基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
将10mL1M NaOH水溶液加入至3-乙氧基羰基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯的20mL THF溶液中并且将获得的混合物在室温下搅拌。在获得的混合物中加入10mL盐水和70mL EtAc并且将获得的混合物用1M HCl水溶液洗涤。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。获得3-羧基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。13C-NMR：178.47，177.28，155.61，154.50，79.70，79.63，47.39，45.88，43.39，40.31，36.92，32.22，31.98，31.37，30.99，30.74，30.64，30.08，29.59，29.20，21.15，20.60，14.05。
e.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-9-氮杂-二环 [3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯
将69μLDIEA加入至57mg3-羧基甲基-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯、93mg2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰胺、233μL PPA和24mg DMAP的2mL DMA溶液中并且将获得的混合物在室温下搅拌48小时。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物在RP-18柱上进行制备HPLC，然后从二噁烷中冻干。获得3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-2-氧代-乙基]-9-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-9-甲酸叔丁酯。
实施例J
9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-亚乙基]-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯(实施例228化合物)
a.9-氧代-3-氮杂-二环[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯
将20g3-甲基-3-氮杂-二环[3.3.1]癸-10-酮草酸盐溶于H2O中并且通过加入1M NaOH水溶液将pH调至～11。将获得的混合物用(C2H5)2O萃取，将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物溶于100mL二氯乙烷中，在0℃下加入22.5mL1-氯乙基氯甲酸酯，将获得的混合物在80℃下搅拌，冷却至室温并且加入100mL MeOH。将获得的混合物在60℃下搅拌并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物、14.8g K2CO3和23.4g二叔丁基二碳酸酯用300mL THF/H2O处理并且在室温下搅拌。将获得的混合物浓缩，用EtAc稀释并且用H2O、1M HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将蒸发残留物经硅胶过滤，用EtAc/c-HEX。获得9-氧代-3-氮杂-二环[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯。13C-NMR：216.58，154.49，80.36，51.00，50.15，47.11，34.08，28.45，19.49。
b.9-(氟-乙氧基羰基亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
在0℃下，将1.14mL(二乙氧基-磷酰基)-氟-乙酸乙酯滴加至244mgNaH(55％在矿物油中)的THF悬浮液中，将获得的混合物搅拌，缓慢加入在10mL THF中的918mg9-氧代-3-氮杂-二环[3.3.1]癸烷-3-甲酸叔丁酯并且将获得的混合物在室温下搅拌过夜。将获得的混合物用c-HEX稀释并且将获得的稀释混合物用1M NaH2PO4水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将获得的有机层干燥，通过蒸馏除去溶剂并且将获得的蒸馏残留物在硅胶上进行色谱。获得9-(氟-乙氧基羰基亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。13C-NMR：161.43，161.15，154.65，139.95，139.4，137.97，79.79，61.15，50.33，49.98，48.97，48.53，31.39，31.04，30.98，28.54，28.49，19.70，14.14。
c.9-(羧基-氟-亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将10mL1M NaOH水溶液加入至9-(氟-乙氧基羰基亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯的20mL THF溶液中，将获得的混合物在40℃下搅拌，加入10mL盐水并且将获得的混合物用EtAc稀释。将获得的稀释混合物用1M HCI水溶液洗涤，将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。获得9-(羧基-氟-亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。13C-NMR：165.25，164.96，154.81，142.21，139.37，137.42，80.23，50.39，50.03，49.37，49.05，33.21，33.10，32.94，32.81，31.74，31.73，31.37，31.31，28.51，19.64。
d.9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-亚乙基]-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯
将69μLDIEA加入至60mg9-(羧基-氟-亚甲基)-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯、71mg2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰胺、233μL PPA和24mgDMAP的2mL DMA溶液中并且将获得的混合物在40℃下搅拌过夜。将获得的混合物用10mL EtAc/c-HEX稀释并且用1M NaHSO4溶液洗涤。将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物在硅胶和Sephadex LH20上进行色谱(MeOH)并且将从色谱中获得的相关级分从二噁烷中冻干。获得9-[1-氟-2-氧代-2-(2，4，5-三氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-亚乙基]-3-氮杂-二环[3.3.1]壬烷-3-甲酸叔丁酯。
实施例K
3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氰基-2-氧代-亚乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(实施例289化合物)
a.3-(氰基-甲氧基羰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将2g3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、1.2mL氰基乙酸甲酯、130μL哌啶和38mgβ-丙氨酸的4mL DMF溶液在70℃下搅拌48小时，将获得的混合物用EtAc稀释，用H2O和盐水洗涤，将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将获得的残留物在硅胶上进行色谱。获得3-(氰基-甲氧基羰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。13C-NMR：174.13，162.27，153.68，115.37，107.45，80.70，53.92，53.08，28.81。
b.3-(羧基-氰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
类似于实施例J c描述的方法，将3-(氰基-甲氧基羰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯皂化。获得3-(羧基-氰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。13C-NMR：165.14，153.83，115.12，107.51，81.23，28.82。
c.3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氰基-2-氧代-亚乙基]-8-氮 杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
将120μLDIEA加入至102mg3-(羧基-氰基-亚甲基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯、162mg4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、583μL在DMF中的PPA(50％)和43mg DMAP的4mL DMA溶液中并且将获得的混合物在室温下搅拌48小时。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的残留物在RP-18柱上进行制备HPLC。获得3-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氰基-2-氧代-亚乙基]-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯。
实施例L
3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氟-2-氧代-亚乙基]-金刚烷-1-基酯(实施例290化合物)
a.3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金刚烷-1-基酯
将1.03g5-羟基-2-金刚烷酮、1.83g DMAP和1.9mL3，3-二甲基丁酰氯的10mL CH2Cl2溶液在40℃下搅拌48小时，加入6mL1M KH2PO4水溶液并且将获得的混合物搅拌。将获得的层分离，将获得的有机层的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物进行色谱。获得3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金刚烷-1-基酯。13C-NMR：215.61，171.52，49.10，47.02，41.38，39.93，38.17，30.74，29.79，29.62。
b.3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亚甲基)-金刚烷-1-基酯
在0℃下，将1.48mL(二乙氧基-磷酰基)-氟-乙酸乙酯滴加至317mgNaH(55％在矿物油中)的30mL THF悬浮液中。将获得的混合物搅拌，缓慢加入在10mL THF中的1.37g3，3-二甲基-丁酸4-氧代-金刚烷-1-基酯并且将获得的混合物在室温下搅拌过夜。将获得的混合物用EtAc稀释并且将获得的稀释混合物用1M NaH2PO4水溶液和饱和NaHCO3水溶液洗涤。将获得的有机层干燥，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亚甲基)-金刚烷-1-基酯。13C-NMR：171.54，161.64，140.78，140.66，139.92，137.45，78.28，61.06，49.23，41.82，41.80，41.46，40.27，37.78，37.54，32.41，32.39，32.19，30.72，30.20，29.63，14.21。
c.3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亚甲基)-金刚烷-1-基酯
类似于实施例J c描述的方法，将3，3-二甲基-丁酸4-(氟-乙氧基羰基-亚甲基)-金刚烷-1-基酯皂化。获得3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亚甲基)-金刚烷-1-基酯。13C-NMR：172.09，166.50，166.13，144.79，144.67，139.55，137.13，78.52，49.62，42.22，42.20，41.83，40.55，38.31，37.96，33.12，33.10，32.95，32.87，31.94，31.15，30.52，30.10，30.04。
d.3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氟-2-氧 代-亚乙基]-金刚烷-1-基酯
将3，3-二甲基-丁酸4-(羧基-氟-亚甲基)-金刚烷-1-基酯与4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺偶联并且类似于实施例K c中描述的方法进行分离。获得3，3-二甲基-丁酸4-[2-(4-溴-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰基氨基)-1-氟-2-氧代-亚乙基]-金刚烷-1-基酯。
实施例M
[4-顺式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺酰基氨基羰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例331化合物)
a.3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰胺
在室温下，将NH3水溶液(32％)加入至3，5-二-(三氟甲基)苯-磺酰氯的EtAc溶液中。将获得的混合物搅拌并且将获得的两相分离，将获得的有机层用1N HCl和H2O洗涤并且干燥。将获得的有机溶液的溶剂蒸发。获得3，5-二-三氟甲基-苯磺酰胺。
b.[4-顺式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺酰基氨基羰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将60mg DMAP、130mg DIEA和192mg EDC加入至293mg3，5-二-三氟甲基-苯-磺酰胺和257mg顺式/反式-1-(叔丁氧基-羰基氨基)环己烷-4-乙酸的10mL DMF溶液中并且将获得的混合物在约30℃下搅拌16小时。将获得的混合物的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物溶于EtAc中。将获得的溶液用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并且干燥。将获得的有机相的溶剂蒸发并且将获得的蒸发残留物进行色谱。获得[4-顺式/反式-(3，5-二-(三氟甲基)-苯磺酰基氨基羰基甲基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯的异构体混合物形式。
实施例N
1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸环己基酰胺(carboxylic acid cyclohexylamide)(实施例371化合物)
在10℃下，将140mg三乙胺和0.32mL50％丙基膦酸酐(DMF溶液)加入至150mg(4-氯苯基)-(4-环己基氨基甲酰基-哌啶-1-基)-乙酸、174mg3，5-二(三氟甲基)-苯磺酰胺和24mg DMAP的6mL无水DMF溶液中。将获得的混合物在室温下搅拌约60小时，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物用EtAc和H2O处理。将获得的两相分离并且将获得的有机层洗涤，干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得1-[2-(3，5-二-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氧代-(4-氯-苯基)-乙基]-哌啶-4-甲酸环己基酰胺。
实施例O
1-[2-苯磺酰基氨基-1-(3，5-二三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸环己基酰胺(实施例365化合物)
在室温下，将500mg溴-(4-氯苯基)-乙酸甲酯的1.3mL CH3CN溶液加入至288mg哌啶-4-甲酸环己基酰胺和0.239mL DIEA的4mL CH3CN溶液中，将获得的混合物在室温下搅拌约24小时，蒸发溶剂并且将获得的蒸发残留物用EtAc和H2O处理。将获得的有机相洗涤，干燥并且蒸发溶剂。获得1-[2-苯磺酰基氨基-1-(3，5-二三氟甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-哌啶-4-甲酸环己基酰胺。
实施例P(实施例375化合物)
4-(1-羧基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁基
a.1-吡啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯
将25mL在HEX中的正丁基锂溶液(1.6M)缓慢加入至2.17mL吡啶-4-基-乙酸乙酯的200mL THF溶液中，将获得的混合物在室温下搅拌30分钟，冷却至-78℃并且用2.8mL在20mL THF中的1，4-二溴丁烷处理。将获得的混合物温至室温过夜，用EtAc处理，将获得的有机层用H2O、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物进行色谱。获得1-吡啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯。13C-NMR：175.05，152.68，150.15，122.44，61.63，59.18，36.19，24.06，14.33。
b.1-哌啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯的盐酸盐形式
将1.75g1-吡啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯溶于100mL MeOH和HCl水溶液(32％)的混合物中并且将获得的混合物在175mg PtO2作为催化剂的存在下、在压力下氢化5小时。从获得的混合物中除去催化剂并且蒸发溶剂。获得1-哌啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯的盐酸盐形式。13C-NMR(CD3OD)：176.73，61.33，57.71，45.08，45.00，42.14，33.80，25.49，25.43，25.36，14.58。
c.4-(1-乙氧基羰基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
类似于实施例F，c中描述的方法，将2.0g1-哌啶-4-基-环戊烷甲酸乙酯的盐酸盐形式转化为4-(1-乙氧基羰基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。获得4-(1-乙氧基羰基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。13C-NMR：177.22，155.16，79.67，60.75，58.22，44.77，44.46，33.73，28.83，28.67，25.34，14.66。
d.4-(1-羧基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.2g4-(1-乙氧基羰基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100mL EtOH和50mL1M NaOH水溶液的混合物中的溶液在70℃下搅拌14天，加入EtAc并且将获得的两相分离。将获得的水层用HCl(pH2-3)酸化并且用EtAc萃取。将获得的有机层用盐水洗涤，干燥并且蒸发溶剂。获得4-(1-羧基-环戊基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
实施例Q
4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例378化合物)
a.4-[(二苯甲基-氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-70℃下，将28mL正丁基锂(1.6N HEX溶液)加入至5.22g N-(二苯基甲基)-甲磺酸胺的120mL THF溶液中。将混合物温至0℃，冷却至-30℃并且用在15mL THF中的4g BOC-哌啶-4-酮处理。将获得的混合物在室温下搅拌过夜，蒸发溶剂，将获得的蒸发残留物用EtAc处理，用1N HCI、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将获得的有机层干燥并且蒸发溶剂。将获得的蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得4-[(二苯甲基-氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.121-123℃。
b.4-羟基-4-氨磺酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将在150mL MeOH中的5.19g4-[(二苯甲基-氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯用100μL三乙胺处理并且将获得的混合物在室温下用10％Pd/C作为催化剂氢化过夜。从获得的混合物中过滤除去催化剂，蒸发溶剂并且将蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得4-羟基-4-氨磺酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.176-180℃。
c.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
将1510mg3，5-二-(三氟甲基)-苯甲酸、477mg DMAP、1010mg DIEA和1500mg EDC加入至1150mg4-羟基-4-氨磺酰基甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的溶液中。将获得的混合物搅拌16小时，蒸发溶剂并且将蒸发残留物用EtAc处理，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，将获得的有机层干燥并且在硅胶上进行色谱。获得4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.154-159℃。
d.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1510mg Martin Sulfurane脱水剂加入至在5mL CH2Cl2中的300mg4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯中。将获得的混合物在100℃下在微波炉中搅拌15分钟，将获得的混合物的溶剂蒸发并且将蒸发残留物在硅胶上进行色谱。获得4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。m.p.132-136℃。
e.4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将880mg4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-亚甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯的100mL MeOH溶液氢化(10％Pd/C作为催化剂)。从获得的混合物中过滤除去催化剂并且蒸发溶剂。获得4-[(3，5-二-三氟甲基-苯甲酰基氨磺酰基)-甲基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表1中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R1是式VII基团)，如果表1中没有另外说明。如果表1中没有另外说明，那么13C-NMR和1H-NMR数据是在CDCl3中测定的。
Figure A20068000796800471
表1
Figure A20068000796800481
Figure A20068000796800491
Figure A20068000796800501
Figure A20068000796800511
Figure A20068000796800521
Figure A20068000796800531
Figure A20068000796800541
Figure A20068000796800551
Figure A20068000796800571
Figure A20068000796800581
Figure A20068000796800591
Figure A20068000796800601
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表2中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R1是式VII基团)。如果表2中没有另外说明，那么1H-NMR和13C-NMR数据是在CDCl3中测定的。
Figure A20068000796800611
表2
Figure A20068000796800612
Figure A20068000796800621
Figure A20068000796800631
Figure A20068000796800641
Figure A20068000796800651
Figure A20068000796800661
Figure A20068000796800671
Figure A20068000796800681
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表3中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R1是式VII基团)。如果表3中没有另外说明，那么13C-NMR和1H-NMR数据是在CDCl3中测定的。
Figure A20068000796800701
表3
Figure A20068000796800702
Figure A20068000796800721
Figure A20068000796800731
Figure A20068000796800751
Figure A20068000796800771
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R1、R16+R17如表4中定义的并且R18是氢或如表4中定义的(式I化合物，其中m是0，n是1并且R1是式VII基团)。如果表4中没有另外说明，那么特征数据是1H-NMR数据并且13C-NMR和1H-NMR数据是在CDCl3中测定的。
表4
Figure A20068000796800773
Figure A20068000796800781
Figure A20068000796800791
Figure A20068000796800801
Figure A20068000796800811
Figure A20068000796800821
Figure A20068000796800831
Figure A20068000796800841
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R2、R3和R4+R5如表5中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R1是式II基团)。如果表5中没有另外说明，那么1C-NMR和13C-NMR数据是在CDCl3中测定的。
Figure A20068000796800851
表5
Figure A20068000796800852
Figure A20068000796800861
Figure A20068000796800871
Figure A20068000796800881
Figure A20068000796800891
Figure A20068000796800901
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表6中定义的(式I化合物，其中m是0，n是1并且R2是式VII基团)。如果没有另外说明，那么表6中的13C-NMR和1H-NMR数据是在DMSO-d6中测定的。
Figure A20068000796800911
表6
Figure A20068000796800921
Figure A20068000796800931
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表7中定义的(式I化合物，其中m是1，n是0并且R1是式VII基团)。如果表7中没有另外说明，那么表7中的13C-NMR和1H-NMR数据是在CDCl3中测定的。
Figure A20068000796800932
表7
Figure A20068000796800941
Figure A20068000796800951
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R18是氢并且R1和R16+R17如表8中定义的(式I化合物，其中m是1，n是1并且R2是式VII基团)。
表8
Figure A20068000796800953
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R1、R14和R15如表9中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R1是式VI基团)。如果没有另外说明，那么表9中的13C-NMR和1H-NMR数据是在DMSO-d6中测定的。
Figure A20068000796800961
表9
Figure A20068000796800962
Figure A20068000796800971
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R1、R16+R17和R18如表10中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0并且R2是式VII基团)。
Figure A20068000796800981
表10
Figure A20068000796800982
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R13是氢并且R1和R11+R12如表11中定义的(式I化合物，其中m是1，n是0并且R2是式V基团)。
Figure A20068000796800983
表11
Figure A20068000796800984
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R8是氢或者如表12中定义的并且R2和R9+R10如表12中定义的(式I化合物，其中m是0，n是1，R1是式VII基团)。
Figure A20068000796800991
表12
Figure A20068000796800992
Figure A20068000796801001
类似于在方法(实施例A至Q)中描述的方法，但是应用适合的原料，获得下式化合物，其中R3是氢并且R2和R4+R5如表13中定义的(式I化合物，其中m是0，n是0，R1是式II基团并且R2是(C6-18)芳基)。
Figure A20068000796801002
表13
Figure A20068000796801003

Claims (7)

1.和甾族硫酸酯酶抑制剂组合的子囊霉素。
2.甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合，该组合用作药物。
3.甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合在制备用于治疗炎性障碍的药物中的用途。
4.治疗炎性障碍的方法，该方法包括给需要该治疗的个体施用治疗有效量的甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合。
5.药物组合物，该药物组合物包含至少一种可药用赋形剂、药用有效量的至少一种甾族硫酸酯酶抑制剂以及至少一种子囊霉素。
6.前述权利要求中任意一项的组合、用途、方法或药物组合物，其中子囊霉素是下式化合物：
Figure A2006800079680002C1
7.前述权利要求中任意一项的组合、用途、方法或药物组合物，其中甾族硫酸酯酶抑制剂是下式化合物：
CNA2006800079680A 2005-03-17 2006-03-15 甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合 Pending CN101137374A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0505539.7A GB0505539D0 (en) 2005-03-17 2005-03-17 Organic compounds
GB0505539.7 2005-03-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101137374A true CN101137374A (zh) 2008-03-05

Family

ID=34531450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800079680A Pending CN101137374A (zh) 2005-03-17 2006-03-15 甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20080293758A1 (zh)
EP (1) EP1861099A2 (zh)
JP (1) JP2008533080A (zh)
KR (1) KR20070112183A (zh)
CN (1) CN101137374A (zh)
AU (1) AU2006224797B2 (zh)
BR (1) BRPI0606274A2 (zh)
CA (1) CA2600329A1 (zh)
GB (1) GB0505539D0 (zh)
MX (1) MX2007011434A (zh)
RU (1) RU2007138266A (zh)
WO (1) WO2006097293A2 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007051255A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 The University Of Sydney Process for the preparation of compounds containing an azacyclic ring system
PL3578547T3 (pl) 2015-02-16 2021-12-20 The University Of Queensland Pochodne sulfonylomocznika i związki pokrewne oraz ich zastosowanie
HRP20220195T1 (hr) 2017-07-07 2022-04-15 Inflazome Limited Novi spojevi sulfonamid karboksamida

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089796A2 (en) * 2001-05-09 2002-11-14 Novartis Ag Methods for selective immunomodulation using pimecrolimus
AR037097A1 (es) * 2001-10-05 2004-10-20 Novartis Ag Compuestos acilsulfonamidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
PE20040167A1 (es) * 2002-03-28 2004-05-26 Novartis Ag Amidas del acido sulfamico
US20050101542A1 (en) * 2002-08-20 2005-05-12 Regents Of The University Of California Combination therapy for controlling appetites
AR041952A1 (es) * 2002-11-14 2005-06-01 Novartis Ag N-sulfonilaminotiazol

Also Published As

Publication number Publication date
GB0505539D0 (en) 2005-04-27
AU2006224797B2 (en) 2008-12-18
US20080293758A1 (en) 2008-11-27
JP2008533080A (ja) 2008-08-21
EP1861099A2 (en) 2007-12-05
BRPI0606274A2 (pt) 2009-06-09
KR20070112183A (ko) 2007-11-22
AU2006224797A1 (en) 2006-09-21
WO2006097293A2 (en) 2006-09-21
RU2007138266A (ru) 2009-04-27
WO2006097293A3 (en) 2006-12-21
MX2007011434A (es) 2007-10-12
CA2600329A1 (en) 2006-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101137375A (zh) 抗炎化合物
RU2725886C1 (ru) Бициклические гетероарильные производные и их получение и применение
JP6158180B2 (ja) 乳がんの処置
JP2021059574A (ja) 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストを含む薬学的合剤
WO2015149130A9 (en) Immunological reagents and uses therefor
CN115297883A (zh) 细胞渗透性环肽及其用途
CN100509774C (zh) 作为类固醇硫酸酯酶抑制剂的酰基磺酰胺化合物
CN101137374A (zh) 甾族硫酸酯酶抑制剂和子囊霉素的组合
ES2894801T3 (es) Agente para prevenir y/o tratar la enfermedad de Alzheimer
WO2011109711A1 (en) Glucocorticoid drugs as smoothened agonists
EP3170820B1 (en) Benzothiazole compound and medicine containing same
US10149836B2 (en) Isoxazole treatments for frontotemporal dementia
US10478421B1 (en) Sortilin binding compounds, formulations, and uses thereof
Sahoo et al. Conformational tuning of amylin by charged styrene-maleic-acid copolymers
de Vasconcelos et al. 2, 4-Thiazolidinedione as Precursor to the Synthesis of Compounds with Anti-glioma Activities in C6 and GL261 Cells
CA3135592A1 (en) Therapeutic agents for erythropoietic protoporphyria (epp) and x-linked protoporphyria (xlp)
EP3849976B1 (en) A gaba a receptor ligand
CA2911307C (en) Use of fluorinated derivatives of 4-aminopyridine in therapeutics and medical imaging
EP3154986A1 (en) P38 and jnk mapk inhibitors for the treatment and prophylaxis of degenerative diseases of the nervous system
KR20210125982A (ko) 신경변성 질환의 치료를 위한 2-플루오린화된 담즙산
Eymery Linking medicinal cannabis to autotaxin lysophosphatidic acid signalling and development of cannabinoid-inspired inhibitors
CN112999236B (zh) 乌本苷用于治疗脑干胶质瘤的用途
WO2018068120A1 (pt) Uso de composto, intermediário de síntese, composição farmacêutica e método terapêutico neuromodulador
US11382875B2 (en) Methods and compositions for modulating β-amyloid/α7-nAChR interactions
WO2023141207A1 (en) Esters of 8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl 3-hydroxy-2-phenylpropanoate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080305